PRAMIPEXOLE ER Sandoz cpr ret 0.375 mg

Principi attivi

Pramipexolum ut pramipexoli dihydrochloridum monohydricum.

Sostanze ausiliarie

Hypromellosum, calcii hydrogenophosphas, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.

Compresse a rilascio prolungato da 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3,0 mg e 4,5 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato (corrispondenti a 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg e 3,15 mg di pramipexolo base).

Le compresse a rilascio prolungato da 0,375 mg riportano la scritta «026».

Le compresse a rilascio prolungato da 0,75 mg riportano la scritta «052».

Le compresse a rilascio prolungato da 1,5 mg riportano la scritta «105».

Le compresse a rilascio prolungato da 3,0 mg riportano la scritta «210».

Le compresse a rilascio prolungato da 4,5 mg riportano la scritta «315».

Le compresse a rilascio prolungato Pramipexole ER Sandoz non devono essere divise, né schiacciate.

Trattamento sintomatico della malattia di Parkinson idiopatica, in monoterapia o in associazione con levodopa.

Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte per via orale con acqua indipendentemente dai pasti. Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte una volta al giorno ogni giorno, sempre indicativamente alla stessa ora. Le compresse a rilascio prolungato devono essere inghiottite intere e non devono essere masticate, né divise o schiacciate.

Se ci si dimentica di assumere una compressa a rilascio prolungato, è possibile recuperare la compressa a rilascio prolungato dimenticata entro 12 ore. Se ci si accorge della dimenticanza solo dopo 12 ore, occorre tralasciare la dose dimenticata e proseguire il trattamento il giorno successivo all'orario consueto.

Trattamento iniziale

Cominciando con una dose iniziale di 0,375 mg/giorno, le dosi di Pramipexole ER Sandoz devono poi essere aumentate gradualmente a intervalli di 5−7 giorni.

La dose deve essere incrementata fino al raggiungimento del massimo beneficio terapeutico, purché non compaiano effetti indesiderati gravi.

Nella prima fase (almeno dopo una settimana) è possibile aumentare la dose di 0,375 mg.

Se è necessario un ulteriore incremento della dose, la dose giornaliera può essere aumentata di 0,75 mg ad intervalli settimanali fino ad una dose massima di 4,5 mg/giorno.

Trattamento di mantenimento

La posologia individuale di Pramipexole ER Sandoz deve essere compresa tra 0,375 mg e un massimo di 4,5 mg/giorno.

Negli studi clinici l'efficacia è stata dimostrata già a partire da una dose di 1,5 mg nei pazienti con malattia sia in stadio precoce che in stadio avanzato. In singoli pazienti è possibile raggiungere un ulteriore beneficio terapeutico con una dose giornaliera superiore a 1,5 mg.

Ciò riguarda soprattutto pazienti con malattia in stadio avanzato, dove si desidera attuare una riduzione della terapia con levodopa. Si deve tuttavia considerare che l'incidenza e il grado di gravità della sonnolenza aumentano a dosi superiori a 1,5 mg/giorno.

Posologia nei pazienti in trattamento supplementare con levodopa

Nei pazienti in terapia concomitante con levodopa è indicata la riduzione della dose di levodopa sia nella terapia iniziale che durante la terapia di mantenimento con Pramipexole ER Sandoz, per evitare un'eventuale stimolazione dopaminergica eccessiva. In base a dati ottenuti da uno studio controllato su pazienti con malattia in stadio avanzato, si raccomanda di ridurre la dose di levodopa del 25% (o più).

Interruzione della terapia

Un'improvvisa interruzione della terapia dopaminergica può portare allo sviluppo di una sindrome maligna da neurolettici o di una sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici.

Pramipexole ER Sandoz devono essere diminuiti gradualmente di 0,75 mg di pramipexolo (equivalenti a 0,54 mg di pramipexolo di base) al giorno, fino a raggiungere la dose giornaliera di 0,75 mg di pramipexolo (equivalenti a 0,54 mg di pramipexolo di base). Successivamente la dose deve essere ridotta di 0,375 mg di pramipexolo (equivalenti a 0,26 mg di pramipexolo di base) al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Una sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici può manifestarsi anche durante la riduzione graduale della terapia. Può essere necessario un aumento provvisorio della dose prima di proseguire con la riduzione graduale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Posologia in pazienti con malattia di Parkinson con compromissione della funzionalità renale

L'eliminazione del pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. Per il trattamento iniziale si raccomanda il seguente schema posologico:

I pazienti con clearance della creatinina >50 ml/min non richiedono alcuna riduzione della dose giornaliera o della frequenza di somministrazione.

In pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min, il trattamento con Pramipexole ER Sandoz deve essere iniziato con compresse a rilascio prolungato da 0,375 mg a giorni alterni.

Prima di aumentare la dose giornaliera dopo una settimana, si deve usare cautela ed effettuare un'attenta valutazione della risposta terapeutica e della tollerabilità. Se è necessario un ulteriore incremento della dose, si deve aumentare la dose giornaliera di 0,375 mg di pramipexolo a intervalli settimanali fino a raggiungere la dose massima di 2,25 mg di pramipexolo al giorno.

Non sono disponibili dati relativi al trattamento di pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min con pramipexolo compresse a rilascio prolungato. Deve essere preso in considerazione l'uso di pramipexolo compresse. Se la funzionalità renale diminuisce durante la terapia di mantenimento, devono essere seguite le raccomandazioni sopra riportate.

Posologia in pazienti con compromissione della funzionalità epatica

La possibile influenza di un'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di pramipexolo non è stata studiata.

La presenza di compromissione epatica non richiede alcuna diminuzione della dose, poiché circa il 90% del principio attivo assorbito è escreto per via renale.

Posologia nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di pramipexolo nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni non è stata studiata.

Ipersensibilità nei confronti del pramipexolo o di un altro componente del medicamento, emodialisi.

Compromissione della funzionalità renale

Quando Pramipexole ER Sandoz viene prescritto a pazienti con compromissione della funzionalità renale, si raccomanda di ridurre la dose secondo quanto indicato nel capitolo «Posologia/impiego».

Allucinazioni e disorientamento

Noti effetti indesiderati del trattamento con agonisti della dopamina e levodopa sono allucinazioni e stato confusionale. In pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato che assumevano pramipexolo in associazione a levodopa si sono verificate allucinazioni con maggiore frequenza rispetto ai pazienti in trattamento con pramipexolo in monoterapia e malattia allo stadio iniziale. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di allucinazioni (soprattutto visive).

Discinesie

Durante il trattamento iniziale con Pramipexole ER Sandoz possono manifestarsi discinesie, in particolare in caso di somministrazione di Pramipexole ER Sandoz come terapia aggiuntiva a levodopa. Se ciò avviene, la dose di levodopa deve essere ridotta.

Episodi di sonno ad esordio improvviso e sonnolenza

Come per il trattamento con altri agonisti della dopamina e la stessa levodopa, durante il trattamento con pramipexolo sono stati segnalati casi di sonnolenza (molto comune) ed episodi di sonno ad esordio improvviso (non comuni), in particolare in pazienti con malattia di Parkinson. Durante attività pericolose, come p.es. la guida di autoveicoli, tale condizione ha provocato incidenti al paziente o ad altri, e può esporre sia il paziente stesso che terzi a gravi danni o morte. Solitamente il sonno ad esordio improvviso si verifica senza che il paziente ne sia consapevole o senza segni premonitori. In tali casi si deve considerare una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. I pazienti trattati con pramipexolo devono essere avvisati che la loro sicurezza e quella di altre persone può essere messa in pericolo qualora tali effetti indesiderati si manifestassero durante la guida di veicoli o l'impiego di macchine. I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di sonno ad esordio improvviso devono astenersi da tali attività. A causa di possibili effetti additivi, si raccomanda maggiore cautela quando i pazienti assumono altri medicamenti sedativi o alcool in associazione a pramipexolo (cfr. anche «Interazioni», «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine», «Effetti indesiderati»).

Disturbi del controllo degli impulsi e forme comportamentali compulsive

Nei pazienti con malattia di Parkinson trattati con agonisti della dopamina, tra cui pramipexolo, sono stati riferiti dipendenza dal gioco d'azzardo, aumento della libido e ipersessualità. I pazienti e chi se ne prende cura devono essere informati che possono altresì manifestarsi altri sintomi di disturbi del controllo degli impulsi o compulsioni, come alimentazione compulsiva, iperfagia e spese o acquisti compulsivi. In tal caso devono essere prese in considerazione una riduzione della dose o la sospensione graduale del trattamento.

