BLINCYTO subst sèche 38.5 mcg

Principi attivi

Blinatumomab, sintetizzato nelle cellule CHO (ovaio di criceto cinese) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato, trealosio diidrato, lisina cloridrato, polisorbato 80, sodio idrossido (che corrisponde a un massimo di 1,5 mg di sodio per flaconcino).

Soluzione stabilizzante BLINCYTO: acido citrico monoidrato, lisina cloridrato, polisorbato 80, sodio idrossido (che corrisponde a un massimo di 18,35 mg di sodio per flaconcino), acqua per preparati iniettabili.

Polvere per un concentrato e soluzione stabilizzante per preparare una soluzione per infusione.

Polvere BLINCYTO

Polvere liofilizzata, di colore dal bianco al crema.

Ciascun flaconcino contiene 38,5 µg di blinatumomab. Dopo la ricostituzione con 3 ml di acqua sterile per preparati iniettabili priva di conservanti, il volume totale della soluzione ricostituita è 3,08 ml, pertanto ogni ml contiene 12,5 µg di blinatumomab.

Soluzione stabilizzante BLINCYTO

Soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro, con un valore di pH pari a 7,0.

BLINCYTO è indicato per il trattamento di pazienti con una LLA (leucemia linfoblastica acuta) da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, negativa per il cromosoma Philadelphia.

BLINCYTO è indicato per il trattamento di pazienti con una LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva per il cromosoma Philadelphia con resistenza o intolleranza alle rispettive terapie precedenti, compresi gli inibitori della tirosina chinasi (TKI) (vedere «Efficacia clinica»).

BLINCYTO può essere utilizzato nei pazienti con LLA da precursori delle cellule B in remissione completa con MRD (malattia minima residua) ≥0,1%.

BLINCYTO può essere utilizzato per pazienti pediatrici e adulti con LLA da precursori delle cellule B negativa per il cromosoma Philadelphia e positiva per CD19 nella fase di consolidamento (vedere «Posologia/impiego» e «Efficacia clinica»).

Indicazioni generali

Deve essere utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento di malignità ematologiche e solamente in centri specializzati e opportunamente attrezzati, che possono avvalersi di team multidisciplinari con sufficiente esperienza per poter gestire anche le complicanze più gravi.

Per l'inizio del trattamento della LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, si consiglia il ricovero in ospedale per almeno i primi 9 giorni del primo ciclo e i primi 2 giorni del secondo ciclo.

Per il trattamento della LLA da precursori delle cellule B MRD positiva e nella fase di consolidamento si consiglia il ricovero in ospedale per almeno i primi 3 giorni del primo ciclo e per i primi 2 giorni del secondo ciclo.

Per l'inizio di tutti i cicli successivi o nel caso di una ripresa del trattamento (ad es., dopo l'interruzione del trattamento per minimo 4 ore), si consiglia il monitoraggio da parte di personale medico o il ricovero in ospedale.

Prima e durante la terapia con BLINCYTO si consiglia di procedere con una chemioterapia intratecale a scopo profilattico, per evitare una recidiva di LLA nel sistema nervoso centrale.

BLINCYTO viene somministrato tramite infusione endovenosa continua a una velocità di flusso costante mediante una pompa per infusione. Le sacche per infusione o le cassette per pompe di BLINCYTO devono essere preparate per un'infusione di 24 ore, 48 ore, 72 ore o 96 ore (vedere la rubrica «Modo di somministrazione»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti di origine biotecnologica, si consiglia di documentare il nome del produttore e il numero di lotto per ciascun trattamento.

Posologia

LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria (LLA da precursori delle cellule B negativa e positiva al cromosoma Philadelphia)

Un singolo ciclo di trattamento è costituito da 28 giorni (4 settimane) di infusione continua. I singoli cicli di trattamento sono intervallati fra loro da un periodo di assenza di trattamento di 14 giorni (2 settimane).

I pazienti possono ricevere 2 cicli come terapia di induzione e successivamente 3 cicli aggiuntivi con BLINCYTO come terapia di consolidamento (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

La dose giornaliera consigliata dipende dal peso corporeo del paziente. I pazienti di almeno 45 kg di peso corporeo ricevono una dose fissa. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 45 kg la dose viene calcolata sulla base della superficie corporea (SC).

Tabella 1: Schema posologico in base al peso corporeo e al ciclo di trattamento

Premedicazione e ulteriore medicazione consigliata

Negli adulti, un'ora prima dell'inizio del ciclo della terapia con BLINCYTO, è necessario somministrare 20 mg di desametasone per via endovenosa.

Nei pazienti pediatrici, occorre somministrare 10 mg/m² di desametasone (senza superare i 20 mg) per via orale o endovenosa da 6 a 12 ore prima dell'inizio della terapia con BLINCYTO (Ciclo 1, Giorno 1). Successivamente, somministrare 5 mg/m² di desametasone per via orale o endovenosa entro 30 minuti prima dell'inizio della terapia con BLINCYTO (Ciclo 1, Giorno 1).

Si consiglia la somministrazione di un medicamento antipiretico (ad es., paracetamolo) per abbassare la febbre nelle prime 48 ore dei singoli cicli di trattamento.

Prima e durante la terapia con BLINCYTO si consiglia di procedere con una chemioterapia intratecale a scopo profilattico per evitare una recidiva di LLA nel sistema nervoso centrale.

Pretrattamento dei pazienti con carico tumorale elevato

I pazienti con ≥50% di blasti leucemici nel midollo osseo o con > 15'000/µl blasti leucemici nel sangue periferico devono essere trattati con desametasone (massimo 24 mg/giorno).

LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva

Un singolo ciclo di trattamento è costituito da 28 giorni (4 settimane) di infusione continua. I singoli cicli di trattamento sono intervallati fra loro da un periodo di assenza di trattamento di 14 giorni (2 settimane).

I pazienti possono ricevere 1 ciclo come terapia di induzione e successivamente 3 cicli aggiuntivi con BLINCYTO come terapia di consolidamento.

Tabella 2: Posologia consigliata per LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva

Premedicazione e ulteriore medicazione consigliata

A ogni ciclo, un'ora prima della somministrazione della prima dose di BLINCYTO, è necessario somministrare per via endovenosa 100 mg di prednisone o un preparato equivalente (ad es., 16 mg di desametasone).

Si consiglia la somministrazione di un medicamento antipiretico (ad es., paracetamolo), per abbassare la febbre nelle prime 48 ore dei singoli cicli di trattamento.

Prima e durante la terapia con BLINCYTO, si consiglia di procedere con una chemioterapia intratecale a scopo profilattico per evitare una recidiva di LLA nel sistema nervoso centrale.

Trattamento della LLA da precursori delle cellule B nella fase di consolidamento

Un singolo ciclo di trattamento è costituito da 28 giorni (4 settimane) di infusione continua, seguito da un intervallo di 14 giorni (2 settimane) senza trattamento.

I pazienti possono ricevere fino a 4 cicli di trattamento con BLINCYTO nell'ambito di una terapia di consolidamento.

La seguente tabella riporta la dose giornaliera consigliata secondo il peso corporeo del paziente. I pazienti di almeno 45 kg di peso corporeo ricevono una dose fissa. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 45 kg, la dose viene calcolata sulla base della superficie corporea (SC).

Tabella 3: Dose consigliata per LLA da precursori delle cellule B nella fase di consolidamento

Premedicazione e ulteriore medicazione consigliata

Negli adulti, un'ora prima dell'inizio del ciclo della terapia con BLINCYTO, è necessario somministrare 20 mg di desametasone per via endovenosa.

Nei pazienti pediatrici, occorre somministrare 5 mg/m² (dose massima di 20 mg) di desametasone prima della prima dose di BLINCYTO nel primo ciclo, prima di una dose in un passaggio intermedio (come nel Giorno 8 del Ciclo 1) e quando si riprende un'infusione dopo un'interruzione di 4 o più ore nel primo ciclo.

Si consiglia la somministrazione di un medicamento antipiretico (ad es., paracetamolo) per abbassare la febbre nelle prime 48 ore dei singoli cicli di trattamento.

Prima e durante la terapia con BLINCYTO si consiglia di procedere con una chemioterapia intratecale a scopo profilattico, per evitare una recidiva di LLA nel sistema nervoso centrale.

Aggiustamento della dose

Se l'interruzione del trattamento a seguito di un effetto indesiderato non supera i 7 giorni, il ciclo deve proseguire fino a un totale di 28 giorni di infusione, compresi i giorni precedenti e successivi all'interruzione del ciclo. Se il trattamento viene interrotto per più di 7 giorni a causa di un effetto indesiderato, occorre iniziare un nuovo ciclo.

* Secondo NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versione 4.0. Il Grado 3 è grave, il Grado 4 è potenzialmente letale.

Pazienti pediatrici

LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria

Le raccomandazioni relative al dosaggio per i bambini non differiscono da quelle per gli adulti.

I dati disponibili da 124 pazienti di età inferiore a 18 anni trattati con BLINCYTO sono ricavati dal piano d'indagine pediatrica (PIP) in corso.

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 7 mesi non sono state studiate (vedere la rubrica «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO nei pazienti pediatrici non sono state studiate.

LLA da precursori delle cellule B nella fase di consolidamento

Le raccomandazioni relative al dosaggio per i bambini non differiscono da quelle per gli adulti. Per i dati disponibili, vedere la rubrica «Proprietà/effetti».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Con BLINCYTO non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Poiché BLINCYTO è una proteina e non viene metabolizzato a livello epatico, non ci si attende alcun effetto sull'esposizione al medicamento dalla presenza di disturbi della funzionalità epatica. Pertanto non è necessaria alcun aggiustamento della dose (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Con BLINCYTO non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. Sulla base delle analisi farmacocinetiche, non sono necessarie aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessaria alcun aggiustamento della dose.

Modo di somministrazione

Le indicazioni per la manipolazione e la preparazione del medicamento prima della somministrazione sono riportate nella rubrica «Altre indicazioni».

BLINCYTO viene somministrato come infusione endovenosa continua a una velocità costante tramite una pompa per infusione in un lasso di tempo di massimo 24 ore, 48 ore, 72 ore o 96 ore per ciascuna sacca per infusione (vedere sotto le velocità).

La somministrazione della soluzione per infusione di BLINCYTO pronta per l'uso deve avvenire secondo le indicazioni presenti sull'etichetta della farmacia, applicata sulla sacca preparata allo scopo e a una delle seguenti velocità di infusione constanti:

• velocità di infusione di 10 ml/h per una durata di 24 ore
• velocità di infusione di 5 ml/h per una durata di 48 ore
• velocità di infusione di 3,3 ml/h per una durata di 72 ore
• velocità di infusione di 2,5 ml/h per una durata di 96 ore

La soluzione per infusione di BLINCYTO pronta per l'uso deve essere somministrata tramite una linea di infusione endovenosa dotata di un filtro per infusione in linea sterile, apirogeno, da 0,2 µm, a basso legame proteico.

Nota importante: la linea di infusione per l'infusione di BLINCYTO non deve essere lavata, in particolare al cambio della sacca per infusione o della cassetta per pompe. Il lavaggio al cambio della sacca o al termine dell'infusione può causare una posologia eccessiva e complicazioni associate. Nel caso di somministrazione tramite catetere venoso multilume, BLINCYTO deve essere somministrato attraverso un lume dedicato. Prima della pulizia del sistema catetere è necessario aspirare i residui di BLINCYTO dal sistema, onde evitare la somministrazione in bolo.

