BINOSTO cpr eff 70 mg

Principi attivi

Alendronato sotto forma di alendronato sodico triidrato.

Sostanze ausiliarie

Citrato di sodio anidro, acido citrico, idrogenocarbonato di sodio, sodio carbonato, aromatica (sapore di fragola), glicole propilenico, acesulfame potassico, sucralosio.

Quantità totale di sodio per compressa: 603 mg.

1 compressa effervescente per soluzione orale contiene alendronato sodico triidrato, corrispondente a 70 mg di acido alendronico.

Dopo la dissoluzione, il pH della soluzione è 4,8-5,4.

Binosto è indicato per il trattamento dell'osteoporosi nelle donne dopo la menopausa e negli uomini.

Posologia abituale

La posologia raccomandata è una compressa effervescente di Binosto 70 mg a settimana.

La durata ottimale dell'uso non è stata determinata. In tutti i pazienti in terapia con bifosfonati, la necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata periodicamente (vedere sotto «Efficacia clinica»).

Modo di somministrazione

Binosto deve essere assunto almeno ½ ora prima del primo pasto, della prima bevanda o di altri medicamenti.

La compressa effervescente deve essere diluita in circa 120 ml di acqua di rubinetto. Altre bevande (ad es. acqua minerale, succhi di frutta o caffè), così come alimenti e alcuni medicamenti possono influenzare l'assorbimento di Binosto (vedere sotto «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Per facilitare il passaggio attraverso lo stomaco e prevenire il rischio di irritazione / effetti indesiderati nell'esofago (vedere sotto «Avvertenze e misure precauzionali»),

• Binosto deve essere assunto solo dopo essersi alzati, sciolto in mezzo bicchiere d'acqua (almeno 120 ml); ciò consente di ottenere una soluzione tampone di pH 4,8-5,4.
• La soluzione deve essere bevuta dopo che la compressa effervescente si è completamente sciolta e la soluzione tampone è limpida e incolore.
• Successivamente, il paziente deve bere almeno 30 ml di acqua di rubinetto.
• I pazienti non devono ingerire o masticare la compressa e non devono dissolverla direttamente in bocca a causa della possibilità di irritazione orofaringea;
• Se la compressa non si dissolve completamente, la soluzione tampone può essere miscelata fino a renderla limpida o leggermente incolore.
• Dopo aver assunto il medicamento, i pazienti non devono tornare a letto per almeno 30 minuti e dopo la prima assunzione di cibo;
• Binosto non deve essere assunto prima di coricarsi o prima di alzarsi.
• Binosto può essere proposto a pazienti che non possono o non vogliono deglutire le compresse.

I pazienti devono assumere integratori di calcio e vitamina D quando l'assunzione attraverso il cibo è insufficiente (vedere sotto «Avvertenze e misure precauzionali»).

Mancata assunzione di una dose

Se il paziente dovesse dimenticare di prendere la compressa effervescente settimanale di Binosto, può assumerla la mattina successiva. In nessun caso si devono assumere 2 compresse effervescenti nello stesso giorno, ma si deve tornare allo schema posologico settimanale e assumere la compressa nel giorno feriale scelto inizialmente.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti anziani o con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. A causa della mancanza di esperienza, Binosto non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere sotto «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché non sono stati condotti studi sulla somministrazione di alendronato a pazienti con insufficienza epatica, non è possibile fornire alcuna raccomandazione posologica.

Bambini e adolescenti

L'uso di Binosto non è indicato nei bambini e negli adolescenti.

Infiammazioni acute del tratto gastrointestinale.

Osteomalacia clinicamente manifesta.

Patologie dell'esofago che possono ritardare il trasporto nello stomaco, come stenosi o acalasia.

Incapacità di assumere una posizione eretta per 30 minuti (stando seduti, in piedi o camminando).

Insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Ipocalcemia (vedere sotto «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/allattamento.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.