Mania e delirium

I pazienti devono essere regolarmente controllati per verificare lo sviluppo di mania e delirium. I pazienti e chi se ne prende cura devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con pramipexolo possono manifestarsi mania e delirium. Se si sviluppano tali sintomi, devono essere prese in considerazione una riduzione della dose o la sospensione graduale del trattamento.

Pazienti con disturbi psicotici

I pazienti con disturbi psicotici devono essere trattati con agonisti della dopamina soltanto se i possibili benefici superano i potenziali rischi. La somministrazione concomitante di medicamenti antipsicotici e pramipexolo non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Pazienti con gravi malattie cardiovascolari

È richiesta cautela in caso di gravi malattie cardiovascolari. Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, specialmente all'inizio della terapia, a causa del generale rischio di ipotensione ortostatica associata alla terapia dopaminergica.

Distonia

I pazienti con malattia di Parkinson possono presentare distonia assiale, come torcicollo anteriore, camptocormia e pleurototono (sindrome di Pisa). Occasionalmente è stata riferita distonia dopo l'avvio di un trattamento con agonisti della dopamina, tra cui pramipexolo, ma non è stato possibile dimostrare una chiara relazione causale. Può manifestarsi distonia anche dopo diversi mesi dall'inizio o dall'aggiustamento della terapia medicamentosa. In caso di insorgenza di distonia, è necessario rivedere la terapia dopaminergica ed eventualmente considerare un aggiustamento della dose.

Controlli oftalmologici

Studi di cancerogenicità hanno dimostrato che nel ratto albino il sovradosaggio di pramipexolo causa degenerazione retinica con perdita di fotorecettori. Queste alterazioni patologiche non sono state osservate in nessuna delle altre specie studiate (topo albino, ratto dotati di normali pigmenti, scimmia e cavia). A causa del meccanismo universale coinvolto, tale aspetto non deve essere ignorato in riferimento all'uomo. Tuttavia, studi condotti sull'uomo non hanno finora fornito alcuna evidenza del verificarsi di processi analoghi.

Si raccomandano controlli oftalmologici ad intervalli regolari o qualora si verifichino alterazioni della visione (cfr. «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici»).

Sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS)

In alcuni pazienti trattati con Pramipexole ER Sandoz è stata osservata una sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS), un disturbo additivo caratterizzato da un uso eccessivo di questo o di altri medicamenti dopaminergici. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e gli assistenti devono essere avvisati del potenziale rischio di sviluppare una DDS (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)

Durante il trattamento con agonisti dopaminergici, tra cui pramipexolo, sono stati segnalati casi di DAWS (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Per interrompere il trattamento nei pazienti con malattia di Parkinson si raccomanda di ridurre gradualmente il pramipexolo (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Dati limitati suggeriscono che i pazienti con disturbi del controllo degli impulsi e quelli trattati con dosi giornaliere elevate e/o dosi cumulative elevate di agonisti dopaminergici potrebbero essere esposti ad un rischio maggiore di sviluppare una DAWS. I sintomi di astinenza possono includere apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore e non rispondono a levodopa. Prima di ridurre gradualmente e interrompere il pramipexolo, i pazienti devono essere informati dei potenziali sintomi di astinenza. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la riduzione graduale della dose e dopo l'interruzione della terapia. Nel caso in cui i sintomi di astinenza siano gravi e/o persistenti, si può prendere in considerazione la risomministrazione temporanea di pramipexolo alla dose efficace più bassa.

Melanoma

Studi epidemiologici hanno mostrato che, rispetto alla popolazione generale, i pazienti con malattia di Parkinson presentano un rischio più elevato di sviluppare un melanoma (da 2 a circa 6 volte). Non è chiaro se il maggiore rischio riscontrato sia riconducibile alla malattia di Parkinson o ad altri fattori, tra cui i medicamenti per il trattamento della malattia di Parkinson. Per i motivi citati, si consiglia ai pazienti e ai medici curanti di prestare attenzione alla possibile insorgenza di melanoma in caso d'impiego di pramipexolo o di altri medicamenti dopaminergici.

