EMPLICITI subst sèche 400 mg

Principi attivi

Elotuzumab.

Elotuzumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato prodotto in cellule NS0 mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Saccarosio (prodotto da barbabietola da zucchero geneticamente modificata), sodio citrato, acido citrico monoidrato, polisorbato 80 (prodotto da mais geneticamente modificato).

Empliciti 300 mg polvere per soluzione per infusione: ogni flaconcino da 300 mg contiene 0,17 mmol (3,9 mg) di sodio.

Empliciti 400 mg polvere per soluzione per infusione: ogni flaconcino da 400 mg contiene 0,23 mmol (5,3 mg) di sodio.

Polvere per soluzione per infusione: flaconcino contenente, rispettivamente, 300 mg e 400 mg di elotuzumab.

Dopo la ricostituzione, ogni ml di concentrato per infusione contiene 25 mg di elotuzumab.

Empliciti è indicato in associazione con lenalidomide e desametasone per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti che hanno ricevuto una o più terapie precedenti e che hanno mostrato una progressione o un'intolleranza all'ultima terapia.

Empliciti è indicato in associazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti che hanno ricevuto almeno due terapie precedenti comprendenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma e che hanno mostrato una progressione della malattia durante l'ultima terapia.

La terapia con elotuzumab deve essere iniziata e monitorata da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo.

Prima di ciascuna dose di Empliciti, i pazienti devono ricevere una premedicazione, vedere «Premedicazione».

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Premedicazione

Prima dell'infusione di elotuzumab, è necessario somministrare una premedicazione contenente desametasone, H1 antagonista, H2 antagonista e paracetamolo (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei giorni di co-somministrazione con Empliciti, la somministrazione del desametasone viene suddivisa in una dose per via orale e in una dose per via endovenosa e somministrato come riportato nella Tabella 1 e 2.

Inoltre, la seguente premedicazione deve essere somministrata 45‑90 minuti prima dell'infusione di Empliciti:

H1 antagonista: difenidramina (25‑50 mg per via orale o per via endovenosa) o un H1 antagonista equivalente.

H2 antagonista: ranitidina (50 mg per via endovenosa o 150 mg per via orale) o un H2 antagonista equivalente.

Paracetamolo (650‑1000 mg per via orale).

Posologia abituale

Posologia per la somministrazione in associazione con lenalidomide e desametasone

In caso di somministrazione in associazione con lenalidomide e desametasone, la dose raccomandata di Empliciti è di 10 mg/kg somministrata ogni settimana per via endovenosa (ciclo di 28 giorni) nei giorni 1, 8, 15 e 22 per i primi due cicli e, successivamente, ogni 2 settimane nei giorni 1 e 15.

Lo schema posologico è riportato nella Tabella 1.

Tabella 1: Schema posologico raccomandato per Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone

* Somministrare la seguente premedicazione 45‑90 minuti prima dell'infusione di Empliciti: 8 mg di desametasone ^‡ per via endovenosa, H1 antagonista: difenidramina (25‑50 mg per via orale o per via endovenosa) o equivalente; H2 antagonista: ranitidina (50 mg per via endovenosa o 150 mg per via orale) o equivalente; paracetamolo (650‑1000 mg per via orale).

^† La dose raccomandata di lenalidomide per via orale è di 25 mg una volta al giorno nei giorni 1‑21 di cicli ripetuti di 28 giorni; quando è somministrata nello stesso giorno, deve essere assunta almeno 2 ore dopo la somministrazione di Empliciti.

^‡ Il desametasone deve essere somministrato come segue: nei giorni di co-somministrazione con Empliciti, il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 28 mg una volta al giorno dalle 3 alle 24 ore prima di Empliciti; inoltre, il desametasone deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 8 mg dai 45 ai 90 minuti prima dell'infusione di Empliciti. Nei giorni in cui Empliciti non viene somministrato, il desametasone deve essere assunto per via orale alla dose di 40 mg una volta al giorno.

Per maggiori informazioni concernenti la lenalidomide e il desametasone consultare le Informazioni professionali corrispondenti.

Posologia per la somministrazione in associazione con pomalidomide e desametasone

La dose raccomandata di Empliciti è di 10 mg/kg somministrata ogni settimana per via endovenosa (ciclo di 28 giorni) nei giorni 1, 8, 15 e 22 per i primi due cicli e successivamente di 20 mg/kg somministrati il giorno 1 di ogni ciclo.

Lo schema posologico è riportato nella Tabella 2.

Tabella 2: Schema posologico raccomandato per Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone

* Somministrare la seguente premedicazione 45‑90 minuti prima dell'infusione di Empliciti: 8 mg di desametasone ^‡ per via endovenosa, H1 antagonista: difenidramina (25‑50 mg per via orale o per via endovenosa) o equivalente; H2 antagonista: ranitidina (50 mg per via endovenosa o 150 mg per via orale) o equivalente; paracetamolo (650‑1000 mg per via orale).

^† La dose raccomandata di pomalidomide per via orale è di 4 mg una volta al giorno nei giorni 1‑21 di cicli ripetuti di 28 giorni; quando è somministrata nello stesso giorno, deve essere assunta almeno 2 ore dopo la somministrazione di Empliciti.

