FARYDAK caps 10 mg

Principi attivi

Panobinostat (ut panobinostatii lactas anhydrous).

Sostanze ausiliarie

Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Magnesii stearas, Gelatinum, Titanii dioxidum (E171), Lacca, Ferrum oxidum nigrum (E 172), Ammoniae solutio 28 per centum, alcohol isopropylicus, alcohol butylicus, propylenglycolum.

Capsula rigida da 10 mg contiene anche nell'involucro della capsula: Ferrum oxidum flavum (E 172), blu brillante FCF (E 133, CI 42090).

Capsula rigida da 15 mg contiene anche nell'involucro della capsula: Ferrum oxidum flavum (E 172), Ferrum oxidum rubrum (E 172).

Capsula rigida da 20 mg contiene anche nell'involucro della capsula: Ferrum oxidum rubrum (E 172).

Capsula rigida

Capsula rigida da 10 mg: Ogni capsula rigida contiene 10 mg di panobinostat come base libera equivalente a 12.576 mg di panobinostat lattato anidro (capsula rigida verde chiaro con la marcatura «LBH 10 mg»).

Capsula rigida da 15 mg: Ogni capsula rigida contiene 15 mg di panobinostat come base libera equivalente a 18.864 mg di panobinostat lattato anidro (capsula rigida arancione chiaro con la marcatura «LBH 15 mg»).

Capsula rigida da 20 mg: Ogni capsula rigida contiene 20 mg di panobinostat come base libera equivalente a 25.152 mg di panobinostat lattato anidro (capsula rigida rossa chiaro con la marcatura «LBH 20 mg»).

Farydak, in combinazione con bortezomib e desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo, che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici comprendenti bortezomib e un immunomodulatore, e che non sono refrattari a bortezomib.

Il trattamento con Farydak deve essere iniziato da un medico esperto nell'uso di terapie antitumorali.

Posologia

La dose iniziale raccomandata di Farydak è 20 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni 1, 3, 5, 8, 10 e 12 di un ciclo di 21 giorni. I pazienti devono essere trattati inizialmente per 8 cicli. Nel caso si riscontri un beneficio clinico, si raccomanda di continuare il trattamento per altri otto cicli. La durata massima totale del trattamento è di 16 cicli (48 settimane).

Farydak è somministrato in associazione con bortezomib e desametasone, secondo lo schema posologico riportato nelle Tabelle 1 e 2. Prima dell'inizio della terapia di associazione si raccomanda di consultare l'informazione professionale di bortezomib e desametasone per valutare se è necessaria una riduzione della dose.

La dose raccomandata di bortezomib è 1.3 mg/m² somministrata per iniezione. La dose raccomandata di desametasone è 20 mg da assumersi per via orale, con o senza cibo.

Tabella 1 Schema posologico raccomandato di Farydak in associazione con bortezomib e desametasone (Cicli 1-8)

Tabella 2 Schema posologico raccomandato di Farydak in associazione con bortezomib e desametasone (Cicli 9-16)

Modo di somministrazione

Farydak deve essere assunto per via orale una volta al giorno solo nei giorni prestabiliti, sempre alla stessa ora. Le capsule rigide devono essere inghiottite intere con acqua, con o senza cibo, e senza essere aperte, schiacciate o masticate. Se si dimentica una dose, la si può assumere entro 12 ore dopo l'orario previsto per la sua assunzione. In caso di vomito, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve attendere la dose successiva prescritta.

Raccomandazioni per il monitoraggio

Conta delle cellule ematiche: Prima di iniziare il trattamento con Farydak si deve eseguire un emocromo completo. Al basale, la conta piastrinica deve essere ≥100×10⁹/l e la conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/l. Durante il trattamento si raccomanda di monitorare frequentemente l'emocromo completo, specialmente la trombocitopenia (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Prima di iniziare ogni ciclo di terapia con Farydak in associazione con bortezomib e desametasone, la conta piastrinica deve essere almeno ≥100×10⁹/l (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

ECG: Farydak può prolungare l'intervallo QTc (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Pertanto, si raccomanda di eseguire un ECG prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento in funzione delle indicazioni cliniche. Prima di iniziare il trattamento con Farydak, il QTcF deve essere < 480 ms (vedi le rubriche «Aggiustamenti della dose» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elettroliti del sangue: Gli elettroliti del sangue, specialmente potassio, magnesio e fosforo, devono essere misurati al basale e monitorati periodicamente. Valori anormali devono essere corretti come clinicamente indicato (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamenti della dose

Aggiustamenti della dose o del regime terapeutico possono essere necessari in funzione della tollerabilità individuale. Si raccomanda di eseguire una valutazione clinica su come continuare il trattamento in caso di insorgenza di effetti indesiderati.

Qualora sia necessario ridurre la dose di Farydak, ciò deve avvenire gradualmente, diminuendola di 5 mg alla volta (vale a dire, da 20 mg a 15 mg e da 15 mg a 10 mg). Si raccomanda di non ridurre la dose sotto i 10 mg al giorno e di mantenere invariato il regime terapeutico (ciclo di tre settimane).

Farydak viene somministrato in combinazione con bortezomib e desametasone.

Trombocitopenia

La conta piastrinica deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di bortezomib (vale a dire nei giorni 1, 4, 8 e 11 dei cicli da 1 a 8, e nei giorni 1 e 8 dei cicli da 9 a 16, vedi Tabelle 1 e 2).

In presenza di trombocitopenia, può essere necessario sospendere temporaneamente la terapia con Farydak. Successivamente può essere necessario ridurre la dose. Nei pazienti con trombocitopenia di grado 3 (< 50×10⁹/l–25x10⁹/l complicata da sanguinamento) o 4 (< 25×10⁹/l) secondo il Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.0 (CTC), la terapia con Farydak deve essere sospesa per essere ripresa a una dose più bassa soltanto quando la trombocitopenia sarà regredita al grado 2 (≥50×10⁹/l) (vedi Tabella 3). Trasfusioni piastriniche possono essere necessarie, se clinicamente indicate (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se la trombocitopenia non migliora nonostante il trattamento sia stato modificato come descritto sopra e/o il paziente necessita di ripetute trasfusioni piastriniche, si deve considerare l'opportunità di sospendere il trattamento. Si può considerare anche un aggiustamento della dose di bortezomib (vedi l'Informazione professionale di bortezomib e la tabella 3).

