ORENCIA sol inj 125 mg/ml stylo pré-remp

Principi attivi

Abatacept, prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (CHO o Chinese Hamster Ovary) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione: maltosio monoidrato (prodotto da mais geneticamente modificato), sodio diidrogeno fosfato monoidrato, sodio cloruro, acido cloridrico (per la regolazione del pH), sodio idrossido (per la regolazione del pH).

Ogni flaconcino da 250 mg contiene 9 mg di sodio.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita o penna preriempita): saccarosio (prodotto da barbabietola da zucchero geneticamente modificata), polossamero 188, sodio diidrogeno fosfato monoidrato, sodio monoidrogeno fosfato, acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni siringa preriempita da 125 mg o ogni penna preriempita da 125 mg contiene 0,32 mg di sodio.

Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione (e.v.): ogni flaconcino contiene 250 mg di abatacept. Dopo ricostituzione, ogni ml contiene 25 mg di abatacept.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita o penna preriempita): ogni siringa preriempita/penna preriempita contiene 125 mg di abatacept in 1 ml.

Artrite reumatoide (AR)

• ORENCIA, in associazione con metotrexato, è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide erosiva non precedentemente trattata con metotrexato nei pazienti adulti.
• ORENCIA è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi, per il miglioramento della funzionalità fisica e per la riduzione del tasso di progressione dei danni strutturali nei pazienti adulti con artrite reumatoide da moderata a grave che hanno avuto una risposta insufficiente agli antireumatici modificanti la malattia (DMARD o disease-modifying anti-rheumatic drugs), incluso il metotrexato o un inibitore del Fattore di Necrosi Tumorale (TNF). In questa indicazione, ORENCIA viene utilizzato in associazione a una terapia con DMARD, in primo luogo con metotrexato.

Si sconsiglia l'utilizzo di ORENCIA in associazione a inibitori del TNF (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

ORENCIA in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA) attiva da moderata a grave in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni che hanno avuto una risposta insufficiente ad altri DMARD (incluso il metotrexato). ORENCIA non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni.

Si sconsiglia l'utilizzo di ORENCIA in associazione a inibitori del TNF (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento con ORENCIA deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nella terapia dell'artrite reumatoide e o dell'artrite idiopatica giovanile.

ORENCIA può essere somministrato per infusione endovenosa (e.v.) o per iniezione sottocutanea (s.c.).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ORENCIA in caso di associazione ad altri DMARD, corticosteroidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o analgesici.

Posologia dell'infusione endovenosa

ORENCIA (e.v.) deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Dopo la somministrazione iniziale, ORENCIA deve essere somministrato 2 e 4 settimane dopo la prima infusione, e successivamente ogni 4 settimane.

Negli adulti, ORENCIA deve essere somministrato alla dose specificata nella Tabella 1 (ca. 10 mg/kg di peso corporeo).

Tabella 1: Dosaggio di ORENCIA per infusione endovenosa nei pazienti adulti con AR

Pazienti pediatrici: vedere «Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni (somministrazione per via endovenosa)».

Somministrazione (per via endovenosa): vedere la rubrica «Altre indicazioni: indicazioni per la manipolazione».

Posologia dell'iniezione sottocutanea (pazienti adulti)

ORENCIA (s.c.) viene somministrato per iniezione sottocutanea a una dose di 125 mg a settimana, indipendentemente dal peso corporeo. L'inizio della terapia può avere luogo con o senza somministrazione di una dose di carico per infusione endovenosa. In particolare, si consiglia la somministrazione di una dose di carico nei pazienti con un peso superiore a 100 kg. Nei pazienti che ricevono una dose di carico, il trattamento con ORENCIA deve essere iniziato con una singola dose per infusione endovenosa conformemente alla Tabella 1, seguita dalla prima iniezione sottocutanea (125 mg).

La sicurezza e l'efficacia di ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo non sono state studiate nei pazienti pediatrici (di età <18 anni); ciò rende ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo inadatto alla somministrazione in bambini e adolescenti.

Ai pazienti che passano da una terapia con ORENCIA somministrato per infusione endovenosa a una terapia con ORENCIA somministrato per via sottocutanea, la prima dose sottocutanea deve essere somministrata al posto della successiva dose per via endovenosa programmata.

Somministrazione (per via sottocutanea): vedere «Altre indicazioni: indicazioni per la manipolazione».

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni (somministrazione per via endovenosa)

Artrite idiopatica giovanile: la dose consigliata per i pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite idiopatica giovanile e un peso inferiore a 75 kg è di 10 mg/kg di peso corporeo. Il dosaggio per i pazienti pediatrici con un peso pari o superiore a 75 kg deve seguire lo schema di dosaggio per pazienti adulti e non superare la dose massima di 1 g. (Vedere anche il paragrafo «Posologia dell'infusione endovenosa», sopra citato).

La sicurezza e l'efficacia di ORENCIA nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state esaminate e, pertanto, l'utilizzo di ORENCIA nei bambini di età inferiore a 6 anni non è raccomandato. La sicurezza e l'efficacia di ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo non sono state studiate nei pazienti pediatrici (di età <18 anni); ciò rende ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo inadatto alla somministrazione in bambini e adolescenti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

ORENCIA non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla dose.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (secondo composizione).

Infezioni gravi come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Associazione con inibitori del TNF

Ci sono solo esperienze limitate riguardo l'uso di abatacept in associazione con inibitori del TNF (vedere «Proprietà/effetti»). In studi clinici controllati con placebo, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF e placebo, i pazienti che hanno ricevuto abatacept (per via endovenosa) in associazione con inibitori del TNF hanno presentato un incremento delle infezioni totali e delle infezioni gravi (vedere «Interazioni»). Pertanto, l'uso di ORENCIA non è raccomandato in associazione con inibitori del TNF.

Nel passaggio da una terapia con inibitori del TNF a una terapia con ORENCIA, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di infezione.

Reazioni allergiche

Come per qualsiasi trattamento con proteine iniettabili, è opportuno osservare l'eventuale insorgenza di reazioni allergiche. Reazioni di questo tipo sono state riportate occasionalmente in seguito alla somministrazione di abatacept in studi clinici in cui non veniva richiesto che i pazienti fossero pretrattati per prevenire reazioni allergiche (vedere «Effetti indesiderati: reazioni correlate all'infusione»).

Casi di anafilassi si sono verificati raramente nelle fasi in doppio cieco e cumulative degli studi clinici.

Reazioni da ipersensibilità, quali ipotensione, orticaria e dispnea, rilevate entro 24 ore dall'infusione di abatacept, sono state riportate occasionalmente.

Anafilassi o reazioni anafilattoidi possono verificarsi già dopo la prima infusione e possono essere pericolose per la vita. Nel periodo successivo alla commercializzazione è stato riportato un caso di anafilassi fatale dopo la prima infusione di ORENCIA.

Se si verifica una reazione allergica grave o anafilattica, la somministrazione di ORENCIA (per via endovenosa o sottocutanea) deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'uso di ORENCIA deve essere interrotto definitivamente.

Effetti sul sistema immunitario

I medicamenti che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono compromettere i meccanismi di difesa dell'organismo contro le infezioni e le neoplasie e compromettere le risposte alle vaccinazioni. Un piccolo studio su soggetti sani ha dimostrato che ORENCIA riduce la risposta immunitaria quantitativa (misurata sulla risposta anticorpale ai vaccini con tossoide tetanico e antigeni pneumococcici). Tuttavia, la percentuale di soggetti sottoposti a test con un incremento del titolo anticorpale di almeno due volte contro questi antigeni è stata riscontrata approssimativamente in tutti i gruppi (vedere anche il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali: vaccini»).

Nei maggiori studi clinici controllati con placebo, con ORENCIA sono state osservate riduzioni insignificanti del tasso di immunoglobuline (Ig-A, Ig-G e Ig-M) rispetto al placebo. Allo stato attuale delle conoscenze, la rilevanza clinica non può essere stabilita.

La co-somministrazione di ORENCIA con agenti biologici immunosoppressori o immunomodulatori potrebbe potenziare gli effetti di ORENCIA sul sistema immunitario. Non ci sono dati sufficienti per valutare la sicurezza e l'efficacia di ORENCIA in associazione ad altri farmaci biologici per il trattamento dell'artrite reumatoide, come anakinra e rituximab, e ORENCIA non è stato esaminato in associazione ad agenti biologici che sopprimono la funzione dei linfociti o riducono la conta dei linfociti.

Infezioni

Negli studi clinici e nella fase successiva all'introduzione sul mercato, sono state riportate infezioni gravi (incluse sepsi e polmonite) e rari casi di infezioni opportunistiche (incluse micosi invasive e sistemiche e polmonite da Pneumocystis) in pazienti che assumevano abatacept (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale. Molte delle infezioni gravi si sono verificate in pazienti in concomitante trattamento immunosoppressivo che, in aggiunta alla malattia di base, ha potuto ulteriormente predisporli alle infezioni. Il trattamento con ORENCIA non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive fino a quando le infezioni non sono sotto controllo. I medici devono prestare attenzione quando valutano l'uso di ORENCIA in pazienti con un'anamnesi di infezioni recidive o con condizioni di base della malattia che possono predisporre i pazienti alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con ORENCIA devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un'infezione grave, la somministrazione di ORENCIA deve essere interrotta.