^‡ Il desametasone deve essere somministrato come segue: nei giorni di co-somministrazione con Empliciti, i pazienti di età ≤75 anni devono assumere desametasone per via orale alla dose di 28 mg una volta al giorno dalle 3 alle 24 ore prima di Empliciti e in aggiunta devono ricevere il desametasone per via endovenosa alla dose di 8 mg dai 45 ai 90 minuti prima dell'infusione di Empliciti. I pazienti di età >75 anni devono assumere desametasone per via orale alla dose di 8 mg una volta al giorno dalle 3 alle 24 ore prima di Empliciti e in aggiunta devono ricevere il desametasone per via endovenosa alla dose di 8 mg dai 45 ai 90 minuti prima dell'infusione di Empliciti. Nei giorni in cui Empliciti non viene somministrato, ai pazienti di età ≤75 anni il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg una volta al giorno, mentre ai pazienti di età >75 anni il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 20 mg una volta al giorno.

Per maggiori informazioni concernenti la pomalidomide e il desametasone consultare le Informazioni professionali corrispondenti.

Durata della terapia

Il trattamento deve proseguire fino alla comparsa di una progressione della malattia o di tossicità inaccettabile.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Empliciti è un anticorpo monoclonale del tipo IgG1 che, come altri anticorpi, può essere eliminato in diversi modi. L'escrezione epatica non dovrebbe svolgere un ruolo importante nell''escrezione di Empliciti. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lieve non viene raccomandato alcun aggiustamento della dose di Empliciti. Empliciti non è stato valutato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderata o grave (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità compromissione renale

In uno studio per la valutazione di Empliciti in pazienti con disturbi della funzionalità renale, le proprietà farmacocinetiche di elotuzumab in associazione con lenalidomide e desametasone non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra pazienti con funzione renale normale, pazienti con disturbo della funzionalità renale grave che non richiedeva dialisi o pazienti con insufficienza renale in fase terminale che richiedeva dialisi. In pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, moderato o grave, oppure con insufficienza renale in fase terminale che richiede dialisi non è necessario alcun aggiustamento della dose di Empliciti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani di età superiore a 65 anni non è richiesto alcun aggiustamento della dose di elotuzumab (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non esiste un uso rilevante di Empliciti in bambini e adolescenti per l'indicazione nel mieloma multiplo.

Ritardo, sospensione o interruzione della terapia

Se la somministrazione di un medicamento menzionato nello schema posologico viene ritardata, sospesa o interrotta, il trattamento con gli altri medicamenti può proseguire come previsto. Tuttavia, se la somministrazione di desametasone viene ritardata o sospesa, la decisione di continuare a somministrare Empliciti deve essere basata sul giudizio clinico (in base al rischio di ipersensibilità) (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dopo una reazione all'infusione di grado ≥2, la velocità di infusione deve essere modificata.

Modo di somministrazione

Empliciti è esclusivamente per uso endovenoso.

Velocità di infusione di Empliciti 10 mg/kg

La somministrazione della soluzione ricostituita e diluita deve essere iniziata a una velocità di infusione di 0,5 ml al minuto. Se l'infusione è ben tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente come descritto nella Tabella 3. La velocità massima di infusione non deve superare i 5 ml al minuto.

Tabella 3: Velocità di infusione di Empliciti 10 mg/kg

* Continuare a questa velocità di infusione fino al completamento dell'infusione.

Velocità di infusione di Empliciti 20 mg/kg

La somministrazione della soluzione ricostituita e diluita deve essere iniziata a una velocità di infusione di 3 ml al minuto. Se l'infusione è ben tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente come descritto nella Tabella 4. La velocità massima di infusione non deve superare i 5 ml al minuto.

I pazienti che alla dose di 10 mg/kg hanno aumentato la velocità di infusione a 5 ml al minuto devono diminuire la velocità a 3 ml al minuto alla prima infusione della dose da 20 mg/kg.

Tabella 4: Velocità di infusione di Empliciti 20 mg/kg

* Continuare a questa velocità di infusione fino al completamento dell'infusione.

Gestione delle reazioni all'infusione

Se durante la somministrazione di Empliciti si manifesta una reazione all'infusione di grado ≥2, è necessario sospendere l'infusione. In seguito a regressione al grado ≤1, Empliciti può essere nuovamente somministrato con una velocità di infusione di 0,5 ml/min. Se tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente di 0,5 ml/min ogni 30 minuti fino al raggiungimento della velocità alla quale la reazione all'infusione si è manifestata. Se non vi è una ricomparsa della reazione all'infusione, è possibile riprendere ad aumentare la velocità (vedere le Tabelle 3 e 4).

Nei pazienti che manifestano una reazione all'infusione, i parametri vitali devono essere monitorati ogni 30 minuti fino a e per 2 ore dopo il completamento dell'infusione di Empliciti. Se si manifesta nuovamente la reazione all'infusione, l'infusione di Empliciti deve essere sospesa e non deve essere ripresa nello stesso giorno (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»). Reazioni all'infusione molto gravi possono richiedere l'interruzione permanente della terapia con Empliciti e necessitare di un trattamento di emergenza.