Tabella 3 Aggiustamenti raccomandati della dose in presenza di trombocitopenia

Tossicità gastrointestinale

La tossicità gastrointestinale è molto comune nei pazienti trattati con Farydak. I pazienti che manifestano diarrea possono richiedere una temporanea sospensione del trattamento o una riduzione della dose come descritto nella tabella 4.

Tabella 4 Aggiustamenti raccomandati della dose in presenza di diarrea

Ai primi segni di crampi addominali, feci molli o inizio di diarrea, si raccomanda di somministrare al paziente un antidiarroico.

In caso di nausea di grado 3 o vomito di grado 3 o 4, nonostante la somministrazione di un antiemetico, panobinostat deve essere temporaneamente sospeso e ripreso a una dose ridotta al ritorno al grado 1.

La profilassi antiemetica deve essere somministrata a discrezione del medico e in accordo con la pratica clinica locale (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Neutropenia

La neutropenia può richiedere la riduzione temporanea o definitiva della dose. Le indicazioni relative alla sospensione e alla riduzione della dose di Farydak sono riportate nella Tabella 5.

Tabella 5 Aggiustamenti raccomandati della dose in presenza di neutropenia

In caso di neutropenia di grado 3 o 4, il medico deve prendere in considerazione la somministrazione di fattori di crescita (ad esempio G-CSF) secondo linee guida locali. Se la neutropenia non migliora nonostante gli aggiustamenti della dose e/o nonostante la somministrazione concomitante di terapia con fattore stimolante le colonie, secondo la pratica medica locale e le linee guida di trattamento, e/o in caso di infezioni secondarie severe, si può prendere in considerazione la sospensione del trattamento.

Prolungamento del QTc

Se l'intervallo QT è lungo prima dell'inizio della terapia con Farydak (QTcF ≥480 msec al basale), l'inizio del trattamento deve essere rimandato fino a quando il valore medio del QTcF prima del trattamento torna a essere < 480 msec. Inoltre ogni anomalia dei valori degli elettroliti deve essere corretta prima dell'inizio della terapia con Farydak (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di prolungamento del QT durante il trattamento:

▪La dose non deve essere assunta se il QTcF è ≥480 msec o è aumentato di oltre 60 msec rispetto al basale.

▪Se il prolungamento del QT si risolve entro 7 giorni, il trattamento può essere ripreso alla dose precedente (se è la prima volta che si osserva un prolungamento del QT) o a una dose ridotta (se il prolungamento del QT è ricorrente).

▪Se il prolungamento del QT non si risolve entro 7 giorni, il trattamento deve essere interrotto.

▪Se il valore del QTcF è superiore a 500 msec, la terapia con Farydak deve essere interrotta definitivamente.

Altre reazioni avverse al medicamento

Per i pazienti che accusano effetti indesiderati gravi diversi da trombocitopenia, tossicità gastrointestinale, neutropenia o prolungamento del QTc, la raccomandazione è la seguente:

▪Tossicità ricorrente di grado 2 CTC o di grado 3 e 4 CTC - non assumere la dose fino al ritorno a grado ≤1 CTC e quindi riprendere il trattamento a una dose ridotta.

▪Tossicità ricorrente di grado 3 o 4 CTC - un'ulteriore riduzione della dose può essere presa in considerazione una volta che l'evento avverso si è risolto a grado < 1 CTC.

Gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale

Nei pazienti oncologici con compromissione renale da lieve a severa la concentrazione plasmatica di panobinostat non è alterata. Pertanto, non si richiedono aggiustamenti della dose iniziale. Panobinostat non è stato studiato nei pazienti con nefropatia in fase terminale (ESRD) o in dialisi (vedi le rubriche «Farmacocinetica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza epatica

Uno studio clinico ha dimostrato che l'concentrazione plasmatica di panobinostat aumenta rispettivamente del 43% (1.4 volte) e del 105% (2 volte) nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. Il trattamento con Farydak deve essere iniziato nei pazienti con compromissione epatica lieve alla dose ridotta di 15 mg, in quelli con compromissione epatica moderata alla dose ridotta di 10 mg (vedi Tabella 6). Deve essere preso in considerazione anche un aggiustamento della dose di bortezomib. Panobinostat non deve essere somministrato nei pazienti con compromissione epatica grave a causa della mancanza di esperienze e di dati di sicurezza in questa popolazione.

Tabella 6 Aggiustamenti raccomandati della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi su questa popolazione e non vi sono indicazioni per un uso specifico di Farydak nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni con riferimento al mieloma multiplo (vedi la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Nello studio clinico di fase 3, oltre il 40% dei pazienti aveva ≥65 anni. I benefici sono risultati uniformi, ma alcuni effetti indesiderati sono stati più frequenti nei pazienti di età superiore a 65 anni ed è stato spesso necessario sospendere il trattamento per eventi avversi. Si raccomanda di monitorare più frequentemente i pazienti di età superiore a 65 anni con particolare riferimento a trombocitopenia e tossicità gastrointestinale (per ulteriori dettagli vedi le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Per i pazienti di età > 75 anni, in funzione delle condizioni generali e delle malattie concomitanti, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose iniziale o dello schema posologico dei medicamenti del regime di combinazione. Panobinostat può essere iniziato alla dose di 15 mg tre volte a settimana e, se tollerato nel primo ciclo, aumentato a 20 mg nel secondo ciclo. Bortezomib può essere iniziato alla dose di 1.3 mg/m² una volta alla settimana nei giorni 1 e 8 e desametasone alla dose di 20 mg nei giorni 1 e 8.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza, allattamento (vedi la rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Farydak si usa nell'ambito di una terapia di combinazione, pertanto si raccomanda di consultare le informazioni sulla prescrizione per bortezomib e desametasone prima di iniziare il trattamento con Farydak.

Diminuzione della conta delle cellule ematiche

Nei pazienti trattati con Farydak sono state riportate reazioni avverse al medicamento di tipo ematologico, comprendenti trombocitopenia, neutropenia e anemia di grado severo (grado 3–4 CTC). Pertanto si raccomanda di eseguire un esame emocromocitometrico completo prima di iniziare la terapia con Farydak e a intervalli frequenti durante il trattamento.

