BRINTELLIX gouttes 20 mg/ml

Principi attivi

Vortioxetina (come bromidrato nelle compresse rivestite con film e come (DL)-lattato nelle gocce orali, soluzione).

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film:

Nucleo della compressa: mannitolo, cellulosa microcristallina (E460i), idrossipropilcellulosa (E463), amido carbossimetilico di sodio (tipo A), magnesio stearato (E572).

Rivestimento della compressa: ipromellosa (E464), macrogol 400 (E1521), biossido di titanio (E171); ossido di ferro rosso (E172) (nelle compresse rivestite con film da 5 mg, 15 mg e 20 mg), ossido di ferro giallo (E172) (nelle compresse rivestite con film da 10 mg e 15 mg).

1 compressa rivestita con film contiene 0.13-0.19 mg di sodio.

Gocce orali, soluzione:

Idrossipropilbetadex (E549), etanolo 96%, 85 mg per ml, acqua purificata.

Le gocce contengono il 10,1% vol. di alcol.

Compresse rivestite con film:

Compresse rivestite con film da 5 mg di vortioxetina (come 6.355 mg di vortioxetina bromidrato).

Compresse rivestite con film da 10 mg di vortioxetina (come 12.71 mg di vortioxetina bromidrato).

Compresse rivestite con film da 15 mg di vortioxetina (come 19.065 mg di vortioxetina bromidrato).

Compresse rivestite con film da 20 mg di vortioxetina (come 25.42 mg di vortioxetina bromidrato).

Aspetto delle compresse rivestite con film:

5 mg: compresse rivestite con film, di colore rosa, a forma di mandorla, di dimensioni 5 x 8,4 mm, con inciso «TL» su un lato e «5» sull'altro.

10 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo, a forma di mandorla, di dimensioni 5 x 8,4 mm, con inciso «TL» su un lato e «10» sull'altro.

15 mg: compresse rivestite con film, di colore arancione, a forma di mandorla, di dimensioni 5 x 8,4 mm, con inciso «TL» su un lato e «15» sull'altro.

20 mg: compresse rivestite con film di colore rosso, a forma di mandorla, di dimensioni 5 x 8,4 mm, con inciso «TL» su un lato e «20» sull'altro.

Gocce orali, soluzione (20 mg/ml):

1 ml di soluzione contiene 20 mg di vortioxetina (come DL lattato) e corrisponde a 20 gocce. Ogni goccia contiene 1 mg di vortioxetina.

Aspetto delle gocce orali, soluzione:

Soluzione limpida, da quasi incolore a giallina.

Brintellix è indicato per il trattamento degli episodi depressivi negli adulti («Episodi Depressivi Maggiori») e per la successiva terapia di mantenimento in quei pazienti i cui sintomi depressivi hanno risposto bene a Brintellix nel trattamento acuto.

Posologia abituale

La dose iniziale e raccomandata di Brintellix compresse rivestite con film e gocce orali, soluzione, per gli adulti con meno di 65 anni di età è 10 mg una volta al giorno, con o senza cibo.

In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere incrementata ad un massimo di 20 mg di vortioxetina una volta al giorno o ridotta ad un minimo di 5 mg di vortioxetina una volta al giorno.

Dopo la risoluzione dei sintomi depressivi, è raccomandato continuare il trattamento per almeno 6 mesi al fine di consolidare la risposta antidepressiva.

Gocce orali, soluzione:

5 mg equivalgono a 5 gocce

10 mg equivalgono a 10 gocce

15 mg equivalgono a 15 gocce

20 mg equivalgono a 20 gocce

Interruzione del trattamento

Per evitare l'insorgenza di sintomi di astinenza, si può prendere in considerazione una riduzione graduale del dosaggio (vedere Effetti indesiderati). Tuttavia, non ci sono dati sufficienti per formulare raccomandazioni specifiche per un regime graduale per i pazienti trattati con Brintellix.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

La dose minima efficace di 5 mg una volta al giorno deve essere scelta come dose iniziale nei pazienti di età ≥65 anni. Si raccomanda cautela quando si trattano pazienti di età ≥65 anni con dosi quotidiane superiori a 10 mg di vortioxetina, poiché sono disponibili dati limitati (vedi Avvertenze e misure precauzionali e Farmacocinetica).

Bambini e adolescenti

Brintellix non è approvato per l'uso nella popolazione pediatrica. Non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio. I dati attualmente disponibili sono descritti in Avvertenze e misure precauzionali, Effetti indesiderati e Proprietà/Effetti.

Genotipo/Polimorfismi Genetici

Inibitori del citocromo P450

In base alla risposta individuale del paziente, puo' essere presa in considerazione una dose inferiore di vortioxetina, nel caso in cui venga aggiunto al trattamento con Brintellix un potente inibitore del CYP2D6 (ad es. bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina) (vedi Interazioni).

Induttori del citocromo P450

In base alla risposta individuale del paziente, puo' essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di vortioxetina, nel caso in cui venga aggiunto al trattamento con Brintellix un induttore ad ampio raggio del citocromo P450 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina) (vedi Interazioni).

Modo di somministrazione

Brintellix è per uso orale.

Le compresse rivestite con film e le gocce orali possono essere assunte con o senza cibo.

Le gocce possono essere miscelate con acqua, succo di frutta o altre bevande analcoliche.

Per assumere le gocce, il flacone deve essere capovolto. Se le gocce non escono, è possibile picchiettare il flacone per avviare il flusso di gocce.

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle altre sostanze ausiliarie a seconda della composizione.