In studi clinici controllati con placebo, su 2653 pazienti trattati con abatacept e 1485 pazienti trattati con placebo, sono stati riportati due casi di tubercolosi, uno nel gruppo abatacept e uno nel gruppo placebo. Per il trattamento di pazienti con terapie immunomodulanti, è consigliabile escludere il più possibile la tubercolosi, come è avvenuto negli studi clinici menzionati. ORENCIA non è stato esaminato in pazienti positivi al test per la tubercolosi e la sicurezza di ORENCIA in soggetti con tubercolosi latente non è nota. I pazienti che risultano positivi allo screening per la tubercolosi devono essere trattati conformemente agli standard medici prima di iniziare una terapia con ORENCIA.

Le terapie antireumatiche sono state associate con la riattivazione dell'epatite B. Pertanto, lo screening per l'epatite virale deve essere effettuato prima di iniziare il trattamento con ORENCIA in accordo con le linee guida pubblicate.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati casi di eucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti che ricevevano Orencia, per lo più in combinazione con altri medicinali immunosoppressivi. La PML può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con sintomi neurologici, psichiatrici e cognitivi di nuova insorgenza o in peggioramento.

Se, durante la terapia con ORENCIA, si manifestano sintomi indicativi di PML, il trattamento con Orencia deve essere interrotto e devono essere adottate misure diagnostiche appropriate.

Neoplasie

In studi clinici controllati con placebo l'incidenza di neoplasie nel gruppo trattato con abatacept e in quello trattato con placebo è stata rispettivamente dell'1,2% e dello 0,9% (vedere «Effetti indesiderati»). Pazienti con neoplasie note non sono stati inclusi in questi studi clinici. In studi sulla cancerogenicità nei topi è stato osservato un aumento di linfomi e tumori mammari. La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota (vedere il paragrafo «Dati preclinici»). Il ruolo potenziale di abatacept nello sviluppo di neoplasie nell'uomo, incluso il linfoma, non è noto. Sono stati riportati casi di tumore cutaneo non-melanoma in pazienti trattati con ORENCIA (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Un esame periodico della cute è raccomandato per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per il tumore cutaneo.

Vaccini

I vaccini vivi non devono essere somministrati durante il trattamento con ORENCIA né entro 3 mesi dalla sua interruzione. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezioni da soggetti che hanno ricevuto vaccini vivi a pazienti trattati con ORENCIA. I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono attenuare l'efficacia di alcune immunizzazioni.

In uno studio in aperto con pazienti affetti da AR trattati con ORENCIA, dopo la somministrazione di un vaccino pneumococcico 23-valente è stata osservata una risposta immunitaria attenuata. Il 66% dei pazienti privi di anticorpi protettivi al basale hanno mostrato dopo quattro settimane una risposta immunitaria protettiva (livelli di anticorpi protettivi (ELISA) ≥1,6 µg/ml per ≥3 di 5 antigeni esaminati). Non ci sono dati disponibili sull'andamento del titolo in un periodo di tempo più lungo.

ORENCIA è stato valutato anche in uno studio in aperto in pazienti affetti da AR ai quali è stato somministrato il vaccino trivalente per il virus dell'influenza stagionale. Dopo la vaccinazione antinfluenzale, 73 dei 119 pazienti in trattamento con ORENCIA privi di livelli di anticorpi protettivi al basale sono stati in grado di sviluppare una risposta immunitaria adeguata, definita nello studio come un incremento di almeno quattro volte dei titoli anticorpali di almeno due antigeni del vaccino antinfluenzale trivalente.

Sulla base di questi dati, si raccomanda di effettuare le vaccinazioni prima di iniziare la terapia con ORENCIA. Tuttavia, i pazienti in trattamento con ORENCIA possono ricevere vaccinazioni concomitanti (ad eccezione dei vaccini vivi).

Si raccomanda di aggiornare lo stato di vaccinazione dei pazienti con artrite idiopatica giovanile prima di iniziare la terapia con ORENCIA conformemente alle attuali linee guida sulla vaccinazione.

Utilizzo in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Nei pazienti adulti con BPCO trattati con ORENCIA, gli effetti indesiderati (incluse esacerbazioni della BPCO, bronchite, tosse, ronchi e dispnea) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ai pazienti trattati con placebo. Gravi effetti indesiderati si sono sviluppati in una percentuale più elevata di pazienti con BPCO trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo. Disturbi respiratori si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con abatacept rispetto al gruppo trattato con placebo.

ORENCIA deve essere usato con cautela nei pazienti con artrite reumatoide e BPCO e, tali pazienti devono essere monitorati relativamente a un eventuale peggioramento delle condizioni respiratorie.

Pazienti anziani

Un totale di 404 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (inclusi 67 pazienti di età pari o superiore a 75 anni) ha ricevuto abatacept in studi clinici controllati con placebo. In questi pazienti, l'efficacia è stata comparabile a quella osservata in pazienti più giovani. L'incidenza di infezioni gravi e di neoplasie è stata, rispetto al placebo, maggiore tra i pazienti trattati con abatacept di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni. Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni e neoplasie negli anziani in generale, deve essere usata cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere «Effetti indesiderati»).

Determinazione della glicemia

Medicinali parenterali che contengono maltosio possono interferire con la lettura dei dispositivi di misurazione della glicemia che usano strisce reattive con glucosio deidrogenasi pirrolochinolinchinone (GDH-PQQ).

I sistemi di misurazione della glicemia basati su GDH-PQQ possono reagire con il maltosio presente in ORENCIA per infusione endovenosa, riportando valori di misurazione della glicemia erroneamente più elevati il giorno dell'infusione. I pazienti che ricevono ORENCIA per infusione endovenosa e che necessitano di un monitoraggio del tasso glicemico devono essere avvisati di utilizzare metodi di misurazione che non interagiscano con il maltosio, come quelli basati su glucosio deidrogenasi nicotinammide adenina dinucleotide (GDH-NAD), glucosio ossidasi o glucosio esochinasi.

ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita o penna preriempita) non contiene maltosio, pertanto non si rende necessaria alcuna modifica del metodo di misurazione del glucosio.

Processi autoimmuni

Teoricamente il trattamento con ORENCIA potrebbe aumentare il rischio di processi autoimmuni, come per esempio il peggioramento di una sclerosi multipla. In studi clinici controllati con placebo, il trattamento con abatacept non ha portato a un aumento della formazione di autoanticorpi, come gli anticorpi antinucleari e gli anticorpi anti-dsDNA, se confrontato al trattamento con placebo (vedere «Effetti indesiderati»). Per maggiori informazioni sugli effetti autoimmuni vedere la rubrica «Dati preclinici».

Pazienti sottoposti a un regime dietetico a contenuto di sodio controllato

ORENCIA 250 mg polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione contiene per ogni flaconcino 9 mg di sodio equivalenti a 0,45% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio nella dieta di un adulto. ORENCIA 250 mg polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione contiene circa 27 mg di sodio ogni 3 flaconcini (= dose di Orencia per una persona adulta di peso corporeo di 70 kg). 27 mg di sodio corrispondono all’1,35% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio nella dieta di un adulto.

ORENCIA 125 mg soluzione iniettabile per uso sottocutaneo contiene per ogni siringa preriempita o penna preriempita (1 ml) meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si trattano pazienti a dieta controllata di sodio (a basso contenuto di sodio/di sale).

La maggior parte dei pazienti negli studi clinici controllati con placebo ha ricevuto contemporaneamente DMARD, FANS e/o corticosteroidi. La maggior parte dei pazienti ha assunto metotrexato. Altri DMARD concomitanti utilizzati meno frequentemente includevano clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina e leflunomide. Ci sono solo esperienze limitate per valutare la sicurezza con abatacept in associazione ad altri DMARD come azatioprina, sali d'oro e anakinra (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno rilevato alcun effetto di metotrexato, FANS e corticosteroidi sulla clearance di abatacept (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Associazione a inibitori del TNF

Vi è esperienza limitata sull'uso di abatacept in associazione con inibitori del TNF (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»). Mentre l'uso di inibitori del TNF non influenzava la clearance di abatacept, in studi clinici controllati con placebo i pazienti che ricevevano un trattamento concomitante con abatacept e gli inibitori del TNF presentavano più infezioni e infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati solo con inibitori del TNF. Pertanto, una terapia concomitante di ORENCIA con gli inibitori del TNF non è raccomandata.

Vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per ciò che concerne l'associazione ad altre sostanze che possono influenzare il sistema immunitario, nonché ai vaccini.

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'utilizzo di abatacept nelle donne in gravidanza. In studi relativi ad abatacept sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli non sono stati osservati effetti indesiderati rilevanti nella prole a dosi fino a 29 volte maggiori rispetto alla dose utilizzata nell'uomo di 10 mg/kg (vedere «Dati preclinici»). L'utilizzo di ORENCIA nelle donne in gravidanza non è raccomandato. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ORENCIA. In studi clinici relativi ad abatacept, è stato raccomandato alle pazienti di evitare una gravidanza fino a 10 settimane dopo l'ultimo trattamento con abatacept.