Prima di iniziare la terapia, la conta piastrinica deve essere ≥100×10⁹/l e la conta assoluta dei neutrofili ≥1.5×10⁹/l. Prima di iniziare un ciclo di trattamento, la conta piastrinica deve essere ≥100×10⁹/l (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Nello studio di fase 3, la trombocitopenia di solito è tornata al valore basale entro l'inizio del successivo ciclo di 21 giorni. L'intervallo mediano fino all'insorgenza della trombocitopenia è stato di un mese e l'intervallo mediano fino alla normalizzazione è stato di 12 giorni. Nei pazienti con trombocitopenia di grado 3 CTC (conta piastrinica < 50×10⁹/l–25x10⁹/l con sanguinamento) può rendersi a volte necessario sospendere temporaneamente la terapia con Farydak e/o ridurre la dose successiva. Trasfusioni piastriniche possono essere necessarie, se clinicamente indicate (vedi le rubriche «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Emorragia

Emorragie sono state osservate in corso di terapia con panobinostat. Emorragie di grado 3 o 4 CTC, inclusi casi di emorragia gastrointestinale e polmonare con esito fatale, sono state riportate nel 4.2% dei pazienti. Pertanto, medici e pazienti devono essere consapevoli dell'aumentato rischio di trombocitopenia e della possibilità di emorragie, soprattutto nei pazienti con disturbi della coagulazione in terapia anticoagulante cronica.

Infezioni

Nei pazienti in trattamento con Farydak sono state riportate infezioni localizzate e sistemiche, comprendenti polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive come aspergillosi o candidosi, e infezioni virali tra cui epatite B e herpes simplex. In alcuni casi, queste infezioni (ad esempio polmonite) sono state gravi (ad esempio hanno indotto sepsi, insufficienza respiratoria o insufficienza multiorgano) e hanno avuto esito fatale (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Mentre neutropenia di grado 3 e grado 4 è stata osservata rispettivamente nel 28% e nel 7% dei pazienti, neutropenia febbrile è stata osservata nell'1% dei pazienti (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Medici e pazienti devono essere consapevoli dell'aumentato rischio di infezioni in corso di terapia con Farydak.

Il trattamento con Farydak non deve essere iniziato nei pazienti con infezioni attive. Infezioni preesistenti devono essere trattate prima dell'inizio della terapia. Durante il trattamento con Farydak i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezioni. Se viene diagnosticata un'infezione, si deve istituire prontamente un trattamento antinfettivo appropriato e si deve prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione della terapia con Farydak.

Se viene diagnosticata una micosi sistemica invasiva, Farydak deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia antifungina appropriata.

Disturbi gastrointestinali

Nei pazienti trattati con Farydak sono stati osservati nausea, diarrea, stipsi e vomito, che a volte hanno richiesto la somministrazione di antiemetici e antidiarroici (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Durante la terapia i livelli ematici di liquidi ed elettroliti (soprattutto potassio, magnesio e fosfato) devono essere monitorati periodicamente e corretti, se clinicamente indicato, per prevenire una potenziale disidratazione e squilibri elettrolitici (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Una profilassi antiemetica può essere somministrata a discrezione del medico e in accordo con la pratica clinica locale. Medicamenti antiemetici con rischio noto di prolungamento del QT, come dolasetron, ondansetron e tropisetron, devono essere usati con cautela.

Al primo segno di crampi addominali, feci molli o diarrea, si raccomanda di trattare il paziente con antidiarroici o con una terapia di supporto in accordo con le linee guida di trattamento locali. Se necessario, liquidi ed elettroliti possono essere reintegrati per via endovenosa. Medicamenti con proprietà lassative devono essere utilizzati con cautela a causa della possibilità di aggravare la diarrea. Al paziente si deve consigliare di consultare il medico curante per discutere l'uso di qualunque prodotto lassativo.

Anomalie elettrocardiografiche

Panobinostat può prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedi la rubrica «Dati preclinici»).

Nello studio clinico di fase 3 che ha utilizzato la dose di 20 mg di Farydak in combinazione con bortezomib e desametasone, sono state segnalate variazioni dell'onda T nel 39.6% dei pazienti trattati con Farydak e nel 18.3% dei pazienti del gruppo di controllo trattati con bortezomib e desametasone. Sono state segnalate riduzioni del segmento ST nel 21.8% dei pazienti in terapia con Farydak e nel 3.4% dei pazienti del gruppo di controllo. Non sono stati riportati episodi di prolungamento del QTcF > 500 msec. I dati clinici raccolti da più di 500 pazienti con diverse indicazioni, che hanno ricevuto panobinostat in monoterapia a dosi differenti, hanno dimostrato che l'incidenza del prolungamento del QTc di grado 3 CTC (QTcF > 500 msec) è stata complessivamente di circa l'1% e del 5% o più quando la dose somministrata è stata di 60 mg o superiore. Non sono stati osservati episodi di tachicardia a torsione di punta.

Secondo altri studi il rischio di prolungamento del QTc non aumenta nel tempo.

Prima di iniziare il trattamento con Farydak il QTcF deve essere < 480 ms.

Un monitoraggio appropriato degli elettroliti (ad esempio potassio, magnesio e fosforo) e dell'ECG deve essere eseguito al basale e periodicamente durante il trattamento, in particolare nei pazienti con tossicità gastrointestinali severe (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Farydak deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con preesistente prolungamento del QTc o a rischio significativo di svilupparlo. Ciò include, tra l'altro, i pazienti:

▪con sindrome del QT lungo;

▪con cardiopatie non controllate o significative, tra cui infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca, angina pectoris instabile o bradicardia clinicamente significativa.

La somministrazione concomitante di medicamenti che notoriamente inducono un prolungamento del QTc richiede cautela (vedi la rubrica «Interazioni»).

Epatotossicità

Nei pazienti in terapia con panobinostat sono stati osservati disturbi della funzionalità epatica, principalmente lievi aumenti transitori delle aminotransferasi e della bilirubina totale.

La funzionalità epatica deve essere monitorata prima del trattamento e periodicamente in corso di terapia. In caso di valori anomali nei test di funzionalità epatica, si raccomanda di aggiustare la dose, se necessario, e di monitorare il paziente fino a quando i valori si normalizzano o tornano ai livelli pre-trattamento (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Si raccomanda di monitorare più frequentemente i pazienti di > 65 anni con particolare riferimento a trombocitopenia e tossicità gastrointestinale (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Per i pazienti di età > 75 anni, in funzione delle condizioni generali e delle malattie concomitanti, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose iniziale o dello schema posologico dei medicamenti del regime di combinazione. «Posologia/impiego»).