Uso concomitante di inibitori non selettivi delle monoaminossidasi (inibitori MAO) o inibitori selettivi MAO- A (vedi Interazioni).

Uso nei bambini e negli adolescenti

Il profilo degli eventi indesiderati della vortioxetina nei bambini e negli adolescenti è stato generalmente paragonabile a quello degli adulti, con l'eccezione di una maggiore incidenza di eventi correlati al dolore addominale e di una maggiore incidenza di ideazione suicidaria specificamente negli adolescenti rispetto agli adulti. (vedi Effetti indesiderati e Proprietà/Efficacia). Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) ed atteggiamenti ostili (soprattutto comportamenti aggressivi ed oppositivi e rabbia) sono stati osservati più frequentemente negli studi clinici su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto ai soggetti trattati con placebo.

Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico

I disturbi depressivi sono associati ad un rischio aumentato di ideazione suicidaria, comportamenti autolesionistici e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale aumento del rischio persiste finché non si verifica una remissione significativa dei sintomi. Poiché un miglioramento può non riscontrarsi durante la prima o le successive settimane di trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati finché non si verifica un miglioramento. Ad oggi, l'esperienza clinica mostra che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi iniziali della guarigione. È stata osservata una tendenziale riduzione del rischio associato all'uso di antidepressivi nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni.

E' noto che i pazienti con storia di comportamento suicidario o in quelli che avevano manifestato intenzioni suicide prima della terapia, il rischio che si inneschino pensieri o tentativi di suicidio è aumentato. Essi devono pertanto essere monitorati con particolare attenzione durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici con antidepressivi controllati verso placebo in adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

La terapia farmacologica deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare dei pazienti a rischio di suicidio, soprattutto all'inizio del trattamento e dopo gli aggiustamenti della dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere informati della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, l'insorgenza di comportamenti o pensieri suicidari ed i cambiamenti insoliti nel comportamento. Gli stessi devono rivolgersi al medico, se si manifestano sintomi di questo genere.

Convulsioni

Le convulsioni sono un rischio potenziale degli antidepressivi. Pertanto, in pazienti con una storia di convulsioni o con epilessia instabile, il trattamento con Brintellix deve essere avviato con cautela (vedi Interazioni). Nel caso in cui un paziente sviluppi convulsioni o la frequenza delle convulsioni aumenti, il trattamento deve essere sospeso.

Sindrome Serotoninergica o Sindrome Neurolettica Maligna

Con Brintellix, si possono manifestare Sindrome Serotoninergica (SS) o una Sindrome Neurolettica Maligna (MNS), disturbi potenzialmente letali. Il rischio di SS o di MNS è maggiore quando vengono somministrate contemporaneamente altre sostanze serotoninergiche (inclusi i triptani), sostanze che alterano il metabolismo della serotonina (inclusi gli oppioidi e gli inibitori MAO), antipsicotici e altri antagonisti della dopamina. Bisogna controllare se i pazienti sviluppano segni o sintomi di una SS o di una MNS (vedi Controindicazioni e Interazioni).

Sintomi di una Sindrome Serotoninergica sono alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità vegetativa (ad es. tachicardia, pressione sanguigna instabile, ipertermia), disturbi neuromuscolari (ad es. iperreflessia, disturbi di coordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea). In caso di insorgenza di tali sintomi, il trattamento con Brintellix deve essere immediatamente interrotto e deve essere introdotto un trattamento sintomatico.

Mania/Ipomania

Brintellix va usato con cautela nei pazienti con storia di mania/ipomania e deve essere sospeso nei pazienti che entrano in una fase maniacale.

Aggressione/Agitazione

I pazienti trattati con antidepressivi, tra cui vortioxetina, possono inoltre provare emozioni quali aggressività, collera, irrequietezza e irritabilità. Le condizioni e lo stato della malattia del paziente devono essere strettamente monitorati. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere avvertiti di richiedere un consulto medico se si verifica un comportamento aggressivo/iperattivo oppure se peggiora.

Emorragia

Durante il trattamento con antidepressivi con effetto serotoninergico (gli SSRI, SNRI), sono stati riscontrati casi rari di anomalie sanguigne, come ecchimosi, porpora e altri eventi emorragici, come sanguinamento gastrointestinale o ginecologico. Gli SSRI/SNRI possono aumentare il rischio di emorragia post-partum. Questo rischio può riguardare anche la vortioxetina (vedi Gravidanza/Allattamento).

Si raccomanda cautela nei pazienti trattati con anticoagulanti e/o farmaci con effetto noto sulla funzione piastrinica (ad es. antipsicotici atipici e fenotiazine, la maggior parte degli antidepressivi triciclici (TCA), antinfiammatori non steroidei (NSAID) o acido acetilsalicilico (ASS)) (vedi Interazioni) e in pazienti con nota tendenza al sanguinamento o a disturbi emorragici.

Iponatriemia

Con l'uso di antidepressivi ad effetto serotoninergico (SSRI, SNRI) sono stati segnalati rari casi di iponatriemia, causata presumibilmente da una inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH). Si raccomanda cautela in pazienti a rischio, come pazienti anziani, pazienti con cirrosi epatica o pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che inducono iponatriemia.

Nei pazienti con iponatriemia sintomatica deve essere presa in considerazione la sospensione di Brintellix, nonché garantita un'adeguata assistenza medica.

Glaucoma

Sono stati segnalati casi di midriasi associata all'assunzione di antidepressivi, inclusa la vortioxetina. Questo effetto midriatico ha il potenziale di restringere l'angolo dell'occhio, con conseguente aumento della pressione intraoculare e glaucoma ad angolo chiuso. Si consiglia cautela in caso di prescrizione di vortioxetina in pazienti con aumentata pressione intraoculare o a rischio di glaucoma ad angolo chiuso.