Sostituzione della sacca per infusione / della cassetta per pompe

Per motivi di sterilità, la sacca per infusione/cassetta per pompe deve essere sostituita almeno ogni 96 ore a cura di un professionista sanitario.

Dati sulla pompa

La pompa per infusione che verrà utilizzata per la somministrazione della soluzione per infusione di BLINCYTO deve essere programmabile e dotata di una funzione di blocco e di allarme. Le pompe a elastomeri non possono essere utilizzate.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (vedere la rubrica «Composizione»).

Eventi neurologici, compresa la sindrome neurologica associata a cellule immunitario-effettrici (ICANS)

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono stati osservati eventi di natura neurologica, compresa ICANS. I pazienti che ricevono il trattamento con BLINCYTO devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di eventi neurologici, compresa ICANS. Nell'ambito della gestione di tali segni e sintomi, potrebbero essere necessaria una sospensione temporanea del trattamento o l'interruzione definitiva della somministrazione di BLINCYTO e/o il trattamento con corticosteroidi (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Nei pazienti che hanno riscontrato effetti indesiderati di natura neurologica del medicamento, il primo evento si è verificato nelle prime due settimane di trattamento (valore mediano). La maggior parte dei pazienti ha recuperato dopo un trattamento adeguato e solo in rari casi si è giunti all'interruzione del trattamento con BLINCYTO. Gli eventi neurologici di Grado 3 (CTCAE Versione 4.0) o superiore (gravi, potenzialmente letali o letali) dopo l'inizio della somministrazione di BLINCYTO comprendevano encefalopatia, crisi convulsive, disturbi del linguaggio e della coscienza, confusione e disorientamento, nonché disturbi della coordinazione e dell'equilibrio. Per alcuni eventi è stato riportato un esito letale.

L'esperienza acquisita con BLINCYTO nei pazienti che presentano una LLA attiva nel sistema nervoso centrale (SNC) o con anamnesi di precedenti eventi neurologici, compresa ICANS, è limitata (i pazienti con malattie del sistema nervoso centrale clinicamente significative, attive o pregresse, vengono esclusi dagli studi clinici). I pazienti affetti da sindrome di Down possono presentare un rischio maggiore di crisi convulsive durante la terapia con BLINCYTO; prima di iniziare la terapia con BLINCYTO in questi pazienti, è necessario prendere in considerazione misure profilattiche contro crisi convulsive.

Leucoencefalopatia

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono state osservate anomalie nella risonanza magnetica (RM) dell'encefalo indicative di una leucoencefalopatia, in particolare nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza una radioterapia cranica e una chemioterapia antileucemica (compreso il metotressato a dose elevata per via sistemica o la citarabina per via intratecale). Il significato clinico di queste alterazioni non è noto.

Poiché sussiste la possibilità di una leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi corrispondenti. In caso di evidenze sospette, occorre richiedere un consulto neurologico, una RM dell'encefalo e un'analisi del liquido cefalorachidiano.

Infezioni

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono state osservate infezioni gravi comprese sepsi, polmonite, batteriemia, infezioni opportunistiche e infezioni nel sito di perfusione. Alcune di queste hanno mostrato un decorso potenzialmente letale o letale. Nei pazienti adulti con stato di prestazione ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2 sono state riscontrate con maggiore frequenza infezioni gravi rispetto ai pazienti con uno stato di prestazioni ECOG < 2. L'esperienza dell'uso di BLINCYTO nei pazienti con un'infezione attiva non controllata è piuttosto limitata.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di un'infezione e trattati di conseguenza. Nell'ambito della gestione delle infezioni può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento o interrompere in modo definitivo la somministrazione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

BLINCYTO può essere preparato solo da persone che sono state specificamente formate nella manipolazione asettica di medicamenti oncologici. Nella preparazione della soluzione per infusione (vedere la rubrica «Altre indicazioni») e nella predisposizione dei cateteri occorre attenersi scrupolosamente alle procedure asettiche indicate.

Sindrome da rilascio di citochine

Una sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS) che può avere un decorso potenzialmente letale o letale, è stata riscontrata in pazienti trattati con BLINCYTO (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

I gravi effetti indesiderati che possono essere associati alla CRS comprendono piressia, astenia, cefalea, ipotensione, aumento dei livelli di bilirubina totale e nausea. Questi eventi portano raramente all'interruzione di BLINCYTO. In alcuni casi, insieme alla CRS sono state riscontrate coagulazione intravascolare disseminata (CID), sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) e sindrome da linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)/attivazione macrofagica (MAS) (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di queste patologie.

Per ridurre al minimo il rischio di una CRS, è importante avviare il trattamento con BLINCYTO alle dosi iniziali consigliate nella rubrica «Posologia/impiego» (Ciclo 1, Giorno 1‑7). Nell'ambito della gestione della CRS può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento o interrompere in modo definitivo la somministrazione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)/Sindrome da linfoistiocitosi emofagocitica associata alle cellule effettrici del sistema immunitario (IEC-HS)

La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) e la sindrome da linfoistiocitosi emofagocitica associata alle cellule effettrici del sistema immunitario (IEC-HS), compresi casi anche potenzialmente letali, sono state osservate in pazienti trattati con BLINCYTO. I segni e i sintomi di HLH/IEC-HS possono includere febbre, iperferritinemia, splenomegalia, coagulopatia con ipofibrinogenemia, ipertrigliceridemia, citopenia, evidenza di emofagocitosi nel midollo osseo o nei tessuti e aumento delle transaminasi. I pazienti devono essere monitorati attentamente per questi segni o sintomi e trattati di conseguenza. La gestione dell'HLH/IEC-HS può richiedere l'interruzione temporanea o la sospensione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni all'infusione

In alcune circostanze, le reazioni all'infusione sono clinicamente indistinguibili dalle manifestazioni della sindrome da rilascio di citochine (CRS) (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza delle reazioni all'infusione, in particolare durante il primo ciclo, e trattati di conseguenza. Nell'ambito della gestione delle reazioni all'infusione può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento o interrompere in modo definitivo la somministrazione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono stati osservati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS), un disturbo che può essere pericoloso per la vita o fatale.

Durante il trattamento con BLINCYTO è necessario implementare misure profilattiche specifiche per la prevenzione di una TLS, compresa l'idratazione. I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi della TLS. Nell'ambito della gestione della può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento o interrompere in modo definitivo la somministrazione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Neutropenia e neutropenia febbrile

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono stati osservati casi di neutropenia e neutropenia febbrile, alcuni potenzialmente letali. Durante l'infusione di BLINCYTO occorre monitorare i parametri di laboratorio (fra gli altri la conta dei leucociti e la conta assoluta dei neutrofili) e trattare il paziente come necessario.

Errori terapeutici

Nel trattamento con BLINCYTO sono stati riscontrati errori terapeutici. È molto importante rispettare esattamente le istruzioni per la preparazione (comprese ricostituzione e diluizione) e la somministrazione, per ridurre gli errori terapeutici (comprese la posologia insufficiente o eccessiva) (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Aumento dei valori degli enzimi epatici

Il trattamento con BLINCYTO era associato ad aumenti transitori dei valori degli enzimi epatici. La maggior parte degli eventi è stata osservata nel corso della prima settimana di trattamento con BLINCYTO e non ha reso necessaria alcuna sospensione o interruzione del trattamento con BLINCYTO (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Prima dell'inizio e durante il trattamento con BLINCYTO è necessario monitorare i valori ematici di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma‑glutamiltransferasi (GGT) e bilirubina totale (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Pancreatite

In pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici e nel contesto successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di pancreatite, pericolosa per la vita o fatale. In alcune circostanze la pancreatite poteva essere riconducibile in parte anche a una terapia con glucocorticoidi ad alte dosi.

I pazienti che sviluppano segni e sintomi di una pancreatite devono essere sottoposti a valutazione. Nell'ambito della gestione della pancreatite può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento o interrompere in modo definitivo la somministrazione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Recidiva CD19-negativa

Nei pazienti che hanno ricevuto BLINCYTO negli studi clinici e dopo l'immissione sul mercato, sono state osservate recidive di LLA da precursori delle cellule B negativa per CD19. BLINCYTO non è consigliato nei pazienti con malattia CD19-negativa, compresi i pazienti nei quali si è presentata una recidiva di malattia CD19-negativa dopo una precedente terapia con anti-CD19. Occorre prestare una particolare attenzione alla valutazione dell'espressione di CD19 al momento dell'analisi del midollo osseo.

Cambiamento della linea di appartenenza («Lineage Switch») da LLA a leucemia mieloide acuta (LMA)

Nei pazienti che hanno ricevuto BLINCYTO negli studi clinici e dopo l'immissione sul mercato, è stato osservato un cambiamento della linea cellulare di appartenenza, ovvero da LLA a LMA. I pazienti con una prima diagnosi di LLA da precursori delle cellule B con anomalie immunofenotipiche e/o citogenetiche devono essere strettamente monitorati per la comparsa di LMA, poiché sono predisposti a un cambiamento della linea cellulare di appartenenza.

Vaccinazioni

La sicurezza di vaccinazioni con vaccini virali vivi durante o dopo la terapia con BLINCYTO non è stata studiata. I vaccini virali vivi non sono consigliati almeno nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento con BLINCYTO, durante il trattamento e fino al ritorno dei linfociti B a valori normali dopo l'ultimo ciclo di trattamento con BLINCYTO.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I seguenti gruppi di pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici su BLINCYTO: adulti con ECOG ≥2 e pazienti pediatrici con stato di prestazione Karnofsky < 50% (per pazienti di età ≥16 anni) e stato di prestazione Lansky < 50% (per pazienti di età < 16 anni). Inoltre le seguenti condizioni e trattamenti portavano all'esclusione dei pazienti: anamnesi di patologie del SNC clinicamente rilevanti pregresse, LLA attiva nel SNC o nei testicoli, malattia autoimmune esistente o precedente con interessamento del SNC, HSCT autologo nelle 6 settimane prima di BLINCYTO, HSCT allogeno nei 3 mesi prima di BLINCYTO, malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) (acuta o attiva cronica) e/o trattamento, chemioterapia precedente nelle 2 settimane prima di BLINCYTO (chemioterapia intratecale e desametasone consentiti), radioterapia nelle 2 settimane prima di BLINCYTO, immunoterapia nelle 4 settimane prima di BLINCYTO, ipersensibilità alle immunoglobuline o a componenti di BLINCYTO, valori di laboratorio anomali per funzionalità renale (creatinina ≥1,5 × ULN, clearance creatinina < 50 ml/min) ed epatica (AST/ALT e AP ≥5 × ULN), Hb ≤9 g/dl, bilirubina totale ≥1,5 × ULN (esclusa sindrome di Gilbert o di Meulengracht), anamnesi di altra malignità nei 5 anni prima dell'inizio del trattamento con BLINCYTO (escluso il carcinoma a cellule basali e il carcinoma a cellule squamose della cute e in‑situ della cervice), infezione attiva non controllata o malattia concomitante che influenza l'arruolamento nello studio, indebolimento del sistema immunitario (ad es., infezione da HIV), infezione cronica da virus dell'epatite B (HBsAg positivo) o dell'epatite C (anti-HCV positivo), precedenti di trattamento con BLINCYTO o terapia anti-CD19.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in un'infusione di 24 ore, cioè è essenzialmente «privo di sodio».