Il metabolismo di Farydak avviene attraverso entrambe le vie CYP mediate e non-CYP mediate. Circa il 40% di panobinostat è metabolizzato dal CYP3A4. Minima è la quantità metabolizzata in vitro da CYP2D6 e 2C19. Pertanto, i medicamenti che possono influire sull'attività dell'enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di panobinostat. Panobinostat è un substrato della Pgp.

In vitro, panobinostat è un inibitore competitivo del CYP2D6 e un debole inibitore tempo-dipendente del CYP3A4.

Agenti in grado di aumentare la concentrazione plasmatica di panobinostat

La somministrazione concomitante di panobinostat in dose singola da 20 mg e ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato la C_max e l'AUC di panobinostat rispettivamente di 1.6 e 1.8 volte rispetto a panobinostat in monoterapia.

Nei pazienti in terapia concomitante con potenti inibitori del CYP3A, tra cui, ma non solo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazolo e nefazodone, la dose di panobinostat deve essere ridotta a 10 mg. I potenti inibitori del CYP3A non devono essere utilizzati nei pazienti in cui la dose di panobinostat è già stata ridotta a causa di eventi avversi. Se ciò è inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Se clinicamente indicato, si raccomanda di prendere in considerazione un'ulteriore riduzione della dose o la sospensione del medicamento.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica in terapia concomitante con forti inibitori del CYP3A4, il trattamento con panobinostat deve essere evitato a causa della mancanza di dati di sicurezza in questa popolazione.

Al paziente deve essere consigliato di evitare il consumo di carambola (frutto a stella), melograno e succo di melograno, pompelmo e succo di pompelmo, poiché questi frutti inibiscono notoriamente gli enzimi del citocromo P450 3A e possono accrescere la biodisponibilità di panobinostat.

Agenti in grado di diminuire la concentrazione plasmatica di panobinostat

La frazione di panobinostat metabolizzata dal CYP3A4 è di circa il 40%. Negli studi clinici sul mieloma multiplo, l'esposizione di panobinostat è diminuita di circa il 20% quando è stato somministrato insieme con desametasone, un induttore lieve/moderato dose-dipendente del CYP3A4. Presumibilmente, i forti induttori hanno effetti più marcati e possono ridurre l'efficacia di panobinostat. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4, tra cui carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina e erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum).

Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata da panobinostat

Panobinostat ha aumentato la C_max e l'AUC di destrometorfano (un substrato del CYP2D6) rispettivamente di 1.8 e 1.6 volte e non si può escludere che l'effetto possa essere maggiore su un substrato più sensibile del CYP2D6. Si deve evitare l'uso di panobinostat nei pazienti in terapia con substrati del CYP2D6 con un indice terapeutico ristretto. In caso di somministrazione concomitante di Farydak con substrati sensibili del CYP2D6 (ad esempio atomoxetina, destrometorfano, metoprololo, nebivololo, tolterodina e venlafaxina), i singoli substrati del CYP2D6 devono essere somministrati in funzione della tollerabilità per mezzo di titolazione della dose e il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per la comparsa di effetti indesiderati.

Interazioni attese

Prolungamento dell'intervallo QT

Sulla base dei dati preclinici e clinici, panobinostat può prolungare l'intervallo QT. La somministrazione concomitante di antiaritmici (ad esempio amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo) e altri medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QT (ad esempio clorochina, alofantrina, claritromicina, metadone, moxifloxacina, bepridil e pimozide) non è raccomandata. Medicamenti antiemetici con rischio noto di prolungamento del QT, come dolasetron, ondansetron e tropisetron, devono essere usati con cautela (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Donne in età fertile e metodi contraccettivi

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con Farydak e per 3 mesi dopo l'ultima dose di Farydak.

Gli uomini sessualmente attivi devono usare il preservativo durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di Farydak. Anche le partner di uomini sessualmente attivi dovrebbero usare un metodo contraccettivo molto efficace durante il trattamento con Farydak e per 6 mesi dopo che il partner lo ha concluso.

Se si utilizzano contemporaneamente medicamenti che riducono l'efficacia dei contraccettivi ormonali, si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo altamente efficace.

Fertilità

Sulla base dei risultati preclinici, la fertilità maschile può essere ridotta durante il trattamento con Farydak (vedi la rubrica «Dati preclinici»).

Gravidanza

Sulla base dei risultati negli animali, la probabilità che Farydak possa aumentare il rischio sia di morte fetale sia di anomalie dello sviluppo scheletrico può essere considerata significativa.

Tenuto conto del suo meccanismo d'azione citostatico/citotossico e dell'esito letale dopo l'esposizione di animali gravidi a quantità più basse rispetto a quelle utilizzate negli studi clinici, vi è un rischio per il feto.

Non sono disponibili studi clinici sull'uso di Farydak nelle donne in gravidanza. In studi su animali, sono state riscontrate tossicità riproduttiva e tossicità embriofetale (vedi la rubrica «Dati preclinici»). Il rischio per il feto/la madre non è noto.

Farydak è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se panobinostat venga escreto nel latte materno umano. Essendo possibile che che Farydak abbia effetti indesiderati gravi sulla crescita e sullo sviluppo dei neonati/bambini allattati al seno, l'allattamento al seno non deve essere consentito durante il trattamento con Farydak (vedi la rubrica «Controindicazioni»).

Farydak non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati per la valutazione di panobinostat scaturiscono da un totale di 1106 pazienti trattati nell'ambito di 9 studi clinici.

I dati di sicurezza riportati di seguito sono tratti dallo studio clinico di fase 3 su pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con 20 mg di panobinostat una volta al giorno, tre volte alla settimana in un regime posologico di 2 settimane seguite da 1 settimana di riposo («2 weeks on, 1 week off»), in combinazione con bortezomib e desametasone.

La durata mediana dell'esposizione nello studio è stata di 5.0 mesi. Il 15.7% dei pazienti ha ricevuto il trattamento in studio per > 48 settimane.

Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state diarrea, stanchezza, nausea e vomito.

Tossicità ematologiche emerse durante il trattamento hanno incluso trombocitopenia, anemia, neutropenia e linfopenia (vedi Tabella 7).