Attraverso la placenta, abatacept può raggiungere il siero dei lattanti la cui madre è stata trattata con abatacept durante la gravidanza. Conseguentemente, ciò incrementa il rischio di infezione per questi lattanti. La sicurezza della somministrazione di vaccini vivi in lattanti esposti ad abatacept in utero non è nota. La somministrazione di vaccini vivi a lattanti esposti ad abatacept in utero viene sconsigliata per le 10 settimane successive all'ultima esposizione della madre ad abatacept durante la gravidanza.

Allattamento

Abatacept era presente nel latte dei ratti. Non è noto se abatacept sia escreto nel latte umano. L'utilizzo di ORENCIA durante l'allattamento non è raccomandato.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati nei pazienti adulti

Abatacept è stato studiato in pazienti con artrite reumatoide attiva in studi clinici controllati con placebo (2653 pazienti con abatacept, 1485 con placebo). La maggior parte dei pazienti in questi studi assumeva metotrexato (67,8% con abatacept, 63,0% con placebo). Altri farmaci concomitanti erano: FANS (79,0% con abatacept, 79,6% con placebo); corticosteroidi sistemici (51,6% con abatacept, 49,4% con placebo); terapia con DMARD non biologici, il più delle volte idrossiclorochina (6,0% con abatacept, 6,8% con placebo) o clorochina (2,6% con abatacept, 3,0% con placebo), leflunomide (5,1% con abatacept, 5,0% con placebo) e/o sulfasalazina (5,8% con abatacept, 5,3% con placebo); inibitori del TNF, principalmente etanercept (6,2% con abatacept, 5,0% con placebo) e anakinra (0,8% con abatacept, 0,7% con placebo).

Negli studi clinici controllati con placebo condotti con abatacept, sono stati riportati effetti indesiderati nel 49,4% dei pazienti trattati con abatacept e nel 45,8% dei pazienti trattati con placebo. Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (≥5%) tra i pazienti trattati con abatacept sono stati cefalea e nausea. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 3,0% nei pazienti trattati con abatacept e del 2,0% nei pazienti del gruppo placebo.

L'elenco è organizzato secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. Vengono utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie respiratorie superiori (incluse tracheite, nasofaringite e sinusite) (10%).

Comune: infezioni delle vie respiratorie inferiori (inclusa bronchite), infezioni del tratto urinario, infezioni erpetiche (inclusi herpes simplex, herpes orale e herpes zoster), polmonite, influenza.

Non comune: infezioni dentarie, ulcere cutanee infette, onicomicosi, pielonefrite, cistite, rinite, infezione auricolare, sepsi, infezioni muscoloscheletriche.

Raro: batteriemia, tubercolosi, infezioni gastrointestinali, malattia infiammatoria pelvica.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Non comune: carcinoma basocellulare, papilloma della pelle.

Raro: linfoma, neoplasie polmonari maligne, carcinoma a cellule squamose.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: trombocitopenia, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, ansia, disturbi del sonno (inclusa insonnia).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiro.

Non comune: parestesia, emicrania.

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite, acuità visiva ridotta, occhio secco.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, bradicardia, palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, aumento della pressione arteriosa.

Non comune: ipotensione, vampate di calore, rossore (flush), vasculite, diminuzione della pressione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Non comune: peggioramento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), sensazione di costrizione alla gola, broncospasmo, respiro sibilante, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, dispepsia, ulcera della bocca, stomatite aftosa, vomito.

Non comune: gastrite.

Patologie epatobiliari

Comune: alterazione dei test di funzionalità epatica (incluso aumento delle transaminasi).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (inclusa dermatite).

Non comune: aumento della tendenza alla formazione di ematomi, alopecia, cute secca, orticaria, psoriasi, iperidrosi, eritema, acne.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, dolore alle estremità.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: amenorrea, menorragia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, astenia, reazioni locali nella sede di iniezione (somministrazione per via sottocutanea).

Non comune: malattie simil-influenzali, aumento di peso.

Per reazioni correlate all'infusione e all'iniezione: vedere «Informazioni aggiuntive» di seguito.

Informazioni aggiuntive

Infezioni:

Negli studi clinici controllati con placebo, infezioni almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate nel 22,7% dei pazienti trattati con abatacept e nel 20,5% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni gravi almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate nell'1,5% dei pazienti trattati con abatacept e nell'1,1% dei pazienti trattati con placebo. Il tipo di infezioni gravi è stato simile tra i gruppi di trattamento con abatacept e con placebo (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

I tassi di incidenza (IC 95%) per le infezioni gravi sono stati 3,0 (2,3; 3,8) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con abatacept e 2,3 (1,5; 3,3) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con placebo negli studi in doppio cieco.

Nel periodo cumulativo degli studi clinici, in 7044 pazienti trattati con abatacept (20510 anni paziente) il tasso di incidenza di infezioni gravi è stato di 2,4 per 100 anni paziente e il tasso di incidenza su base annua è rimasto stabile.

Neoplasie:

In studi clinici controllati con placebo, le neoplasie sono state riportate in 31 dei 2653 pazienti trattati con abatacept (1,2%) e in 14 dei 1485 pazienti del gruppo placebo (0,9%). Il tasso di incidenza per le neoplasie era 1,3 (0,9; 1,9) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con abatacept e 1,1 (0,6; 1,9) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con placebo.

Nel periodo cumulativo degli studi clinici con 7044 pazienti trattati con abatacept in 21011 anni paziente (dei quali più di 1000 sono stati trattati con abatacept per più di 5 anni), il tasso di incidenza delle neoplasie era 1,2 (IC 95%: 1,1; 1,4) per 100 anni paziente e i tassi di incidenza su base annua sono rimasti stabili. Le neoplasie riportate più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo sono state i tumori cutanei non-melanoma, 0,6 (IC 95%: 0,3; 1,0) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con abatacept, 0,4 (IC 95%: 0,1; 0,9) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con placebo e 0,5 (IC 95%: 0,4; 0,6) per 100 anni paziente nel periodo cumulativo. Il tumore d'organo solido riportato più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo è stato il tumore del polmone, 0,17 (IC 95%: 0,05; 0,43) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con abatacept, 0 per i pazienti trattati con placebo e 0,12 (IC 95%: 0,08; 0,17) per 100 anni paziente nel periodo cumulativo. Il tumore ematologico riportato più frequentemente è stato il linfoma, 0,04 (IC 95%: 0; 0,24) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con abatacept, 0 per i pazienti trattati con placebo e 0,06 (IC 95%: 0,03; 0,1) per 100 anni paziente nel periodo cumulativo.

Reazioni correlate all'infusione:

Eventi acuti correlati all'infusione (reazioni indesiderate che si verificavano entro un'ora dall'inizio dell'infusione) in sette studi aggregati con somministrazione per via endovenosa (per gli Studi II, III e IV vedere la rubrica «Proprietà/effetti») si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli del gruppo placebo (5,2% per abatacept, 3,7% per placebo). L'evento riportato con maggiore frequenza (>1%) è stato il capogiro (1,5% per abatacept, 1,0% per placebo).

Eventi acuti correlati all'infusione riportati in una percentuale >0,1% e ≤1% dei pazienti trattati con abatacept includevano sintomi cardiopolmonari quali ipotensione, diminuzione della pressione arteriosa, tachicardia, broncospasmo e dispnea; altri sintomi includevano mialgia, nausea, eritema, rossore, orticaria, ipersensibilità, prurito, sensazione di costrizione alla gola, fastidio al torace, brividi, stravaso in sito di infusione, dolore in sede di infusione, tumefazione in sede di infusione, reazioni correlate all'infusione ed eruzione cutanea. La maggior parte di queste reazioni è stata da lieve a moderata.

Vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Reazioni correlate all'iniezione:

L'incidenza di reazioni nel sito di iniezione nello Studio SC-I (vedere la rubrica «Proprietà/effetti») è stata in totale del 2,6% (19/736) nel gruppo con somministrazione sottocutanea e in totale del 2,5% (18/721) nel gruppo con somministrazione per via endovenosa. Tutte le reazioni nel sito di iniezione sono state descritte come da lievi a moderate (ematoma, prurito, eritema) e generalmente non hanno richiesto l'interruzione della terapia. Dopo l'uso sottocutaneo di ORENCIA, sono state ricevute segnalazioni post-marketing di reazioni sistemiche all'iniezione (ad es. prurito, sensazione di costrizione alla gola e dispnea).

Durante il periodo cumulativo con tutti i soggetti trattati con abatacept nei sette studi SC, l'incidenza di reazioni nel sito di iniezione è stata del 4,6% (116/2538) con un tasso di incidenza di 1,32 per 100 anni paziente.

Effetti indesiderati da farmaci in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO):

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Autoanticorpi:

Rispetto al placebo, il trattamento con abatacept non ha portato a un aumento della formazione di autoanticorpi.