Un ritardo nella somministrazione o una modifica della dose di desametasone, lenalidomide e pomalidomide, devono essere decisi sulla base di un giudizio clinico.

Le istruzioni per la ricostituzione e la diluizione di Empliciti prima dell'utilizzo sono riportate nella sezione «Altre indicazioni, indicazioni per la manipolazione: misure precauzionali speciali per lo smaltimento e altre indicazioni per la manipolazione».

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo composizione.

Empliciti viene utilizzato in associazione ad altri medicamenti. Pertanto, le controindicazioni applicabili a questi medicamenti si applicano anche alla terapia in combinazione con Empliciti. Prima di iniziare la terapia, è necessario consultare le Informazioni professionali di tutti i medicamenti usati in associazione con Empliciti.

Reazione all'infusione

Elotuzumab può causare reazioni all'infusione. Nello studio CA204-004 sono state riportate reazioni all'infusione in circa il 10% dei pazienti trattati con Empliciti, lenalidomide e desametasone. Tutte le reazioni all'infusione riportate sono state di grado ≤3. Reazioni all'infusione di grado 3 si sono manifestate nell'1% dei pazienti. I sintomi più comuni di una reazione all'infusione includevano febbre, brividi e ipertensione. Nello studio CA204-004, nel 5% dei pazienti è stato necessario sospendere la somministrazione di Empliciti per una durata mediana di 25 minuti a causa di una reazione all'infusione, mentre nell'1% dei pazienti la somministrazione è stata interrotta a causa delle reazioni all'infusione. Dei pazienti che hanno manifestato una reazione all'infusione, il 70% (23/33) ha manifestato la reazione durante la somministrazione della prima dose.

Nello studio CA204-125 sono state riportate reazioni all'infusione in circa il 3% dei pazienti trattati con Empliciti, pomalidomide e desametasone. Tutte le reazioni all'infusione riportate sono state di grado 1 o 2 e si sono verificate durante il primo ciclo di trattamento. In questo studio nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di una reazione all'infusione.

Prima dell'infusione di Empliciti, è necessario somministrare una premedicazione contenente desametasone, H1 antagonista, H2 antagonista e paracetamolo (vedere la sezione «Posologia / impiego: premedicazione»).

Se si manifesta una reazione all'infusione di grado ≥2, l'infusione di Empliciti deve essere interrotta ed è necessario adottare appropriate misure mediche e di supporto. I parametri vitali devono essere monitorati ogni 30 minuti fino a e per 2 ore dopo il completamento dell'infusione di Empliciti. Non appena la reazione viene risolta (a un grado ≤1), la somministrazione di Empliciti può essere ripresa alla velocità di infusione iniziale di 0,5 ml al minuto. Se non vi è una ricomparsa dei sintomi, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente ogni 30 minuti fino a un massimo di 5 ml al minuto (vedere la sezione «Posologia / impiego»).

Reazioni all'infusione molto gravi possono richiedere l'interruzione permanente della terapia con Empliciti e necessitare di un trattamento di emergenza. Nei pazienti con reazioni all'infusione lievi, Empliciti può essere somministrato a una velocità di infusione ridotta e sotto stretto monitoraggio.

Infezioni

Negli studi clinici condotti, l'incidenza di infezioni, inclusa la polmonite, è stata più elevata nei pazienti trattati con Empliciti. Nel principale studio clinico condotto su pazienti con mieloma multiplo (n=635), sono state riportate infezioni nell'81,4% dei pazienti trattati con Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone (E-Ld) e nel 74,4% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone (Ld). Le infezioni di grado 3-4 sono state riportate nel 28% dei pazienti trattati con E‑Ld e nel 24,3% dei pazienti trattati con Ld. Le infezioni fatali sono state i poco frequenti. Queste ultime sono state riportate nel 2,5% dei pazienti trattati con E-Ld e nel 2,2% dei pazienti trattati con Ld.

In uno studio clinico condotto su pazienti con mieloma multiplo (CA204125; N=115), sono state riportate infezioni nel 65% dei pazienti trattati con Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone (E-Pd) e nel 65,5% dei pazienti trattati con pomalidomide e desametasone (Pd). Infezioni di grado 3-4 sono state riportate nel 13,3% dei pazienti trattati con E-Pd e nel 21,8% dei pazienti trattati con Pd. Interruzioni del trattamento a causa di un'infezione si sono verificate nel 6,7% dei pazienti trattati con E-Pd e nel 5,5% dei pazienti trattati con Pd. Infezioni fatali sono state riportate nel 5,0% dei pazienti trattati con E-Pd e nel 3,6% dei pazienti trattati con Pd.

I pazienti devono essere monitorati e le infezioni devono essere trattate con una terapia appropriata.