Valori di QTcF > 480 e < 500 msec sono stati registrati nell'1.3% dei pazienti e una variazione rispetto al basale > 60 msec è stata osservata nello 0.8% dei pazienti. Nessun paziente ha avuto un QTcF assoluto > 500 msec.

Nel 33.2% dei pazienti il trattamento ha dovuto essere interrotto per eventi avversi (indipendentemente dalla relazione di causalità). Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati diarrea (4.5%), astenia e stanchezza (rispettivamente 2.9%) e polmonite (1.3%).

Le percentuali di mortalità sono state del 7.9% nel corso del trattamento con panobinostat + bortezomib + desametasone (PAN+BTZ+Dex) e del 4.8% nel corso del trattamento con placebo + bortezomib + desametasone (PBO+BTZ+Dex). Le cause di morte più frequenti associate al trattamento sono state infezioni ed emorragia.

Si riportano di seguito gli effetti indesiderati riscontrati nello studio di fase 3. Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati associati al medicamento sono elencati per frequenza, a partire da quelli più frequenti. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati associati al medicamento sono riportati in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la classificazione per frequenza dei singoli effetti indesiderati si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (< 1/10, ≥1/100), non comune (< 1/100, ≥1/1 000), raro (< 1/1 000, ≥1/10 000), molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (frequenza impossibile da stimare in base ai dati disponibili).

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti con mieloma multiplo nello studio di fase 3 sono elencati nella Tabella 7.

^a Frequenza basata sui valori di laboratorio

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Patologie gastrointestinali

Tra gli effetti indesiderati più comuni vi è la tossicità gastrointestinale, principalmente diarrea, nausea e vomito. Tuttavia, l'interruzione del trattamento a causa di queste reazioni è stata riportata in una percentuale di pazienti abbastanza modesta, nello specifico diarrea 4.5% e nausea e vomito 0.5%, rispettivamente. I pazienti devono essere avvisati di contattare il medico curante nel caso di comparsa di forti disturbi gastrointestinali. In alcuni casi può essere necessario aggiustare la dose o sospendere il trattamento.

Trombocitopenia

In virtù della natura del mieloma multiplo e della nota ematotossicità di panobinostat e del bortezomib con cui esso è associato, la trombocitopenia, spesso di grado severo, ha costituito un evento frequente. Una trombocitopenia di grado 3 o 4 CTC è stata riscontrata in 256 pazienti dopo un tempo mediano di un mese. Tuttavia, la trombocitopenia è reversibile (intervallo mediano fino alla risoluzione: 12 giorni) e di solito può essere controllata in maniera efficace mediante aggiustamenti della dose e sospensioni del trattamento con o senza infusione di piastrine. Sono rari i casi in cui la trombocitopenia richiede l'interruzione del trattamento (1.6% dei pazienti). La maggior parte dei pazienti con trombocitopenia non ha avuto emorragie. Il 20.7% dei pazienti ha manifestato emorragie sotto forma per lo più di epistassi (4.7%), ematoma (2.6%) ed emorragia congiuntivale (2.1%). Il 4.2% dei pazienti ha sviluppato un'emorragia di grado 3 o 4 CTC, per lo più sotto forma di emorragia gastrointestinale.

Neutropenia

Durante lo studio, la neutropenia è stata accertata frequentemente sulla base dei risultati di laboratorio (tutti i gradi: 75%). La maggior parte dei casi di neutropenia severa di nuova insorgenza è stata di grado 3 (28%), mentre molto più rari sono stati i casi di grado 4 (6.6%). Numerosi sono stati i pazienti che hanno sviluppato neutropenia, ma solo una parte dei pazienti trattati ha sviluppato neutropenia febbrile (1.0%, sia per tutti i gradi sia per i gradi 3 e 4 CTC). I pazienti con neutropenia sono esposti alle infezioni, soprattutto a carico delle vie respiratorie superiori o polmoniti. Solo lo 0.3% dei pazienti ha interrotto il trattamento per neutropenia.

Stanchezza e astenia

Stanchezza e astenia sono state riportate, rispettivamente, nel 41.2% e nel 22% dei pazienti. Il 15.7% dei pazienti ha riferito una stanchezza di grado 3 CTC v.3.0 e l'1.3% una stanchezza di grado 4 CTC. Un'astenia di grado 3 è stata osservata nel 9.4% dei pazienti. Nessun paziente ha evidenziato un'astenia di grado 4 CTC v.3.0. Il trattamento è stato interrotto nel 2.9% dei pazienti a causa di stanchezza e astenia.

Infezioni

I pazienti affetti da mieloma multiplo recidivo o refrattario hanno un maggior rischio di sviluppare infezioni. Possibili fattori causali possono comprendere storia di chemioterapia e trapianto di cellule staminali, natura della malattia e neutropenia o linfopenia associate al trattamento con Farydak. Le infezioni più comuni includono infezioni delle vie respiratorie superiori, polmonite e nasofaringite. Sono stati segnalati casi fatali di polmonite e sepsi. Nel 5% dei pazienti le infezioni hanno determinato l'interruzione del trattamento.

Prolungamento del QT e anomalie dell'ECG

Prolungamenti dell'intervallo QTc per lo più di grado lieve sono stati osservati con le seguenti caratteristiche: nel 10.8% dei pazienti è stato riferito un intervallo QTcF > 450 msec e ≤480 msec, il 14.5% dei pazienti ha evidenziato l'aumento più marcato rispetto al basale a > 30 msec e ≤60 msec nel 14.5% dei pazienti. In nessun paziente è stato riportato QTcF > 500 msec. Anomalie dell'ECG sono state riportate nel 39.6% e nel 21.7% sotto forma di alterazioni dell'onda T e di depressione del tratto ST, rispettivamente. Queste variazioni non sono state generalmente associate a sintomi clinici e il loro significato clinico non è quindi noto.