Effetti indesiderati in pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA):

ORENCIA è stato studiato in 190 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, affetti da pJIA (vedere «Proprietà/effetti»). Gli effetti indesiderati (eventi che si sono verificati con un'incidenza di almeno il 5% durante i 4 mesi della fase introduttiva in aperto dello studio) sono stati simili come tipologia a quelli osservati nei pazienti adulti, ad eccezione della piressia osservata nei pazienti pediatrici.

Immunogenicità:

Pazienti adulti:

Nei pazienti affetti da artrite reumatoide e trattati con abatacept per e fino a 8,7 anni, l'analisi dell'immunogenicità è stata eseguita tramite ELISA non specifico dell'isotipo.

Durante lo studio (inclusi 85 giorni di follow-up dopo il trattamento), in 251 soggetti (6,3%) su 3985 sono stati rilevati anticorpi anti-abatacept o anti-CTLA4 dell'isotipo IgG, IgA o IgM (ma nessuno dell'isotipo IgE). Gli anticorpi sono stati indotti sia durante che dopo la terapia (fino a 70 giorni dopo l'ultima dose di abatacept). In circa la metà dei casi gli anticorpi erano transitori e nell'altra metà persistevano per più sedute di trattamento consecutive.178 soggetti su 3868 (4,6%) hanno avuto una risposta anticorpale positiva ad abatacept e 81 su 3985 (2,0%) erano positivi per gli anticorpi anti-CTLA4.

26 (47%) dei 55 soggetti con anticorpi anti-CTLA4 valutati hanno mostrato una significativa attività neutralizzante.

Non è possibile escludere l'influenza degli anticorpi neutralizzanti sulla neutralizzazione dell'efficacia di abatacept e l'influenza degli anticorpi sullo sviluppo di nuove malattie autoimmuni.

Nel complesso, non c'era alcuna apparente correlazione tra la formazione di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi indesiderati. Tuttavia, il numero dei pazienti che ha sviluppato anticorpi era troppo basso per poter fare una valutazione definitiva. La potenziale rilevanza clinica della formazione di anticorpi neutralizzanti non è nota.

Pazienti pediatrici:

Nei pazienti pediatrici randomizzati a placebo dopo il trattamento con abatacept e quindi usciti dal trattamento con abatacept per un periodo fino a 6 mesi, il tasso di sieropositività è stato del 40,7% (22/54). Questi anticorpi anti-abatacept avevano un titolo basso. La presenza di anticorpi non è stata associata a effetti indesiderati, reazioni correlate all'infusione o variazioni dell'efficacia o delle concentrazioni sieriche di abatacept. Dei 54 pazienti che non erano in trattamento con ORENCIA per un periodo fino a 6 mesi durante la fase in doppio cieco, nessuno, alla ripresa della terapia con ORENCIA, ha avuto una reazione correlata all'infusione.

Esperienza clinica nei pazienti mai trattati con metotrexato (MTX):

Lo Studio VI è stato uno studio clinico controllato attivamente su pazienti mai trattati con MTX (vedere la rubrica «Proprietà/effetti: efficacia clinica»). I dati dello Studio VI non sono stati integrati nei dati sulla sicurezza precedentemente descritti in questa rubrica. Tuttavia, l'esperienza relativa alla sicurezza in pazienti mai trattati con MTX è coerente con l'esperienza sopra descritta (concernente i pazienti che non avevano risposto in maniera sufficiente ai DMARD, come ad es. MTX o bloccanti del TNF). Nello Studio VI, il profilo degli effetti indesiderati osservato nei pazienti trattati con MTX da solo è stato come previsto. Il profilo degli effetti indesiderati osservato nei pazienti trattati con abatacept più MTX è stato simile a quello dei pazienti trattati con MTX da solo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dosi fino a 50 mg/kg sono state somministrate per via endovenosa senza effetti tossici apparenti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio del paziente per segni e sintomi di effetti indesiderati e l'avvio di un trattamento sintomatico appropriato.

Codice ATC

L04AA24

Abatacept è una proteina di fusione solubile costituita dal dominio extracellulare dell'antigene 4 associato a linfociti T citotossici (CTLA-4) e dalla porzione Fc modificata (domini hinge, CH2 e CH3) dell'immunoglobulina G1 umana (IgG1). Abatacept viene prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Meccanismo d'azione

Abatacept modula selettivamente un segnale chiave di co-stimolazione per la piena attivazione dei linfociti T che esprimono il CD28. I linfociti T si trovano nel sinovio dei pazienti con artrite reumatoide. I linfociti T attivati contribuiscono alla patogenesi dell'artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni. La piena attivazione dei linfociti T richiede due segnali delle cellule presentanti l'antigene: il riconoscimento di un antigene specifico da parte di un recettore T cellulare (segnale 1) e un secondo segnale di co-stimolazione. Una delle maggiori vie del segnale di co-stimolazione coinvolge il legame delle molecole CD80 e CD86 sulla superficie delle cellule presentanti l'antigene al recettore CD28 sui linfociti T (segnale 2). Abatacept ha una maggiore avidità per CD80 e CD86 rispetto a CD28. Abatacept inibisce selettivamente questa via del segnale di co-stimolazione attraverso il legame specifico di CD80 e CD86. Studi indicano che le reazioni dei linfociti T naïve sono maggiormente influenzate da abatacept rispetto alle reazioni dei linfociti T della memoria.

Studi in vitro e in modelli animali dimostrano che abatacept modula la formazione di anticorpi dipendente dai linfociti T e l'infiammazione. In vitro, abatacept attenua l'attivazione dei linfociti T umani, come indicato dalla diminuzione della proliferazione e dalla diminuzione della produzione di citochine. Abatacept riduce la produzione antigene-specifica di TNFα, interferone-γ e interleuchina-2 tramite i linfociti T. In un modello di artrite indotta da collagene nei ratti, abatacept ha soppresso l'infiammazione, ha ridotto la formazione di anticorpi anti-collagene e la formazione antigene-specifica di interferone-γ.

Farmacodinamica

Gli studi clinici per l'individuazione della dose sono stati eseguiti con abatacept (e.v.) in monoterapia (placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg e 10 mg/kg) e in associazione a metotrexato (placebo, 2 mg/kg e 10 mg/kg). In entrambi gli studi, il tasso di risposta ACR (American College of Rheumatology) 20 è aumentato alle dosi di 2 mg/kg e di 10 mg/kg con un incremento delle dosi.

Una riduzione dose-dipendente è stata osservata con abatacept per i livelli sierici del recettore solubile dell'interleuchina-2, un marker dell'attivazione del linfocita T; per l'interleuchina-6 sierica, un prodotto dei macrofagi sinoviali attivati e dei sinoviociti fibroblasto-simili nell'artrite reumatoide; per il fattore reumatoide, un autoanticorpo prodotto dalle plasmacellule; nonché per la proteina C reattiva, una proteina di fase acuta dell'infiammazione. Inoltre, i livelli sierici della metalloproteinasi-3 della matrice, che determina la distruzione cartilaginea e il rimodellamento tissutale, erano diminuiti. Sono state osservate anche delle riduzioni del TNFα nel siero.

Nelle biopsie sinoviali, il trattamento con abatacept è stato accompagnato da una ridotta espressione delle citochine proflogistiche derivanti da linfociti T e macrofagi.

Questi cambiamenti sono in linea con il meccanismo d'azione di questo modulatore di co-stimolazione selettivo.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di abatacept somministrato per via endovenosa sono state valutate in studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati in pazienti adulti (età ≥18 negli Studi I - IV e VI, 18 - 75 nello Studio V) con artrite reumatoide (AR) attiva diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumathology (ACR). Gli Studi I, II, III, V e VI prevedevano pazienti con almeno 12 articolazioni dolorabili e 10 articolazioni tumefatte alla randomizzazione. Lo Studio IV non ha richiesto nessun numero specifico di articolazioni dolorabili o tumefatte.

Lo Studio SC-I era uno studio randomizzato, in doppio cieco, doppio falso, di non inferiorità che comparava l'efficacia e la sicurezza di abatacept somministrato per via sottocutanea (s.c.) ed endovenosa (e.v.) in pazienti con AR, che ricevevano metotrexato (MTX) come terapia di fondo e che mostravano una risposta insufficiente al MTX.

Negli Studi I, II e V l'efficacia e la sicurezza di abatacept confrontato con placebo sono state valutate in pazienti con una risposta insufficiente al metotrexato e che continuavano la loro dose stabile di metotrexato. Inoltre, nello Studio V l'efficacia e la sicurezza di abatacept o infliximab sono state valutate rispetto al placebo. Nello Studio III l'efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti con una risposta insufficiente a un inibitore del TNF e che avevano interrotto l'inibitore del TNF prima della randomizzazione; altri DMARD erano permessi. Nello Studio IV è stata valutata principalmente la sicurezza in pazienti con artrite reumatoide attiva che avevano bisogno di un ulteriore trattamento nonostante fossero in terapia con DMARD biologici e/o non biologici. Tutti i DMARD utilizzati al momento dell'arruolamento dei pazienti nello studio sono stati continuati. Nello Studio VI, l'efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti mai trattati con metotrexato (MTX), con positività del fattore reumatoide (RF) e/o degli anti-peptide citrullinato ciclico 2 (anti-CCP2) e con artrite reumatoide precoce erosiva (durata di malattia ≤2 anni). Nello Studio VI, pazienti che in precedenza non erano mai stati trattati con MTX sono stati randomizzati a ricevere abatacept più MTX o MTX più placebo.