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni con altri medicamenti.

I risultati di un test in vitro su epatociti umani hanno evidenziato che blinatumomab non ha effetti diretti sull'attività enzimatica di CYP450.

L'inizio della terapia con BLINCYTO induce tuttavia un rilascio transitorio di citochine che può esercitare un effetto soppressivo sugli enzimi CYP450. Il rischio maggiore di interazione con altri medicamenti si verifica durante i primi 9 giorni del primo ciclo e durante i primi 2 giorni del secondo ciclo nei pazienti che ricevono contemporaneamente substrati del CYP450, in particolare quelli con basso indice terapeutico. Questi pazienti devono essere monitorati per la comparsa di tossicità (ad es., warfarin) o per le concentrazioni del principio attivo (ad es., ciclosporina). La dose del medicamento concomitante deve essere modificata secondo necessità.

Gravidanza

I dati sull'impiego di blinatumomab in gravidanza non sono disponibili o lo sono in misura molto limitata. In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo che è stato condotto nei topi con il supporto di una molecola murina surrogata, non sono state ottenute indicazioni sulla tossicità materna, la tossicità embrionale o la teratogenicità (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Nei topi in gravidanza sono state osservate le attese deplezioni di cellule B e T, ma gli effetti ematologici sul feto non sono stati valutati. Non sono disponibili dati sperimentali sulla tossicità per la riproduzione nei modelli animali riguardo a blinatumomab.

Non è noto se blinatumomab possa nuocere al feto umano. A causa del meccanismo d'azione che prevede la deplezione dei linfociti B periferici, BLINCYTO non deve essere somministrato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante e nelle 48 ore precedenti il trattamento con BLINCYTO.

Poiché nel caso di un'esposizione a BLINCYTO durante la gravidanza esiste la possibilità di una riduzione del numero di linfociti B nel neonato, occorre verificare il livello di linfociti B prima di somministrare vaccini virali vivi. I vaccini virali vivi possono essere somministrate quando i valori dei linfociti B rientrano nell'intervallo dei valori normali (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Non è noto se blinatumomab o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per i neonati o i lattanti. Pertanto si sconsiglia l'impiego del medicamento durante l'allattamento.

L'allattamento deve essere interrotto almeno nelle 48 ore successive e durante il trattamento con BLINCYTO.

Fertilità

Non sono stati condotti studi su animali per valutare gli effetti di blinatumomab sulla fertilità. Negli studi di tossicità con la molecola murina surrogata non sono stati riscontrati effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili del topo (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Non sono stati condotti studi sugli effetti di BLINCYTO sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. A causa dei potenziali eventi neurologici, durante il trattamento con BLINCYTO, i pazienti dovrebbero però evitare di mettersi alla guida di veicoli o dedicarsi ad attività pericolose come l'impiego di macchine e attrezzi pesanti o potenzialmente pericolosi. I pazienti inoltre devono essere informati del fatto che potrebbero verificarsi eventi di natura neurologica.

Riepilogo del profilo di sicurezza

In questa rubrica vengono descritti tutti gli effetti indesiderati di qualsiasi origine: pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B (N = 1'192) e/o in contesti post‑immissione sul mercato o nella letteratura (il bambino più giovane negli studi clinici aveva 5 mesi).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) erano: piressia (70,8%); infezione da patogeni non specificati (41,4%), reazioni correlate all'infusione (33,4%), cefalee (32,7%), nausea (23,9%), anemia (23,3%), trombocitopenia (21,6%), edemi (21,4%), neutropenia (20,8%), neutropenia febbrile (20,4%), diarrea (19,7%), ipokaliemia (19,0%), vomito (19,0%), rash cutaneo (18,0%), aumento dei valori degli enzimi epatici (17,2%), affaticamento (15,4%), tosse (15,0%), malattie infettive batteriche (14,1%), tremore (14,1%), sindrome da rilascio di citochine (13,8%), leucopenia (13,8%), costipazione (13,5%), diminuzione delle immunoglobuline (13,4%), malattie infettive virali (13,3%), ipotensione (13,0%), dolore alla schiena (12,5%), brividi (11,7%), tachicardia (10,6%), dolore addominale (10,6%), ipertensione (10,4%), insonnia (10,4%) e dolori agli arti (10,1%).

Gli effetti indesiderati più gravi che possono presentarsi durante il trattamento con BLINCYTO comprendono: infezioni, neutropenia/neutropenia febbrile, eventi neurologici, sindrome da rilascio di citochine, linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)/sindrome da linfoistiocitosi emofagocitica associata alle cellule effettrici del sistema immunitario (IEC-HS) e sindrome da lisi tumorale.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati vengono classificati secondo le classi di sistemi di organi e la frequenza con cui si registrano. Le categorie di frequenza si basano sul tasso di incidenza grezzo riportato per ciascun effetto indesiderato che si è presentato nei pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B e nella fase di consolidamento (N = 1'192) o nel quadro delle valutazioni successive all'immissione in commercio. Nell'ambito delle classi di sistemi di organi, gli effetti indesiderati vengono classificati in base al livello di gravità decrescente.

Si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100).

Infezioni e malattie parassitarie

Molto comune: infezioni da patogeni non specificati (41,4%), infezioni batteriche (14,1%), infezioni virali (13,3%).

Comune: infezioni micotiche.

Malattie del sangue e del sistema linfatico

Molto comune: anemia¹ (23,3%), trombocitopenia² (21,6%), neutropenia³ (20,8%), neutropenia febbrile (20,4%), leucopenia⁴ (13,8%).

Comune: linfopenia⁵, leucocitosi⁶.

Non comune: linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: sindrome da rilascio di citochine (23,1%), riduzione delle immunoglobuline⁷ (13,4%).

Comune: ipersensibilità.

Non comune: tempesta di citochine, linfoistiocitosi emofagocitica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipokaliemia⁸ (19,0%).

Comune: ipomagnesemia⁹, aumento ponderale, iperglicemia¹⁰, ipoalbuminemia¹¹, sindrome da lisi tumorale, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia²³ (10,4%).

Comune: stato confusionale²³, disorientamento²³.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefalee^23* (32,7%), tremore^23* (20,4%), encefalopatia (15,6%).

Comune: capogiri^23*, parestesia^23*, afasia^23*, sonnolenza^23*, encefalopatia^23*, crisi epilettica^23*, ipoestesia^23*, disturbi della memoria^23*, disturbi dei nervi cranici^a, disturbi cognitivi^23*.

Non comune: disturbi del linguaggio^23*.

Non nota: sindrome neurologica associata a cellule immunitario-effettrici (ICANS)*.

*Questi possono essere sintomi di problemi neurologici associati a una condizione chiamata sindrome neurologica associata a cellule immunitario-effettrici.

Disturbi cardiaci

Molto comune: tachicardia¹² (10,6%).

Disturbi vascolari

Molto comune: ipotensione¹³ (13,0%), ipertensione¹⁴ (10,9%).

Comune: vampate.

Non comune: sindrome da perdita capillare.

Disturbi delle vie respiratorie, del torace e del mediastino

Molto comune: tosse (15,0%).

Comune: dispnea¹⁵, tosse produttiva.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Molto comune: nausea (23,9%), diarrea (19,7%), vomito (19,0%), costipazione (13,5%), dolori addominali (10,6%).

Non comune: pancreatite.

Disturbi epatici e biliari

Molto comune: aumento dei valori degli enzimi epatici¹⁶ (17,2%).

Comune: iperbilirubinemia¹⁷.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: rash cutaneo¹⁸ (18,0%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolori alla schiena (12,5%), dolori agli arti (10,1%).

Comune: dolori alle ossa.

Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione

Molto comune: piressia¹⁹ (70,8%), edema²⁰ (21,4%), affaticamento (15,4%), brividi (11,7%).

Comune: dolori, dolori toracici²¹.

Traumatismo, avvelenamento e complicanze da procedura

Molto comune: reazioni associate all'infusione²² (40,8%).

Comune: posologia eccessiva, posologia eccessiva accidentale.

^a Denominazione del gruppo MedDRA a livello generale.

¹ Anemia comprende anemia e riduzione dell'emoglobina.

² Trombocitopenia comprende la riduzione del numero di trombociti e la trombocitopenia.

³ Neutropenia comprende la riduzione del numero di neutrofili e la neutropenia.

⁴ Leucopenia comprende la riduzione del numero di globuli bianchi e la leucopenia.

⁵ Linfopenia comprende la riduzione del numero di linfociti e la linfopenia.

⁶ Leucocitosi comprende la leucocitosi e l'aumento del numero di globuli bianchi.

⁷ Riduzione delle immunoglobuline comprende la riduzione dell'immunoglobulina A nel sangue, la riduzione dell'immunoglobulina G nel sangue, la riduzione dell'immunoglobulina M nel sangue, la riduzione delle globuline, l'ipogammaglobulinemia, l'ipoglobulinemia e la riduzione delle immunoglobuline.

⁸ Ipokaliemia comprende la riduzione del potassio nel sangue e l'ipokaliemia.

⁹ Ipomagnesemia comprende la riduzione del magnesio nel sangue e l'ipomagnesemia.

¹⁰ Iperglicemia comprende l'aumento della glicemia e l'iperglicemia.

¹¹ Ipoalbuminemia comprende la riduzione dell'albumina nel sangue e l'ipoalbuminemia.

¹² Tachicardia comprende la tachicardia sinusale, la tachicardia sopraventricolare, la tachicardia, la tachicardia atriale e la tachicardia ventricolare.

¹³ Ipotensione comprende la riduzione della pressione sanguigna e l'ipotensione.

¹⁴ Ipertensione comprende l'aumento della pressione sanguigna e l'ipertonia.

¹⁵ Dispnea comprende l'insufficienza respiratoria acuta, la dispnea, la dispnea da sforzo, l'apnea e il respiro affannoso.

¹⁶ Aumento dei valori degli enzimi epatici comprende l'aumento di alanina-aminotransferasi, l'aumento di aspartato-aminotransferasi, l'aumento di gammaglutamiltransferasi, l'aumento degli enzimi epatici, l'aumento dei valori nel test di funzionalità epatica e l'aumento delle transaminasi.

¹⁷ Iperbilirubinemia comprende l'aumento di bilirubina nel sangue e l'iperbilirubinemia.

¹⁸ Rash cutaneo comprende eritema, rash cutaneo, rash cutaneo eritematoso, rash cutaneo generalizzato, rash cutaneo maculare, rash cutaneo maculo-papulare, rash cutaneo pruriginoso, rash cutaneo nel sito del catetere, rash cutaneo pustoloso, rash cutaneo genitale, rash cutaneo papuloso e rash cutaneo vescicolare.

¹⁹ Piressia comprende aumento della temperatura corporea e piressia.

²⁰ Edema comprende edema del midollo osseo, edema periorbitale, edema palpebrale, edema oculare, edema labiale, edema al viso, edema localizzato, edema generalizzato, edema, edema periferico, edema nel sito di infusione, rene edematoso, edema scrotale, edema genitale, edema polmonare, edema laringeo, angioedema, edema periorale e linfoedema.

²¹ Dolori toracici comprende sensazione di pesantezza al petto, dolori toracici, dolori toracici muscoloscheletrici e dolori toracici non cardiaci.