Nei pazienti trattati con panobinostat + bortezomib + desametasone sono state osservate anomalie dell'ECG (elettrocardiogramma) principalmente sotto forma di depressione del tratto ST-T (21.7%) e di alterazioni dell'onda T (39.6%). Indipendentemente dalla cronologia degli eventi, sincopi sono state osservate nel 9% dei pazienti con depressione del tratto ST-T, nel 7.2% dei pazienti con alterazioni dell'onda T e nel 4.9% dei pazienti con nessuna di queste anomalie dell'ECG. Parimenti, cardiopatie ischemiche (compreso infarto miocardico e ischemia) sono state rilevate nel 4.5% dei pazienti con depressione del tratto ST-T, nel 4.8% dei pazienti con alterazioni dell'onda T e nel 2.7% dei pazienti con nessuna di queste anomalie dell'ECG.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (≥65 anni)

L'incidenza di decessi non correlati all'indicazione in studio è stata dell'8.8% nei pazienti di età ≥65 anni e del 5.4% nei pazienti di età inferiore a 65 anni.

Gli effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione definitiva del trattamento si sono verificati nel 30%, 44% e 47% dei pazienti di età < 65 anni, tra 65 e 75 anni e ≥75 anni, rispettivamente. Gli eventi più comuni di grado 3–4 sono stati i seguenti (percentuali riferite ai pazienti di età < 65 anni, tra 65 e 75 anni e ≥75 anni, rispettivamente): trombocitopenia (60%, 74% e 91%), anemia (16%, 17% e 29%), diarrea (21%, 27% e 47%) e stanchezza (18%, 28% e 47%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Dagli studi clinici emergono esperienze limitate con riferimento al sovradosaggio. Gli effetti indesiderati osservati sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza, trattandosi per lo più di disturbi ematologici e gastrointestinali come trombocitopenia, pancitopenia, diarrea, nausea, vomito e anoressia. In caso di sovradosaggio si raccomanda di monitorare l'attività cardiaca e i livelli degli elettroliti e delle piastrine. È indicato un trattamento di supporto generale. Non è noto se panobinostat sia dializzabile.

Codice ATC

L01XH03

Meccanismo d'azione

Panobinostat, un derivato dell'acido idrossamico, è un inibitore delle istone deacetilasi (HDAC) di classe I/II con attività antitumorale. Gli HDAC sono una nuova classe di agenti antineoplastici che hanno come bersaglio le modifiche epigenetiche attraverso la modulazione dell'espressione genica. Panobinostat inibisce a basse concentrazioni nanomolari la proliferazione di un certo numero di linee cellulari di tumore in vitro. Inoltre, l'esposizione a panobinostat innesca l'attivazione del promotore p21, un mediatore chiave dell'arresto alla fase G1 e della differenziazione cellulare. Il trattamento delle cellule tumorali con panobinostat ha determinato un aumento dose-dipendente dell'acetilazione degli istoni H3 e H4 anche a concentrazioni nel limite inferiore delle nanomoli, a indicare l'inibizione del bersaglio. Secondo gli esperimenti, panobinostat agisce selettivamente sulle cellule tumorali, il che rappresenta la possibilità di una finestra terapeutica favorevole nella terapia antitumorale. Inoltre, in studi di efficacia in vivo, in cui è stata osservata una riduzione del carico tumorale dopo il trattamento con panobinostat, sono state riscontrate maggiori quantità di istoni acetilati nel tessuto tumorale resecato proveniente da xenotrapianti di topo. Questi risultati indicano che l'attività antitumorale di panobinostat è associata all'inibizione delle deacetilasi istoniche in vivo.

Farmacodinamica

Panobinostat è responsabile della deacetilazione di un gran numero di enzimi deacetilasi, tra cui le proteine istoniche e le proteine non istoniche che intervengono nell'oncogenesi (ad esempio i fattori di trascrizione p53 e HIF-1alfa, il fattore citoscheletrico alfa-tubulina e la proteina chaperon HSP90). Gli istoni hanno un ruolo nelle modifiche epigenetiche che possono essere all'origine dei tumori. Le proteine non istoniche regolate dalle DAC hanno un ruolo nella modulazione delle vie di trasduzione del segnale di crescita e di sopravvivenza delle cellule tumorali. Nelle terapie a bersaglio molecolare dei tumori, le proteine non istoniche possono essere importanti quanto quelle istoniche.

Gli effetti downstream dell'inibizione DAC stimolati da panobinostat su varie proteine chiave possono intensificare l'attività dei geni oncosoppressori (p21, p27). Allo stesso modo, può aumentare la polimerizzazione dei microtubuli, associata a inibizione mitotica e a ridotta sopravvivenza, motilità e invasività delle cellule. Inoltre, HDAC inibisce la deacetilasi di HSP90, con conseguente aumento dell'acetilazione di HSP90, inibizione dell'attività degli chaperon e maggiore degradazione delle oncoproteine associate. In sintesi, panobinostat è un pan-inibitore della DAC che agisce su diverse caratteristiche chiave dei tumori (ad esempio p53, HIF-1alfa, HSP90, alfa-tubulina e istoni). L'inibizione della DAC potrebbe favorire l'inibizione del ciclo cellulare, dell'apoptosi, della ridotta motilità e invasività cellulare, dell'angiogenesi e della proliferazione e sopravvivenza delle cellule.

Efficacia clinica

Efficacia clinica nei pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario (Studio D2308)

L'efficacia e la sicurezza di panobinostat in combinazione con bortezomib e desametasone sono state valutate in uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in pazienti con mieloma multiplo recidivante o recidivante e refrattario che avevano ricevuto in precedenza da 1 a 3 linee di terapia.

I pazienti hanno ricevuto panobinostat (20 mg assunto per via orale una volta al giorno, per tre volte la settimana, per due settimane consecutive seguite da una settimana di sospensione, «2 weeks on, 1 week off»), in combinazione con bortezomib (1.3 mg/m² per iniezione endovenosa) e desametasone (20 mg). Il trattamento è stato somministrato per un massimo di 16 cicli (vedi Tabelle 1 e 2).

In totale, 768 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 al braccio panobinostat, bortezomib e desametasone (n = 387) o al braccio placebo, bortezomib e desametasone (n = 381), stratificati sulla base del precedente trattamento con bortezomib (si [n = 336 (43.8%)], no [n = 432 (56.3%)]) e numero di precedenti linee di terapia contro il mieloma multiplo (1 linea precedente [n = 352 (45.8%)], 2–3 linee precedenti [n = 416 (54.2%)]).

I pazienti con mieloma multiplo refrattario primario e i pazienti refrattari a bortezomib sono stati esclusi dallo studio.