Nello Studio I, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere uno dei 2 dosaggi di abatacept (2 o 10 mg/kg) o placebo per 12 mesi. Negli Studi II, III, IV e VI, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose fissa approssimativamente di 10 mg/kg di abatacept o placebo per 12 mesi (Studi II, IV e VI) o per 6 mesi (Studio III). La dose di abatacept era di 500 mg nei pazienti con un peso corporeo <60 kg, 750 mg nei pazienti con un peso corporeo compreso tra 60 e 100 kg, e 1 grammo nei pazienti con un peso corporeo superiore a 100 kg. Nello Studio V, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere questa stessa dose fissa di abatacept oppure infliximab 3 mg/kg oppure placebo per 6 mesi. Lo studio è proseguito per altri 6 mesi con i gruppi in terapia con abatacept o infliximab.

Nello Studio SC-I, abatacept è stato somministrato ai pazienti per via sottocutanea dopo una dose di carico per via endovenosa e successivamente ogni settimana; i pazienti erano stati divisi in gruppi in base al peso corporeo (<60 kg, da 60 fino a 100 kg, >100 kg). I pazienti hanno continuato ad assumere la loro dose corrente di metotrexato dal giorno della randomizzazione.

Gli Studi I, II, III, IV, V e VI hanno valutato rispettivamente 339, 638, 389, 1441, 431 e 509 pazienti.

Risposta clinica

Risposta ACR:

Le percentuali di pazienti trattati con abatacept che hanno ottenuto risposte ACR 20, ACR 50 o ACR 70 negli Studi II, III, VI e SC-I sono riportate nella Tabella 2. Delle persone con risposta insufficiente al metotrexato (Studio II), con risposta insufficiente agli inibitori del TNF (Studio III) o che non erano mai state trattate con metotrexato (Studio VI), i pazienti trattati con abatacept avevano dopo 6 mesi dei tassi di risposta ACR 20, ACR 50 e ACR 70 più elevati rispetto al gruppo placebo. Negli Studi II e VI, i tassi di risposta ACR 20, ACR 50 e ACR 70 erano maggiori dopo 12 mesi nei pazienti trattati con abatacept rispetto al gruppo placebo. Nei pazienti trattati con abatacept, tutti i componenti della risposta ACR hanno mostrato un miglioramento nell'arco di 6 e 12 mesi. I risultati degli Studi I e V sono in linea con quelli degli Studi II, III e VI.

Nello Studio SC-I, abatacept somministrato per via sottocutanea non era inferiore rispetto alle infusioni endovenose di abatacept per ciò che concerne la risposta ACR 20 dopo 6 mesi. Dopo 6 mesi, i pazienti trattati con abatacept somministrato per via sottocutanea hanno ottenuto anche risposte ACR 50 e ACR 70 simili a quelle dei pazienti trattati con abatacept per via endovenosa. I tre gruppi di peso non hanno mostrato differenze a livello di risposta clinica.

Tabella 2: Risposta ACR in studi controllati

** p <0,01, abatacept vs. placebo.

*** p <0,001, abatacept vs. placebo.

^§ 95% IC: −4,2; 4,8 (basato su un margine di non inferiorità predefinito di -7,5%)

^a Tutti i pazienti che hanno interrotto la terapia sono stati considerati non-responder.

^b Dose fissa di approssimativamente 10 mg/kg (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

^c DMARD concomitanti includevano una o più delle seguenti sostanze: metotrexato, azatioprina, clorochina/idrossiclorochina, sali d'oro, leflunomide, sulfasalazina e anakinra.

^d Dopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l'opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.

^e Nella tabella sono presentati i dati «per protocol». Per ITT; n = 736, 721 per abatacept s.c. ed e.v.

Negli Studi II e III, in occasione della misurazione al giorno 15, nei pazienti trattati con abatacept è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella risposta ACR 20 rispetto al placebo già dopo la somministrazione della prima dose. Questa differenza è rimasta significativa per l'intera durata degli studi. Nello Studio VI, al giorno 29 è stato osservato un miglioramento del tasso di risposta ACR 20 nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato (MTX) rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo, miglioramento sostenuto per tutta la fase in doppio cieco dello studio. La risposta ACR 50 è stata significativamente maggiore negli Studi II e III dopo rispettivamente 2 e 3 mesi con abatacept rispetto al placebo. Il tasso di risposta ACR 50 ha continuato a migliorare in un periodo di tempo fino a 12 mesi nello Studio II e in un periodo di tempo fino a 6 mesi nello Studio III. La risposta ACR 70 negli Studi II e III è stata significativamente maggiore dopo rispettivamente 3 e 2 mesi con abatacept rispetto al placebo, con un progressivo miglioramento del tasso di risposta ACR 70 in un periodo di tempo fino a 12 mesi nello Studio II e fino a 6 mesi nello Studio III.

Una Risposta Clinica Maggiore - definita come una risposta ACR 70 continua - è stata esaminata per un periodo di 6 mesi. Nello Studio II, il 14% dei pazienti trattati con abatacept ha ottenuto una Risposta Clinica Maggiore rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo (p <0,001). Inoltre, in questo studio di 12 mesi, il 6% dei pazienti trattati con abatacept ha ottenuto una Risposta Clinica Maggiore prolungata (risposta ACR 70 sostenuta per 9 mesi), rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,002). Nello Studio II, la percentuale di coloro che hanno ottenuto una Risposta Clinica Maggiore o una Risposta Clinica Maggiore prolungata è salita rispettivamente al 34,3% e al 24,5% nei pazienti trattati con abatacept per due anni nel periodo di studio in doppio cieco e aperto.

Nello Studio VI, una Risposta Clinica Maggiore è stata raggiunta dal 27% dei pazienti trattati con abatacept più MTX e dal 12% dei pazienti trattati con MTX più placebo.

Maggiori miglioramenti con abatacept rispetto al placebo sono stati osservati anche in altri parametri dell'attività di malattia dell'artrite reumatoide che non sono inclusi nei criteri di risposta ACR, come ad esempio la rigidità mattutina.

Negli Studi di estensione in aperto I, II, III e VI, sono stati riscontrati miglioramenti costanti e sostenuti a livello di ACR 20, ACR 50 e ACR 70 dopo rispettivamente 48, 24, 18 e 24 mesi di trattamento con abatacept sulla base di un'analisi «as-observed».

Nello Studio VI, dopo 2 anni, 196 pazienti su 219 (90%) hanno ottenuto una risposta ACR 20, 169 su 217 (78%) una risposta ACR 50 e 124 su 216 (57%) una risposta ACR 70.

Risposta DAS28:

L'attività di malattia è stata anche valutata usando il punteggio per l'attività di malattia 28 (Disease Activity Score 28, DAS28 ESR). Negli Studi II, III e V, il valore medio del DAS28 al basale era rispettivamente 6,8, 6,9 e 6,8 unità; ciò che rappresenta un grado di attività della malattia elevato. Nello Studio II, il miglioramento medio del DAS28 dopo 12 mesi nei pazienti trattati con abatacept era, con 2,9, significativamente migliore rispetto al miglioramento medio di 1,5 nei pazienti trattati con placebo (p <0,001). Una remissione definita in base al DAS28 è stata raggiunta, dopo 12 mesi, dal 17% dei pazienti trattati con abatacept rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo (p <0,001).

Nello Studio III, dopo 6 mesi, i pazienti trattati con abatacept hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore del DAS28 rispetto ai pazienti trattati con placebo (riduzione di 2,0 vs. 0,7 unità; p <0,001). Una remissione definita in base al DAS28, è stata raggiunta dopo 6 mesi nel 10% dei pazienti trattati con abatacept, rispetto all'1% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,007).

Nello Studio VI, il tasso di remissione del DAS28-CRP dopo 12 mesi era più alto nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato (MTX) rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo (abatacept 41%, placebo 23%; p <0,001).

Studio V: abatacept o infliximab versus placebo, in associazione a metotrexato:

Uno studio randomizzato in doppio cieco è stato condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia di abatacept o infliximab rispetto al placebo in pazienti con risposta insufficiente al metotrexato (Studio V).

L'endpoint primario era la variazione media dell'attività di malattia dopo 6 mesi nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo, con una successiva valutazione in doppio cieco della sicurezza e dell'efficacia di abatacept e infliximab dopo 12 mesi.

Il numero di pazienti randomizzati era 156 per abatacept, 165 per infliximab e 110 per placebo. La variazione media del DAS28 rispetto al basale dopo 6 e 12 mesi e la percentuale di pazienti che ha raggiunto una «bassa attività di malattia» o remissione secondo la definizione del DAS28 sono riportate nella Tabella 3.

