METOPROLOL Mepha depotabs 200 mg

Principi attivi

Metoprololi succinas.

Sostanze ausiliarie

Sfere di amido e zucchero (contengono saccarosio e amido di mais), macrogol, dispersione di poliacrilato 30%, talco, povidone, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, acido silicico, silice colloidale anidra, ipromellosa, titanio diossido (E171).

Metoprolol-Mepha 25 contiene 1,84 mg di saccarosio.

Metoprolol-Mepha 50 contiene 3,68 mg di saccarosio.

Metoprolol-Mepha 100 contiene 7,36 mg di saccarosio.

Metoprolol-Mepha 200 contiene 14,72 mg di saccarosio.

Metoprololi succinas 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg o 190 mg equivalenti, rispettivamente, a 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg di Metoprololi tartras per Depotabs.

Ipertensione arteriosa;

Angina pectoris (per la profilassi a lungo termine);

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica di classe NYHA II e III ad integrazione della terapia standard;

Aritmie cardiache, in particolare le tachiaritmie sopraventricolari;

Disturbi cardiocircolatori funzionali con palpitazioni;

Prevenzione dell'emicrania.

Le Depotabs di Metoprolol-Mepha vanno prese una volta al giorno con un bicchiere d'acqua. Il medicamento può essere assunto durante o lontano dai pasti. Le Depotabs di Metoprolol-Mepha presentano una linea di frattura e possono essere divise facilmente per un dosaggio individuale. Le compresse non vanno masticate o schiacciate.

Valgono le seguenti direttive di dosaggio:

Ipertensione

Pazienti con ipertensione leggera o moderata: 1 volta al giorno al mattino Metoprolol-Mepha 50.

Ai pazienti che non rispondono al dosaggio di Metoprolol-Mepha 50, può essere somministrato 1 volta al giorno Metoprolol-Mepha 100 o Metoprolol-Mepha 200. Se necessario, può essere prescritto in concomitanza un ulteriore antipertensivo.

Il trattamento antipertensivo a lungo termine con Metoprolol-Mepha 100-200 mg 1 volta al giorno ha evidenziato una riduzione della mortalità, ivi compresa la morte cardiaca improvvisa, una diminuzione degli ictus e degli eventi coronarici nei pazienti ipertesi (cfr. «Proprietà/effetti»).

Angina pectoris

1 volta al giorno Metoprolol-Mepha 100 o Metoprolol-Mepha 200.

Nei casi gravi, la dose può essere ulteriormente aumentata con una somministrazione una volta al giorno.

Insufficienza cardiaca cronica

Il dosaggio di Metoprolol-Mepha deve essere aggiustato individualmente nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica in terapia standard.

Dose iniziale: 1 volta al giorno 1 Depotabs da 25 mg per 2 settimane.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe III NYHA, si consiglia di iniziare con una dose di 12,5 mg (½ Depotabs da 25 mg) 1 volta al giorno per la prima settimana di terapia. Successivamente la dose può essere raddoppiata ogni due settimane, fino a una dose massima di 200 mg 1 volta al giorno. Per la terapia a lungo termine si raccomanda una dose massima di 200 mg 1 volta al giorno (o la dose massima tollerata su base individuale).

Ad ogni aumento della dose è obbligatorio verificare con attenzione la tollerabilità della terapia. In caso di ipotensione è necessario diminuire la terapia concomitante. Un'ipotensione iniziale all'avvio della terapia non significa necessariamente che la terapia a lungo termine non possa essere tollerata, ma in questo caso il paziente deve ricevere una dose più bassa fino a che le condizioni non si siano stabilizzate.

Aritmie cardiache

1 volta al giorno Metoprolol-Mepha 100 o Metoprolol-Mepha 200.

Se necessario, la dose può essere ulteriormente aumentata con una somministrazione una volta al giorno.

Disturbi cardiocircolatori funzionali con palpitazioni

1 volta al giorno Metoprolol-Mepha 100.

Se necessario, la dose può essere ulteriormente aumentata con una somministrazione una volta al giorno.

Profilassi dell'emicrania

1 volta al giorno Metoprolol-Mepha 100 o Metoprolol-Mepha 200.