Tumori primari secondari (SPM)

In uno studio clinico condotto su pazienti con mieloma multiplo e che ha messo a confronto il trattamento con Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone con il trattamento con lenalidomide e desametasone (CA204004), l'incidenza di SPM, specialmente di tumori solidi e di carcinoma cutaneo di tipo non-melanoma, è stata più elevata nei pazienti trattati con Empliciti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È noto che l'esposizione alla lenalidomide è associata alla comparsa di SPM. Tale esposizione è stata più lunga nei pazienti trattati con Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone rispetto ai pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. L'incidenza delle neoplasie ematologiche è risultata la stessa nei due bracci di trattamento. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo per lo sviluppo di SPM.

In uno studio clinico condotto su pazienti con mieloma multiplo e che ha messo a confronto il trattamento con Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone con il trattamento con pomalidomide e desametasone (CA204125), sono stati osservati SPM unicamente nei pazienti trattati con Pd (1,8%). Nei pazienti trattati con E-Pd non sono stati osservati SPM.

Medicamenti utilizzati in combinazione con Empliciti

Empliciti viene utilizzato in associazione ad altri medicamenti. Pertanto, le avvertenze e misure precauzionali applicabili per questi medicamenti si applicano anche alla terapia di associazione con Empliciti, incluso il rischio potenziale di danni fetali, il trasferimento del principio attivo allo sperma e al sangue nonché il divieto di donare sangue e/o sperma. Prima di iniziare la terapia, è necessario consultare le Informazioni professionali di tutti i medicamenti usati in associazione con Empliciti (vedere la sezione «Gravidanza, allattamento»). I pazienti che ricevono Empliciti in associazione con lenalidomide o pomalidomide devono rispettare le misure contraccettive relative a lenalidomide o rispettivamente pomalidomide.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, è quindi praticamente «privo di sodio».

Elotuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato. Per questo motivo, non sono stati condotti studi di interazioni farmacocinetiche. Poiché gli anticorpi monoclonali non vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano medicamenti, non si prevede che l'inibizione o l'induzione di questi enzimi da parte dei medicamenti co-somministrati influisca sulla farmacocinetica di elotuzumab.

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all'uso di elotuzumab in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione con Elotuzumab su animali. Empliciti in associazione con lenalidomide o pomalidomide non deve essere somministrato durante una gravidanza o in donne fertili che non utilizzano misure contraccettive efficaci, tranne nel caso in cui il trattamento con elotuzumab sia reso necessario dalle condizioni cliniche della donna.

Medicamenti utilizzati in associazione con Empliciti

Se Empliciti viene somministrato in associazione con lenalidomide o pomalidomide, sussiste il rischio di danni fetali, inclusi difetti congeniti nell'uomo gravi e potenzialmente letali associati a questi principi attivi. L'obbligo di evitare una gravidanza (incluso l'utilizzo di test di gravidanza e di misure contraccettive) deve essere rigorosamente rispettato. Lenalidomide e pomalidomide sono presenti nel sangue e nello sperma di pazienti che ricevono questi medicamenti. Pazienti che ricevono Empliciti in associazione con lenalidomide o pomalidomide devono rispettare le misure contraccettive relative a lenalidomide o pomalidomide (vedere le Informazioni professionali corrispondenti).

Allattamento

Non è noto se Empliciti sia escreto nel latte materno. I dati pubblicati suggeriscono che attraverso il latte materno gli anticorpi non passano in quantità significative nell'apparato circolatorio di neonati e lattanti. Tuttavia, poiché sussiste il rischio di effetti indesiderati nei bambini allattati al seno, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con Empliciti/rinunciare al trattamento, tenendo conto dei benefici dell'allattamento per il bambino e dei benefici del trattamento per la madre.

Fertilità

Non sono stati condotti studi preclinici tossicologici sulla fertilità con elotuzumab. Per questo motivo, l'effetto di elotuzumab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Sulla base degli effetti indesiderati segnalati, è improbabile che Empliciti influisca negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. AI pazienti che manifestano reazioni all'infusione si consiglia di non guidare veicoli e di non usare macchine fino alla risoluzione dei sintomi.

I dati di sicurezza di seguito descritti si basano sulla somministrazione di diverse dosi di elotuzumab in associazione ad altri principi attivi anti‑mieloma (N=682). La maggior parte degli effetti indesiderati è stata da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

Nella Tabella 5 sono riportati gli effetti indesiderati che si sono manifestati in pazienti con mieloma multiplo trattati con elotuzumab nell'ambito di studi clinici.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1'000 a <1/100); raro (da ≥1/10'000 a <1/1'000); molto raro (<1/10'000).

Tabella 5: Effetti indesiderati in pazienti con mieloma multiplo trattati con Empliciti.

^a Il termine Polmonite raggruppa i seguenti termini: polmonite, polmonite atipica, broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite batterica, polmonite micotica, polmonite influenzale e polmonite pneumococcica.

^b Il termine Herpes zoster raggruppa i seguenti termini: herpes zoster, herpes orale, infezione da herpes virus ed herpes zoster oftalmico.

^c Il termine linfocitopenia comprende i seguenti termini: linfocitopenia e riduzione della conta dei linfociti.