Un'ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Binosto (vedere sotto «Controindicazioni»). Questo è il motivo per cui si dovrebbe prestare attenzione a questi pazienti per garantire un adeguato apporto di calcio. SI dovrebbero trattare anche altri disturbi del metabolismo minerale (ad es. carenza di vitamina D) (vedere sotto «Interazioni»). Durante il trattamento con Binosto, è necessario monitorare il livello di calcio sierico e prestare attenzione ai possibili sintomi di ipocalcemia nei pazienti con questi disturbi.

Nel contesto del trattamento con alendronato, possono comparire piccole diminuzioni asintomatiche di calcio e fosfato sierici e, in particolare nei pazienti che ricevono corticosteroidi, l'assorbimento del calcio può essere inferiore. Tuttavia, sono stati riportati casi rari, parzialmente gravi, di ipocalcemia sintomatica, spesso in pazienti con corrispondenti fattori predisponenti come, ad esempio, ipoparatiroidismo, carenza di vitamina D e malassorbimento di calcio (vedere sotto «Effetti indesiderati»).

Binosto, come altri bifosfonati, può causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. Durante il trattamento con alendronato sono stati riportati effetti indesiderati nell'esofago, come esofagite, ulcera o erosione dell'esofago, seguite in rari casi da stenosi o perforazioni. In alcuni casi, questi effetti indesiderati erano gravi e hanno richiesto il ricovero in ospedale. Per questo motivo, il medico deve essere attento ai segni o sintomi di una possibile reazione esofagea e i pazienti devono essere informati della necessità di interrompere il trattamento con Binosto e di contattare il proprio medico in caso di comparsa di disturbi o dolore durante la deglutizione, dolore retrosternale o in caso di comparsa o peggioramento del bruciore di stomaco. Il rischio di gravi effetti indesiderati sull'esofago sembra essere maggiore nei pazienti che non rispettano le prescrizioni relative all'assunzione di Binosto o continuano a prendere il medicamento dopo la comparsa di sintomi che indicano irritazione esofagea. Per garantire l'efficacia e una buona tolleranza, è quindi particolarmente importante che i pazienti siano informati delle condizioni di assunzione del medicamento ed è importante che tali spiegazioni siano state ben comprese (vedere sotto «Posologia / Istruzioni per l'uso»). È inoltre necessario richiamare l'attenzione dei pazienti sul fatto che il mancato rispetto dei consigli sull'uso corretto del medicamento può aumentare il rischio di effetti indesiderati nell'esofago.

Sebbene non sia stato osservato alcun aumento del rischio in studi clinici su larga scala con compresse di alendronato, alcune rare segnalazioni post-marketing hanno riportato ulcere gastriche e duodenali, alcune delle quali erano gravi e hanno causato complicanze.

A causa della possibile irritazione della mucosa del tratto gastrointestinale superiore e di un possibile aggravamento di una malattia già presente, Binosto deve essere prescritto con cautela in caso di disturbi del tratto gastrointestinale superiore, come disturbi della deglutizione, malattia da reflusso gastroesofageo, esofago di Barrett, gastrite, duodenite o ulcera.

Durante l'assunzione di bifosfonati orali sono stati segnalati rari casi di osteonecrosi localizzata della mascella, che di solito si manifestava durante l'estrazione di un dente e/o durante un'infezione locale (inclusa l'osteomielite) associata a guarigione ritardata (vedere sotto «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi di osteonecrosi della mascella associata a bifosfonati riguardava pazienti oncologici trattati con bifosfonati somministrati per via endovenosa. I fattori di rischio noti per la necrosi localizzata della mascella sono condizioni maligne e il loro trattamento (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, inibitori dell'angiogenesi), scarsa igiene orale, comorbidità come condizioni parodontali e dentali preesistenti, anemia, coagulopatia, infezioni e fumo. I pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola localizzata devono essere trattati da uno specialista competente e l'interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base del rapporto rischio-beneficio del singolo paziente. I trattamenti chirurgici dei denti possono rafforzare il problema. Nei pazienti che necessitano di un intervento chirurgico dentale (es. estrazione, impianto), il medico curante e/o il chirurgo dentale devono adattare il trattamento previsto – inclusa la terapia con bifosfonati – al singolo paziente in base alla relativa analisi dei benefici e dei rischi.