Sindrome neurolettica maligna

A seguito di improvvisa interruzione della terapia dopaminergica, sono stati riportati sintomi da sindrome neurolettica maligna (cfr. «Posologia/impiego, interruzione della terapia»).

Residui nelle feci

È stata segnalata la presenza di residui nelle feci dall'aspetto di compresse a rilascio prolungato intatte di Pramipexole ER Sandoz. Qualora i pazienti segnalino tale riscontro, il medico dovrà valutare nuovamente la loro risposta alla terapia.

Legame alle proteine plasmatiche

È improbabile un'interazione con altri medicamenti che influiscono sul legame alle proteine plasmatiche o sul metabolismo.

Inibitori/competitori dell'eliminazione renale attiva

La cimetidina ha determinato una riduzione nella clearance renale del pramipexolo di circa il 34%, presumibilmente tramite l'inibizione della secrezione da parte del sistema di trasporto cationico dei tubuli renali. Pertanto, il pramipexolo e i medicamenti che inibiscono questo meccanismo di secrezione renale attiva o che sono eliminati tramite questa via possono interagire tra loro e determinare una diminuzione della clearance di uno o di entrambi i medicamenti. Oltre alla cimetidina, i medicamenti inclusi in questa categoria sono: amantadina, diltiazem, chinidina, chinina, ranitidina, triamterene, verapamil, digossina, procainamide, zidovudina, cisplatino e trimetoprim. Quando uno di questi medicamenti è somministrato contemporaneamente a Pramipexole ER Sandoz, si raccomanda di prestare attenzione alla comparsa di segni di una iperstimolazione della dopamina, quali discinesie, agitazione o allucinazioni. In tali casi è necessaria una riduzione della dose.

Associazione con selegilina e levodopa

La selegilina e la levodopa non influiscono sulla farmacocinetica del pramipexolo. In un piccolo studio di farmacocinetica (n=9) l'entità dell'assorbimento totale e dell'eliminazione della levodopa non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di pramipexolo. In caso di terapia combinata può tuttavia verificarsi un'eccessiva stimolazione dopaminergica.

La velocità iniziale di assorbimento della levodopa era aumento in 4 soggetti sani su 9, tutti di sesso femminile.

Durante l'incremento della dose di Pramipexole ER Sandoz nei pazienti con Parkinson, si raccomanda di ridurre la dose di levodopa e di mantenere costante il dosaggio degli altri medicanti anti-parkinsoniani (cfr. «Posologia nei pazienti in trattamento supplementare con levodopa»).

Anticolinergici e amantadina

L'interazione con anticolinergici e amantadina non è stata verificata.

Poiché gli anticolinergici sono eliminati principalmente per metabolismo epatico, un'interazione farmacocinetica con il pramipexolo è piuttosto improbabile.

Medicamenti antipsicotici, metoclopramide

La somministrazione concomitante di medicamenti antipsicotici (fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o metoclopramide e pramipexolo non è raccomandata, in quanto sono da attendersi effetti dopamino-antagonisti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri medicamenti/alcool

A causa di possibili effetti additivi, si raccomanda maggiore cautela quando i pazienti assumono altri medicamenti sedativi o alcool in associazione a pramipexolo, nonché in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che aumentano la concentrazione plasmatica di pramipexolo (p.es. cimetidina).

Gravidanza

Non sono stati studiati gli effetti sulla gravidanza per l'uomo. Studi condotti su roditori e conigli non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno. Il pramipexolo è risultato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»). Pramipexole ER Sandoz non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non nei casi di assoluta necessità.

Allattamento

Non sono stati condotti studi sul passaggio di pramipexolo nel latte materno nell'uomo. Nel ratto la concentrazione di pramipexolo e dei suoi metaboliti (misurata come radioattività ¹⁴C) nel latte è maggiore rispetto a quella plasmatica.

Poiché il pramipexolo inibisce nell'uomo la secrezione di prolattina, si può attendere un'inibizione della lattazione.

Non essendo disponibili dati clinici, Pramipexole ER Sandoz non deve essere somministrato durante l'allattamento. Se la sua somministrazione è necessaria, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi riguardanti gli effetti sulla fertilità nell'uomo. Anche se gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi sulla fertilità maschile, hanno tuttavia mostrato una riduzione della fertilità femminile imputabile all'alterazione dei cicli estrali, come atteso per un agonista della dopamina (cfr. anche «Dati preclinici»).