Il trattamento non deve essere interrotto bruscamente ma in modo graduale, in particolare nei pazienti con coronaropatia e dopo un impiego prolungato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Insufficienza renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Compromissione della funzionalità epatica

Di solito non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione epatica, alla luce del ridotto legame alle proteine plasmatiche (5-10%) del metoprololo. Nei pazienti con grave compromissione epatica (per es. pazienti operati di shunt), il dosaggio deve tuttavia essere aggiustato di conseguenza.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La dose iniziale raccomandata nei pazienti ipertesi di età >6 anni è di 1,0 mg/kg di metoprololo, e comunque non superiore a 50 mg al giorno. La dose è somministrata una volta al giorno e deve essere prossima al dosaggio delle compresse di Metoprolol-Mepha. Nei pazienti che non rispondono ad una dose di 1,0 mg/kg, la dose può essere aumentata al massimo fino a 2,0 mg/kg. Dosi superiori a 200 mg una volta al giorno non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti. L'efficacia e la sicurezza non sono state studiate per l'uso nei bambini con meno di 6 anni di età.

Ipersensibilità nota al principio attivo metoprololo, ad altri β-bloccanti e derivati analoghi o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado, insufficienza cardiaca scompensata, (edema polmonare, ipoperfusione o ipotensione), concomitante trattamento continuo o intermittente con terapia inotropa con β-agonisti, bradicardia sinusale clinicamente manifesta, sindrome del nodo del seno (ad eccezione dei pazienti con pacemaker permanente), gravi disturbi circolatori arteriosi periferici, shock cardiogeno, ipotensione, bradicardia (frequenza <50 battiti/min), feocromocitoma non trattato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Metoprolol-Mepha non deve essere assunto in caso di sospetto infarto miocardico acuto, in presenza di frequenza cardiaca <45 battiti/min, intervallo PQ >0,24 s, o pressione sistolica <100 mmHg. Metoprolol-Mepha non deve essere somministrato neppure in caso di insufficienza cardiaca grave (classe IV NYHA). Asma bronchiale grave o broncospasmo grave all'anamnesi.

La somministrazione endovenosa di calcio-antagonisti tipo verapamil non deve essere effettuata a pazienti in trattamento con β-bloccanti.

In generale, i pazienti sottoposti a trattamento antipertensivo con concomitante malattia ostruttiva delle vie respiratorie non devono ricevere β-bloccanti. Nei casi in cui altri medicamenti corrispondenti, quali ad esempio i diuretici, non sono tollerati o non sono efficaci, è possibile somministrare Metoprolol-Mepha in virtù della sua cardioselettività. In questo caso deve essere impiegata la dose minima efficace e il dosaggio del β2-stimolante deve essere riaggiustato.

L'impiego di Metoprolol-Mepha può causare l'aumento della concentrazione plasmatica nei metabolizzatori lenti con polimorfismo della debrisochina di origine genetica.

Il metoprololo influisce sul rilascio di insulina e sul metabolismo dei carboidrati in misura minore rispetto ai betabloccanti non selettivi. A differenza dei β-bloccanti non selettivi, i sintomi di ipoglicemia nei pazienti diabetici vengono mascherati soltanto in parte dal metoprololo. Occorre comunque procedere con cautela. I pazienti diabetici devono essere informati che i β-bloccanti possono ridurre la tachicardia associata all'ipoglicemia; altri segni di ipoglicemia, come vertigini o sudorazione, non sono attenuati in modo significativo in talune circostanze e la sudorazione può persino aumentare.

I pazienti con insufficienza cardiaca pre-esistente devono essere trattati per lo scompenso sia prima che durante il trattamento con metoprololo.

Un disturbo pre-esistente della conduzione atrioventricolare di grado moderato può aggravarsi (possibilità che si verifichi un blocco atrioventricolare).

Il metoprololo può aggravare i disturbi circolatori arteriosi periferici, principalmente in virtù dell'effetto antipertensivo.

Se il metoprololo viene prescritto a pazienti con feocromocitoma noto, deve essere somministrato un trattamento concomitante con α-bloccanti (cfr. «Controindicazioni»).

In presenza di cirrosi epatica, la biodisponibilità dei β-bloccanti può aumentare, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche.