Risultati dello studio D2308

Un rapporto rischio-beneficio positivo è limitato a un'analisi per sottogruppi su 147 pazienti trattati con almeno due precedenti terapie, tra cui bortezomib e un immunomodulatore in regime sequenziale, che non erano refrattari a bortezomib. Negli altri pazienti in studio che non soddisfacevano questi criteri, il rapporto rischio-beneficio per Farydak è stato valutato come negativo.

L'endpoint primario è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri modificati dello European Bone Marrow Transplant Group (mEBMT) e secondo il giudizio dello sperimentatore. La PFS di tutti i pazienti randomizzata (Full Analysis Set, FAS) ha evidenziato una differenza statisticamente significativa tra i bracci di trattamento (test log-rank stratificato, (p < 0.0001, con una riduzione del rischio stimata del 37% nel braccio panobinostat, bortezomib e desametasone rispetto al braccio placebo, bortezomib e desametasone [hazard ratio: 0.63 (IC 95%: 0.52, 0.76)]. La PFS mediana (95% IC) è stata di 12.0 mesi (10.3, 12.9) e 8.1 mesi (7.6, 9.2), rispettivamente.

La sopravvivenza globale (OS) nei due gruppi di trattamento non ha evidenziato una differenza statisticamente significativa [hazard ratio: 0.94 (95% IC: 0.78, 1.14)].

In un sottogruppo di 147 pazienti presi dalla popolazione generali di pazienti che avevano ricevuto due precedenti regimi, tra cui bortezomib e un immunomodulatore, la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) (IC 95%) è stata di 12.5 mesi (7.26; 14.03) nel braccio panobinostat, bortezomib e desametasone e 4.7 mesi (3.71; 6.05) nel braccio placebo, bortezomib e desametasone [HR: 0.47 (0.31; 0.72)]. Questi pazienti hanno avuto una mediana di tre precedenti terapie. Inoltre, il 49% di questi pazienti non ha risposto alla precedente terapia con IMiD. I pazienti refrattari a bortezomib (definiti secondo i criteri dell'IMWG) e i pazienti con mieloma multiplo refrattario primario sono stati esclusi sia dallo studio D2308 che dal sottogruppo. L'omologazione da parte di Swissmedic si riferisce a quest'analisi per sottogruppi su 147 pazienti estrapolati da una popolazione totale di studio originariamente di 768 pazienti.

Il tasso di risposta secondo i criteri modificati dello European Bone Marrow Transplant Group (EBMT) è stato del 58.9% nel braccio panobinostat + bortezomib + desametasone e del 39.2% nel braccio placebo + bortezomib + desametasone. I tassi di risposta sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8: Sopravvivenza libera da progressione nei pazienti che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici comprendenti bortezomib e un immunomodulatore

Assorbimento

Panobinostat è assorbito rapidamente; nei pazienti con neoplasia in stadio avanzato T_max viene raggiunto entro 2 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta di panobinostat è di circa il 21%. Dopo somministrazione orale, la farmacocinetica di panobinostat appare lineare nell'intervallo di dose 10–30 mg, ma a dosi più alte l'aumento dell'area sotto la curva non è proporzionale alla dose.

Nel complesso, l'esposizione a panobinostat e la variabilità tra pazienti non sembrano risentire dell'assunzione con o senza cibo, visto che la C_max è stata ridotta di < 45% e il T_max è stato prolungato da 1 a 2.5 ore quando il medicamento è stato assunto con il cibo (con pasto normale e ad alto contenuto di grassi). Poiché il cibo non ha modificato la biodisponibilità complessiva (AUC), panobinostat può essere somministrato nei pazienti oncologici indipendentemente dal cibo.

Distribuzione

Panobinostat si lega moderatamente (circa il 89%) alle proteine plasmatiche umane. La sua frazione negli eritrociti è 0.60 in vitro, indipendentemente dalla concentrazione. Il volume di distribuzione di panobinostat allo stato stazionario è di circa 1000 litri sulla base di stime finali dei parametri nell'analisi farmacocinetica di popolazione.

Metabolismo

Panobinostat è metabolizzato estensivamente e gran parte della dose è metabolizzata prima di raggiungere la circolazione sistemica. Le fasi metaboliche rilevanti coinvolte nella biotrasformazione di panobinostat sono riduzione, idrolisi, ossidazione e glucuronazione. Il metabolismo ossidativo di panobinostat svolge un ruolo secondario, con circa il 40% della dose eliminato per questa via. Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è il principale enzima catalizzatore dell'ossidazione, mentre CYP2D6 e 2C19 svolgono un ruolo meno importante.

Eliminazione

Dopo una dose orale singola di [¹⁴C] panobinostat nei pazienti, il 29–51% della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine e il 44–77% nelle feci. Panobinostat immodificato ha rappresentato < 2.5% della dose nelle urine e < 3.5% della dose nelle feci. Il resto è rappresentato dai metaboliti. La clearance renale apparente di panobinostat (CL_R/F) è risultata compresa tra 2.4 e 5.5 l/h. Panobinostat ha un'emivita terminale di eliminazione di circa 37 ore sulla base di stime finali dei parametri nell'analisi farmacocinetica di popolazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Panobinostat non è stato valutato in pazienti con mieloma multiplo al di sotto dei 18 anni di età.

Pazienti anziani

Nello studio clinico di fase 3, 162 su 387 pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni. Nell'insieme degli studi con panobinostat in monoterapia nel range di dose tra 10 mg e 80 mg, l'concentrazione plasmatica di panobinostat nei pazienti di età pari o inferiore a 65 anni è stata comparabile a quella dei pazienti di oltre 65 anni.

Insufficienza epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di panobinostat è stato valutato in uno studio di fase 1 su 24 pazienti con tumori solidi e con vari gradi di compromissione epatica. In presenza di compromissione epatica lieve e moderata secondo classificazione NCI-CTEP l'concentrazione plasmatica di panobinostat è aumentata del 43% e del 105%, rispettivamente. Nei pazienti con disfunzioni epatiche da lievi a moderate si raccomanda di aggiustare la dose e di monitorare il paziente fino al ripristino dei valori nei limiti della norma o ai livelli pre-trattamento. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica grave. Panobinostat non deve essere somministrato nei pazienti con disfunzione epatica severa (vedi le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di panobinostat è stato valutato in uno studio di fase 1 su 37 pazienti con tumori solidi con vari gradi di funzionalità renale. Il grado della compromissione renale - lieve, moderata e severa (basata sulla clearance basale della creatinina urinaria) - non ha aumentato la concentrazione plasmatica di panobinostat. Il trattamento di tali pazienti con Farydak non richiede alcun aggiustamento della dose (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Farmacologia di sicurezza

Secondo studi farmacologici di sicurezza, è improbabile un'interazione tra panobinostat e le funzioni vitali del sistema respiratorio e del sistema nervoso centrale. I dati elettrofisiologici in vitro e gli studi in vivo di telemetria nei cani hanno evidenziato segnali coerenti per il prolungamento del QT.