Nei pazienti trattati con bifosfonati sono stati osservati dolori ossei, articolari e/o muscolari. Tali sintomi sono stati raramente descritti come gravi e/o invalidanti nelle segnalazioni effettuate dopo la commercializzazione (vedere sotto «Effetti indesiderati»). Il periodo di tempo antecedente alla comparsa di questi sintomi variava da un giorno e diversi mesi dopo l'inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, i sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento. In alcuni pazienti, i sintomi sono riapparsi dopo la ripresa del trattamento con gli stessi bifosfonati o con bifosfonati di altro tipo.

Fratture «a bassa energia» nella localizzazione sub-trocanterica o diafisaria prossimale del femore o anche di altre ossa, soprattutto di ossa lunghe quali ad esempio l'ulna, sono state riportate in un piccolo numero di pazienti trattati con bifosfonati per un lungo periodo di tempo (di solito più lungo di 3 anni). Alcune di esse erano fratture da stress (anche se alcune sono state descritte come fratture da insufficienza) verificatesi in assenza di traumi evidente o in seguito a una lieve forza esterna. Alcuni pazienti avevano sperimentato precedentemente (settimane o mesi prima della frattura completa) dolori nell'area in questione, spesso associati a segni radiologici di una frattura da stress. Circa un terzo di queste fratture femorali segnalate erano bilaterali. Il femore controlaterale deve quindi essere esaminato anche in pazienti che hanno subito una frattura da stress della diafisi femorale. Fratture da stress con una clinica simile sono state osservate anche in pazienti non trattati con bifosfonati. I pazienti in cui si sospetta una frattura da stress devono essere valutati includendo cause e fattori di rischio noti (ad esempio carenza di vitamina D, malassorbimento, trattamento con glucocorticoidi, anamnesi di fratture da stress, artrite o frattura degli arti inferiori, stress fisico maggiore o estremo, diabete mellito, abuso cronico di alcol) e ricevere un trattamento ortopedico appropriato. Nei pazienti che hanno subito una frattura da stress, una sospensione della terapia con bifosfonati sarà presa in considerazione sulla base di un'analisi individuale dei benefici e dei rischi.

Oltre alla carenza ormonale, all'età e al trattamento con glucocorticoidi, devono essere prese in considerazione anche altre potenziali cause di osteoporosi.

Come parte degli studi clinici, molti pazienti hanno ricevuto, oltre all'alendronato, anche preparati multivitaminici (compresi preparati di vitamina D). Non è stata studiata e pertanto non è raccomandata la somministrazione aggiuntiva di analoghi metaboliti attivi della vitamina D (ad es. calcitriolo) o di vitamina D in dosi superiori rispetto alla dose sostitutiva.

Questo medicamento contiene 603 mg di sodio per compressa effervescente, che equivale al 30% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per adulto. Binosto è considerato ricco di sodio. Questo deve essere preso in considerazione, specialmente nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Gli alimenti ad alto contenuto di calcio, come latte e latticini, così come gli integratori di calcio (preparati di sali minerali, vitamine con integratori minerali), antiacidi, magnesio e alcuni medicamenti assunti per via orale, influenzano l'assorbimento di Binosto. Per questo motivo, i pazienti devono attendere almeno ½ ora dopo l'assunzione di Binosto prima di assumere qualsiasi altro medicamento, cibo o bevanda. Non è stata studiata e non è raccomandata una co-medicazione di Binosto con analoghi metaboliti attivi della vitamina D (ad es. calcitriolo) o fluoro per il trattamento dell'osteoporosi (vedere sotto «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel corso di studi durante i quali donne con osteoporosi postmenopausale hanno ricevuto Binosto in combinazione con estrogeni (per via intravaginale, transdermica o orale), non sono stati osservati effetti indesiderati che possono essere collegati alla somministrazione simultanea delle due sostanze.

Non sono stati condotti studi sistematici riguardanti un'interazione sul legame proteico, l'eliminazione urinaria o il metabolismo di altri medicamenti; tuttavia, non si prevede alcuna interazione clinicamente significativa con altri medicamenti (vedere sotto «Farmacocinetica»). Non è stata osservata alcuna evidenza che suggerisca tale interazione nel corso di studi sull'osteoporosi in uomini e donne in postmenopausa e sull'osteoporosi indotta da glucocorticoidi in uomini e donne.