Un miglioramento maggiore (p <0,001) nel DAS28 è stato osservato con abatacept e con infliximab rispetto al placebo a sei mesi nella parte controllata con placebo dello studio clinico. I risultati tra i gruppi abatacept e infliximab erano simili. Con abatacept è stato osservato un ulteriore miglioramento dopo 12 mesi. Le risposte ACR nello Studio V erano coerenti con il punteggio del DAS28.

Tabella 3: Disease Activity Score 28 (DAS28 ESR) risultati nello Studio V

Nota: le ipotesi sono state verificate solo per quanto riguarda l'endpoint primario della variazione media del DAS28 dopo 6 mesi.

*** p <0,001 confrontato con placebo.

^a Placebo somministrato solo nei primi 6 mesi.

Dopo 6 mesi, la percentuale di tutti gli effetti indesiderati gravi associati al trattamento è stata dell'1,9% (3 pazienti) nel gruppo abatacept, del 4,8% (8) nel gruppo infliximab e del 2,7% (3) nel gruppo placebo. L'incidenza di infezioni gravi è stata dell'1,3% (2) nel gruppo abatacept, del 2,4% (4) nel gruppo infliximab e dello 0,9% (1) nel gruppo placebo. L'incidenza degli effetti indesiderati acuti correlati all'infusione è stata del 5,1% (8) nel gruppo abatacept, del 18,2% (30) nel gruppo infliximab e del 10,0% (11) nel gruppo placebo. Dopo 12 mesi, la percentuale di tutti gli effetti indesiderati gravi associati al trattamento è stata del 3,2% (5) nel gruppo abatacept e dell'8,5% (14) nel gruppo infliximab. L'incidenza di infezioni gravi è stata dell'1,3% (2) nel gruppo abatacept e del 6,1% (10) nel gruppo infliximab, con 5 infezioni opportunistiche gravi nel gruppo infliximab e nessuna nel gruppo abatacept. Per quanto riguarda i valori di laboratorio anormali, gli anticorpi antinucleari si sono sviluppati dopo 6 mesi con un'incidenza dell'1,7% (2) nel gruppo abatacept, del 32,2% (38) nel gruppo infliximab e del 4,9% (4) nel gruppo placebo.

Risposta radiologica:

Danni strutturali articolari sono stati valutati radiologicamente per un periodo di 2 anni nello Studio II. La valutazione ha avuto luogo utilizzando il punteggio totale Sharp modificato secondo Genant e i suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di riduzione della rima articolare (punteggio joint space narrowing o JSN). Nel primo anno, i pazienti hanno ricevuto abatacept o placebo in doppio cieco. All'inizio dello studio (basale), oltre il 99% dei pazienti aveva una malattia erosiva e i punteggi radiologici erano simili tra i gruppi di trattamento. I risultati del primo anno sono riportati nella Tabella 4. Abatacept ha ridotto significativamente la progressione dei danni strutturali rispetto al placebo. Nel secondo anno, tutti i soggetti, compresi quelli originariamente assegnati al gruppo placebo, hanno ricevuto abatacept in aperto. Nei pazienti originariamente randomizzati ad abatacept che sono entrati nel periodo in aperto e hanno quindi ricevuto abatacept sia nell'anno 1 che nell'anno 2, la variazione media del punteggio totale dopo 24 mesi è stata di 1,6 unità rispetto al basale. Nei pazienti originariamente randomizzati al placebo che sono entrati nel periodo in aperto e hanno ricevuto abatacept solo nell'anno 2, la variazione media del punteggio totale dopo 24 mesi è stata di 3,2 rispetto al basale. I pazienti che hanno ricevuto abatacept per 2 anni hanno mostrato una progressione significativamente più bassa dei danni strutturali rispetto ai pazienti trattati con placebo che hanno ricevuto abatacept solo per 1 anno nel periodo in aperto (p = 0,003). Questa riduzione della progressione dei danni strutturali con abatacept è stata evidente indipendentemente dalla durata della malattia (meno di 2 anni, da 2 a 5 anni, da 5 a 10 anni e più di 10 anni).

Tabella 4: Variazioni radiologiche medie per 12 mesi nello Studio II

^a Analisi non-parametrica.

Nello Studio VI, la variazione media del punteggio totale Sharp dopo 12 mesi nei pazienti trattati con abatacept più MTX è stata significativamente più bassa rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo.

Tra i pazienti che sono entrati nella fase di studio in aperto della durata di 12 mesi, la progressione dei danni strutturali è stata inferiore nei pazienti che hanno ricevuto in modo continuativo il trattamento con abatacept più MTX (per 24 mesi) rispetto ai pazienti che sono stati inizialmente trattati con MTX più placebo (per 12 mesi) e poi sono passati ad abatacept più MTX per i successivi 12 mesi. Di questi pazienti, il 57% (121/213) che ha ricevuto in modo continuativo il trattamento con abatacept più MTX e il 44% (84/192) che ha ricevuto inizialmente MTX più placebo e poi abatacept più MTX non hanno avuto alcuna progressione (variazione del punteggio totale Sharp dal basale ≤0).

Risposta della funzionalità fisica:

Il miglioramento della funzionalità fisica è stato accertato negli Studi II, III, IV, V e VI secondo l'Indice di Disabilità Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), mentre nello Studio I con HAQ-DI modificato. I risultati degli Studi II e III sono riportati nella Tabella 5. Negli Studi da I a V, abatacept ha mostrato rispetto al basale un miglioramento significativamente maggiore dell'HAQ-DI rispetto al placebo e una percentuale significativamente maggiore del gruppo abatacept rispetto al gruppo placebo ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo (riduzione dell'HAQ-DI ≥0,3 unità rispetto al basale). Nello Studio VI, è stato osservato un miglioramento significativamente maggiore dell'HAQ-DI rispetto al basale nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato (MTX) rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo e, dopo 12 mesi, un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo abatacept più MTX ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo. Nello Studio SC-I, il miglioramento rispetto al basale (accertato con l'HAQ-DI a 6 mesi e nel corso del tempo) è stato simile in caso di somministrazione sottocutanea ed endovenosa. Nello Studio II, dei pazienti con una risposta HAQ dopo 12 mesi, l'88% ha conservato la risposta anche dopo 18 mesi, mentre l'85% anche dopo 24 mesi. Nei periodi in aperto degli Studi I, II e III, il miglioramento della funzionalità fisica è stato mantenuto, rispettivamente, fino a 48, 24 e 18 mesi.

Tabella 5: Miglioramento della funzionalità fisica in studi controllati con placebo

*** p <0,001, abatacept vs. placebo.

^a Dose fissa di approssimativamente 10 mg/kg (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

^b DMARD concomitanti includevano una o più delle seguenti sostanze: metotrexato, azatioprina, clorochina/idrossiclorochina, sali d'oro, leflunomide, sulfasalazina e anakinra.

^c Health Assessment Questionnaire; 0 = migliore, 3 = peggiore; 20 domande, 8 categorie: lavarsi e vestirsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, raggiungere oggetti, afferrare e altre attività.

^d Riduzione dell'HAQ-DI ≥0,3 unità rispetto al basale.

^e Dopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l'opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.

Risultati correlati alla salute e qualità di vita:

La qualità di vita correlata alla salute è stata valutata a 6 mesi attraverso il questionario SF-36 negli Studi I, II e III e a 12 mesi negli Studi I e II. In questi studi, è stato osservato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nel gruppo abatacept rispetto al gruppo placebo in tutti e 8 i domini dell'SF-36 (4 domini fisici: funzionalità fisica, ruolo fisico, dolore fisico, salute generale; 4 domini mentali: vitalità, funzione sociale, ruolo emozionale, salute mentale), così come nella Sintesi della Componente Fisica (SCF) e nella Sintesi della Componente Mentale (SCM).

Nello Studio VI, a 12 mesi è stato osservato un miglioramento nel gruppo abatacept più metotrexato (MTX) rispetto al gruppo MTX più placebo sia nella SCF che nella SCM; tale miglioramento è stato mantenuto per 24 mesi.

Negli Studi II e III, la maggiore affaticabilità (Fatigue) è stata determinata utilizzando una scala Fatigue Visual Analogue Scale convalidata, mentre i disturbi del sonno sono stati determinati con l'indice Sleep Problems Index (SPI) del Medical Outcomes Study Sleep Module. Dopo 12 mesi nello Studio II e 6 mesi nello Studio III, i pazienti trattati con abatacept hanno mostrato riduzioni statisticamente significative del senso di affaticamento e dei disturbi del sonno rispetto al gruppo placebo. Lo Studio VI ha mostrato una maggiore riduzione del punteggio di affaticamento (Fatigue Score) dopo 6 e 12 mesi nei pazienti trattati con abatacept più MTX rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo. Nella terapia in aperto con abatacept, i miglioramenti nei risultati correlati alla salute e nella qualità della vita sono stati mantenuti fino a 4 anni.

Popolazione pediatrica:

La sicurezza e l'efficacia di ORENCIA sono state valutate in uno studio in 3 fasi, che includeva 190 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con pJIA attiva da moderata a grave e risposta insufficiente o intolleranza ad almeno un DMARD. Le tre fasi dello studio consistevano in una fase introduttiva in aperto (Fase A), una fase di sospensione randomizzata in doppio cieco (Fase B) e una fase di estensione in aperto (Fase C).