²² Reazioni associate all'infusione è un ambito generale che comprende le reazioni associate all'infusione e i seguenti eventi che possono presentarsi nelle prime 48 ore dopo l'infusione e persistere per ≤2 giorni: danno renale acuto, sindrome da rilascio di citochine, edema del viso, ipertensione, ipotensione, mialgia, piressia, rash cutaneo, rash cutaneo eritematoso, gonfiore del viso, tachipnea.

²³ Eventi che possono riflettere la presenza di ICANS.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Effetti indesiderati di natura neurologica del medicamento (vedere anche Avvertenza per leucoencefalopatia)

Durante il trattamento con BLINCYTO sono comparsi uno o più effetti indesiderati neurologici da medicamento (inclusi disturbi psichiatrici), che hanno colpito principalmente il sistema nervoso centrale, nel 65% dei pazienti degli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B (N = 843). Effetti indesiderati neurologici gravi e di grado ≥3 sono comparsi nel 13,8% e nel 13,3% dei pazienti, rispettivamente; i più frequenti erano encefalopatia, tremori, afasia e convulsioni. È stato segnalato un caso di encefalopatia letale nello studio clinico di Fase II a braccio singolo e altri 13 casi senza esito letale nello studio randomizzato di Fase III (in totale 14 casi = 3,1%). Il tempo mediano alla comparsa del primo evento neurologico è stato entro le prime due settimane di trattamento. La maggior parte degli effetti indesiderati neurologici (83,8%) era clinicamente reversibile. Per la gestione clinica degli eventi neurologici, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Gli effetti indesiderati da medicamento che interessano il SNC sono comparsi con maggiore frequenza nei pazienti anziani (≥65 anni).

Il concetto di evento «ICANS» non era ampiamente riconosciuto durante i primi studi su blinatumomab; tuttavia, sulla base di una revisione dei dati clinici, alcuni degli eventi segnalati potrebbero riflettere la presenza di una ICANS.

Infezioni

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono state segnalate infezioni potenzialmente letali o letali da virus, batteri e miceti. Inoltre, nello studio clinico di Fase II negli adulti con LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, negativa al cromosoma Philadelphia è stata riscontrata la riattivazione di infezioni virali da JC e BK. I pazienti adulti con uno stato di prestazione ECOG ≥2 erano soggetti a infezioni più gravi rispetto ai pazienti con stato di prestazione ECOG < 2. Per la gestione clinica delle infezioni, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

Nei pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B (N = 843) sono state riportate gravi reazioni CRS nel 2,8% dei pazienti adulti che sono comparse dopo 2 giorni (valore mediano). Per la gestione clinica della CRS, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Aumento dei valori degli enzimi epatici e segni e sintomi correlati

Negli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B (N = 843), nel 21,2% dei pazienti trattati con BLINCYTO sono stati riportati aumenti dei valori degli enzimi epatici, unitamente a segni e sintomi correlati a tali aumenti. Gli effetti indesiderati gravi e gli effetti indesiderati di Grado ≥3 (come aumento di ALT, AST e bilirubina nel sangue) sono stati osservati nell'1,9% e nel 13,3% dei pazienti, rispettivamente. Il primo evento si verificava dopo 3 giorni dall'inizio del trattamento con BLINCYTO (valore mediano) e non è stato necessario sospendere o interrompere il trattamento con BLINCYTO. In generale, gli effetti collaterali epatici erano di breve durata e regredivano rapidamente, spesso quando il trattamento con BLINCYTO veniva proseguito senza interruzioni. Per la gestione clinica dell'aumento dei valori degli enzimi epatici, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Ipersensibilità

Un'ipersensibilità può presentarsi sotto forma di edema al viso, gonfiore del viso, respiro sibilante, rossore cutaneo, rash cutaneo e rash cutaneo generalizzato.

Negli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B (N = 843), nell'1,3% dei pazienti trattati con BLINCYTO sono stati riportati episodi di ipersensibilità. Gli effetti indesiderati gravi e gli effetti indesiderati di Grado ≥3 sono stati osservati nello 0,5% dei pazienti, in entrambi i casi (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Pancreatite

In meno dell'1% dei pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici e nel contesto successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di pancreatite, pericolosa per la vita o fatale. Il tempo mediano alla comparsa era di 7,5 giorni. Per la gestione clinica della pancreatite, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Immunogenicità

Negli studi clinici con pazienti adulti affetti da LLA trattati con blinatumomab, meno dell'1% è risultato positivo agli anticorpi contro blinatumomab. In sei di questi pazienti, gli anticorpi anti-blinatumomab hanno mostrato un'attività neutralizzante in vitro. Nei 75 pazienti pediatrici dello studio MT103‑205, di cui sono stati testati i campioni, non è stata rilevata la presenza di anticorpi contro blinatumomab.

Nel complesso, la totalità dei dati clinici suggerisce che la presenza di anticorpi anti‑blinatumomab non ha alcun impatto clinico sulla sicurezza o sull'efficacia di BLINCYTO.

Bambini e adolescenti

Nell'ambito di uno studio a braccio singolo (MT103-205), 70 pazienti pediatrici di età compresa fra 7 mesi e 17 anni sono stati trattati con lo schema posologico consigliato.

Gli effetti indesiderati gravi più comuni erano piressia (11,4%), neutropenia febbrile (11,4%), sindrome da rilascio di citochine (5,7%), sepsi (4,3%), infezioni indotte dal dispositivo (4,3%), posologia eccessiva (4,3%), crisi convulsive (2,9%), insufficienza respiratoria (2,9%), Ipossia (2,9%), polmonite (2,9%) e insufficienza multiorgano (2,9%).

Gli effetti indesiderati riscontrati nei pazienti pediatrici trattati con BLINCYTO erano confrontabili con quelli registrati nei pazienti adulti. Gli effetti indesiderabili riscontrati con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti (differenza ≥10%) erano anemia, trombocitopenia, leucopenia, piressia, reazioni all'infusione, aumento ponderale e ipertensione.

Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati sono risultati confrontabili nei diversi sottogruppi di pazienti pediatrici (sesso, età, regione geografica).

BLINCYTO è stato inoltre valutato nell'ambito di uno studio randomizzato, controllato, in aperto di Fase III (20120215) su pazienti pediatrici con una prima recidiva di LLA da precursori delle cellule B ad alto rischio, in cui 54 pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni sono stati trattati con lo schema di somministrazione raccomandato per la prima recidiva di LLA da precursori delle cellule B ad alto rischio. Il profilo di sicurezza di BLINCYTO nello studio 20120215 è coerente con quello riscontrato nella popolazione pediatrica affetta da LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria.

BLINCYTO è stato inoltre valutato nell'ambito di uno studio randomizzato, controllato, in aperto di Fase III (AALL1331) su pazienti pediatrici alla prima recidiva di leucemia linfoblastica acuta a cellule B negativa in età infantile. Nel complesso, BLINCYTO è stato somministrato a 215 pazienti (da (≥1 a < 18 anni di età). I risultati sulla sicurezza sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto di BLINCYTO e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Altre popolazioni speciali

In generale, la sicurezza e l'efficacia risultavano simili nei pazienti anziani (≥65 anni) e nel resto dei pazienti di età inferiore a 65 anni trattati con BLINCYTO. Tuttavia, gli eventi neurologici gravi come disturbi cognitivi, encefalopatia e confusione sono stati osservati più di frequente nei pazienti anziani.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati osservati casi di posologia eccessiva. Fra questi un paziente che in un breve periodo ha ricevuto 133 volte la dose terapeutica consigliata di BLINCYTO. L'eccesso di dose ha portato a effetti collaterali, con reazioni sovrapponibili e coerenti con quelle osservate alla dose terapeutica consigliata. Tali reazioni comprendevano febbre, tremore e cefalee. Nel caso di una posologia eccessiva, occorre interrompere immediatamente l'infusione e monitorare il paziente. Sarà necessario valutare una ripresa del trattamento con BLINCYTO alle dosi terapeutiche corrette (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Codice ATC

L01FX07

Meccanismo d'azione

Blinatumomab è un anticorpo bispecifico che lega e attiva le cellule T (BiTE^®, Bi-specific T-cell Engager). Si lega specificamente a CD19, presente sulla superficie della linea cellulare dei linfociti B, e a CD3, presente sulla superficie delle cellule T. Attiva le cellule T endogene formando un legame fra CD3 nel complesso del recettore delle cellule T (TCR) e CD19 sulle cellule B benigne e maligne. L'attività antitumorale dell'immunoterapia con blinatumomab non dipende dalle cellule T che presentano un TCR specifico o dagli antigeni peptidici presenti sulle cellule tumorali, ma è di natura policlonale e indipendente dalle molecole HLA (Human Leucocyte Antigen) presenti sulle cellule bersaglio. Blinatumomab consente la formazione di una sinapsi citolitica fra la cellula T e la cellula tumorale che porta al rilascio di enzimi proteolitici e successivamente all'apoptosi delle cellule bersaglio proliferanti e quiescenti. Blinatumomab è associato a una sovraregolazione positiva transitoria delle molecole di adesione cellulare, della produzione di proteine citolitiche, del rilascio di citochine infiammatorie e della proliferazione dei linfociti T e porta all'eliminazione delle cellule CD19+.

Farmacodinamica

Nei pazienti esaminati sono state osservate reazioni farmacodinamiche coerenti del sistema immunitario. Durante l'infusione endovenosa continua per un periodo di 4 settimane, la reazione farmacodinamica era caratterizzata dall'attivazione e dalla ridistribuzione iniziale delle cellule T, da una rapida deplezione delle cellule B periferiche e da un aumento transitorio della concentrazione di citochine.

La ridistribuzione delle cellule T periferiche (ovvero l'adesione delle cellule T all'endotelio dei vasi sanguigni e/o la loro migrazione nei tessuti) avveniva dopo l'inizio dell'infusione di BLINCYTO o dopo un aumento della dose. La conta delle cellule T si riduceva nei primi 1-2 giorni per poi tornare ad aumentare fino ai valori iniziali nella maggioranza dei pazienti nel giro di 7-14 giorni.

La conta delle cellule B periferiche si riduceva rapidamente a un valore non rilevabile durante il trattamento con dosi di ≥5 µg/m²/giorno o ≥9 µg/giorno nella maggioranza dei pazienti. Durante la fase di due settimane di sospensione del medicamento fra i cicli di trattamento con BLINCYTO non è stato osservato alcun aumento della conta delle cellule B periferiche.

Sono stati misurati i valori delle citochine, nello specifico IL‑2, IL‑4, IL‑6, IL‑8, IL‑10, IL‑12, TNF‑α e IFN‑γ. IL‑6, IL‑10 e IFN‑γ sono quelle che hanno evidenziato l'aumento maggiore. L'aumento transitorio dei valori delle citochine è stato osservato nei primi giorni dopo l'inizio dell'infusione con BLINCYTO. Durante l'infusione, i valori aumentati delle citochine sono tornati ai livelli iniziali entro 24‑48 ore. Nei successivi cicli di trattamento, l'aumento dei valori delle citochine è stato osservato in un numero minore di pazienti e con meno intensità rispetto a quanto riscontrato nelle prime 48 ore del primo ciclo di trattamento.