La brusca interruzione del trattamento è pericolosa, in particolare nei pazienti ad alto rischio, e deve pertanto essere evitata.

Non è raccomandato interrompere il trattamento con β-bloccanti in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici. Prima di un intervento chirurgico, l'anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo metoprololo.

L'inizio di terapia acuta di metoprololo ad alte dosi in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici non cardiaci deve essere evitato, in quanto è stato associato a bradicardia, ipotensione ed ictus (incluso esito fatale) nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare.

Qualora la terapia con Metoprolol-Mepha debba essere terminata, la dose di metoprololo deve essere ridotta gradualmente nell'arco di almeno 2 settimane. In tal caso si raccomanda di ridurre la dose della metà ad ogni passaggio (Depotabs con ridotto quantitativo di principio attivo), fino alla dose finale, quando si assumerà ½ Depotabs da 25 mg. La dose finale di 12,5 mg deve essere somministrata per almeno 4 giorni prima di poter sospendere la terapia. Se durante tale fase si verificano sintomi, è necessaria una riduzione della dose più lenta. L'improvvisa sospensione della terapia può aggravare l'insufficienza cardiaca cronica così come aumentare il rischio di infarto del miocardio e di morte cardiaca improvvisa.

Durante questo periodo, i pazienti affetti da ischemia cardiaca in particolare devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza. Il rischio di eventi coronarici, tra cui la morte cardiaca improvvisa, può aumentare durante la fase di interruzione del trattamento con il β-bloccante.

Nei pazienti in trattamento con β-bloccanti lo shock anafilattico assume una forma più severa.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Il metoprololo rafforza l'effetto di altri medicamenti antipertensivi. È richiesta particolare cautela quando si associa per la prima volta un β-bloccante alla prazosina.

I pazienti in trattamento concomitante con medicamenti simpaticolitici, con altri β-bloccanti (anche sotto forma di collirio) o con inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), devono essere tenuti sotto controllo.

La nitroglicerina può rafforzare l'effetto antipertensivo dei β-bloccanti.

Qualora il trattamento concomitante con clonidina dovesse essere sospeso, è necessario procedere all'interruzione del trattamento con β-bloccanti alcuni giorni prima della sospensione della clonidina stessa.

In caso di somministrazione concomitante di calcio-antagonisti (tipo verapamil o diltiazem) e/o di antiaritmici, occorre fare attenzione agli effetti inotropi e cronotropi negativi. Ai pazienti in trattamento con β-bloccanti non devono essere somministrati per via endovenosa calcio-antagonisti tipo verapamil.

I β-bloccanti possono aumentare gli effetti inotropi e dromotropi negativi dei medicamenti antiaritmici (tipo chinidina e amiodarone).

Nei pazienti in trattamento con β-bloccanti, gli anestetici per via inalatoria aumentano l'effetto cardiodepressivo. I glicosidi digitalici, in associazione con i β-bloccanti, possono aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare e indurre bradicardia.

Il metoprololo è un substrato dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Le sostanze che agiscono come induttori o inibitori enzimatici possono quindi influenzare i livelli plasmatici del metoprololo.

I livelli plasmatici del metoprololo possono aumentare con la somministrazione concomitante di composti metabolizzati dal CYP2D6, ad es., antiaritmici (quali amiodarone, chinidina), antistaminici (ad es., difenidramina), antagonisti dei recettori H2 (ad es., cimetidina), antidepressivi (ad es., clomipramina, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI]), antipsicotici (ad es., aloperidolo) e inibitori della COX-2 (ad es., celecoxib) e ritonavir. L'effetto antipertensivo di Metoprolol-Mepha può risultare potenziato e tale aspetto deve essere considerato quando si definisce la posologia di Metoprolol-Mepha, prestando attenzione ai possibili effetti collaterali, quali la comparsa di bradicardia.

La concentrazione plasmatica di metoprololo può essere ridotta dalla rifampicina, con conseguente indebolimento dell'effetto antipertensivo di Metoprolol-Mepha.

L'alcol può aumentare la concentrazione plasmatica di metoprololo.

Il trattamento concomitante con indometacina e altri inibitori della sintesi delle prostaglandine può portare ad una diminuzione dell'effetto antipertensivo del metoprololo.