^d Il termine tosse comprende i seguenti termini: tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

^e La reazione all'infusione si basa sulla valutazione dello sperimentatore secondo CRF (schede raccolta dati) per gli studi CA204-004, CA204-007, CA204-009, CA204-125, CA204-142 e la seconda parte di dello studio HuLuc63-1703, e sulla base del termine preferito «reazione correlata all'infusione» per gli studi CA204-005, HuLuc63-1702 e la prima parte dello studio HuLuc63-1703.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ad uso terapeutico, esiste un potenziale di risposta immunitaria ad Empliciti.

Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone:

390 pazienti, trattati con Empliciti in quattro studi clinici, sono stati valutati per la presenza di anticorpi anti‑prodotto. Utilizzando un test di elettrochemiluminescenza (ECL-Assay), 72 pazienti (18,5%) sono risultati positivi per anticorpi anti-prodotto sviluppati in corso di trattamento. Nello studio CA204-004 sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti in 19 dei 299 pazienti. Nella maggioranza dei pazienti, l'immunogenicità si è manifestata precocemente nel trattamento, è stata transitoria e si è risolta in 2-4 mesi.

Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone:

53 pazienti trattati con Empliciti sono stati valutati per la presenza di anticorpi anti‑prodotto. Utilizzando un test di elettrochemiluminescenza (ECL-Assay), 19 pazienti (36%) sono risultati positivi per anticorpi anti-prodotto sviluppati in corso di trattamento.

In questi 19 pazienti, la presenza di anticorpi anti-prodotto si è manifestata entro i primi 2 mesi dall'inizio del trattamento con Empliciti. In 18 (85%) di questi 19 pazienti, la presenza di anticorpi anti-prodotto si è risolta in 2-3 mesi.

Nello studio clinico CA204-125, è stata rilevata la presenza di anticorpi neutralizzanti in 2 dei 53 pazienti, che erano valutabili per la presenza di anticorpi neutralizzanti.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

La dose di Empliciti alla quale si manifesta una tossicità grave non è nota.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati per individuare segni o sintomi di effetti indesiderati e deve essere iniziato un appropriato trattamento sintomatico.

In un paziente è stato segnalato un sovradosaggio di 23,3 mg/kg di elotuzumab in associazione con lenalidomide e desametasone.

Il paziente non presentava alcuna reazione all'infusione, era asintomatico, non ha richiesto alcun trattamento per il sovradosaggio e ha potuto proseguire la terapia con Empliciti.

Codice ATC

L01XC23

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali.

Meccanismo d'azione

Elotuzumab è un anticorpo monoclonale del tipo IgG1 umanizzato immuno-stimolante che ha come bersaglio specifico la proteina SLAMF7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7). SLAMF7 è altamente espressa sulle cellule del mieloma multiplo indipendentemente dalla presenza di anomalie citogenetiche. SLAMF7 è anche espressa sulle cellule natural killer (NK), sulle plasmacellule e, in maniera significativamente minore, su specifici sottogruppi di cellule del sistema immunitario. Tuttavia, non è stata rilevata sui tessuti solidi normali o sulle cellule staminali ematopoietiche.

Elotuzumab attiva direttamente le cellule natural killer sia via SLAMF7 sia tramite i recettori Fc, potenziandone l'attività anti‑mieloma in vitro. Elotuzumab ha come bersaglio anche SLAMF7 presente sulle cellule del mieloma e supporta l'interazione con le cellule natural killer per favorire l'uccisione delle cellule del mieloma attraverso la citotossicità cellulare anticorpo dipendente (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) e la fagocitosi cellulare anticorpo dipendente (antibody-dependant cellular phagocytosis, ADCP). In modelli preclinici, elotuzumab ha evidenziato un'attività sinergica se associato a lenalidomide o pomalidomide.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Non sono stati rilevati cambiamenti nel valore medio dell'intervallo QT in base al metodo di correzione di Fridericia nei pazienti trattati con Empliciti. Il possibile effetto di elotuzumab a una dose di 10 e 20 mg/kg sul prolungamento dell'intervallo QTc è stato valutato in 41 pazienti, a cui è stato somministrato il farmaco in monoterapia oppure in associazione con lenalidomide e desametasone.

Efficacia clinica

Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone (CA204-004)

CA204-004 è uno studio randomizzato in aperto che è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo che avevano precedentemente ricevuto da una a tre terapie. Tutti i pazienti presentavano una progressione di malattia documentata in seguito all'ultima terapia ricevuta.

In totale sono stati 646 i pazienti randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Empliciti in associazione a lenalidomide e a una bassa dose di desametasone (n=321) oppure lenalidomide e una bassa dose di desametasone (n=325). Il trattamento è stato somministrato in cicli di 4 settimane fino a progressione di malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. La valutazione della risposta tumorale alla terapia è stata condotta ogni 4 settimane.