La ranitidina somministrata per via endovenosa ha raddoppiato la biodisponibilità dell'alendronato somministrato per via orale. Il significato clinico di questo aumento non è noto, così come non è noto se aumenti simili si verifichino anche nei pazienti trattati con inibitori della pompa protonica per via orale.

Nei volontari sani, la somministrazione orale di prednisone (20 mg tre volte al giorno per 5 giorni) non ha apportato alcuna modifica essenziale alla biodisponibilità dell'alendronato (aumento medio tra il 20 e il 44%).

Poiché la loro somministrazione può essere accompagnata da irritazione gastrointestinale, i FANS devono essere usati con cautela contemporaneamente all'alendronato.

Gravidanza

Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato un rischio per il feto, ma non sono disponibili studi controllati in donne in gravidanza. Questo è il motivo per cui Binosto non deve essere somministrato a donne in gravidanza (vedere sotto «Controindicazioni»).

Allattamento

Binosto non è stato studiato nelle madri durante l'allattamento e pertanto non deve essere usato in tali circostanze (vedere sotto «Controindicazioni»).

Non sono stati condotti studi sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Tuttavia, alcuni effetti collaterali osservati con Binosto possono influenzare la capacità di condurre veicoli o di impiegare macchine. La reazione individuale a Binosto può variare (vedere sotto «Effetti indesiderati»).

Nel caso di utilizzo di compresse di alendronato sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati durante gli studi clinici e/o dopo la commercializzazione: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tali effetti indesiderati sono stati riportati con la forma di alendronato in compresse. Non è noto se il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati differiscano quando si assume la soluzione tampone.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità, inclusi orticaria e angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipocalcemia sintomatica, in generale su un terreno predisposto (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee.

Non nota: vertigini, disgeusia.

Patologie dell'occhio

Raro: uveite, sclerite, episclerite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non nota: capogiri, colesteatoma del condotto uditivo esterno (osteonecrosi focale).

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, dispepsia, nausea, stitichezza, diarrea, flatulenza, ulcera esofagea, disfagia, pesantezza allo stomaco, rigurgito acido.

Non comune: vomito, gastrite, esofagite, lesioni esofagee, melena.

Raro: stenosi esofagea, ulcerazioni orofaringee, ulcera gastrica, ulcera duodenale, SUP (sanguinamenti, ulcere e perforazioni) della parte superiore del tratto gastrointestinale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologiei della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: rash, prurito, eritema.

Raro: rash con fotosensibilità, alopecia.

Molto raro: gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori osteoarticolari (ossa, muscoli o articolazioni).

Raro: edema articolare, grave dolore osteoarticolare (ossa, muscoli o articolazioni) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota: osteonecrosi localizzata della mascella (solitamente attribuibile all'estrazione di un dente o a un'infezione locale, inclusa l'osteomielite) con guarigione ritardata; fratture «a bassa energia» della diafisi del femore e di altre ossa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: edema periferico, sintomi transitori di tipo reazione acuta (mialgia, svenimento, astenia e febbre) (di solito osservati all'inizio del trattamento).

Esami diagnostici

Durante gli studi clinici, è stata osservata una riduzione asintomatica, discreta e transitoria del calcio sierico in circa il 18% dei pazienti che assumevano alendronato 10 mg al giorno e nel 12% dei pazienti che assumevano placebo, mentre è stata osservata una leggera diminuzione transitoria del fosfato sierico in quasi il 10% dei pazienti che assumevano alendronato 10 mg al giorno e nel 3% dei pazienti che assumevano placebo. Una diminuzione del calcio sierico inferiore a 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e del fosfato sierico ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) è stata osservata con la stessa frequenza in entrambi i gruppi di trattamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non ci sono informazioni specifiche riguardanti il trattamento del sovradosaggio di Binosto nell'uomo. Ipocalcemia, ipofosfatemia ed effetti indesiderati gastrointestinali della parte superiore come indigestione, stomaco acido, esofagite, gastrite o ulcera potrebbero verificarsi dopo un sovradosaggio per via orale. È necessario somministrare latte o antiacidi, chelanti dell'alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, è importante evitare il vomito e il paziente deve rimanere in posizione verticale.