Il paziente deve essere consapevole della possibilità di comparsa di allucinazioni, che possono influire sulla capacità di condurre veicoli.

I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi (ivi inclusi sonnolenza ed episodi di sonno ad esordio improvviso durante le attività quotidiane), associati all'assunzione di Pramipexole ER Sandoz. Poiché la sonnolenza e gli episodi di sonno ad esordio improvviso possono avere ripercussioni potenzialmente pericolose, i pazienti devono essere informati della necessità di astenersi dalla guida di veicoli, dall'impiego di macchine e dallo svolgimento di altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non abbiano acquisito sufficiente esperienza con l'assunzione di Pramipexole ER Sandoz, per valutare se il medicamento influisce negativamente sulle loro capacità mentali e/o motorie. I pazienti che, in qualsiasi momento durante il trattamento, manifestino sonnolenza o episodi di sonno ad esordio improvviso durante le attività quotidiane (p.es. conversazioni, pasti, ecc.), devono rivolgersi al medico (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Definizione delle categorie di frequenza utilizzate: molto comune (≥10%), comune (≥1%, <10%), non comune (≥0,1%, <1%), raro (>0,01%, <0,1%), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati sotto elencati si basano sull'analisi di studi aggregati controllati con placebo, condotti su un totale di 210 pazienti trattati con pramipexolo compresse a rilascio prolungato, 1568 pazienti trattati con pramipexolo compresse e 1297 pazienti trattati con placebo, nonché su studi post-marketing.

(%: pramipexolo compresse/ pramipexolo compresse a rilascio prolungato).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Polmonite.

Patologie endocrine

Non comune: Inadeguata secrezione di ormone antidiuretico*.

Disturbi psichiatrici

Comune: Insonnia, allucinazioni, stato confusionale, sogni anomali, problemi comportamentali in termini di disturbi del controllo degli impulsi e compulsioni.

Non comune: Disturbi della libido, ipersessualità, idee deliranti, paranoia, dipendenza dal gioco d'azzardo, spese o acquisti compulsivi, irrequietezza, alimentazione compulsiva*, iperfagia*, delirium.

Raro: Mania.

Non nota: Sindrome da disregolazione dopaminergica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Capogiri (18,4% / 5,2%), discinesia (16,8% / 7,6%), sonnolenza (11,7% / 18,6%).

Comune: Cefalea.

Non comune: Ipercinesia, episodi di sonno ad esordio improvviso, sincope, amnesia, torcicollo anteriore*.

Patologie dell'occhio

Comune: Disturbi della vista inclusa diplopia, visione offuscata, acutezza visiva ridotta.

Patologie cardiache

Non comune: Insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea, singhiozzo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (17,8% / 14,3%).

Comune: Vomito, stipsi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Esantema, prurito e altre reazioni di ipersensibilità.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: Erezione spontanea del pene.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Edema periferico, stanchezza.

Non nota: Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici* (compresi apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esami diagnostici

Comune: Calo di peso accompagnato da diminuzione dell'appetito.

Non comune: Aumento di peso.

* Questi effetti indesiderati sono stati osservati dopo l'introduzione sul mercato. Con la probabilità del 95%, la categoria di frequenza non è maggiore di non comune, ma potrebbe essere minore. Non è possibile effettuare una stima precisa della frequenza poiché questo effetto indesiderato non è stato documentato negli studi clinici condotti su 2762 pazienti con malattia di Parkinson trattati con pramipexolo.

Iponatriemia e sindrome da inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)

In caso di insorgenza di iponatriemia, si raccomanda di considerare la presenza di una sindrome da inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) mediante diagnosi differenziale e di escludere altre possibili cause. La SIADH può manifestarsi clinicamente tramite, p. es., disturbi della coscienza tra cui coma, allucinazioni, convulsioni, cefalea, disturbi della concentrazione e della memoria, crampi muscolari.

Disturbi del controllo degli impulsi

Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina per la terapia della malattia di Parkinson, incluso pramipexolo, sono stati segnalati, in particolare a dosaggi elevati, sintomi di gioco d'azzardo patologico (dipendenza dal gioco d'azzardo), aumento della libido e ipersessualità, generalmente reversibili dopo riduzione della dose o interruzione della terapia. Sono stati riferiti anche casi di assunzione eccessiva di alimenti (iperfagia).

Sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS)

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo additivo che è stato osservato in alcuni pazienti trattati con pramipexolo. I pazienti interessati mostrano un abuso compulsivo dei medicamenti dopaminergici a dosi sempre crescenti rispetto a quelle necessarie per un adeguato controllo dei sintomi motori della malattia di Parkinson. Ciò può portare in alcuni casi a gravi discinesie (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sonnolenza

L'incidenza della sonnolenza aumenta a dosaggi superiori a 1,5 mg (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici

La riduzione graduale o l'interruzione di agonisti dopaminergici come pramipexolo può portare allo sviluppo di effetti collaterali non motori. I sintomi comprendono apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza cardiaca

In studi clinici e nell'esperienza post-marketing è stata segnalata insufficienza cardiaca in pazienti che assumevano pramipexolo. In uno studio farmacoepidemiologico, l'uso di pramipexolo è stato associato ad un aumento del rischio di insufficienza cardiaca se confrontato con il non-uso di pramipexolo.

Ipotensione

Soprattutto all'inizio del trattamento può manifestarsi ipotensione, in particolare se pramipexolo viene somministrato troppo rapidamente a dosi più elevate.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Non sono disponibili esperienze cliniche di forte sovradosaggio. Gli effetti collaterali attesi sono quelli correlati al profilo farmacodinamico degli agonisti della dopamina, tra cui nausea, vomito, ipercinesia, allucinazioni, agitazione e ipotensione.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto per il trattamento del sovradosaggio da agonisti della dopamina.

In presenza di segni di una stimolazione del sistema nervoso centrale, può essere indicata la somministrazione di un agente neurolettico. Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure generali di supporto associate a lavanda gastrica, somministrazione di liquidi per via endovenosa, somministrazione di carbone attivo e monitoraggio elettrocardiografico.

Il pramipexolo è dializzabile soltanto in misura ridotta.

Codice ATC

N04BC05

Meccanismo d'azione

Il pramipexolo, il principio attivo di Pramipexole ER Sandoz, è un agonista della dopamina non ergolino che si lega ad alta selettività e specificità ai recettori della sottofamiglia D₂ della dopamina, in questo caso preferenzialmente ai recettori D₃. Il pramipexolo possiede efficacia intrinseca completa.

Farmacodinamica

Il pramipexolo allevia i deficit motori parkinsoniani stimolando i recettori della dopamina nel corpo striato.

Studi sugli animali hanno dimostrato che il pramipexolo inibisce la sintesi, il rilascio e il turnover della dopamina. In esperimenti condotti sugli animali, il pramipexolo protegge i neuroni dopaminergici dalla degenerazione che si verifica in risposta a ischemia o alla neurotossicità della metanfetamina.

Studi in-vitro mostrano che il pramipexolo protegge i neuroni dall'azione neurotossica della levodopa.

In volontari sani è stata osservata una diminuzione dose-dipendente della concentrazione di prolattina.

In uno studio clinico condotto su volontari sani, in cui pramipexolo compresse a rilascio prolungato era stato titolato più velocemente di quanto raccomandato (ogni 3 giorni) fino a una dose di 4,5 mg/giorno, è stato osservato un aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Tale effetto non è stato riscontrato negli studi clinici condotti sui pazienti.

Efficacia clinica

Malattia di Parkinson

L'efficacia di pramipexolo è stata valutata in studi clinici controllati nell'arco di 6 mesi. Sono disponibili esperienze in studi a lungo termine fino a 4 anni.

L'efficacia e la tollerabilità del passaggio immediato da pramipexolo compresse a pramipexolo compresse a rilascio prolungato alla stessa dose giornaliera sono state valutate in uno studio clinico in doppio cieco condotto su pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale. Il passaggio è stato considerato riuscito quando nei pazienti non si è verificato nessun peggioramento superiore al 15%, valutato secondo il punteggio parti II + III della scala UPDRS, rispetto al valore iniziale e non si è manifestato alcun evento indesiderato correlato al medicamento che ha comportato l'interruzione della terapia. Il passaggio dopo possibile aggiustamento della dose ha avuto successo per 87 dei 103 pazienti randomizzati al trattamento con pramipexolo compresse a rilascio prolungato; per 72 pazienti su 87 non è stata effettuata nessuna modifica della dose.