Le caratteristiche demografiche e di baseline erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. L'età mediana era di 66 anni (range 37-91); il 57% dei pazienti aveva più di 65 anni; il 60% dei pazienti era di sesso maschile; i bianchi costituivano l'84% della popolazione dello studio, gli asiatici il 10% e i neri il 4%. Lo stadio ISS era I nel 43%, II nel 32% e III nel 21% dei pazienti. Le categorie ad alto rischio citogenetico per del17p e t(4;14) erano presenti rispettivamente nel 32% e nel 9% dei pazienti. In media (mediana) i pazienti avevano precedentemente ricevuto due terapie. Il 35% dei pazienti era refrattario (progressione durante o entro 60 giorni dall'ultima terapia) e il 65% presentava una recidiva (progressione dopo 60 giorni dall'ultima terapia). Le terapie precedenti comprendevano: trapianto di cellule staminali (54%), bortezomib (70%), melfalan (65%), talidomide (48%) e lenalidomide (6%).

Gli endpoint primari di questo studio erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival), valutata secondo i rapporti di rischio, e il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR).

La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente migliorata nel gruppo trattato con Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone (E-Ld), rispetto al gruppo trattato con lenalidomide e desametasone (Ld), con un Hazard Ratio di 0,68 (IC 97,61%: 0,55, 0,85; p-value 0,0001). Il tasso di PFS a 1 e 2 anni per il trattamento E-Ld è stato, rispettivamente, del 68% e del 39%, mentre per il trattamento Ld è stato, rispettivamente, del 56% e del 26%. La PFS mediana era di 18,5 mesi (IC 95%: 16,5, 21,4) per E-Ld e di 14,3 mesi (IC 95%: 12,0, 16,0) per Ld.

La PFS è migliorata in maniera consistente in tutti i sottogruppi, indipendentemente dall'età (<65 vs. ≥65), dalla presenza o assenza di categorie citogenetiche del17p oppure t(4;14), dallo stadio ISS, dalla precedente esposizione a immunomodulanti, dalla precedente esposizione a bortezomib, dalla condizione di recidiva o refrattarietà o dalla funzione renale.

Il tasso di risposta complessiva era significativamente più elevato nel gruppo E-Ld rispetto al gruppo Ld con il 78,5% (252/321; IC 95%: 73,6, 82,9) nel gruppo E-Ld e il 65,5% (213/325; IC 95%: 60,1, 70,7) nel gruppo Ld (p-value 0,0002).

Anche se i dati relativi alla sopravvivenza complessiva (OS, overall survival) non sono ancora disponibili, il trend sembra favorire il trattamento con Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone. Ci sono stati meno casi di decesso nel gruppo di studio trattato con E-Ld (94 [29%]) rispetto al gruppo di studio trattato con Ld (116 [36%]).

Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone (CA204-125)

CA204125 è uno studio di fase II randomizzato in aperto condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone (E-Pd) in pazienti con mieloma multiplo che avevano precedentemente ricevuto almeno due terapie, comprendenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma (PI), e nei quali si era manifestata una progressione di malattia durante l'ultima terapia.

Un totale di 117 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 a ricevere Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone (E-Pd; n=60) oppure pomalidomide e desametasone (Pd; n=57). Il trattamento è stato somministrato in cicli di 4 settimane (ciclo di 28 giorni) fino a progressione di malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. Elotuzumab è stato somministrato per via endovenosa a una dose di 10 mg/kg ogni settimana per i primi 2 cicli e successivamente a una dose di 20 mg/kg ogni 4 settimane.

Prima dell'infusione di Empliciti è stato somministrato il desametasone. Il desametasone è stato somministrato nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo. Nelle settimane con un'infusione di Empliciti, il desametasone è stato somministrato con un dosaggio così diviso: i pazienti di età ≤75 anni hanno ricevuto una dose orale di 28 mg e una dose endovenosa di 8 mg; i pazienti di età >75 anni hanno ricevuto una dose orale di 8 mg e una dose endovenosa di 8 mg. Nelle settimane senza infusione di Empliciti e nel gruppo di controllo, il desametasone è stato somministrato per via orale ai pazienti di età ≤75 anni a una dose di 40 mg, mentre i pazienti di età >75 anni hanno ricevuto il desametasone a una dose orale di 20 mg. La valutazione della risposta tumorale alla terapia è stata condotta ogni 4 settimane.

Le caratteristiche demografiche e al basale erano bilanciate tra i due bracci di trattamento. L'età mediana era di 67 anni (range 36-81); il 62% dei pazienti aveva più di 65 anni; il 57% dei pazienti era di sesso maschile; i bianchi costituivano il 77% della popolazione dello studio, gli asiatici il 21% e i neri l'1%. Lo stadio International Staging System (ISS) era I nel 50%, II nel 38% e III nel 12% dei pazienti. Le anomalie cromosomiche determinate mediante analisi FISH di del17p, t(4;14) e t(14;16) erano presenti, rispettivamente, nel 5%, nell'11% e nel 7% dei pazienti. In media (mediana) i pazienti avevano precedentemente ricevuto tre terapie. L'87% dei pazienti era refrattario alla lenalidomide, l'80% era refrattario a un PI e il 70% era refrattario sia alla lenalidomide sia a un PI. Le terapie precedenti includevano: trapianto di cellule staminali (55%), bortezomib (100%), lenalidomide (99%), ciclofosfamide (66%), melfalan (63%), carfilzomib (21%) e daratumumab (3%). Il numero mediano di cicli di trattamento è stato di 9 nel braccio E-Pd e di 5 nel braccio Pd.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dallo sperimentatore secondo i criteri modificati dell'International Myeloma Working Group (IMWG). La PFS mediana nella ITT è stata di 10,25 mesi (IC 95%: 5,59; NE) nel braccio E-Pd e di 4,67 mesi (IC 95%: 2,83; 7,16) nel braccio Pd. HR=0,54 (IC 95%: 0,34, 0,86; p=0,0078). La PFS nella ITT valutata dallo sperimentatore è stata analizzata in diversi sottogruppi, tra cui età (<65 anni vs. ≥65 anni), etnia, stadio ISS, terapie precedenti, trapianto, categoria di rischio, stato ECOG, clearance della creatinina e anomalie citogenetiche. Indipendentemente dal sottogruppo analizzato, la PFS era generalmente consistente con quella osservata nella popolazione ITT.