Codice ATC

M05BA04

Meccanismo d'azione

L'alendronato è un bifosfonato per il quale esperimenti su animali hanno dimostrato che si deposita preferenzialmente nelle zone di riassorbimento osseo (principalmente sotto gli osteoclasti) e che inibisce il riassorbimento osseo osteoclastico senza effetto diretto sulla formazione ossea. Poiché la formazione e il riassorbimento sono combinati, anche la formazione ossea diminuisce, ma comunque meno del riassorbimento osseo. Ciò porta ad un graduale aumento della massa ossea. Durante il trattamento con alendronato, l'osso formato è di qualità normale e l'alendronato è integrato nella matrice ossea in una forma farmacologicamente inattiva.

Binosto, compressa effervescente somministrata sotto forma di soluzione tampone, è stato sviluppato in modo tale da solubilizzare completamente l'alendronato nella soluzione orale, a pH elevato, in grado di neutralizzare l'acidità, per ridurre al minimo la viscosità delle particelle di alendronato sulla mucosa ed evitare un'elevata acidità gastrica, riducendo così possibili lesioni in caso di reflusso esofageo.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa.

Effetto sulla densità ossea

L'efficacia di una dose giornaliera di 10 mg di alendronato nelle donne in postmenopausa con osteoporosi è stata stabilita da 4 studi clinici per un periodo da 2 a 3 anni. Nei pazienti trattati con 10 mg di alendronato al giorno, l'aumento medio della densità minerale ossea (bone mineral density o BMD) è stato dell'8,82% nella colonna lombare, del 5,90% nel collo femorale e del 7,81% nella regione trocanterica, rispetto al placebo (analisi dei dati clinici aggregati dopo 3 anni dei 2 maggiori studi, di design praticamente identico, tutti i partecipanti allo studio in entrambi i gruppi hanno ricevuto 500 mg di calcio come integrazione).

Gli aumenti della massa ossea sono stati, in ogni studio e per ciascuno dei siti studiati, statisticamente significativi sia rispetto ai valori iniziali sia rispetto al gruppo di controllo trattato con placebo. Anche la massa ossea dell'intero scheletro è aumentata significativamente in entrambi gli studi, permettendo di riconoscere che l'aumento della massa ossea a livello della colonna vertebrale e del femore prossimale non si è verificato a scapito di altri siti scheletrici. Si è potuto osservare un aumento della massa ossea già nel terzo mese, poi durante i tre anni di trattamento. Pertanto, l'alendronato inverte il decorso dell'osteoporosi.

Durante l'estensione di due anni di questi studi, il trattamento giornaliero una volta al giorno con alendronato ha dato luogo ad un continuo aumento della densità ossea nella colonna lombare e nella regione trocanterica (aumento assoluto aggiuntivo tra i 3 e i 5 anni: colonna lombare 0,94%, regione trocanterica 0,88%). È stato possibile preservare la densità ossea al collo femorale e al polso e la densità ossea totale.

L'efficacia dell'alendronato era indipendente dall'età, dalla razza, dal tasso di rimodellamento osseo prima del trattamento, dalla funzionalità renale (vedere anche sotto «Cinetica di gruppi di pazienti speciali») e dall'assunzione di altri medicamenti (vedere sotto «Interazioni»).

Nei pazienti affetti da osteoporosi postmenopausale, è stata controllata l'evoluzione dopo la cessazione di un trattamento di uno o due anni con alendronato. Dopo l'interruzione del trattamento con alendronato, il tasso di rimodellamento osseo è stato gradualmente riportato al livello pre-trattamento e non si è osservato né un ulteriore aumento della massa ossea né una distruzione accelerata dell'osso. Questi dati suggeriscono che il trattamento giornaliero con alendronato deve essere continuato per ottenere un aumento graduale della massa ossea.