Pazienti anziani

I dati sull'uso di Brintellix nei pazienti anziani con episodi depressivi maggiori sono limitati. Pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti di età ≥65 anni con dosi superiori a 10 mg di vortioxetina una volta al giorno (vedi Dosaggio/Utilizzo nonché Farmacocinetica).

Pazienti con disturbi renali

Sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con disturbi renali (vedi Farmacocinetica). Alla luce dei dati sperimentali, non è necessario un aggiustamento della dose in base alla funzione renale, tuttavia si consiglia cautela.

Pazienti con disturbi epatici

Sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con disturbi epatici (vedi Farmacocinetica). Alla luce dei dati sperimentali non è necessario un aggiustamento della dose in base alla funzione epatica, tuttavia si consiglia cautela.

Sodio

Le compresse rivestite con film di Brintellix contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioé sono essenzialmente «prive di sodio».

Alcol

Brintellix gocce orali, soluzione contiene 85 mg di alcol (etanolo), per 1 ml di soluzione (equivalente a 20 gocce).

La quantità di alcol in 1 ml di questo medicamento è equivalente a meno di 3 ml di birra o 1 ml di vino.

La piccola quantità di alcol presente in questo medicamento non ha effetti percettibili.

Vortioxetina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente tramite ossidazione e coniugazione con l'acido glucuronico. In vitro gli isoenzimi del citocromo P450, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 e CYP2B6 sono coinvolti nel metabolismo della vortioxetina (vedi Farmacocinetica).

Interazioni farmacocinetiche

Substrati del citocromo P450

Studi in vitro

La vortioxetina non ha mostrato in vitro alcun potenziale di inibizione o induzione degli isoenzimi del citocromo P450 (vedi Farmacocinetica).

Dati dal vivo

Dopo dosi multiple di vortioxetina in volontari sani, non è stato osservato nessun effetto inibitore sull'isoenzima del citocromo P450 CYP2C19 (omeprazolo, diazepam), CYP3A4/5 (etinilestradiolo, midazolam), CYP2B6 (bupropione), CYP2C9 (tolbutamide, S-warfarina), CYP1A2 (caffeina) o CYP2D6 (destrometorfano).

Interazioni farmacodinamiche

Non sono state osservate interazioni farmacodinamiche. Non è stato osservato alcun deterioramento delle funzioni cognitive con vortioxetina rispetto al placebo, dopo la co-somministrazione di una singola dose di diazepam da 10 mg.

Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni degli ormoni sessuali, rispetto al placebo, dopo co-somministrazione di vortioxetina con un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo 30 µg/Levonorgestrel 150 µg).

Litio, Triptofano

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti dopo la co-somministrazione di dosi multiple di vortioxetina in volontari sani in esposizione al litio allo stato stazionario. Tuttavia, ci sono segnalazioni circa l'aumento dell'effetto quando gli antidepressivi serotoninergici sono usati contemporaneamente a litio o triptofano, pertanto si consiglia cautela nell'uso di vortioxetina in combinazione con questi farmaci.

Interferenza con test di screening farmacologici nelle urine

Vi sono state segnalazioni di risultati falsi positivi nei test immunoenzimatici delle urine per il metadone in pazienti che hanno assunto vortioxetina. Occorre prestare attenzione l'interpretazione di risultati positivi nei test di screening farmacologici nelle urine e deve essere presa in considerazione la conferma mediante una tecnica analitica alternativa (ad es. metodi cromatografici).

Effetto di Brintellix su altri medicamenti

Medicamenti anticoagulanti e inibitori della funzione piastrinica

A seguito della somministrazione concomitante di dosi multiple di vortioxetina e dosi stabili di warfarina, in volontari sani, non sono stati osservati effetti significativi sul tempo di coagulazione (INR) e sui valori di protrombina o di R-/S- warfarina nel plasma rispetto al placebo.

In caso di somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico 150 mg/giorno dopo dosi multiple di vortioxetina in volontari sani, non è stato osservato alcun effetto inibitorio significativo sull'aggregazione piastrinica o sulla farmacocinetica di acido acetilsalicilico o di acido salicilico rispetto al placebo. Tuttavia, come con altri farmaci serotoninergici, si consiglia cautela a causa del potenziale aumento del rischio di sanguinamento dovuto ad un'interazione farmacodinamica, quando la vortioxetina viene associata ad anticoagulanti orali o inibitori della funzione piastrinica (vedi Avvertenze e misure precauzionali).

Effetto di altri medicamenti su Brintellix

Inibitori irreversibili non selettivi delle MAO

A causa del rischio di Sindrome Serotoninergica, qualsiasi associazione di vortioxetina con inibitori irreversibili non selettivi delle MAO è controindicata. Vortioxetina deve essere iniziata non prima di14 giorni dopo la sospensione del trattamento con un inibitore irreversibile non selettivo delle MAO. Viceversa, vortioxetina deve essere sospesa da almeno 14 giorni prima di iniziare un trattamento con un inibitore irreversibile non selettivo delle MAO (vedi Controindicazioni).

Inibitore reversibile selettivo delle MAO-A (Moclobemide)

L'associazione di vortioxetina con un inibitore reversibile selettivo MAO-A come moclobemide è controindicata (vedi Controindicazioni). Qualora fosse necessario l'utilizzo concomitante, il medicamento aggiunto deve essere somministrato ad una dose minima e il paziente deve essere tenuto sotto attento monitoraggio clinico per il rischio di Sindrome Serotoninergica (vedi Avvertenze e misure precauzionali).