Come endpoint secondari, sono stati esaminati l'ORR, valutato dallo sperimentatore, e la sopravvivenza complessiva (OS). L'ORR nel braccio E-Pd era del 53,3% (IC 95%: 40,0, 66,3) e nel braccio Pd del 26,3% (IC 95%: 15,5, 39,7). I dati relativi all'OS non erano ancora maturi al momento del data cut-off (29 novembre 2018). In totale, erano in vita 40 pazienti (67%) nel braccio E‑Pd e 29 pazienti (51%) nel braccio Pd, HR=0,54 (IC 95%: 0,3, 0,96). L'OS mediana non è stata raggiunta per il gruppo di trattamento E-Pd, mentre era di 17,41 mesi (IC 95%: 13,83, NE) per il gruppo di trattamento Pd.

La farmacocinetica di elotuzumab è stata studiata in pazienti con mieloma multiplo a cui è stata somministrata una dose compresa tra 0,5 e 20 mg/kg.

Assorbimento

Non sono disponibili dati relativi all'assorbimento.

Distribuzione

Sulla base di studi farmacocinetici di popolazione, il volume di distribuzione di elotuzumab è risultato corrispondere approssimativamente al volume sierico ed è sembrato essere indipendente dalla dose. Il volume di distribuzione stimato allo schema posologico raccomandato in associazione con lenalidomide/desametasone o pomalidomide/desametasone allo steady state è 5,7 L e 5,6 L.

Metabolismo

La via metabolica di elotuzumab non è stata caratterizzata. Elotuzumab è un anticorpo monoclonale del tipo IgG1 che, similmente ad altri anticorpi, può essere eliminato attraverso diverse vie.

Eliminazione

Con un aumento della dose da 0,5 fino a 20 mg/kg, elotuzumab mostra una farmacocinetica non lineare con una clearance decrescente; ciò che suggerisce una clearance mediata dal target con conseguenti aumenti sproporzionati nell'AUC.

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, il tempo stimato per raggiungere lo steady state era di circa 6 settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta utilizzando i dati di 440 pazienti, l'escrezione di elotuzumab aumenta con l'aumento del peso corporeo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che i seguenti fattori non hanno effetti clinicamente significativi sull'escrezione di elotuzumab: età, genere, etnia asiatica, LDH al basale, albumina, disturbo della funzionalità renale, lieve disturbo della funzionalità epatica e co-somministrazione con lenalidomide/desametasone o pomalidomide/desametasone.

Disturbi della funzionalità epatica

L'effetto di un disturbo della funzionalità epatica sulla clearance di Empliciti è stato valutato sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (bilirubina totale [TB] inferiore o uguale al limite superiore della norma [ULN] e AST maggiore dell'ULN oppure TB da <1 a 1,5 x ULN e qualsiasi valore di AST; N = 33). Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella clearance di Empliciti in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve e in pazienti con funzionalità epatica normale. Elotuzumab non è stato valutato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderata (TB maggiore di 1,5 fino a 3 x ULN e qualsiasi valore di AST) o grave (TB maggiore di 3 x ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere la sezione «Posologia / impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Uno studio in aperto (CA204-007) ha valutato la farmacocinetica di elotuzumab in associazione con lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo e vari gradi di disturbo della funzionalità renale (classificato utilizzando i valori di CrCl). L'effetto dei disturbi della funzionalità renali sulla farmacocinetica di elotuzumab è stato valutato in pazienti con funzionalità renale normale (CrCl >90 ml/min; N = 8), con disturbo della funzionalità renale grave che non richiedeva dialisi (CrCl <30 ml/min; N = 9) o con insufficienza renale in fase terminale che richiedeva dialisi (CrCl <30 ml/min; n = 9). Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di elotuzumab tra pazienti con disturbo della funzionalità renale grave (con o senza dialisi) e pazienti con funzionalità renale normale (vedere la sezione «Posologia / impiego»).

Elotuzumab riconosce unicamente la proteina SLAMF7 umana. Di conseguenza, la rilevanza degli studi preclinici effettuati è limitata.

Mutagenicità

Per elotuzumab non sono disponibili dati sulla mutagenicità nell'uomo o negli animali.