Efficacia clinica

LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, negativa al cromosoma Philadelphia

BLINCYTO è stato somministrato negli studi clinici di Fase II e Fase III descritti di seguito a un totale di 456 pazienti di età ≥18 anni affetti da LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria.

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO rispetto a una chemioterapia standard di cura (SOC, Standard of Care) sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto di Fase III (TOWER). I pazienti idonei allo studio erano di età ≥18 anni, affetti da LLA da precursori delle cellule B acuta, recidivante o refrattaria (con > 5% di blasti nel midollo osseo e recidiva in qualsiasi momento dopo un HSCT allogeno, prima recidiva non trattata dopo una iniziale fase di remissione < 12 mesi, dopo una successiva recidiva o refrattari all'ultima terapia).

Dopo una randomizzazione in rapporto 2:1, i pazienti hanno ricevuto BLINCYTO o uno dei 4 regimi backbone di chemioterapia SOC stabiliti dallo medico sperimentatore. La randomizzazione è stata condotta con stratificazione per età (< 35 anni versus ≥35 anni), precedenti terapie di emergenza (sì versus no) e precedente HSCT (sì versus no) al momento del consenso. Le caratteristiche demografiche e al basale erano equilibrate fra i due bracci di trattamento.

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. Nel primo ciclo la dose iniziale era di 9 µg/giorno nella Settimana 1 e di 28 µg/giorno nelle restanti 3 settimane. La dose target di 28 µg/giorno è stata somministrata nel secondo ciclo e nei cicli successivi a partire dal Giorno 1 di ciascun ciclo. In caso di effetti indesiderati era possibile un aggiustamento della dose. Nei 267 pazienti a cui è stato somministrato BLINCYTO, il numero medio di cicli di trattamento completati è stato di 2,0; nei 109 pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia SOC il numero medio di cicli di trattamento completati si riduce a 1,3.

L'endpoint primario era la sopravvivenza complessiva (OS). Lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della OS nei pazienti trattati con BLINCYTO rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia SOC (vedere Tabella 4). I risultati di OS si sono dimostrati coerenti fra tutti i fattori di randomizzazione.

Il vantaggio in termini di OS era simile anche in un'analisi con censura dei pazienti con successivo trapianto di midollo osseo; sono stati osservati risultati coerenti dopo la censura al momento dell'HSCT, dove la percentuale di pazienti sottoposta a un ulteriore allotrapianto era simile nei due gruppi di trattamento. La OS mediana con censura alla data dell'HSCT, risultava 6,9 mesi (IC 95%: 5,3 a 8,8) nel gruppo di blinatumomab e 3,9 mesi (IC 95%: 2,8 a 4,9) nel gruppo SOC (HR: 0,66; IC 95%: 0,50 a 0,88; p = 0,004). I risultati di efficacia per altri importanti endpoint dello studio sono inoltre riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: risultati di efficacia nei pazienti di età ≥18 anni con LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, negativa al cromosoma Philadelphia (TOWER)

^a La CR è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero completo dell'emocromo periferico (trombociti > 100'000/µl e conta assoluta dei neutrofili [ANC] > 1'000/µl).

^b La CRh* (remissione completa con recupero ematologico parziale) è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero parziale dell'emocromo periferico (trombociti > 50'000/µl e ANC > 500/µl).

^c La CRi (remissione completa con recupero ematologico incompleto) è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero parziale dell'emocromo periferico (trombociti > 100'000/µl e ANC > 1'000/µl).

^d La durata della sopravvivenza libera da eventi è stata calcolata come il periodo fra la randomizzazione e il momento in cui viene riscontrata una recidiva al controllo dopo una CR/CRh*/CRi, oppure al decesso, in base a quale evento si verifica prima. I partecipanti che non hanno ottenuto la CR/CRh*/CRi nelle 12 settimane successive all'inizio del trattamento vengono considerati come insuccessi del trattamento e viene loro assegnato il valore di EFS pari a 1 giorno.

^e Le risposte MRD (Minimum Residual Disease, malattia residua minima) sono state definite come MRD con PCR o citometria a flusso < 1 × 10‑⁴.

^f N = numero dei pazienti che hanno raggiunto una CR/CRh*/CRi e un controllo MRD valutabile dopo l'inizio dello studio. n = numero di pazienti con CR/CRh*/CRi e che hanno ottenuto una risposta MRD.

BLINCYTO è stato valutato anche in uno studio a braccio singolo, multicentrico in aperto (MT103‑211). I pazienti idonei allo studio erano di età ≥18 anni, affetti da LLA da precursori delle cellule B acuta, recidivante o refrattaria, negativa al cromosoma Philadelphia (recidiva dopo una fase iniziale di remissione ≤12 nella prima terapia di emergenza oppure recidivante e refrattaria dopo la prima terapia di emergenza o recidiva nei 12 mesi dopo HSCT allogeno e con ≥10% di blasti nel midollo osseo).

La premedicazione, il numero di dosi di BLINCYTO per fase di trattamento e la via di somministrazione erano identici a quelli dello studio di Fase III. La popolazione trattata era di 189 pazienti che hanno ricevuto almeno 1 infusione di BLINCYTO. Il numero medio di cicli di trattamento era 1,9 (DS 1,18). I pazienti che hanno risposto a BLINCYTO ma che successivamente sono andati incontro a una recidiva hanno avuto la possibilità di essere nuovamente trattati con BLINCYTO. L'età mediana dei pazienti trattati era 39 anni (intervallo: 18‑79 anni), 64 dei 189 (33,9%) pazienti avevano ricevuto un HSCT prima del trattamento con BLINCYTO e 32 su 189 (16,9%) erano stata trattati in precedenza con più di 2 terapie di emergenza.

L'endpoint primario era il tasso di CR/CRh* nei 2 cicli di trattamento con BLINCYTO. 81 su 189 (42,9%) pazienti hanno raggiunto una CR/CRh* entro 2 cicli di trattamento; fra questi, 63 (33,3%) pazienti hanno raggiunto una CR. La maggioranza di tali pazienti (64 su 81, 79,0%) ha ottenuto questo risultato nell'ambito di un ciclo di trattamento. Per 32 su 189 (17%) pazienti è stato effettuato un HSCT allogeno durante una CR/CRh* indotta da BLINCYTO.

I pazienti con un HSCT allogeno precedente hanno mostrato tassi di risposta simili a quelli dei pazienti senza HSCT precedenti, i pazienti più anziani hanno mostrato tassi di risposta simili a quelli dei pazienti più giovani. Non è stata inoltre rilevata alcuna differenza significativa nei tassi di remissione in funzione del numero delle terapie di emergenza precedenti.

In un'analisi esplorativa predefinita, 60 dei 73 pazienti con CR/CRh* valutabile per MRD (82%) hanno mostrato anche una risposta MRD (definita come MRD con PCR < 1 × 10‑⁴).

LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva al cromosoma Philadelphia

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO sono state valutate in uno studio di Fase II multicentrico, a braccio singolo, in aperto (ALCANTARA). I pazienti idonei allo studio erano di età ≥18 anni, affetti da LLA da precursori delle cellule B, positiva per il cromosoma Philadelphia, nei quali si è verificata una recidiva risultavano refrattari ad almeno 1 inibitore delle tirosinchinasi (TKI) di seconda generazione (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib); OPPURE intolleranti a un TKI di seconda generazione e intolleranti o refrattari a imatinib-mesilato.

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. Nel primo ciclo la dose iniziale era di 9 µg/giorno nella Settimana 1 e di 28 µg/giorno nelle restanti 3 settimane. La dose target di 28 µg/giorno è stata somministrata nel secondo ciclo e nei cicli successivi a partire dal Giorno 1 di ciascun ciclo. In caso di effetti indesiderati era possibile un aggiustamento della dose. La popolazione trattata comprendeva 45 pazienti che hanno ricevuto almeno un'infusione di BLINCYTO; il numero medio di cicli di trattamento era 2,2.

L'endpoint primario era il tasso di CR/CRh* nei 2 cicli di trattamento con BLINCYTO. Sedici dei 45 (35,6%) pazienti hanno raggiunto una CR/CRh* entro i primi 2 cicli di trattamento. Dei 16 pazienti con CR/CRh* nei primi due cicli, 12 su 14 (85,7%) pazienti che hanno ottenuto una CR e 2 su 2 (100%) pazienti che hanno raggiunto una CRh* hanno inoltre evidenziato una risposta MRD completa (vedere Tabella 5). Due pazienti hanno raggiunto una CRi (4,4%), 2 pazienti una remissione parziale (4,4%) e 3 pazienti mostravano un midollo osseo ipoplastico o aplastico privo di blasti (6,7%).

Due pazienti hanno ottenuto una CR nei cicli successivi, da cui il tasso di CR cumulativo risulta del 35,6% (16 su 45; IC 95%: 21,9, 51,2). Per 5 su 16 (31,3%) pazienti è stato effettuato un HSCT allogeno durante una CR/CRh* indotta da BLINCYTO.

Tabella 5: risultati di efficacia in pazienti di età ≥18 anni con LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva al cromosoma Philadelphia (ALCANTARA)

^a La CR è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero completo dell'emocromo periferico (trombociti > 100'000/µl e conta assoluta dei neutrofili [ANC] > 1'000/µl).

^b La CRh* è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero parziale dell'emocromo periferico (trombociti > 50'000/µl e ANC > 500/µl).

^c La risposta MRD completa è stata definita come assenza di MRD rilevabile tramite un test con sensibilità minima di 10^-4.

^d Le risposte MRD comprendevano pazienti con una CRi (n = 1) e un midollo osseo ipoplastico o aplastico privo di blasti (n = 3).

^e La recidiva è stata definita come recidiva ematologica (> 5% di blasti nel midollo osseo dopo la CR) o recidiva extramidollare.

^f NE = non quantificabile (not estimable).

Il 73% (33/45) dei pazienti dopo il termine della fase di trattamento dello studio ha ricevuto altri medicamenti antileucemici.

LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO nei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B e MRD positiva sono state valutate in uno studio di Fase II a braccio singolo, multicentrico, in aperto (BLAST). I pazienti idonei allo studio erano di età ≥18 anni, avevano ricevuto almeno 3 blocchi di una terapia di induzione standard contro LLA, erano in remissione ematologica completa (definita come < 5% di blasti nel midollo osseo, conta assoluta dei neutrofili ≥1'000/µl, trombociti ≥50'000/µl e valore di emoglobina ≥9 g/dl) e presentavano una persistenza di MRD o una recidiva molecolare (definita come MRD ≥10‑³).

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. In tutti i cicli di trattamento con BLINCYTO i pazienti hanno ricevuto una posologia costante di 15 µg/m²/giorno (che corrisponde a una dose di 28 µg/giorno). I pazienti hanno ricevuto fino a 4 cicli di trattamento. In caso di effetti indesiderati era possibile un aggiustamento della dose. La popolazione trattata comprendeva 116 pazienti che avevano ricevuto almeno un'infusione di BLINCYTO. Il numero mediano di cicli di trattamento era 2 (intervallo: da 1 a 4).

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che mostrava una risposta MRD completa in un ciclo di trattamento con BLINCYTO. 88 su 113 (77,9%) pazienti hanno ottenuto una risposta MRD completa dopo un ciclo di trattamento. Ulteriori 2 pazienti dopo 2 cicli di trattamento hanno raggiunto una risposta MRD, nessun paziente dopo 3 o 4 cicli di trattamento. Il tasso di risposta MRD nei sottogruppi per età e livelli basali di MRD erano coerenti con quelli ottenuti nella popolazione generale.