L'equivalenza terapeutica di compresse settimanali di alendronato da 70 mg e di compresse di alendronato da 10 mg al giorno si è potuta dimostrare durante uno studio di un anno in donne affette da osteoporosi postmenopausale. L'aumento medio della densità ossea nella colonna lombare dopo un anno era di 5,1% (4,8; 5,4%; 95% IC) nel gruppo con compressa settimanale da 70 mg e di 5,4% (5,0; 5,8%; 95% IC) nel gruppo con 10 mg di alendronato al giorno. I due gruppi di trattamento erano comparabili anche in termini di aumento della densità ossea in altri siti dello scheletro. Per quanto riguarda la compressa settimanale, è stata studiata solo l'influenza sulla densità ossea e non l'effetto sulla frequenza delle fratture. Tuttavia, questi dati confermano il risultato atteso, vale a dire che la compressa settimanale di Binosto da 70 mg riduce l'incidenza di fratture allo stesso modo del trattamento giornaliero (vedere sotto).

Effetto sulla frequenza delle fratture

L'analisi dei dati clinici aggregati dei due ampi studi di 3 anni, che includevano donne in postmenopausa affette da osteoporosi (N= 881; alendronato: 526; placebo: 355), ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa e clinicamente importante del 48% nel numero di pazienti che avevano una o più fratture vertebrali con alendronato una volta al giorno, rispetto al gruppo placebo (p= 0,034; 3,2% con alendronato rispetto al 6,2% con placebo). L'analisi di tutti i pazienti che hanno presentato una frattura vertebrale ha permesso di mostrare una minore perdita di dimensioni corporee con alendronato (5,9 mm rispetto a 23,3 mm), grazie alla diminuzione sia del numero che della gravità delle fratture. L'assunzione di alendronato in questi studi è avvenuta almeno 30 minuti prima del primo pasto o della prima bevanda della giornata.

I risultati ottenuti in tre anni durante lo studio Fracture Intervention Trial (FIT) in donne in postmenopausa affette da osteoporosi e che hanno presentato almeno una frattura vertebrale (per compressione) prima dell'inizio dello studio hanno anche mostrato la riduzione dell'incidenza di fratture con alendronato. Il trattamento con alendronato ha mostrato una riduzione statisticamente e clinicamente significativa della percentuale di pazienti con: una o più nuove fratture vertebrali (alendronato 7,9% rispetto a placebo 15,0%; riduzione del 47%); due o più nuove fratture vertebrali (0,5% rispetto a 4,9%; riduzione del 90%); una o più fratture vertebrali dolorose (2,3% rispetto a 5,0%; riduzione del 54%); qualsiasi frattura clinica (ovvero dolorosa) (13,8% rispetto a 18,1%; riduzione del 26%), fratture dell'anca (1,1% rispetto a 2,2%; riduzione del 51%, p= 0,047) e fratture del polso (2,2% rispetto a 4,1%; riduzione del 48%, p= 0,013). L'analisi dei dati raccolti da altri 5 studi sull'osteoporosi ha dimostrato una riduzione delle fratture dell'anca e del polso di una proporzione simile.

Per tre anni, la riduzione della frequenza delle fratture vertebrali (alendronato rispetto al placebo) nello studio delle fratture vertebrali FIT (in cui tutte le donne presentavano almeno una frattura vertebrale come criterio di inclusione) è stata congruente con i risultati dei due ampi studi precedenti (vedere sopra), in cui il 20% delle donne aveva una frattura vertebrale prima dell'inizio dello studio.

Nel complesso, questi risultati coerenti mostrano l'efficacia dell'alendronato per ridurre l'incidenza di fratture osteoporotiche nella colonna vertebrale, nell'anca e nel polso, e di conseguenza nelle sedi più frequenti delle fratture osteoporotiche nelle donne in postmenopausa.