Cancerogenicità

Per elotuzumab non sono disponibili dati sulla cancerogenicità nell'uomo o negli animali.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con elotuzumab.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Dopo la ricostituzione e la diluizione

La soluzione ricostituita deve essere trasferita immediatamente dal flaconcino alla sacca per infusione.

La stabilità chimico-fisica in uso della soluzione ricostituita e diluita è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C - 8 °C se conservata al riparo dalla luce.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere infusa immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima della somministrazione sono sotto la responsabilità dell''utilizzatore. Solitamente, la soluzione per infusione non deve essere conservata per più di 24 ore a una temperatura di 2 °C - 8 °C e al riparo dalla luce. Non congelare la soluzione ricostituita o diluita. La soluzione per infusione può essere conservata per un massimo di 8 ore delle 24 ore totali a una temperatura compresa tra 20 °C e 25 °C e in condizioni di luce ambientale. Questo periodo di 8 ore deve includere il periodo di somministrazione per infusione del medicamento.

Indicazioni particolari per l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Natura e contenuto dei contenitori

Empliciti viene fornito in un flaconcino da 20 ml (in vetro di Tipo I), chiuso con un grosso tappo da 20 mm e sigillato con una capsula flip-off in alluminio. Ciascun flaconcino contiene 300 mg o 400 mg di elotuzumab. Dopo la ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 25 mg di elotuzumab.

Misure precauzionali speciali per lo smaltimento e altre indicazioni per la manipolazione

Calcolo della dose

Calcolare la dose (mg) e determinare il numero di flaconcini necessario per la dose (10 mg/kg o 20 mg/kg) basata sul peso del paziente. Per somministrare la dose totale al paziente, può essere necessario più di un flaconcino di Empliciti.

• La dose totale di elotuzumab in mg è uguale al peso del paziente in kg moltiplicato per la dose di elotuzumab (10 o 20 mg/kg, vedere la sezione «Posologia / impiego»).

Ricostituzione

Rispettando le istruzioni della Tabella 6, ciascun flaconcino di Empliciti deve essere ricostituito in condizioni di asepsi con una siringa appropriata e un ago da iniezione di 18 gauge o più piccolo. Una leggera contropressione avvertita durante l'aggiunta di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili

è considerata normale.

Tabella 6: Istruzioni per la ricostituzione

* Ciascun flaconcino contiene una quantità in eccesso pari a 40 mg per assicurare la disponibilità, rispettivamente, di 300 mg e 400 mg alla concentrazione di 25 mg/ml.

• Tenere il flaconcino in verticale e mescolare la soluzione facendo ruotare il flaconcino per dissolvere il panetto liofilizzato. Successivamente, capovolgere alcune volte il flaconcino per dissolvere tutta la polvere che potrebbe essere presente sulla parte superiore del flaconcino o sul tappo. Evitare di scuotere energicamente, NON AGITARE. La polvere liofilizzata deve dissolversi in meno di 10 minuti.
• Dopo che i residui solidi sono completamente dissolti, lasciare riposare il concentrato ricostituito per 5 - 10 minuti. Il concentrato diventa una soluzione di aspetto da incolore a giallo pallido e da trasparente a molto opalescente. Prima dell'utilizzo, Empliciti deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni del colore. Se si rileva la presenza di particelle o di alterazioni del colore, il concentrato non deve essere utilizzato.

In seguito alla ricostituzione, il concentrato di Empliciti deve essere ulteriormente diluito come di seguito descritto:

• una volta completata la ricostituzione, prima della somministrazione ai pazienti è possibile prelevare 16 ml dal flaconcino da 400 mg oppure 12 ml dal flaconcino da 300 mg per un'ulteriore diluizione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione iniettabile di glucosio al 5%. A seconda del peso e della dose del paziente, diluire la soluzione ricostituita con 100‑400 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o di soluzione iniettabile di glucosio al 5% in una sacca per infusione in polivinilcloruro o poliolefina. Mescolare delicatamente l'infusione mediante rotazione manuale. NON AGITARE. Il volume della soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o della soluzione iniettabile di glucosio al 5% deve essere regolato in modo da non superare i 5 ml/kg di peso del paziente per qualsiasi dose di Empliciti La concentrazione di Empliciti risultante deve essere compresa tra 1,0 mg/ml e 6,0 mg/ml. Concentrazioni delle soluzioni per infusione di Empliciti al limite superiore portano a un volume inferiore del liquido di infusione e consentono un tempo di infusione più breve.

Somministrazione

L'intera infusione di Empliciti deve essere somministrata con un set per infusione e un filtro sterile, apirogeno e a basso legame proteico (con una dimensione dei pori di 0,2‑1,2 µm) utilizzando una pompa per infusione automatica. La somministrazione di Empliciti deve essere iniziata a una velocità di infusione di 0,5 ml al minuto. Se l'infusione è ben tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente come descritto nella Tabella 3 e nella Tabella 4. La velocità massima di infusione non deve superare i 5 ml al minuto.

Smaltimento

Non conservare la soluzione per infusione inutilizzata per un successivo utilizzo. Tutti i medicamenti non utilizzati o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle normative locali vigenti.

65920 (Swissmedic)

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Dicembre 2019