La sopravvivenza senza recidiva di 110 pazienti con malattia negativa al cromosoma Philadelphia e meno del 5% di blasti nel midollo osseo all'inizio dello studio dopo 18 mesi (con o senza censura al momento dell'HSCT o della chemioterapia dopo BLINCYTO) era del 54% (33%, 70%). La sopravvivenza mediana stimata era di 36,5 mesi, la sopravvivenza a lungo termine (5 anni) non è ancora stata dimostrata.

LLA da precursori delle cellule B nella fase di consolidamento

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO sono state valutate in uno studio controllato randomizzato di fase III (studio E1910 [20129152]) su pazienti adulti con nuova diagnosi di LLA da precursori delle cellule B negativa per il cromosoma Philadelphia. I pazienti ammessi allo studio hanno ricevuto una chemioterapia di induzione. Dopo l'induzione, i pazienti che avevano raggiunto una remissione ematologica completa (CR) o CR con recupero ematologico incompleto (CRi) nel sangue periferico hanno continuato lo studio e ricevuto una chemioterapia di intensificazione. Dopo la terapia di intensificazione, 286 pazienti sono stati randomizzati o assegnati a ricevere BLINCYTO alternato alla chemioterapia (n = 152) o la sola chemioterapia di consolidamento standard di cura (SOC, Standard of Care) (n = 134). I pazienti di ciascun braccio hanno ricevuto la stessa chemioterapia di mantenimento. La randomizzazione è stata stratificata per stato MRD (la negatività della MRD è stata definita come < 1 × 10^-4), età (< 55 anni vs ≥55 anni), stato CD20, uso di rituximab e intenzione di ricevere un trapianto di cellule staminali (SCT)

Il braccio BLINCYTO dello studio comprendeva 2 cicli di BLINCYTO (ogni ciclo comprendeva 28 µg di BLINCYTO al giorno, somministrati tramite infusione endovenosa continua per un periodo di 28 giorni, con un intervallo senza trattamento di 14 giorni tra i cicli), seguiti da 3 cicli di chemioterapia di consolidamento, un ulteriore ciclo di BLINCYTO (terzo ciclo di BLINCYTO), seguito da un ulteriore ciclo di chemioterapia di consolidamento e quindi da un quarto ciclo di BLINCYTO. Il braccio SOC dello studio comprendeva 4 cicli di chemioterapia di consolidamento. In ciascun braccio, i pazienti hanno ricevuto lo stesso numero di cicli e dosi di chemioterapia di consolidamento. I pazienti assegnati al braccio SOC dopo la randomizzazione potevano procedere direttamente a un SCT allogeno o alla chemioterapia di consolidamento. I pazienti assegnati al braccio BLINCYTO dopo la randomizzazione o l'assegnazione hanno ricevuto 2 cicli di BLINCYTO e potevano poi procedere a un SCT allogeno o continuare lo studio ricevendo 2 ulteriori cicli di BLINCYTO.

I dati e le caratteristiche demografiche al basale erano equilibrate fra i due bracci di trattamento. Nel braccio di trattamento con chemioterapia SOC più blinatumomab e nel braccio di trattamento con chemioterapia SOC, il 45,4% e il 52,2% dei pazienti erano di sesso maschile e il 54,6% e il 47,8% di sesso femminile, rispettivamente. L'età mediana all'arruolamento era rispettivamente di 51 e 50,5 anni. Complessivamente, il 58,7% dei pazienti aveva un'età inferiore ai 55 anni e il 41,3% dei pazienti un'età superiore ai 55 anni. Nel braccio di trattamento con chemioterapia SOC più blinatumomab e nel braccio di trattamento con chemioterapia SOC, tra i pazienti che hanno riferito la propria etnia, rispettivamente il 77,0% e l'82,15% erano bianchi, il 7,9% e il 3,7% neri o afroamericani, il 2,6% e l'1,5% asiatici, l'1,3% e lo 0,7% nativi americani o dell'Alaska e lo 0,7% e lo 0,0% nativi hawaiani o di altre isole del Pacifico. Tra i pazienti che hanno dichiarato la propria origine, rispettivamente l'82,2% e l'82,8% erano non ispano-americani o latino-americani, e il 13,8% e l'11,2% erano ispano-americani o latino-americani. Complessivamente, la percentuale mediana di blasti nel midollo osseo era dell'1,0%. La maggior parte dei pazienti presentava un ECOG Performance Status di 0 (37,1%) o 1 (58,7%).

L'endpoint primario era la sopravvivenza complessiva (OS) nei pazienti con MRD negativa prima della randomizzazione. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza senza recidiva (RFS) nei pazienti con MRD negativa, la OS e la RFS nei pazienti con MRD positiva al momento della randomizzazione.

Lo studio ha evidenziato un miglioramento della sopravvivenza complessiva (OS). Gli hazard ratio stratificati e le stime di Kaplan-Meier a 5 anni per la sopravvivenza complessiva (OS) nei pazienti con MRD negativa sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Sopravvivenza complessiva nei pazienti con MRD negativa

Il set di dati dell'analisi completo comprende tutti i pazienti randomizzati o assegnati che sono stati classificati come pazienti con MRD negativa al momento della valutazione a livello centrale dopo aver ricevuto la chemioterapia di induzione e intensificazione.

IC = intervallo di confidenza. La sopravvivenza complessiva (OS) è calcolata dalla data di randomizzazione o registrazione fino al decesso per qualsiasi causa.

MRD negativa è definita come valore di MRD < 1 × 10^-4.

^a Gli anni sono calcolati come giorni dalla data di randomizzazione alla data dell'evento/censura, divisi per 365,25.

^b L'intervallo fino alla censura misura il periodo di follow-up, calcolato invertendo l'indicatore di stato per la censura e gli eventi.

^c Le stime dell'hazard ratio sono state determinate utilizzando un modello di regressione di Cox stratificato al momento della terza analisi intermedia. Un hazard ratio < 1,0 indica un tasso di mortalità medio più basso e una sopravvivenza più lunga nei pazienti nel braccio BLINCYTO rispetto al braccio SOC.

Efficacia nei pazienti pediatrici (LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia e LLA da precursori delle cellule B negativa per il cromosoma Philadelphia in fase di consolidamento)

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO rispetto allo standard di cura (SOC) della chemioterapia di consolidamento sono state valutate nell'ambito di uno studio randomizzato, controllato, multicentrico, in aperto (20120215). I pazienti ammessi allo studio avevano un'età compresa tra 28 giorni e 18 anni, presentavano una prima recidiva di LLA da precursori delle cellule B ad alto rischio negativa per il cromosoma Philadelphia, e < 25% di blasti nel midollo osseo. I pazienti sono stati inclusi nello studio dopo l'induzione e dopo 2 blocchi di chemioterapia di consolidamento.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere BLINCYTO o un terzo blocco di chemioterapia di consolidamento SOC. I pazienti del braccio BLINCYTO hanno ricevuto un ciclo di trattamento con BLINCYTO sotto forma di infusione endovenosa continua alla dose di 15 µg/m²/die per 4 settimane (la dose giornaliera massima non doveva essere superiore a 28 µg/die). Era possibile adeguare la dose in caso di comparsa di eventi indesiderati. La randomizzazione è stata stratificata per età (da 1 a 9 anni, < 1 anno e > 9 anni, stato del midollo osseo al termine del secondo blocco di chemioterapia di consolidamento e stato MRD al termine dell'induzione). Le caratteristiche demografiche e al basale erano ben bilanciate tra i due bracci.

I dati e le caratteristiche demografiche della malattia al basale sono risultati comparabili nei due bracci di trattamento.

Circa la metà dei pazienti era di sesso femminile (52,3%) e la maggioranza dei pazienti era di etnia bianca (86,5%). L'età mediana (range) era di 5,0 (1; 17) anni e la maggior parte dei pazienti aveva un'età compresa tra 1 e 9 anni (72,1%). Erano comparabili tra i bracci di trattamento le principali caratteristiche della malattia al basale, tra cui citogenetica favorevole e sfavorevole, intervallo dalla prima diagnosi alla recidiva, carico tumorale del midollo osseo, valutazione della MRD mediante PCR e citometria a flusso e numero dei globuli bianchi.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS). Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della EFS nei pazienti trattati con BLINCYTO rispetto al trattamento con chemioterapia SOC. Il tempo mediano di follow-up della EFS era di 51,9 mesi (IC 95%: da 47,2 a 62,1 mesi). Nei pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia SOC, la stima a 5 anni di Kaplan-Meier per l'EFS era del 27,6% (IC 95%: 16,2%, 40,3%), rispetto al 57,8% (IC 95%: dal 42,5% al 70,4%) nei pazienti trattati con BLINCYTO. L'hazard ratio per la EFS, ricavato da un modello di rischio proporzionale stratificato di Cox, era di 0,35 (IC 95%: 0,20, 0,61). Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (ad es., età, carica tumorale/stato MRD, intervallo dalla prima diagnosi alla recidiva) sono stati generalmente coerenti con i risultati ottenuti nella popolazione globale. I risultati di efficacia ottenuti nello studio 6 sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 7: risultati di efficacia in pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B in prima recidiva ad alto rischio (20120215)

Nota: risultati di efficacia provenienti dall'analisi finale (21 novembre 2022).

NE = non quantificabile [not estimable]. IC = intervallo di confidenza.

^a I mesi sono stati calcolati come giorni a partire dalla data di randomizzazione fino alla data dell'evento/della censura, divisi per 30,5.

^b I fattori di stratificazione sono stati: età (da 1 a 9 anni vs altro [< 1 anno e > 9 anni]) e stato del midollo osseo/MRD (M1 con livello di MRD < 10^-3 vs M1 con livello di MRD ≥10^-3 vs M2).

^c Le stime dell'hazard ratio sono state determinate utilizzando il modello di rischio proporzionale stratificato di Cox. Un hazard ratio < 1,0 indicava un tasso di eventi medio più basso e una EFS più lunga con BLINCYTO rispetto alla chemioterapia SOC.

^d Il valore p è stato ottenuto con l'ausilio di un log rank test stratificato.

Il tempo di follow-up mediano per l'endpoint secondario OS era di 55,2 mesi per la popolazione globale. L'hazard ratio per OS ricavato da un modello di rischio proporzionale stratificato di Cox era di 0,33 (IC 95%: da 0,16 a 0,66). La OS mediana era di 25,6 mesi (IC 95%: da 17,5 mesi a NE) nel braccio chemioterapia SOC e non è stata raggiunta nel braccio BLINCYTO. La stima della sopravvivenza a 5 anni di Kaplan-Meier era del 41,4% (IC 95%: dal 26,3% al 55,9%) nel braccio chemioterapia SOC e del 78,4% (IC 95%: dal 64,2% all'87,4%) nel braccio terapia di consolidamento con BLINCYTO.

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO sono state valutate anche in uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo con 93 pazienti pediatrici affetti da LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria (seconda o successiva recidiva midollare, recidiva midollare dopo HSCT allogeno o refrattaria ad altre terapie, nonché > 25% di blasti nel midollo osseo) (MT103‑205). Questo studio comprendeva una fase di determinazione della dose con ricerche farmacocinetiche per stabilire la dose più idonea e una componente finale di Fase II, in cui tale schema posologico veniva utilizzato.