In caso di somministrazione concomitante con adrenalina o altri medicamenti simpaticomimetici (ad es., quelli contenuti in antitussivi, gocce nasali e colliri), i β-bloccanti cardioselettivi a dosi terapeutiche inducono reazioni ipertensive in misura minore rispetto ai β-bloccanti non selettivi.

Si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti diabetici con β-bloccanti. Il trattamento antidiabetico deve essere riadattato.

Il metoprololo può ridurre la clearance di altri medicamenti (ad es., la lidocaina).

Gravidanza

Il metoprololo non deve essere assunto durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Non sono stati condotti studi controllati su donne in gravidanza.

In genere, i β-bloccanti riducono la perfusione placentare. Gli studi condotti sull'uomo hanno evidenziato un effetto negativo del metoprololo sulla perfusione placentare, che è stato associato a ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto e travaglio prematuro. Pertanto è indicato eseguire un appropriato monitoraggio materno-fetale nelle donne in gravidanza trattate con metoprololo. I β-bloccanti possono causare bradicardia nel feto e nel neonato, nonché nei lattanti.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato una tossicità diretta o indiretta sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o sulla salute del feto e/o sullo sviluppo postnatale.

In virtù della possibile comparsa di effetti collaterali, quali bradicardia, ipotensione e ipoglicemia, nei neonati la terapia con metoprololo deve essere interrotta 48-72 ore prima della data presunta del parto. Se ciò non è possibile, il neonato deve essere sottoposto ad attento monitoraggio medico durante le 48-72 ore successive al parto.

Allattamento

Il metoprololo non deve essere assunto durante l'allattamento a meno che non sia strettamente necessario. Il metoprololo è escreto nel latte materno. Al momento del parto, le concentrazioni sieriche nella madre e nel neonato sono simili. Il metoprololo si concentra nel latte materno in una quantità che corrisponde approssimativamente a tre volte la concentrazione sierica materna. Con un'assunzione di 200 mg di metoprololo al giorno vengono escreti circa 225 microgrammi per litro di latte. Sebbene la quantità di principio attivo assunta con il latte materno non sembri costituire un pericolo per il bambino, i lattanti devono essere controllati per segni di beta-bloccaggio.

Metoprolol-Mepha può compromettere la capacità di reazione del paziente quando conduce veicoli o utilizza macchinari, poiché possono manifestarsi capogiro (comune) e affaticamento (molto comune).

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati principalmente durante studi clinici e nell'impiego quotidiano di compresse di metoprololo convenzionali (metoprololo tartrato). La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita in base alle seguenti definizioni:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: trombocitopenia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, diminuzione dell'attenzione, sonnolenza o insonnia, incubi.
Raro: nervosismo, stati di ansia.

Molto raro: cambiamenti della personalità (quali ad es., oscillazioni dell'umore), amnesia/disturbi della memoria, confusione, allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: affaticamento.

Comune: capogiro, cefalea.

Non comune: parestesia, esaurimento.

Raro: debolezza muscolare.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi visivi, occhi secchi e irritati, congiuntivite, riduzione della secrezione lacrimale.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro: tinnito.

Patologie cardiache

Come con tutti gli antiaritmici, anche il trattamento delle aritmie con beta-bloccanti può avere effetti aritmogeni.

Comune: bradicardia, palpitazioni.

Non comune: peggioramento transitorio dei sintomi dell'insufficienza cardiaca, shock cardiogeno in pazienti con infarto miocardico acuto, blocco AV di primo grado, edema, dolore precordiale.

Raro: disturbi della conduzione cardiaca, insufficienza cardiaca, aritmie cardiache, sindrome di Raynaud.

Patologie vascolari

Comune: disturbi ortostatici (molto raramente con sincopi), mani e piedi freddi.

Molto raro: gangrena nei pazienti con preesistenti gravi disturbi circolatori.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea da sforzo.

Non comune: broncospasmo, anche in pazienti senza patologia polmonare ostruttiva nota.

Raro: rinite.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolori addominali, diarrea o stipsi.

Non comune: vomito.

Raro: secchezza delle fauci.

Molto raro: alterazioni del gusto.

Patologie epatobiliari

Raro: valori alterati della funzionalità epatica.