Inibitore reversibile non selettivo delle MAO (linezolid)

L'associazione di vortioxetina con un debole inibitore reversibile non selettivo delle MAO come l'antibiotico linezolid è controindicata (vedi Controindicazioni).

Qualora fosse necessario l'utilizzo concomitante, il medicamento aggiunto deve essere somministrato ad una dose minima e il paziente deve essere tenuto sotto attento monitoraggio clinico per il rischio di Sindrome Serotoninergica (vedi Avvertenze e misure precauzionali).

Inibitori irreversibili selettivi delle MAO-B (Selegilina, Rasagilina)

Malgrado sia atteso un rischio minimo di Sindrome Serotoninergica con gli inibitori selettivi delle MAO-B, rispetto agli inibitori delle MAO-A, si consiglia cautela in caso di associazione di vortioxetina con un inibitore irreversibile MAO-B, come la selegilina o la rasagilina. In caso di uso concomitante, il paziente deve essere attentamente monitorato per il rischio di Sindrome Serotoninergica (vedi Avvertenze e misure precauzionali).

Medicamenti serotoninergici

L'uso concomitante di medicamenti con effetto serotoninergico, ad es. oppioidi (incluso tramadolo) e triptani (incluso sumatriptan) può indurre Sindrome Serotoninergica (vedi Avvertenze e misure precauzionali).

Erba di San Giovanni

L'uso concomitante di antidepressivi con effetto serotoninergico e medicamenti a base di erbe contenenti l'Erba di San Giovanni (Hipericum perforatum) può determinare una maggiore incidenza di effetti collaterali, inclusa la Sindrome Serotoninergica (vedi Avvertenze e misure precauzionali).

Medicamenti che riducono la soglia convulsiva

Gli antidepressivi con effetto serotoninergico possono abbassare la soglia di convulsività. Si consiglia cautela nell'uso concomitante con altri medicamenti che possono abbassare la soglia di convulsività (ad es. antidepressivi (triciclici, SSRI, SNRI), neurolettici (fenotiazine, tioxanteni, butirrofenoni), meflochina, bupropione, tramadolo) (vedi Avvertenze e misure precauzionali).

Terapia elettroconvulsivante (EKT)

Non ci sono esperienze cliniche sull'uso concomitante di vortioxetina e EKT. Pertanto, si consiglia cautela.

Inibitori del citocromo P450

L'esposizione a vortioxetina, misurata come area sotto la curva (AUC), è aumentata di un fattore 2,3 quando la vortioxetina 10 mg/giorno è stata somministrata con bupropione 150 mg due volte al giorno (un potente inibitore del CYP2D6) per 14 giorni in volontari sani. La somministrazione concomitante ha prodotto una maggiore incidenza di reazioni avverse quando il bupropione è stato aggiunto a vortioxetina, rispetto a quando vortioxetina è stata aggiunta al bupropione. In base alla risposta individuale del paziente, si può prendere in considerazione una riduzione della dose di vortioxetina se al trattamento con vortioxetina viene aggiunto un potente inibitore del CYP2D6 (ad es. bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina) (vedi Dosaggio/Utilizzo).

Quando vortioxetina è stata co-somministrata dopo un trattamento di 6 giorni con ketoconazolo 400 mg/giorno (un inibitore del CYP3A4/5 e della P-glicoproteina) o dopo un trattamento di 6 giorni con fluconazolo 200 mg/giorno (un inibitore del CYP2C9, del CYP2C19 e del CYP3A4/5) in volontari sani, è stato rilevato un aumento dell'AUC di vortioxetina di un fattore 1,3 e 1,5 rispettivamente. Non è necessario un aggiustamento della dose.

Una dose singola di 40 mg di omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) non ha avuto nessun effetto inibitorio sulla farmacocinetica con dosi multiple di vortioxetina in volontari sani.

L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, conivaptan e numerosi inibitori della proteasi dell'HIV) e inibitori CYP2C9 (come fluconazolo e amiodarone) in metabolizzatori lenti del CYP2D6, non è stato specificatamente studiato, tuttavia in questi pazienti si prevede un aumento dell'esposizione a vortioxetina (vedi Farmacocinetica).

Induttori del citocromo P450

In seguito alla somministrazione concomitante di una singola dose da 20 mg di vortioxetina dopo 10 giorni di rifampicina 600 mg/giorno (un induttore ad ampio raggio degli isoenzimi CYP) in volontari sani, è stata osservata una riduzione dell'AUC di vortioxetina del 72%. In base alla risposta individuale del paziente, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose quando al trattamento con vortioxetina viene aggiunto un induttore del citocromo P450 ad ampio raggio (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina) (vedi Dosaggio/Utilizzo).

Alcol

Quando dosi singole di vortioxetina da 20 mg e 40 mg sono state co-somministrate con una dose singola di etanolo (0,6 g/kg) in volontari sani, non è stato osservato nessun effetto sulla farmacocinetica di vortioxetina o dell'etanolo e nessun significativo deterioramento delle funzioni cognitive rispetto al placebo.

Acido acetilsalicilico

Dosi multiple di acido acetilsalicilico da 150 mg/giorno non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica con dosi multiple di vortioxetina in volontari sani.

Gravidanza

Esistono solo dati limitati sull'uso di vortioxetina in gravidanza. Vortioxetina non deve essere usata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.