I pazienti avevano in media 12,4 anni. La durata media di malattia era di 4,4 anni. Il numero medio di articolazioni interessate era di 16. I sottotipi di JIA all'esordio della malattia erano oligoarticolare (16%), poliarticolare (64%; il 20% erano positivi al fattore reumatoide) e sistemico (20%).

Tutti i pazienti erano stati precedentemente trattati con DMARD (74% con metotrexato).

Nella Fase A, tutti i pazienti hanno ricevuto 10 mg/kg di abatacept nei giorni 1, 15, 29, 57 e 85 e sono stati valutati il giorno 113. Alla fine della Fase A, il 65% dei pazienti ha ottenuto una risposta ACR Pedi 30 e 122 pazienti sono stati randomizzati nella fase in doppio cieco. Questi pazienti hanno ricevuto ORENCIA o placebo per 6 mesi o fino a un peggioramento dei sintomi.

Il 53% dei pazienti ha avuto un peggioramento con placebo e il 20% con abatacept. Durante i 6 mesi, il rischio di una riacutizzazione della malattia è stato significativamente più basso nei pazienti che hanno continuato il trattamento con abatacept (Hazard Ratio 0,31; IC 95% 0,16, 0,59, p = 0,0002).

Nella Fase C in aperto dello studio, sono stati trattati 153 pazienti (36 non-responder provenienti dalla Fase A, 117 pazienti dalla Fase B), la durata mediana del trattamento è stata di 898 giorni.

Tabella 6: Percentuale (%) di pazienti affetti da JIA poliarticolare con risposta ACR o malattia inattiva

^a Giorno 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) per i pazienti trattati nella Fase C.

Nel gruppo placebo della Fase B sono stati osservati anticorpi nel 40,7% pazienti. 10 pazienti su 25 avevano anticorpi neutralizzanti l'attività anti-CTLA4. L'impatto di questi anticorpi sull'efficacia non è chiaro. Anche i pazienti con anticorpi nella Fase B hanno ottenuto nuovamente una risposta nella Fase C.

In questi pazienti non sono state osservate reazioni da ipersensibilità.

Studio SC-I: sottostudio con la penna preriempita

I pazienti nel sottostudio di estensione in aperto dello Studio SC-I hanno ricevuto 125 mg di abatacept per via sottocutanea, somministrati mediante siringa preriempita una volta a settimana per almeno 4 mesi. Successivamente, sono passati al trattamento con 125 mg di abatacept per via sottocutanea, somministrati mediante penna preriempita una volta a settimana per 12 settimane. I valori medi geometrici aggiustati della concentrazione minima allo stato stazionario (C_minss) erano pari a 25,3 µg/ml per la penna preriempita e 27,8 µg/ml per la siringa preriempita (rapporto di 0,91 [IC 90%: 0,83 - 1,00]). Durante la fase di trattamento con la penna preriempita della durata di 12 settimane, una percentuale di pazienti pari all'1,7% (2/117) che ha utilizzato la penna preriempita ha avuto reazioni locali nel sito di iniezione.

Assorbimento

Pazienti adulti con AR - somministrazione per via endovenosa:

Dopo una singola dose per via endovenosa di 10 mg/kg di abatacept, in pazienti adulti sani la massima concentrazione sierica (C_max) di abatacept era approssimativamente 290 μg/ml.

Dopo infusioni endovenose multiple (giorni 1, 15, 30 e successivamente ogni 4 settimane), la farmacocinetica di abatacept in pazienti con artrite reumatoide ha mostrato incrementi proporzionali di C_max e AUC per un intervallo di dose compreso tra 2 mg/kg e 10 mg/kg. A 10 mg/kg la concentrazione minima media allo stato stazionario era approssimativamente di 25 μg/ml, e la concentrazione di C_max media era approssimativamente di 290 μg/ml. Non si è verificato alcun accumulo sistemico di abatacept dopo un trattamento ripetuto più volte con 10 mg/kg a intervalli mensili nei pazienti affetti da artrite reumatoide. La farmacocinetica di abatacept nei pazienti con artrite reumatoide è risultata comparabile con quella dei volontari sani.

Pazienti adulti con AR - somministrazione per via sottocutanea:

La farmacocinetica di abatacept dopo somministrazione per via sottocutanea con la siringa preriempita è stata studiata nella fase in doppio cieco dello Studio SC-I: dopo somministrazione per via sottocutanea, la media (intervallo) di C_min e C_max allo stato stazionario era, rispettivamente, di 32,5 µg/ml (6,6 - 113,8 µg/ml) e 48,1 µg/ml (9,8 - 132,4 µg/ml). La biodisponibilità assoluta di abatacept somministrato per via sottocutanea è del 78,6%.

I pazienti nel sottostudio di estensione in aperto dello Studio SC-I (n = 117) hanno ricevuto una somministrazione per via sottocutanea settimanale di 125 mg di abatacept tramite siringa preriempita per almeno 4 mesi. Successivamente, sono passati al trattamento con 125 mg di abatacept per via sottocutanea, somministrati mediante penna preriempita una volta a settimana per 12 settimane. I valori medi geometrici aggiustati della concentrazione minima allo stato stazionario (C_minss) erano pari a 25,3 µg/ml per la penna preriempita e 27,8 µg/ml per la siringa preriempita (rapporto di 0,91 [IC 90%: 0,83 - 1,00]).

Distribuzione

Pazienti adulti con AR - somministrazione per via endovenosa:

Dopo una singola dose per via endovenosa di 10 mg/kg di abatacept, in pazienti adulti sani, il volume di distribuzione (Vss) era compreso tra 0,06 e 0,13 l/kg.

Dopo infusioni endovenose multiple (giorni 1, 15, 30 e successivamente ogni 4 settimane) di 10 mg/kg in pazienti con artrite reumatoide, il volume di distribuzione medio (Vss) era di 0,07 l/kg ed era compreso tra 0,02 e 0,13 l/kg.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

Pazienti adulti con AR - somministrazione per via endovenosa:

Dopo una singola dose per via endovenosa di 10 mg/kg di abatacept, in pazienti adulti sani l’emivita terminale era di 16,7 giorni, con un intervallo da 12 a 23 giorni. La clearance sistemica di abatacept era approssimativamente 0,23 ml/h/kg.

Dopo infusioni endovenose multiple (giorni 1, 15, 30 e successivamente ogni 4 settimane) di 10 mg/kg in pazienti con artrite reumatoide, l’emivita terminale media era di 13,1 giorni, con un intervallo da 8 a 25 giorni. La clearance sistemica era approssimativamente 0,22 ml/h/kg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti dei disturbi renali o epatici sulla farmacocinetica di abatacept.

Pazienti adulti con AR - somministrazione per via endovenosa:

Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rilevato una tendenza verso una clearance più alta di abatacept con l’aumento del peso corporeo. Tuttavia, la risposta clinica non è stata influenzata dal peso corporeo, poiché il dosaggio era basato sull’intervallo di peso. Non sono state rilevate tendenze in relazione a età o funzionalità renale. Dopo correzione per il peso corporeo, non è stata rilevata alcuna influenza del sesso sulla farmacocinetica di abatacept. Non è stata rilevata alcuna influenza di metotrexato, FANS, corticosteroidi e inibitori del TNF sulla clearance di abatacept.

Popolazione pediatrica - somministrazione per via endovenosa:

La clearance di abatacept (dopo la normalizzazione per il peso corporeo) era più elevata nei pazienti con pJIA (0,44 ml/h/kg) rispetto ai pazienti adulti e l'esposizione sistemica di abatacept era inferiore rispetto agli adulti. La concentrazione di picco media e la concentrazione minima media osservate sono state, rispettivamente, 217 (intervallo: da 57 a 700) e 11,9 (intervallo: da 0,15 a 44,6) µg/ml. I valori medi per il volume di distribuzione e l'emivita di eliminazione sono stati, rispettivamente, 0,12 l/kg e 11,2 giorni. Farmaci concomitanti come metotrexato, corticosteroidi o FANS non hanno avuto alcuna influenza sulla clearance di abatacept nei pazienti con pJIA.

Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata con abatacept in una serie di studi in vitro. In uno studio sulla carcinogenicità nei topi, si sono verificati incrementi dell'incidenza di linfomi maligni e di tumori della ghiandola mammaria (nelle femmine). L'aumentata incidenza di linfomi e di tumori mammari osservata nei topi trattati con abatacept può essere associata al controllo ridotto, rispettivamente, del virus della leucemia murina e del virus del tumore mammario nel topo nell'ambito di una immunomodulazione a lungo termine. In uno studio della durata di un anno sulla tossicità, condotto su delle scimmie di Java, abatacept non è stato associato ad alcuna tossicità significativa. Effetti farmacologici reversibili consistevano in minimi decrementi transitori delle IgG sieriche e in deplezioni linfoidi da minime a gravi nei centri germinativi a livello della milza e/o dei linfonodi. Nei ratti, abatacept non ha avuto alcun effetto indesiderato sulla fertilità maschile o femminile. Nessuna evidenza di linfoma o di modificazioni morfologiche preneoplastiche è stata osservata, nonostante la presenza di un virus, il linfocriptovirus, che è noto causare le suddette lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questo studio. La rilevanza di questi risultati per l'uso clinico di ORENCIA non è nota.

Studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti con abatacept in topi, ratti e conigli a dosi fino a 20-30 volte superiori alla dose umana di 10 mg/kg, e nessun effetto indesiderato è stato osservato nella prole. Nei ratti e nei conigli, l'esposizione ad abatacept è stata fino a 29 volte superiore rispetto all'esposizione umana di 10 mg/kg in base all'AUC. È stato dimostrato che abatacept attraversa la placenta. In uno studio con abatacept sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, non sono stati osservati effetti indesiderati nella prole di madri che avevano ricevuto abatacept a dosi fino a 45 mg/kg, ciò che, in base all'AUC, corrisponde a tre volte l'esposizione umana alla dose di 10 mg/kg. Alla dose di 200 mg/kg, che rappresenta 11 volte l'esposizione umana a 10 mg/kg secondo l'AUC, sono state osservate modifiche limitate della funzione immunitaria (un incremento di 9 volte della risposta anticorpale media dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e un'infiammazione della tiroide in 1 cucciolo femmina su 10 maschi e 10 femmine valutati complessivamente con questa dose).

In uno studio di 6 mesi sui topi, a partire da una dose di 65 mg/kg sono state osservate infiammazioni croniche multifocali, infiltrati linfocitari e degenerazioni dei tubuli renali. La causa di tali effetti e la loro rilevanza per l'uomo non sono chiare.

Non sono state effettuate sperimentazioni precliniche con abatacept in associazione a metotrexato o DMARD.

Studi preclinici rilevanti per la popolazione pediatrica

Studi condotti su ratti trattati con abatacept hanno mostrato anomalie del sistema immunitario, tra cui una maggiore incidenza di infezioni letali (ratti giovani), e infiammazioni non reversibili della tiroide e del pancreas (ratti giovani e adulti) associate a una riduzione delle cellule T regolatorie (T_reg). Studi condotti su topi e scimmie adulti non hanno mostrato simili risultati (le T_reg non sono state valutate). È probabile che l'aumentata suscettibilità alle infezioni opportunistiche osservata nei ratti giovani sia associata all'esposizione ad abatacept prima dello sviluppo della memoria immunitaria (memory responses). La rilevanza di questi risultati nell'uomo, in soggetti di età superiore ai 6 anni, nei quali la memoria immunitaria ha più tempo per svilupparsi, non è nota.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

La soluzione per infusione preparata non deve essere somministrata nella stessa linea endovenosa insieme ad altre sostanze. Non sono stati effettuati studi di compatibilità fisica o chimica per valutare la co-somministrazione di ORENCIA con altre sostanze.

La soluzione per infusione di Orencia NON deve essere preparata né usata con siringhe contenenti silicone (vedere la sezione «Altre indicazioni: indicazioni per la manipolazione»).

Influenza su metodi diagnostici

Vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali - Determinazione della glicemia»

Stabilità

Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione:

Flaconcino chiuso: il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Soluzione ricostituita prima della diluizione: la stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente.

Soluzione diluita per infusione: per la soluzione ricostituita e immediatamente diluita, la stabilità chimico-fisica in uso della soluzione diluita per infusione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita o penna preriempita):

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. 

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare il prodotto nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.

ORENCIA, soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (contenuta in una siringa preriempita o in una penna preriempita) non deve essere congelata. In caso di congelamento, il prodotto non può più essere utilizzato.

Per le indicazioni di conservazione relative alla polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione ricostituita, vedere «Altre indicazioni: stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione:

Prima della ricostituzione, la polvere liofilizzata abatacept è un panetto intero o frammentato da bianco a quasi bianco.

1. Determinare la dose e il numero di flaconcini di ORENCIA necessari (vedere la sezione «Posologia/impiego»).

2. Ricostituzione:

In condizioni asettiche, sciogliere il contenuto di ogni flaconcino di ORENCIA in 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. A tal fine, utilizzare la SIRINGA MONOUSO PRIVA DI SILICONE FORNITA CON OGNI FLACONCINO (vedere la sezione «Altre indicazioni: incompatibilità») e un ago di calibro 18-21 gauge. Togliere la copertura dal flaconcino e pulire il tappo in gomma con un tampone imbevuto di alcool. Inserire l'ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo in gomma e dirigere il flusso di acqua sterile verso la parete di vetro del flaconcino. Non usare il flaconcino se non è sottovuoto. Rimuovere la siringa dopo aver iniettato nel flaconcino 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Per minimizzare la formazione di schiuma nella soluzione di ORENCIA, far ruotare delicatamente il flaconcino fino a quando il contenuto non risulta completamente disciolto. NON SCUOTERE. Non agitare energicamente o per lungo tempo. In seguito alla dissoluzione completa della polvere liofilizzata, il flaconcino deve essere ventilato con un ago per dissolvere la schiuma eventualmente presente. Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere limpida, da incolore a giallo pallido. Non usare il contenuto se sono presenti particelle opache, cambiamenti di colore o altri corpi estranei.

3. Preparazione della soluzione per infusione:

Immediatamente dopo la ricostituzione, diluire ulteriormente il prodotto fino a 100 ml con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml). Da una sacca per infusione da 100 ml o da un flacone per infusione da 100 ml, prelevare un volume di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml), pari al volume della soluzione ricostituita di ORENCIA, necessario per il raggiungimento della dose calcolata. Aggiungere lentamente il volume necessario delle soluzioni di ORENCIA ricostituite da ogni flaconcino al contenuto rimanente della sacca o del flacone per infusione USANDO LA STESSA SIRINGA MONOUSO PRIVA DI SILICONE FORNITA CON OGNI FLACONCINO. Mescolare delicatamente. La concentrazione finale di abatacept nella sacca o nel flacone per infusione dipenderà dalla quantità di ORENCIA aggiunta, ma non sarà superiore ai 10 mg/ml.

A differenza della dose per adulti, i pazienti pediatrici potrebbero necessitare solo di una parte della quantità di ORENCIA contenuta in un flaconcino. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si prepara la soluzione per infusione.

Qualsiasi quantità inutilizzata nei flaconcini deve essere smaltita immediatamente.

4. Somministrazione della soluzione per infusione:

Prima della somministrazione, la soluzione di ORENCIA deve essere controllata visivamente per accertarsi dell'assenza di particelle o di cambiamenti di colore. Non utilizzare la soluzione se si osservano particelle o cambiamenti di colore. L'intera soluzione, completamente diluita, di ORENCIA deve essere somministrata in un arco di tempo di 30 minuti con un set per infusione e un filtro sterile, non pirogenico e a basso legame con le proteine (diametro dei pori: da 0,2 a 1,2 μm). Non conservare le porzioni inutilizzate di soluzione per infusione per un successivo utilizzo.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita o penna preriempita):

ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo è una soluzione limpida, da incolore a giallo pallido, pronta per l'uso e priva di conservanti. Tutte le parti della siringa preriempita e della penna preriempita sono prive di lattice.

La soluzione iniettabile di ORENCIA da 125 mg per siringa/penna non è destinata alla somministrazione per via endovenosa.

La soluzione iniettabile di ORENCIA deve essere somministrata sotto la guida di un medico o di un altro professionista sanitario. Dopo un'adeguata formazione nella tecnica di iniezione sottocutanea, un paziente può autoiniettarsi ORENCIA se il medico o un altro professionista sanitario determina che ciò sia appropriato.

I pazienti devono essere istruiti a seguire le istruzioni del professionista sanitario relative a ulteriori dettagli sulla somministrazione del farmaco.

I farmaci per via parenterale devono essere controllati visivamente prima dell'uso per escludere la presenza di particelle e cambiamenti di colore, se il contenitore o la soluzione lo consentono. In presenza di particelle o cambiamenti di colore nella soluzione iniettabile di ORENCIA (in una siringa preriempita o in una penna preriempita), non utilizzare la soluzione. La soluzione iniettabile di ORENCIA deve avere un aspetto limpido, da incolore a giallo pallido. Eventuali residui nella siringa preriempita o nella penna preriempita non devono più essere utilizzati.

I pazienti devono essere istruiti a iniettare l'intera quantità della siringa o della penna (1 ml), ovvero 125 mg di abatacept, conformemente alle istruzioni contenute nell'Informazione destinata ai pazienti e/o nella guida per l'uso. I siti di iniezione devono essere modificati e le iniezioni non devono essere mai effettuate in aree in cui la pelle è sensibile, lesa, arrossata o indurita.

Informazioni dettagliate sulla preparazione e la somministrazione di un'iniezione di ORENCIA con una siringa preriempita sono disponibili anche nell'Informazione destinata ai pazienti di ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita).

Informazioni dettagliate sulla preparazione e la somministrazione di un'iniezione di ORENCIA con una penna preriempita sono disponibili anche nell'Informazione destinata ai pazienti e nelle importanti indicazioni per l'uso nella guida per l'uso di ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (penna preriempita).

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità agli standard nazionali.

57769, 62141, 65833 (Swissmedic)

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Settembre 2024.