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: arrossamento della pelle, esantema (in forma di orticaria, lesioni psoriasiformi e distrofiche della pelle), aumento della sudorazione.

Raro: perdita di capelli.

Molto raro: fotosensibilità, peggioramento della psoriasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: artralgia.

Non comune: spasmi muscolari.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disturbi della libido e della potenza.

Patologie generali

Non comune: aumento ponderale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi

I sintomi di sovradosaggio possono includere ipotensione, insufficienza cardiaca, bradicardia/bradiaritmia, disturbi di conduzione dell'eccitazione cardiaca, blocco atrioventricolare, shock cardiogeno, arresto cardiaco, broncospasmo, alterazioni dello stato di coscienza (fino al coma), nausea, vomito e cianosi.

L'assunzione concomitante di alcol, antipertensivi, chinidina o barbiturici determina un potenziamento dei segni e sintomi.

Misure

In caso di sovradosaggio devono essere attuate le misure necessarie a livello clinico per la stabilizzazione e il monitoraggio delle funzioni vitali del paziente.

Codice ATC

C07AB02

Meccanismo d'azione

Metoprolol-Mepha è una formulazione con rilascio controllato del principio attivo da assumere per via orale una volta al giorno.

La Depotabs contiene il principio attivo metoprololo succinato sotto forma di numerose sfere. Ciascuna sfera è rivestita con una membrana polimerica. Dopo l'assunzione, la Depotabs si scioglie rapidamente, liberando le sfere nel tratto gastrointestinale, dove il metoprololo viene costantemente rilasciato per 20 ore. La velocità di rilascio non dipende da fattori fisiologici come il valore di pH e la peristalsi.

Il metoprololo, il principio attivo di Metoprolol-Mepha, è un bloccante cardioselettivo dei recettori β1. Agisce sui recettori β1 situati prevalentemente nel cuore a dosi inferiori a quelle necessarie per influenzare i recettori β2 situati prevalentemente nei bronchi e nei vasi periferici.

Il metoprololo non ha né un effetto stabilizzante della membrana né una parziale attività agonista (attività simpaticomimetica intrinseca = ISA).

Il metoprololo riduce o inibisce l'effetto agonista delle catecolamine che causa l'aumento della frequenza cardiaca, della gittata cardiaca, della contrattilità cardiaca e della pressione arteriosa.

Nel caso in cui i livelli di adrenalina endogena dovessero essere elevati, il metoprololo interferisce in maniera minore nel controllo pressorio rispetto ai β-bloccanti non selettivi.

Rispetto alle formulazioni in compressa convenzionali di β1-bloccanti, ivi compreso il metoprololo tartrato, la forma galenica di Metoprolol-Mepha consente di ottenere una concentrazione plasmatica equilibrata e un effetto uniforme (blocco β1) per 24 ore. Con il trattamento con Metoprolol-Mepha non si osservano picchi evidenti di concentrazione plasmatica e la β1-selettività clinica viene pertanto migliorata. Gli effetti indesiderati causati da picchi elevati di concentrazioni plasmatiche, quali ad esempio la bradicardia o le gambe affaticate, risultano in tal modo ridotti.

In generale, i pazienti sottoposti a trattamento antipertensivo con concomitante malattia ostruttiva delle vie respiratorie non devono ricevere β-bloccanti. Nei casi in cui altri medicamenti corrispondenti, quali ad esempio i diuretici, non sono tollerati o non sono efficaci, è possibile somministrare metoprololo ai pazienti con patologia polmonare ostruttiva in combinazione con un β2-agonista. A dosi terapeutiche, il metoprololo contrasta in misura minore la broncodilatazione dovuta ai β2-agonisti rispetto ai β-bloccanti non selettivi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Rispetto ai β-bloccanti non selettivi, il metoprololo interferisce in modo minore con il rilascio di insulina ed il metabolismo dei carboidrati. La reazione cardiovascolare in caso di ipoglicemia è meno influenzata dal metoprololo rispetto ai β-bloccanti non specifici. Occorre comunque procedere con cautela. Il trattamento a lungo termine con metoprololo può ridurre la sensibilità all'insulina.