Se la madre assume farmaci serotoninergici nelle fasi finali della gravidanza, nel neonato possono presentarsi i seguenti sintomi: dispnea, cianosi, apnea, convulsioni, fluttuazioni della temperatura corporea, disordini alimentari, vomito, ipoglicemia, tono muscolare anormale, iperreflessia, tremore, nervosismo, irritabilità, letargia, pianto costante, sonnolenza e disturbi del sonno. Questi sintomi possono essere dovuti ad effetti da sospensione o segnali di una eccessiva attività serotoninergica. Le complicazioni si manifestano, nella maggior parte dei casi, immediatamente o precocemente (< 24 ore) dopo il parto.

I dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di SSRI in gravidanza, soprattutto in fase avanzata di gravidanza, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente (PPHN) nel neonato.

Anche se non sono stati effettuati studi riguardo l'associazione tra PPHN e trattamento con vortioxetina, questo rischio potenziale non può essere escluso a causa del relativo meccanismo d'azione (aumento delle concentrazioni di serotonina).

Studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedi Dati preclinici).

Dati osservazionali hanno mostrato un aumento del rischio (inferiore a 2 volte) di emorragia post-partum in seguito all'esposizione a un SSRI/SNRI nel mese precedente il parto. Sebbene nessuno studio abbia esaminato un'associazione tra il trattamento con vortioxetina e l'emorragia post-partum, esiste un rischio potenziale in considerazione del meccanismo d'azione (vedere Avvertenze e precauzioni).

Allattamento

I dati degli studi condotti sugli animali mostrano che vortioxetina/i metaboliti di vortioxetina vengono escreti nel latte materno. Si ritiene che vortioxetina venga escreta nel latte materno umano.

Un rischio per il neonato non può essere escluso.

Bisogna decidere se sospendere l'allattamento al seno o interrompere/non iniziare il trattamento con vortioxetina, tenendo in considerazione i benefici dell'allattamento al seno per il neonato e i benefici del trattamento con vortioxetina per la madre.

Fertilità

Negli studi sulla fertilità in ratti maschi e femmine, è stato mostrato che vortioxetina non ha effetti sulla fertilità, sulla qualità dello sperma o sulla performance di accoppiamento (vedi Dati preclinici). Segnalazioni di casi nell'uomo relativi all'uso di medicamenti appartenenti alla classe farmacologica di antidepressivi correlata (SSRI) hanno mostrato un effetto reversibile sulla qualità dello sperma. Finora non è stato osservato un effetto sulla fertilità umana.

In una batteria di test neuropsicologici, non è stato osservato, rispetto al placebo, nessun deterioramento significativo della capacità di guida, delle funzioni cognitive o di altre capacità psicomotorie dopo somministrazione di una dose singola e ripetuta di vortioxetina 10 mg/giorno in volontari sani. Tuttavia, si consiglia cautela alla guida di veicoli o nell'utilizzo di macchinari pericolosi, in particolare all'inizio del trattamento o in caso di variazione della dose.

Riassunto del profilo di sicurezza

L'effetto indesiderato più comune è stata la nausea. Gli effetti indesiderati sono stati generalmente lievi o moderati e si sono manifestati durante le prime due settimane di trattamento. Le reazioni sono state per lo più transitorie e, in generale, non hanno portato ad un'interruzione del trattamento. Reazioni gastrointestinali, come la nausea, nelle donne che negli uomini.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Pazienti anziani

Per dosi ≥10 mg di vortioxetina una volta al giorno, il tasso di abbandono dagli studi è stato maggiore nei pazienti di età ≥65 anni.

Per dosi da 20 mg di vortioxetina una volta al giorno, le incidenze di nausea e costipazione sono state maggiori nei pazienti di età ≥65 anni (42% e 15% rispettivamente) che in pazienti di età < di 65 anni (27% e 4% rispettivamente) (vedi Avvertenze e misure precauzionali).

Disfunzione sessuale

In studi clinici, la disfunzione sessuale è stata valutata utilizzando l'Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). Dosi da 5 a 15 mg non hanno dimostrato differenze rispetto al placebo. La dose di vortioxetina da 20 mg è stata invece associata ad un aumento della disfunzione sessuale indotta dalla terapia (TESD) (vedi Proprietà/Effetti). Sono stati segnalati casi postmarketing di disfunzione sessuale anche con dosi di vortioxetina inferiori a 20 mg.

Effetti di classe

Studi epidemiologici, principalmente condotti su pazienti di età pari o superiore a 50 anni, mostrano un aumento del rischio di fratture alle ossa in pazienti che sono stati trattati con un farmaco appartenente alle classi farmacologiche di antidepressivi correlate (SSRI o TCA). Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e non è noto se tale rischio sia associato anche a vortioxetina.

Bambini e adolescenti

Un totale di 304 bambini di età compresa tra 7 e 11 anni e 308 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con disturbo depressivo (disturbo depressivo maggiore) è stato trattato con vortioxetina in uno dei due studi in doppio cieco, controllato con placebo. In generale, il profilo degli effetti collaterali della vortioxetina nei bambini e negli adolescenti è stato paragonabile a quello degli adulti, ad eccezione di una maggiore incidenza di eventi correlati a dolore addominale e ideazione suicidaria riportati negli adolescenti rispetto agli adulti, in particolare negli adolescenti rispetto agli adulti (vedere Proprietà/Effetti).