Mutagenicità e cancerogenicità

Panobinostat ha rivelato un potenziale mutageno nel test di Ames; nei linfociti di sangue periferico umano sono stati osservati in vitro effetti di endoreduplicazione; inoltre, mentre nell'ambito di uno studio COMET su cellule di linfoma di topo L5178Y sono stati rilevati danni al DNA in vivo. Tutti questi effetti sono attribuiti al meccanismo d'azione farmacologica.

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con panobinostat. Tuttavia, sulla base dei segnali positivi per genotossicità/mutagenicità, si ritiene che panobinostat abbia un potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Sulla base dei risultati negli animali, la probabilità che Farydak possa aumentare il rischio sia di morte fetale sia di anomalie dello sviluppo scheletrico può essere considerata elevata. Studi di riproduzione in femmine gravide di ratto hanno evidenziato, secondariamente a somministrazione orale, mortalità embriofetale e aumento di anomalie scheletriche (vertebre e coste soprannumerarie, aumenti di variazioni scheletriche minori) a dosi che hanno anche causato tossicità materna e basso peso fetale. La dose più alta senza effetti avversi osservati (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) è stata di 10 mg/kg/giorno nelle femmine gravide di ratto, pari a una concentrazione sistemica inferiore all'esposizione osservata nell'uomo alla dose terapeutica di 20 mg (fattore di sicurezza < 1 in base all'AUC). Nelle femmine gravide di coniglio, sono stati rilevati mortalità embriofetale e aumento delle anomalie scheletriche (segmenti sternali soprannumerari, costole soprannumerarie, aumento di variazioni scheletriche minori, ritardata ossificazione e anomalie a livello dei segmenti sternali). È stata osservata anche una diminuzione del peso fetale e della tossicità materna. Il NOAEL associato a questi referti nelle femmine gravide di coniglio è stato di 10 mg/kg al giorno (fattore di sicurezza < 1 in base all'AUC).

Gli effetti di panobinostat sul parto e sulla crescita e maturazione postnatale non sono stati oggetto di studi sugli animali.

Fertilità

In uno studio sulla fertilità nei ratti, panobinostat è stato somministrato alle femmine a dosi di 10, 30 e 100 mg/kg tre volte alla settimana (giorni 1, 3 e 5) per 2 settimane prima dell'accoppiamento, durante il periodo di accoppiamento e nei giorni di gestazione 0, 3 e 6. Un aumento dei casi di riassorbimento precoce è stato osservato nelle femmine di ratto (dosi ≥30 mg/kg). A queste dosi sono stati osservati anche diminuzione dell'assunzione di cibo da parte della madre e calo del peso corporeo e possono aver contribuito all'effetto. La dose più alta senza effetti avversi osservati sulla fertilità materna è stata di 10 mg/kg. Nello stesso studio, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile quando panobinostat è stato somministrato per via orale alla stessa dose e regime per quattro settimane. In uno studio di tossicità orale di 4 e 13 settimane con dosi ripetute da 0.15 a 1.5 mg/kg e da 1.5 a 1.0 mg/kg nei cani (fattore di sicurezza < 1 in base all'AUC), sono stati osservati atrofia della prostata con riduzione dei granuli secretori, oltre a degenerazione testicolare, oligospermia e aumento dei detriti nell'epididimo. Questi effetti non sono stati completamente reversibili nemmeno dopo un periodo di riposo di quattro settimane. Pertanto, anche i pazienti di sesso maschile devono essere informati in merito a un possibile rischio per la fertilità.

Studi di tossicità con somministrazione ripetuta

I sistemi eritropoietico, mielopoietico e linfatico sono stati identificati come gli organi bersaglio primari della tossicità secondaria alla somministrazione di panobinostat in ratti e cani. Nei cani, a dosi comprese tra 0.15 e 1.5 mg/kg, sono state osservate alterazioni nel tratto gastrointestinale incluse diarrea, dilatazione delle cripte del tenue con detriti necrotici e cellule infiammatorie, come pure necrosi di singole cellule epiteliali del cardias. Lesioni ulcerose del tratto gastrointestinale sono state osservate secondariamente a somministrazione giornaliera in studi sullo sviluppo embriofetale con dosi ripetute di ≥100 mg/kg/giorno nei ratti e di ≥80 mg/kg/giorno nei conigli.

In studi orali di 13 settimane nei ratti e nei cani, sono state osservate alterazioni degli ormoni tiroidei, tra cui diminuzione della triiodotironina (T₃) a dosi ≥10 mg/kg nei ratti e 1.5→1.0 mg/kg nei cani e diminuzione della tetraiodotironina (T₄) (maschi) e dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) (femmine) a dosi di 100 mg/kg nei ratti.

Alterazioni istopatologiche osservate negli studi sugli animali

Alterazioni istopatologiche e funzionali della ghiandola tiroidea sono state osservate nei ratti e nei cani. Queste includono riduzioni del colloide follicolare e dei vacuoli epiteliali in studi di 4 settimane nei cani con somministrazione orale di ≥0.15 mg/kg e aumenti dose-dipendenti delle ipertrofie follicolari nei ratti secondariamente a somministrazione di ≥10 mg/kg per 26 settimane. Nello studio di 26 settimane, un ratto ha evidenziato anche un adenoma follicolare benigno della tiroide dopo una dose di 75 mg/kg. L'assenza di un aumento significativo e sostenuto del TSH insieme agli effetti citostatici/citotossici di panobinostat sulla tiroide suggeriscono che l'adenoma non è stato probabilmente causato da panobinostat.

Iperostosi della cavità femorale è stata osservata anche nei ratti alla dose di 100 mg/kg.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Indicazioni per la manipolazione

Non si richiedono precauzioni speciali.

61 878 (Swissmedic)

mmpharm GmbH, Cham

Aprile 2022