Studi a breve termine hanno dimostrato che il metoprololo può causare un lieve incremento dei trigliceridi ed una diminuzione degli acidi grassi liberi nel sangue. In alcuni casi, si è osservata una lieve diminuzione delle lipoproteine ad alta densità (HDL), sebbene in modo minore rispetto a quanto accade con i β-bloccanti non selettivi. In uno studio a lungo termine durato diversi anni, è stata dimostrata una significativa riduzione dei livelli di colesterolo.

Il trattamento con metoprololo può migliorare la qualità di vita. Un miglioramento della qualità di vita è stato osservato nei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico. La qualità di vita è migliorata anche nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica.

Effetti sull'ipertensione

Il metoprololo abbassa la pressione arteriosa sia in orto che in clinostatismo.

Nel trattamento con metoprololo viene osservato un aumento iniziale della resistenza vascolare periferica.

Durante il trattamento a lungo termine la resistenza periferica totale può essere ridotta per la regressione dell'ipertrofia dei vasi arteriosi periferici.

La terapia antipertensiva a lungo termine con metoprololo ha anche dimostrato di ridurre l'ipertrofia ventricolare sinistra e di migliorare al contempo la funzionalità ed il riempimento ventricolare.

In uno studio di 4 settimane condotto su 144 bambini e adolescenti (da 6 a 16 anni di età) con ipertensione essenziale, è stato osservato che il metoprololo può ridurre la pressione sistolica corretta con placebo, a dosi di 1,0 e 2,0 mg/kg (da 4 a 6 mmHg). Per la pressione sanguigna diastolica, è stata osservata una riduzione della pressione più marcata con la dose di 2,0 mg/kg (5 mmHg) rispetto al placebo. Non sono state osservate particolari differenze in base ad età, stadio di Tanner o razza.

Nei pazienti con ipertensione da lieve a moderata, il metoprololo ha dimostrato di ridurre il rischio di mortalità per cause cardiovascolari, principalmente grazie ad un ridotto rischio di «morte improvvisa cardiovascolare». Questi pazienti hanno al contempo evidenziato un minore rischio di infarto miocardico fatale e non fatale e di ictus.

Effetti sull'angina pectoris

Nei pazienti con angina pectoris il metoprololo ha dimostrato di ridurre la frequenza, la durata e la gravità degli attacchi di angina ed inoltre di aumentare la capacità di lavoro fisico.

Effetti sull'insufficienza cardiaca cronica

Nei pazienti con insufficienza cardiaca (classe II e III NYHA) e con frazione di eiezione ≤40%, Metoprolol-Mepha in combinazione con la terapia standard ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza e di ridurre il numero di ricoveri ospedalieri, generalmente necessari a causa del peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Il trattamento con Metoprolol-Mepha ha consentito inoltre di ottenere i seguenti risultati:

• miglioramento della classe funzionale NYHA
• miglioramento della qualità di vita.

Effetti sul ritmo cardiaco

Nei casi di tachicardia sopraventricolare o di fibrillazione atriale ed in presenza di extrasistoli ventricolari, il metoprololo regola la frequenza cardiaca.

Effetti sui disturbi cardiaci funzionali con palpitazioni

Metoprolol-Mepha è indicato per il trattamento dei disturbi cardiaci funzionali con palpitazioni.

Sono stati inoltre verificati gli effetti sull'infarto miocardico. In pazienti con infarto miocardico sospetto o confermato, il metoprololo diminuisce la mortalità riducendo il rischio di morte cardiaca improvvisa. Si presume che questo effetto sia dovuto alla prevenzione della fibrillazione ventricolare. Si ritiene che l'effetto antifibrillatorio sia dovuto ad un duplice meccanismo: da un lato un effetto vagale che influenza positivamente la stabilità elettrofisiologica del cuore e dall'altro un effetto anti-ischemico cardiaco indotto dal simpatico che influenza positivamente la contrattilità e la frequenza cardiaca e stabilizza la pressione arteriosa.