Sintomi dopo l'interruzione del trattamento con vortioxetina

Negli studi clinici sono stati valutati sistematicamente i sintomi di astinenza successivi alla brusca interruzione del trattamento con vortioxetina. Non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante rispetto al placebo nella frequenza o nel tipo di sintomi da sospensione in seguito al trattamento con vortioxetina (vedere Proprietà/Effetti). Casi che descrivevano sintomi da sospensione sono stati segnalati dopo la commercializzazione e includevano sintomi quali vertigini, mal di testa, disturbi sensoriali (incluse parestesia, sensazione di scossa elettrica), disturbi del sonno (inclusa insonnia), nausea e/o vomito, ansia e irritabilità, irrequietezza, affaticamento e tremore. Questi sintomi possono manifestarsi entro la prima settimana dopo la sospensione di vortioxetina.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza nel seguente ordine: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

• Frequenza non nota: reazione anafilattica.

Patologie endocrine

• Frequenza non nota: iperprolattinemia*, in alcuni casi associati a galattorrea.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

• Frequenza non nota: iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

• Comune: sogni anormali.
• Non comune: allucinazioni.
• Frequenza non nota: insonnia*, aggressività, agitazione.

Patologie del sistema nervoso

• Comune: vertigini.
• Non comune: tremore.
• Frequenza non nota: sindrome serotoninergica, mal di testa, acatisia, bruxismo, trisma, sindrome delle gambe senza riposo.

Patologie dell'occhio

• Non comune: Visione offuscata.
• Raro: midriasi (che può portare ad un glaucoma acuto ad angolo chiuso).

Patologie vascolari

• Non comune: vampate.
• Frequenza non nota: emorragie (inclusi lividi, ecchimosi, epistassi, emorragie. gastrointestinali o vaginali).

Patologie gastrointestinali

• Molto comune: nausea (23%).
• Comune: diarrea, costipazione, vomito, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

• Comune: prurito, incluso prurito generalizzato, iperidrosi.
• Non comune: sudorazione notturna, eruzione cutanea.
• Frequenza non nota: angioedema, orticaria*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

• Frequenza non nota: sindrome da sospensione.

* Effetti indesiderati riportati dall'osservazione post-marketing.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le conoscenze sul sovradosaggio di vortioxetina sono limitate.

Segni e sintomi

L'assunzione di vortioxetina in studi clinici nell'intervallo di dosi tra 40 a 75 mg ha causato un aggravamento delle seguenti reazioni indesiderate: nausea, vertigini, diarrea, disturbi addominali, prurito generalizzato, sonnolenza e vampate.

L'esperienza post-marketing riguarda principalmente sovradosaggi di vortioxetina fino a 80 mg. Nella maggior parte dei casi non è stato riferito nessun sintomo o sintomi lievi. I sintomi riferiti più di frequente sono stati nausea e vomito.

Esiste un'esperienza limitata con sovradosaggi di vortioxetina superiori a 80 mg. A seguito di dosi diverse volte superiori all'intervallo di dosi terapeutico sono stati segnalati eventi convulsivi e Sindrome Serotoninergica.

Trattamento

La gestione del sovradosaggio deve includere il trattamento dei sintomi clinici e un adeguato monitoraggio. Si raccomanda un trattamento medico in una struttura specializzata.

Codice ATC

N06AX26

Categoria farmacoterapeutica: altri antidepressivi.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione della vortioxetina è attribuito alla sua modulazione diretta dell'attività dei recettori serotoninergici e all'inibizione del trasportatore della serotonina (5-HT). Gli studi preclinici mostrano che vortioxetina agisce da antagonista dei recettori 5-HT₃-, 5-HT₇- e 5-HT_1D, da agonista parziale dei recettori 5-HT_1B, da agonista dei recettori 5-HT_1A e da inibitore del trasportatore 5-HT, portando ad una modulazione della neurotrasmissione in più sistemi, inclusi i sistemi della serotonina, della norepinefrina, della dopamina, dell'istamina, dell'acetilcolina, del GABA e del glutammato. Si ritiene che questa attività multimodale sia responsabile degli effetti antidepressivi e ansiolitici, nonché del miglioramento della funzione cognitiva, dell'apprendimento e della memoria, come è stato osservato negli studi sugli animali con vortioxetina. Tuttavia, non è ancora chiaro in che modo i singoli punti di attacco possano contribuire al profilo farmacodinamico osservato e si consiglia cautela nell'estrapolare i dati di studi sugli animali direttamente sull'uomo.

Nell'uomo sono stati condotti due studi di tomografia ad emissione di positroni (PET), usando ligandi del trasportatore 5-HT (¹¹C-MADAM o ¹¹C-DASB) per quantificare l'occupazione del trasportatore 5-HT nel cervello a differenti livelli di dose. L'occupazione media del trasportatore 5-HT ammontava circa al 50% a 5 mg/giorno, 65% a 10 mg/giorno e oltre l'80% a 20 mg/giorno nelle regioni cerebrali interessate. Vortioxetina ha mostrato già effetti clinici antidepressivi per un'occupazione del 50% del trasportatore 5-HT.

Farmacodinamica

Vedi Interazioni farmacodinamiche e meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di vortioxetina sono state studiate in un programma clinico sulla depressione («Disturbo Depressivo Maggiore» (MDD)) con oltre 10.900 pazienti, di cui oltre 6.700 trattati con vortioxetina. Quattordici studi di 6 o 8 settimane in doppio cieco, controllati con placebo, con dosaggio fisso, hanno esaminato l'effetto a breve termine di vortioxetina nel MDD sia su pazienti adulti che anziani. Dieci di questi 14 studi hanno dimostrato l'efficacia di vortioxetina e mostrato una differenza di almeno 2 punti della «Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale» (MADRS) o della «Hamilton Depression Rating Scale 24-item» (HAM-D₂₄). La rilevanza clinica è stata confermata dal tasso di risposta e remissione (proporzione di «responsivi» e «remissivi»), nonché dal miglioramento del valore di «Clinical Global Impression- Global Improvement» (CGI-I).