Assorbimento

Il pramipexolo viene rapidamente e completamente assorbito dopo assunzione per via orale. La biodisponibilità assoluta è maggiore del 90%. Dopo la somministrazione di pramipexolo compresse a rilascio prolungato, la massima concentrazione plasmatica è raggiunta dopo circa 6 ore.

L'assunzione concomitante con cibo non altera la biodisponibilità in misura clinicamente rilevante.

Il pramipexolo dispone di cinetica lineare nel range delle dosi terapeutiche.

I livelli plasmatici mostrano fluttuazioni individuali relativamente scarse.

Distribuzione

Nell'uomo il legame proteico del pramipexolo è basso (<20%), mentre il volume di distribuzione è elevato (400 l). Nel ratto sono state osservate elevate concentrazioni di principio attivo nei tessuti cerebrali (circa 8 volte superiori rispetto a quelle plasmatiche).

Metabolismo

Nell'uomo il pramipexolo è metabolizzato solo in piccola parte.

Eliminazione

La via principale di eliminazione del pramipexolo è l'escrezione renale, in forma immodificata, pari a circa l'80% della dose. Circa il 90% di una dose ¹⁴C-marcata viene escreto attraverso i reni, mentre meno del 2% si rinviene nelle feci. La clearance totale del pramipexolo è di circa 500 ml/min e la clearance renale è di circa 400 ml/min. L'emivita di eliminazione (t_½) varia da 8 ore nei pazienti giovani a 12 ore nei pazienti anziani.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale di diverso grado di gravità, la clearance del pramipexolo mostrava una buona correlazione con la clearance della creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina circa 20 ml/min), la clearance del pramipexolo era scesa di circa il 75%, nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina circa 40 ml/min) di circa il 60%. Nei pazienti dializzati, la clearance del pramipexolo è estremamente bassa, poiché il pramipexolo viene eliminato soltanto in misura trascurabile attraverso la dialisi.

Per quanto riguarda le dosi iniziali e di mantenimento più basse raccomandate, si rimanda al capitolo «Posologia in pazienti con compromissione della funzionalità renale».

Tossicità per somministrazione ripetuta

Studi di tossicità per somministrazione ripetuta hanno dimostrato che il pramipexolo esercita effetti funzionali, coinvolgendo principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema riproduttivo femminile, probabilmente a causa dell'eccessivo effetto farmacodinamico del medicamento.

Nella cavia sono state rilevate diminuzioni della pressione arteriosa diastolica e sistolica e della frequenza cardiaca. Nella scimmia è stata riscontrata una tendenza ad un effetto ipotensivo.

Genotossicità e cancerogenicità

Il pramipexolo non presenta alcuna genotossicità.

In uno studio di cancerogenicità, i ratti maschi hanno sviluppato iperplasia e adenomi delle cellule di Leydig, attribuibili all'effetto inibitorio del pramipexolo sulla secrezione di prolattina. Questo risultato non è clinicamente rilevante per l'uomo. Lo stesso studio ha dimostrato che a partire da dosi di 2 mg/kg (forma in sale), il pramipexolo causa degenerazione retinica nel ratto albino. Quest'ultimo effetto non è stato osservato nel ratto dotato di normali pigmenti, né in uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni nel topo albino o nelle altre specie studiate.

Tossicità per la riproduzione

Gli effetti potenziali del pramipexolo sulla riproduzione e sullo sviluppo sono stati studiati nel ratto e nel coniglio. Il pramipexolo non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma si è dimostrato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre.

Alla luce dell'effetto ipoprolattinemico della sostanza e del ruolo particolare svolto dalla prolattina nella funzione riproduttiva nel ratto femmina, gli effetti del pramipexolo sulla gravidanza e sulla fertilità femminile non sono stati ancora completamente chiariti.

Nel ratto è stato osservato un ritardo dello sviluppo sessuale (ossia della separazione del prepuzio e dell'apertura della vagina). La rilevanza di questi dati per l'uomo non è nota.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Pramipexole ER Sandoz compresse a rilascio prolungato devono essere conservati nelle strisce blister originali fino al momento dell'uso.

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30°C e fuori dalla portata dei bambini.

65825 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Ottobre 2024