La riduzione della mortalità è stata evidenziata, sia dopo trattamento precoce che tardivo, sia in pazienti ad alto rischio con precedenti disturbi cardiovascolari, sia in pazienti con diabete mellito e/o insufficienza cardiaca congestizia. È stato altresì osservato che la somministrazione di metoprololo riduce la frequenza di re-infarto non fatale. Metoprolol-Mepha può essere somministrato quale terapia supplementare nell'ipertiroidismo.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Assorbimento

Il metoprololo viene quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale. Per il suo importante effetto di primo passaggio, la biodisponibilità sistemica di metoprololo, dopo singola dose orale, è di circa il 50%. La biodisponibilità delle Depotabs (rilascio ritardato del principio attivo) è ridotta del 20-30% rispetto alle compresse convenzionali. È stato tuttavia dimostrato che tale riduzione non è rilevante dal punto di vista clinico, poiché per quanto riguarda la frequenza cardiaca l'«area sottesa alla curva dell'effetto» («area under the effect curve» = AUEC) è identica per entrambe le formulazioni.

Distribuzione

Il legame di metoprololo alle proteine plasmatiche è basso, circa il 5-10%.

Una Depotabs consiste di diverse centinaia di sfere contenenti metoprololo succinato. Ogni sfera è rivestita da una membrana polimerica che controlla il rilascio di metoprololo succinato.

Dopo l'assunzione, la Depotabs si disintegra rapidamente e le sfere vengono disperse lungo il tratto gastrointestinale. Il metoprololo è rilasciato con un tasso costante per 20 ore. L'emivita di eliminazione del metoprololo è di 3,5 ore (cfr. «Metabolismo/Eliminazione»). Di conseguenza, si raggiunge una concentrazione plasmatica stazionaria nell'arco di un intervallo di somministrazione di 24 ore. Il rilascio di metoprololo succinato è indipendente dal valore di pH e dalla peristalsi.

Metabolismo

Il metoprololo subisce un metabolismo ossidativo epatico, principalmente attraverso l'isoenzima CYP2D6. Sono stati identificati tre metaboliti principali privi di effetto farmacologico.

L'impiego di Metoprolol-Mepha può causare l'aumento della concentrazione plasmatica nei metabolizzatori lenti con polimorfismo della debrisochina di origine genetica.

Eliminazione

Solitamente si riscontra nelle urine circa il 95% della dose orale di metoprololo. Circa il 5% della dose somministrata viene escreta nelle urine immodificata. In alcuni casi isolati questo valore può aumentare fino al 30%. L'emivita del metoprololo nel plasma è in media di 3,5 ore (intervallo: 1 e 9 ore). La clearance totale è di circa 1 l/min.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

I pazienti anziani non mostrano, rispetto a quelli più giovani, modificazioni significative nella farmacocinetica di metoprololo.

Bambini e adolescenti

Il profilo farmacocinetico del metoprololo nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 6 e 16 anni) è simile al profilo farmacocinetico degli adulti. La clearance orale (CL/F) sembra aumentare in modo lineare con l'aumento del peso corporeo.

Disturbi della funzionalità renale

La biodisponibilità sistemica e l'eliminazione di metoprololo non sono modificate nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Tuttavia, l'escrezione dei metaboliti diminuisce. Un accumulo significativo di metaboliti è stato osservato nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) pari a circa 5 ml/minuto. Tuttavia, l'accumulo di metaboliti non comporta un aumento dell'effetto beta-bloccante del metoprololo.

Disturbi della funzionalità epatica

In presenza di cirrosi epatica, la concentrazione plasmatica di metoprololo immodificato può essere più elevata a causa del ridotto tasso metabolico.

Nei pazienti con grave cirrosi epatica e shunt della porta-cava, la biodisponibilità di metoprololo può aumentare e la clearance totale può essere ridotta. I pazienti con anastomosi della porta-cava hanno una clearance totale di circa 0,3 litri/minuto ed un valore dell'area sottesa alla curva di concentrazione plasmatica/tempo (AUC) di circa 6 volte maggiore rispetto ai soggetti sani.

Potenziale mutageno e cancerogeno

Non sono stati condotti esami dettagliati sulla mutagenicità del metoprololo; gli studi finora condotti non hanno evidenziato un potenziale mutageno.

I risultati di studi sulla cancerogenicità nei ratti e nei topi non evidenziano alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi condotti su due specie animali (ratti e conigli) non hanno evidenziato proprietà teratogene del metoprololo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C). Conservare fuori dalla portata dei bambini.

66159 Swissmedic.

Mepha Pharma AG, Basel.

Ottobre 2020.

Numero interno della versione: 5.1