L'efficacia di vortioxetina aumenta con l'aumentare del dosaggio. Inoltre, vortioxetina nell'intervallo di dosi da 5-20 mg/giorno, ha dimostrato un'efficacia sull'ampio spettro di sintomi depressivi (valutati dal miglioramento di tutti i punteggi dei singoli iem della MADRS).

Terapia di mantenimento

Il mantenimento dell'efficacia antidepressiva è stato dimostrato in uno studio di prevenzione delle ricadute. I pazienti che hanno raggiunto una remissione dopo un trattamento in aperto di 12 settimane con vortioxetina, sono stati randomizzati a vortioxetina da 5 o 10 mg/giorno o placebo e tenuti sotto osservazione per eventuali ricadute durante un periodo in doppio cieco di almeno 24 settimane (da 24 a 64 settimane). Nella misura di esito primaria, il tempo di ricaduta depressiva (MDD), vortioxetina è risultata superiore al placebo (p = 0,004). Con un hazard ratio di 2.0, il rischio di ricaduta nel gruppo del placebo è stato due volte più elevato che nel gruppo vortioxetina.

Sicurezza ed efficacia in pazienti anziani

Nello studio di 8 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, a dosi fisse in pazienti depressi anziani (età ≥65 anni, n = 452, di cui 156 pazienti erano trattati con vortioxetina), vortioxetina da 5mg/giorno è risultata superiore al placebo, misurata in termini di miglioramento dei punteggi totali della MADRS e della HAM-D₂₄. L'efficacia di vortioxetina è stata osservata come una differenza di 4,7 punti nel punteggio totale di MADRS alla settimana 8 rispetto al placebo (analisi MMRM).

Pazienti con depressione grave o con depressione e marcati sintomi di ansia

L'efficacia antidepressiva è stata dimostrata anche su pazienti con depressione più grave (punteggio totale MADRS ≥30 al basale) e in pazienti depressi con marcati sintomi di ansia (punteggio totale HAM-A ≥20 al basale) in studi a breve termine nei pazienti adulti (la differenza totale media rispetto al placebo nel punteggio totale della MADRS alla settimana 6/8 è stata, rispettivamente, da 2,8 a 7,3 punti e da 3,6 a 7,3 punti (analisi MMRM)). Negli studi specifici su pazienti anziani, vortioxetina è stata altrettanto efficace. Il mantenimento dell'efficacia antidepressiva è stato anche dimostrato in questa popolazione di pazienti nello studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute.

Pazienti con effetto terapeutico insufficiente in trattamento con SSRI/SNRI

In uno studio comparativo di 12 settimane, in doppio cieco, con dosaggio flessibile in pazienti con depressione da moderata a grave, che hanno risposto in maniera insufficiente al trattamento con SSRI/SNRI per l'episodio in corso e pertanto hanno cambiato terapia antidepressiva, vortioxetina da 10-20 mg/giorno è risultata statisticamente significativamente migliore rispetto all'agomelatina da 25-50 mg/giorno, misurata come miglioramento del punteggio totale MADRS (la differenza media di vortioxetina rispetto ad agomelatina all'obiettivo primario settimana 8 è stata di -2,2 (95% Cl: da -3,5 fino a -0,8, p = 0,0018; MMRM). La rilevanza clinica è stata dimostrata dal tasso di remissione (40,5% con vortioxetina contro 29,5% con agomelatina; p < 0,01) e dal miglioramento del punteggio del CGI-I (-0,3; 95% CI: da -0,4 a -0,1, p < 0,01) e della Scala di «Sheehan Disability» (SDS) (-2,2; 95% CI: da -3,6 a -0,8, p < 0,01).

Effetti di vortioxetina sui punteggi del «Digit Symbol Substitution Test» (DSST), del «University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment» (UPSA) (misurazione oggettiva), del «Perceived Deficits Questionnaire» (PDQ) e del «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire» CPFQ (misurazione soggettiva)

L'efficacia di vortioxetina (5-20 mg/giorno) in pazienti con depressione («Disturbo Depressivo Maggiore» (MDD)) è stata valutata in 2 studi a breve termine controllati verso placebo su pazienti adulti e in 1 studio a breve termine controllato verso placebo in pazienti anziani, sui quali era stata effettuata una misurazione della capacità cognitiva (incluse la funzione esecutiva, l'attenzione, la velocità di elaborazione) utilizzando il «Digit Symbol Substitution Test» (DSST). Nel DSST, vortioxetina ha avuto un effetto statisticamente significativo rispetto al placebo, compreso tra Δ = 1,75 (p = 0,019) a 4,01 (p < 0,0001) in entrambi gli studi su pazienti adulti e Δ = 2,79 (p = 0,023) nello studio sui pazienti anziani. Nella meta-analisi (ANCOVA, LOCF) delle variazioni medie rispetto al basale nel DSST (numero di simboli corretti in tutti e tre gli studi), vortioxetina si è differenziata dal placebo (p < 0,05) con un effect size standardizzato di 0,35. Aggiustato per le variazioni della MADRS, il punteggio totale nella meta-analisi degli stessi studi ha mostrato che vortioxetina si differenziava dal placebo (p < 0,05), con un effect size standardizzato di 0,24. In tutti e 3 gli studi, vortioxetina ha mostrato un efficacia diretta soprattutto dopo l'aggiustamento dell'effetto sui sintomi depressivi.