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. La posologia consigliata era 5 µg/m²/giorno nei Giorni 1‑7 e 15 µg/m²/giorno (max. 28 µg/giorno) nei Giorni 8‑28 del Ciclo 1, 15 µg/m²/giorno (max. 28 µg/giorno) nei Giorni 1‑28 dei cicli successivi.

La popolazione trattata (nella componente di determinazione della dose e in quella di Fase II) comprendeva 70 pazienti che avevano ricevuto almeno 1 infusione di BLINCYTO alla dose consigliata. Il numero mediano di cicli di trattamento era 1 (intervallo: 1‑5). Nello studio, 20 pazienti avevano da 12 a < 18 anni, 20 da 6 a < 12 anni, 20 da 2 a < 6 anni e 10 avevano < 2 anni. Il più giovane dei pazienti in studio aveva 7 mesi. In 40 pazienti su 70 (57,1%) prima della somministrazione di BLINCYTO era stato effettuato un HSCT allogeno e in 39 pazienti su 70 (55,7%) la malattia era refrattaria. La maggior parte dei pazienti a inizio studio presentava un carico tumorale elevato (≥50% di blasti leucemici nel midollo osseo); il valore mediano era 75,5% di blasti nel midollo osseo.

Ventitré pazienti su 70 (32,9%) hanno raggiunto una CR/CRh*¹ nei primi 2 cicli di trattamento; in 17 su 23 (73,9%) questo è avvenuto già al ciclo di trattamento 1. Quattro pazienti hanno ottenuto uno stato M1 del midollo osseo, ma non soddisfacevano i criteri di recupero dell'emocromo periferico per una CR o una CRh*; 2 pazienti (2,9%) hanno ottenuto un midollo osseo ipoplastico o aplastico privo di blasti e 4 pazienti (5,7%) hanno ottenuto una remissione parziale. Undici dei 23 pazienti (47,8%) che hanno ottenuto una CR/CRh* hanno ricevuto un HSCT allogeno. La frequenza della CR/CRh* era del 50% (5/10) nei pazienti di età inferiore ai 2 anni, del 35,0% (7/20) nei pazienti da 2 a 6 anni e del 27,5% (11/40) nei pazienti da 7 a 17 anni. La sopravvivenza mediana senza recidiva (RFS) era di 6,0 mesi (IC 95%: da 1,4 a 12,0 mesi) e 12 dei 23 pazienti con CR/CRh* valutabili per MRD (52,2%) hanno inoltre evidenziato una risposta MRD (definita come MRD con PCR < 1 × 10^-4).

¹ Una CR è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero completo dell'emocromo periferico (trombociti > 100'000/µl e conta assoluta dei neutrofili [ANC] > 1'000/µl). Una CRh* (remissione completa con recupero ematologico parziale) è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero parziale dell'emocromo periferico (trombociti > 50'000/µl e ANC > 500/µl).

Inoltre, la sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di Fase III (AALL1331 [20139021]) su pazienti pedriatrici e giovani adulti (da ≥1 a < 31 anni di età) alla prima recidiva di leucemia linfoblastica acuta a cellule B negativa per il cromosoma Philadelphia (B-ALL). I pazienti arruolati hanno ricevuto una chemioterapia di reinduzione e sono stati classificati come ad alto rischio (HR), a rischio intermedio (IR) o a basso rischio (LR) di recidiva o di insuccesso del trattamento al momento del completamento della terapia. La stratificazione del rischio si è basata sulla sede della recidiva, sul tempo alla recidiva, sulla morfologia del midollo osseo al termine della reinduzione e sui livelli di MRD. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), gli endpoint secondari erano, fra gli altri, la sopravvivenza complessiva e la tollerabilità. BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua alla dose di 15 µg/m²/giorno. Ogni ciclo di BLINCYTO è durato 5 settimane (infusione endovenosa continua per 28 giorni, intervallati fra loro da un periodo di assenza di 7 giorni).

Nel gruppo HR/IR, 103 pazienti idonei allo studio sono stati randomizzati a ricevere la chemioterapia e 105 pazienti idonei allo studio sono stati randomizzati a ricevere 2 cicli di BLINCYTO. Il tempo mediano di follow-up della DFS nel gruppo HR/IR era di 5,2 anni per il braccio BLINCYTO. Il tasso di DFS a 5 anni era del 49,4% (IC 95%: 39,5%; 58,5%) nel braccio BLINCYTO e del 38,5% (IC 95%: 29,0%; 48,0%) nel braccio chemioterapia (valore p unilaterale = 0,064). L'hazard ratio per la DFS, ricavato da un modello di rischio proporzionale stratificato di Cox, era di 0,75 (IC 95%: 0,52; 1,09).

Nel gruppo LR, 128 pazienti idonei allo studio sono stati randomizzati a ricevere la chemioterapia e 127 pazienti idonei allo studio sono stati randomizzati a ricevere 3 cicli di BLINCYTO alternati alla chemioterapia. Il tempo mediano di follow-up della DFS nel gruppo LR era di 4,6 anni per il braccio BLINCYTO. Il tasso di DFS a 5 anni era del 59,7% (IC 95%: 49,6%; 68,4%) nel braccio BLINCYTO e del 43,2% (IC 95%: 33,7%; 52,2%) nel braccio chemioterapia (valore p unilaterale = 0,020). L'hazard ratio per la DFS, ricavato da un modello di rischio proporzionale stratificato di Cox, era di 0,68 (IC 95%: 0,47; 0,99).

Nei pazienti adulti, la farmacocinetica di blinatumomab in un intervallo di dose da 5 a 90 µg/m²/giorno (che corrisponde a circa 9‑162 µg/giorno) risultava lineare. Dopo un'infusione endovenosa continua, entro un giorno si raggiunge lo stato stazionario della concentrazione nel siero (C_ss) che rimane stabile nel tempo. L'aumento dei valori medi di C_ss nell'intervallo testato risultava quasi proporzionale alla dose. Con dosi cliniche di 9 µg/giorno e 28 µg/giorno per il trattamento della LLA recidivante/refrattaria, il valore C_ss medio (DS) era di 228 (356) pg/ml e di 616 (537) pg/ml, rispettivamente. La farmacocinetica di blinatumomab nei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva e nei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B in fase di consolidamento era comparabile alla farmacocinetica nei pazienti adulti con LLA recidivante o refrattaria.

Distribuzione

Nell'infusione endovenosa continua di blinatumomab il volume medio di distribuzione (DS) stimato sulla fase terminale era di 5,27 (4,37) l.

Metabolismo

La via metabolica di blinatumomab non è stata caratterizzata. Si prevede che blinatumomab, come altre proteine utilizzate in terapia, venga catabolizzato in piccoli peptidi e amminoacidi nella normale via metabolica.

Eliminazione

La clearance sistemica mediana (DS) stimata nei pazienti che hanno ricevuto blinatumomab come infusione endovenosa continua negli studi clinici era 3,10 (2,94) l/ora. L'emivita media (DS) calcolata era 2,20 (1,34) ore. Alle dosi testate sono state escrete nelle urine solo quantità trascurabili di blinatumomab.

Gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di blinatumomab sulla base dell'età (da 0,6 a 80 anni), del sesso, dell'etnia (72% bianchi, 17% asiatici, 3% neri o di origine africana) o dello stato del cromosoma Philadelphia. L'effetto di altre etnie sulla farmacocinetica di blinatumomab non è noto.

La superficie corporea (da 0,4 a 2,9 m²) influenza la farmacocinetica di blinatumomab, il che supporta il dosaggio basato su SC nei pazienti di peso < 45 kg.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'effetto dei disturbi della funzionalità epatica sulla clearance di blinatumomab è stato studiato mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [Upper Limit of Normal, ULN] e AST > ULN o bilirubina totale > da 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi AST, N = 275) e moderati (bilirubina totale > da 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi AST, N = 11) rispetto alla normale funzionalità epatica. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella clearance di blinatumomab tra i pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi e moderati e quelli con funzionalità epatica normale. L'effetto di gravi disturbi della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di blinatumomab non è stato studiato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Le analisi farmacocinetiche hanno evidenziato una differenza di circa 2 volte fra i valori medi della clearance di blinatumomab fra i pazienti con moderati disturbi della funzionalità renale (CrCL da 30 a 59 ml/min, N = 49) e quelli con funzionalità renale nella norma (CrCL > 90 ml/min, N = 674). Inoltre è stata riscontrata un'elevata variabilità individuale (CV% fino a 98,4%) e i valori di clearance per i pazienti con disturbi della funzionalità renale cadono essenzialmente nell'intervallo osservato per i pazienti con funzionalità renale nella norma. Non si prevedono effetti clinicamente significativi della funzionalità renale sui risultati clinici.

L'effetto di gravi disturbi della funzionalità renale sulla farmacocinetica di blinatumomab non è stato studiato.

Pazienti pediatrici

Nei pazienti pediatrici, la farmacocinetica di blinatumomab in un intervallo di posologia da 5 a 30 µg/m²/giorno risulta lineare. Alle dosi consigliate di 5 e 15 µg/m²/giorno la concentrazione media (DS) allo stato stazionario (C_ss) risulta 162 (179) e 533 (392) pg/ml, rispettivamente. Il valore medio (DS) del volume di distribuzione (V_z), la clearance (CL) e l'emivita terminale (t_1/2, z) erano 4,14 (3,32) l/m², 1,65 (1,62) l/h/m² e 2,14 (1,44) ore, rispettivamente. La farmacocinetica di blinatumomab nella fase di consolidamento in pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B, compresi i pazienti con una prima recidiva di LLA, è risultata simile a quella dei pazienti con LLA recidivante o refrattaria.

Sono stati condotti studi di tossicità con dosi ripetute di blinatumomab e il surrogato murino che hanno evidenziato gli effetti farmacologici attesi (compresi il rilascio di citochine, la riduzione della conta leucocitaria, la deplezione delle cellule B, la riduzione delle cellule T e la minore cellularità nel tessuto linfatico). Si tratta di variazioni reversibili dopo la conclusione del trattamento.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi di mutagenicità su blinatumomab.

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità su blinatumomab.

Tossicologia per la riproduzione e lo sviluppo

In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo che è stato condotto nei topi con il supporto di una molecola murina surrogata, non sono state ottenute indicazioni sulla tossicità materna, la tossicità embrionale o la teratogenicità. La molecola murina surrogata ha attraversato la placenta e il feto ha ricevuto concentrazioni limitate ma ancora potenzialmente attive dal punto di vista farmacologico. Nei topi in gravidanza sono state osservate le attese deplezioni di cellule B e T, ma gli effetti ematologici sul feto non sono stati valutati. Non sono stati condotti studi su animali per valutare gli effetti di blinatumomab sulla fertilità. Negli studi di tossicità di 13 settimane con la molecola murina surrogata non sono stati riscontrati effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili del topo.

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti. BLINCYTO è compatibile con sacche per infusione/cassette per pompe in poliolefina, PVC non contenente dietilesilftalato (non‑DEHP) o etilene vinil acetato (EVA).

Stabilità

Flaconcini non aperti:

I flaconcini di BLINCYTO e quelli della soluzione stabilizzante BLINCYTO non devono essere utilizzati oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo averli estratti dal frigorifero, i flaconcini chiusi di BLINCYTO e quelli della soluzione stabilizzante BLINCYTO possono essere mantenuti fino a 8 ore a una temperatura massima di 27 °C nella confezione originale (non congelare).