Trattamento dell'osteoporosi negli uomini

Sebbene l'osteoporosi sia meno comune negli uomini rispetto alle donne in postmenopausa, gli uomini presentano una percentuale significativa di fratture dovute all'osteoporosi. La prevalenza di deformazioni vertebrali sembra essere simile negli uomini e nelle donne. Il trattamento di due anni con alendronato alla dose di 10 mg al giorno di uomini con osteoporosi ha comportato una riduzione di quasi il 60% dell'eliminazione renale degli N-telopeptidi del collagene di tipo I legati e una riduzione di quasi il 40% della fosfatasi alcalina specifica dell'osso. Riduzioni simili sono state osservate in uno studio di un anno con alendronato 70 mg una volta alla settimana in uomini con osteoporosi.

L'efficacia dell'alendronato una volta al giorno è stata studiata in uomini affetti da osteoporosi come parte di due studi clinici.

In uno studio della durata di due anni, tutti i pazienti (di età compresa tra i 31 e gli 87 anni, età media 63 anni) nello studio presentavano 1) densità ossea (BMD) con un punteggio T ≤–¬2 a livello del collo femorale e ≤–1 a livello della colonna lombare, oppure 2) la presenza di una frattura osteoporotica e una BMD con un punteggio T ≤–1 a livello del collo femorale. 86 uomini presentavano una diminuzione dei livelli di testosterone libero all'inizio dello studio. Uomini che avevano una grave condizione del tratto gastrointestinale superiore (ulcera, ecc.) entro un anno prima dell'inizio dello studio sono stati esclusi dallo studio. I pazienti nei gruppi placebo e verum hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. Dopo 2 anni, gli aumenti medi della densità ossea con 10 mg di alendronato al giorno rispetto al placebo sono stati i seguenti: colonna lombare 5,3%; collo femorale 2,6%; trocantere 3,1% e densità ossea totale 1,6% (tutti p ≤0,001). Coerentemente con gli studi su larga scala condotti in donne in postmenopausa, l'alendronato alla dose di 10 mg al giorno ha causato in questi uomini una riduzione dell'incidenza di nuove fratture vertebrali (valutata mediante diagnosi quantitativa a raggi X) rispetto al placebo (0,8% rispetto a 7,1%, p= 0,017) e di conseguenza anche una riduzione della diminuzione delle dimensioni corporee (-0,6 rispetto a -2,4 mm; p= 0,022).

In uno studio della durata di un anno (età compresa tra i 38 e i 91 anni, età media 66 anni), l'aumento medio della densità ossea durante il trattamento con alendronato70 mg una volta alla settimana è stato significativo rispetto al placebo nei seguenti siti: colonna lombare 2,8% (p ≤0,001); collo femorale 1,9% (p= 0,007), trocantere 2,0% (p ≤0,001) e densità ossea totale 1,2% (p= 0,018). L'aumento della densità ossea è stato paragonabile a quello osservato entro un anno durante lo studio con 10 mg di alendronato.

In entrambi gli studi, l'efficacia dell'alendronato è stata indipendente dall'età, dalla funzione delle gonadi o dal valore iniziale della densità ossea (femore e colonna lombare).

Sicurezza clinica

La sicurezza gastrointestinale di Binosto è stata studiata in uno studio prospettico, non interventistico (GastroPASS) in donne in postmenopausa (n=1084) affette da osteoporosi e trattate con Binosto che sono state seguite per 12 mesi (±3 mesi). L'incidenza cumulativa di tutti gli eventi avversi del tratto digestivo superiore correlati a Binosto durante l'intero studio è stata del 9,6% (8,0% di intensità lieve, 1,5% di intensità moderata, 0,2% di intensità grave).

Assorbimento

Rispetto a una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilità media dell'alendronato dopo somministrazione orale nelle donne è stata dello 0,64% per dosi da 5 a 70 mg somministrate dopo una notte di digiuno e 2 ore prima di una colazione standard. Negli uomini, la biodisponibilità orale è stata simile (0,6%) a quella delle donne. Quando l'alendronato è stato somministrato ½ o 1 ora prima di una colazione standard, la biodisponibilità è stata ridotta in entrambi i gruppi di circa il 40%.

La biodisponibilità, d'altra parte, è stata ridotta a valori trascurabili quando l'alendronato è stato somministrato contemporaneamente o fino a 2 ore dopo una colazione standard. L'assunzione simultanea di alendronato con caffè o succo d'arancia ha ridotto la sua biodisponibilità di circa il 60%.