Dopo la ricostituzione e la diluizione:

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

BLINCYTO e la soluzione stabilizzante BLINCYTO devono essere conservati in frigorifero (2 °C-8 °C) nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare.

Per l'impiego a domicilio, conservare e trasportare in un contenitore a temperatura controllata (2 °C‑8 °C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicamento, vedere la rubrica «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione asettica

BLINCYTO non contiene alcuna sostanza conservante. Pertanto la preparazione dell'infusione deve avvenire con tecniche rigorosamente asettiche.

Indicazioni particolari sulla corretta preparazione

• Ricostituire BLINCYTO polvere per concentrato con acqua per iniezione. Non ricostituire BLINCYTO polvere per concentrato con la soluzione stabilizzante.
• Per espellere l'aria dalla linea di infusione endovenosa, utilizzare esclusivamente la soluzione nella sacca ottenuta con la soluzione per infusione BLINCYTO PRONTA PER L'USO. Non espellere l'aria utilizzando soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
• Il volume complessivo di BLINCYTO dopo la ricostituzione e la diluizione è maggiore del volume somministrato al paziente (240 ml) per bilanciare le perdite dovute alla linea di infusione e per assicurarsi che il paziente riceva l'intera dose di BLINCYTO.

Altre indicazioni

• BLINCYTO è compatibile con sacche per infusione/cassette per pompe in poliolefina, PVC privo di dietilesilftalato (DEHP) o etilene vinil acetato (EVA).
• Conclusa l'infusione, smaltire il medicamento non utilizzato e i rifiuti secondo le indicazioni delle normative locali vigenti.

Preparazione di una soluzione per infusione di BLINCYTO nelle sacche per infusione

Materiale aggiuntivo necessario che non è contenuto nella dotazione della fornitura:

• siringhe sterili monouso
• aghi 21‑23 G (consigliati)
• acqua sterile per preparati iniettabili, senza conservanti
• sacca per infusione con 250 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%;
  • per ridurre al minimo il numero di trasferimenti asettici, si consiglia di utilizzare una sacca per infusione da 250 ml preriempita. Solitamente, le sacche per infusione preriempite da 250 ml sono in grado di contenere un volume totale fino a 265-275 ml. I calcoli della dose per BLINCYTO si basano su volumi iniziali di 265-275 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per la preparazione in sacche per infusione da 250 ml.
  • utilizzare esclusivamente sacche per infusione/cassette per pompe in poliolefina, PVC privo di dietilesilftalato (DEHP) o etilene vinil acetato (EVA).
• linee per infusione in poliolefine, PVC privo di dietilesilftalato (DEHP) o etilene vinil acetato (EVA) con filtro in linea sterile, apirogeno da 0,2 µm a ridotta affinità per le proteine;
  • assicurarsi che la linea per infusione sia compatibile con la pompa per infusione.

Ricostituzione di BLINCYTO

1. Determinare il numero di flaconcini di BLINCYTO necessari per una dose e la durata dell'infusione.
2. Ricostituire ciascun flaconcino con BLINCYTO polvere per concentrato utilizzando una siringa contenente 3 ml di acqua per iniezione. Far scorrere l'acqua per iniezione lungo le pareti del flaconcino di BLINCYTO e non direttamente sulla polvere liofilizzata.
   • Non ricostituire BLINCYTO per la preparazione di un concentrato con la soluzione stabilizzante.
   • Una volta aggiunta l'acqua per iniezione alla polvere per concentrato, si ottengono un volume totale di 3,08 ml e una concentrazione finale di BLINCYTO di 12,5 µg/ml.
3. Ruotare delicatamente il contenuto per evitare un'eccessiva formazione di schiuma.
   • Non agitare il flaconcino.
4. Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita durante la procedura di ricostituzione, prima della preparazione della sacca per infusione e prima della somministrazione per verificare che non siano presenti particelle o cambiamenti di colore. La soluzione ottenuta deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallastra.
   • Non utilizzare la soluzione se è torbida o presenta precipitato.

Preparazione della soluzione per infusione di BLINCYTO pronta per l'uso nella sacca per infusione

Controllare la dose prescritta e la durata dell'infusione per ogni sacca di infusione di BLINCYTO. Per ridurre al minimo gli errori, utilizzare i volumi indicati nelle Tabelle 8 e 9 per la preparazione della sacca per infusione di BLINCYTO.

1. Tabella 8 per i pazienti di peso ≥45 kg
2. Tabella 9 per i pazienti di peso < 45 kg
3. Utilizzare una sacca per infusione preriempita con 250 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per preparati iniettabili, che normalmente può contenere un volume complessivo di 265‑275 ml (volumi abituali di sovrariempimento).

2. Per rivestire le pareti della sacca per infusione, introdurre in condizioni asettiche 5,5 ml di soluzione stabilizzante nella sacca per infusione mediante una siringa. Miscelare con attenzione il contenuto della sacca per infusione, onde evirare che si formi della schiuma. Smaltire il resto della soluzione stabilizzante.
3. In condizioni asettiche, trasferire con una siringa la quantità necessaria della soluzione ricostituita di BLINCYTO nella sacca per infusione contenente soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) e soluzione stabilizzante. Miscelare con attenzione il contenuto della sacca per infusione, onde evitare che si formi della schiuma.
   • Per il volume specifico di soluzione ricostituita di BLINCYTO per i pazienti di peso ≥45 kg fare riferimento alla Tabella 8.
   • Per il volume specifico di soluzione ricostituita di BLINCYTO per i pazienti di peso < 45 kg (dose calcolata in base alla superficie corporea, SC) fare riferimento alla Tabella 9.
   • Smaltire il flaconcino contenente la soluzione ricostituita di BLINCYTO non utilizzata.
4. Rimuovere l'aria dalla sacca per infusione. Ciò è particolarmente importante quando si utilizza una pompa per infusione portatile.
5. In condizioni asettiche, fissare la linea per infusione con filtro in linea sterile da 0,2 µm alla sacca per infusione. Assicurarsi che la linea di infusione sia compatibile con la pompa per infusione.
6. Espellere l'aria dalla linea per infusione utilizzando solo la soluzione per infusione presente nella sacca contenente la soluzione per infusione di BLINCYTO PRONTA PER L'USO.
7. Conservare la soluzione per infusione tra 2 °C e 8 °C in frigorifero, fino al momento dell'uso.

Tabella 8: per pazienti di peso pari o superiore a 45 kg; volumi per la soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), la soluzione stabilizzante e la soluzione ricostituita di BLINCYTO da aggiungere alla sacca d'infusione

Tabella 9: per pazienti di peso inferiore a 45 kg; volumi per la soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), la soluzione stabilizzante e la soluzione ricostituita di BLINCYTO da aggiungere alla sacca d'infusione

(I volumi della soluzione ricostituita di BLINCYTO qui riportati sono solo indicativi. La preparazione deve essere effettuata in base alla superficie corporea accurata del paziente).

SC = superficie corporea

Per istruzioni sull'impiego, vedere la rubrica «Posologia/impiego».

Preparazione di una soluzione per infusione di BLINCYTO utilizzando una cassetta da 250 ml

Controllare la dose prescritta e la durata dell'infusione per ciascuna cassetta di BLINCYTO. Per ridurre al minimo gli errori, utilizzare i volumi indicati nelle tabella 10 e 11 per preparare la cassetta di BLINCYTO.

• Tabella 10 per i pazienti di peso ≥45 kg
• Tabella 11 per i pazienti di peso < 45 kg

1. In condizioni asettiche, trasferire cloruro di sodio sterile allo 0,9% nella cassetta. Il volume da trasferire deve essere pari a 250 ml meno 5 ml di soluzione stabilizzante e il volume di BLINCYTO ricostituito da aggiungere. Ad esempio: per una cassetta che somministra 9 µg/giorno per un periodo di 96 ore, caricare 242 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% nella cassetta (250 ml meno 5 ml di soluzione stabilizzante meno 3 ml di BLINCYTO ricostituito per un volume totale di 242 ml). Il volume finale della soluzione deve essere di 250 ml.
2. Trasferire 5 ml di soluzione stabilizzante nella cassetta. Miscelare con attenzione il contenuto della cassetta per evitare la formazione di schiuma. Smaltire il flaconcino contenente la soluzione stabilizzante non utilizzata.
3. Il numero previsto di flaconcini di BLINCYTO necessari per preparare la dose di BLINCYTO richiesta per la durata dell'infusione è riportato nelle tabella 10 e 11. Ricostituire il contenuto di ciascun flaconcino di BLINCYTO utilizzando 3 ml di acqua sterile per preparati iniettabili senza conservanti. Durante la ricostituzione, dirigere l'acqua sterile per preparati iniettabili senza conservanti contro la parete laterale del flaconcino. Agitare delicatamente il contenuto per evitare un'eccessiva formazione di schiuma. Non agitare.

• Non ricostituire BLINCYTO con la soluzione stabilizzante.
• Aggiungendo acqua sterile per preparati iniettabili priva di conservanti alla polvere liofilizzata, si ottiene un volume totale di 3,08 ml per una concentrazione finale di BLINCYTO pari a 12,5 µg/ml.

4. Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita durante la procedura di ricostituzione e prima dell'infusione per verificare che non siano presenti particelle o cambiamenti di colore. La soluzione ottenuta deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallastra. Non utilizzare la soluzione se è torbida o presenta precipitato.
5. Trasferire nella cassetta il volume necessario (vedere tabella 10 e 11) di BLINCYTO ricostituito in condizioni asettiche utilizzando una siringa della dimensione corretta. Miscelare con attenzione il contenuto della cassetta per evitare la formazione di schiuma.
6. Prelevare di nuovo circa 10 ml di soluzione dalla cassetta con la siringa e iniettare nuovamente il liquido nella cassetta, per assicurarsi che non rimangano tracce di BLINCYTO nella linea della cassetta. Miscelare nuovamente il contenuto con cautela.
7. Rimuovere l'aria dalla cassetta utilizzando una siringa: collegare la linea endovenosa con il filtro in linea sterile da 0,2 µm alla cassetta.
8. Espellere l'aria dalla linea di infusione utilizzando solo la soluzione per infusione preparata. Non espellere l'aria utilizzando cloruro di sodio allo 0,9%.
9. Conservare la soluzione per infusione a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C se non viene utilizzata immediatamente.

Tabella 10: Per pazienti con un peso pari o superiore a 45 kg: volumi di BLINCYTO necessari per la cassetta per pompe da 250 ml

* La quantità estraibile per flaconcino è di 35 µg in un volume di 2,8 ml di soluzione ricostituita.

Tabella 11: Per pazienti con un peso inferiore a 45 kg: volumi di BLINCYTO necessari per la cassetta per pompe da 250 ml

(I volumi della soluzione ricostituita BLINCYTO qui riportati sono solo indicativi. La preparazione deve essere effettuata in base alla superficie corporea esatta del paziente)

* La quantità estraibile per flaconcino è di 35 µg in un volume di 2,8 ml di soluzione ricostituita.

^# La sicurezza della somministrazione di BLINCYTO con una SC inferiore a 0,4 m² non è stata studiata.

65654 (Swissmedic)

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Settembre 2025

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