La biodisponibilità di Binosto 70 mg compresse effervescenti è equivalente a quella dell'alendronato in compresse, ma la variabilità intraindividuale nell'escrezione (e di conseguenza nell'assorbimento) è meno importante per le compresse effervescenti (CV 32,0 rispetto a 42,1% per l'escrezione cumulativa nelle prime 48 ore, CV 37,5 rispetto a 45,6% per la velocità massima di escrezione).

Distribuzione

Studi preclinici dimostrano che, dopo la somministrazione, l'alendronato si distribuisce transitoriamente nei tessuti molli e in seguito si deposita rapidamente sull'osso o viene eliminato nelle urine. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario, al di fuori dell'osso, è nell'uomo di almeno 28 litri. Dopo somministrazione orale a dosi terapeutiche, la concentrazione del principio attivo nel plasma è troppo bassa per essere misurata (meno di 5 ng/ml). Nel plasma umano, l'alendronato si lega alle proteine fino al 78%.

Metabolismo

Non ci sono prove che suggeriscano che l'alendronato sia metabolizzato nell'uomo o negli animali.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa di una singola dose di alendronato marcato con ¹⁴C, circa il 50% della radioattività è stato eliminato nelle urine entro 72 ore; praticamente nessuna radioattività è stata trovata nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa di una singola dose di 10 mg, la clearance renale dell'alendronato è stata di 71 ml/min. La concentrazione plasmatica è diminuita di oltre il 95% entro 6 ore dall'iniezione endovenosa. Si stima che l'emivita terminale nell'uomo, che riflette il rilascio dell'alendronato  da parte dello scheletro, sia superiore a 10 anni e dipende dal tasso di rimodellamento osseo. Nei ratti, l'alendronato viene eliminato per via renale senza l'intervento di un sistema di trasporto acido o basico, per cui nell'uomo non vi è motivo di aspettarsi che tali sistemi influenzino l'eliminazione di altri medicamenti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Studi preclinici dimostrano che l'alendronato che non è stato integrato nell'osso viene rapidamente eliminato nelle urine. Esperimenti su animali condotti con dosi cumulative croniche per via endovenosa fino a 35 mg/kg non hanno mostrato segni che suggeriscano la saturazione dell'assorbimento a livello osseo. Sebbene non vi siano risultati clinici in questa direzione, si può tuttavia dedurre che, proprio come negli esperimenti sugli animali, l'eliminazione dell'alendronato è diminuita in caso di compromissione della funzionalità renale. Per questo motivo, nei pazienti con insufficienza renale ci si può aspettare un aumento della quantità di alendronato integrato nello scheletro (vedere sotto «Posologia / Istruzioni per l'uso» e «Controindicazioni»).

Insufficienza epatica: non sono stati condotti studi. Poiché l'alendronato non viene metabolizzato né eliminato dal dotto biliare, probabilmente non c'è motivo di aspettarsi effetti indesiderati.

I dati preclinici provenienti da studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, sulla tossicità cronica, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non forniscono alcuna prova che suggerisca l'esistenza di un pericolo particolare per l'uomo. Studi condotti su ratti hanno dimostrato che la somministrazione di alendronato a ratti gravidi è accompagnata dalla comparsa di distocia nei ratti madri durante il parto, distocia che è stata attribuita all'ipocalcemia. Durante gli studi, dosi elevate nei ratti hanno portato ad un aumento del numero di ossificazioni incomplete nei feti. Il significato di questa osservazione per l'essere umano non è noto.

Durante gli studi di tossicità in fase di sviluppo con alendronato negli animali, non sono stati osservati effetti collaterali nei ratti con dosi fino a 25 mg/kg/die e nei conigli con dosi fino a 35 mg/kg/die.

Stabilità

Binosto non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Le compresse effervescenti per soluzione orale di Binosto 70 mg non devono essere conservate a una temperatura superiore a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

65165 (Swissmedic).

EffRx Pharmaceuticals SA, 8807 Freienbach

Luglio 2023