Nello studio in cui l'efficacia della vortioxetina sulle capacità funzionali nelle attività della vita quotidiana è stata valutata utilizzando la «University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment» (UPSA), vortioxetina differiva dal placebo (8,0 punti per vortioxetina contro 5,1 punti per il placebo (p = 0,0003)). In questo studio, vortioxetina è risultata superiore al placebo nelle misurazioni dei parametri soggettivi, valutati utilizzando il «Perceived Deficits Questionnaire», con risultati di -15,1 per vortioxetina e -10,8 per il placebo (p = 0,002, MMRM).

Vortioxetina, nei misurazioni dei parametri soggettivi, non si è differenziata dal placebo quando valutata utilizzando il «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire», con risultati di -8,1 per vortioxetina rispetto a -6,9 per il placebo (p = 0,086; MMRM).

Tollerabilità e sicurezza

La sicurezza e la tollerabilità di vortioxetina sono state dimostrate in studi a breve e lungo termine con dosi da 5 a 20 mg/giorno. Per informazioni sugli effetti indesiderati, vedere Effetti indesiderati.

Vortioxetina non ha aumentato l'insorgenza di insonnia o di sonnolenza rispetto al placebo.

In studi clinici a breve e lungo termine controllati verso placebo, sono stati sistematicamente valutati i potenziali sintomi da sospensione dopo l'interruzione improvvisa del trattamento con vortioxetina. Non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante rispetto al placebo riguardo l'incidenza o il tipo di sintomi da sospensione, sia dopo il trattamento con vortioxetina a breve termine (6-12 settimana) sia dopo quello a lungo termine (24-64 settimane).

La disfunzione sessuale è stata analizzata in studi clinici utilizzando l'Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). Dosi da 5-15 mg non hanno mostrato alcuna differenza rispetto al placebo. Al contrario, la dose da 20 mg di vortioxetina stata associata ad un aumento delle disfunzioni sessuali correlate alla terapia (TESD).

Negli studi clinici a breve e lungo termine, vortioxetina non ha avuto alcun effetto, rispetto al placebo, sul peso corporeo, sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna.

Negli studi clinici non sono state osservate alterazioni clinicamente rilevanti della funzione epatica o renale.

In pazienti depressi Vortioxetina non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui parametri ECG, inclusi gli intervalli QT, QTc, PR e QRS. In uno studio approfondito sul QTc in volontari sani con dosi fino a 40 mg/giorno, non è stato osservato alcun potenziale prolungamento dell'intervallo di QTc.

Sicurezza ed efficacia in pazienti pediatrici

Sono stati condotti due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a breve termine, a dose fissa (vortioxetina 10 mg/die e 20 mg/die), attivi (fluoxetina), sull'efficacia e sulla sicurezza; uno nei bambini di età compresa tra 7 e 11 anni con disturbo depressivo maggiore e uno negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore. Gli studi includevano una fase di induzione con placebo in singolo cieco di 4 settimane con intervento psicosociale standardizzato (pazienti trattati nello studio sui bambini N = 677, studio sui giovani N = 777) e solo i non-responder dalla fase di induzione sono stati randomizzati (studio sui bambini N = 540, studio sui giovani N = 616).

Nello studio condotto su bambini di età compresa tra 7 e 11 anni, vortioxetina non è risultata diversa in modo statisticamente significativo dal placebo sulla base del punteggio totale della Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) alla settimana 8, né il riferimento attivo (fluoxetina 20 mg/die ). In generale, il profilo delle reazioni avverse di vortioxetina nei bambini è stato simile a quello degli adulti, fatta eccezione per la maggiore incidenza di dolore addominale riportata nei bambini. Le interruzioni dovute a reazioni avverse si sono verificate nel 2,0% dei pazienti trattati con vortioxetina 20 mg/die, nell'1,3% con vortioxetina 10 mg/die, nello 0,7% con placebo e nessuna interruzione con fluoxetina. Le reazioni avverse più comunemente riportate nei gruppi di trattamento con vortioxetina sono state nausea, mal di testa, vomito, vertigini e dolore addominale. L'incidenza di nausea, vomito e dolore addominale è stata maggiore nei gruppi vortioxetina rispetto al gruppo placebo. Ideazione e comportamento suicidari sono stati registrati come eventi avversi durante il periodo di lead-in in singolo cieco di 4 settimane (placebo 32/677 [0,3%]) e durante il periodo di trattamento di 8 settimane (vortioxetina 10 mg/die 1/151 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7%]). Inoltre, l'evento «ideazione suicidaria attiva aspecifica» è stato segnalato nel C-SSRS in 5 pazienti durante il periodo di trattamento di 8 settimane (vortioxetina 20 mg/die 1/153 [0,7%], placebo 1/153 [0,7%] ). %] e fluoxetina 3/82 [3,7%]). L'ideazione e il comportamento suicidario, misurati dalla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), erano simili tra i gruppi di trattamento.

Nello studio condotto su adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, vortioxetina non è risultata superiore in modo statisticamente significativo al placebo sulla base del punteggio totale del CDRS-R. Il punteggio totale della CDRS-R per il farmaco attivo di riferimento (fluoxetina 20 mg/die) differiva statisticamente da quello del placebo.

In generale, il profilo degli eventi indesiderati della vortioxetina negli adolescenti è stato paragonabile a quello degli adulti, tranne che per una maggiore incidenza di dolore addominale e ideazione suicidaria riportata negli adolescenti rispetto agli adulti.

Il tasso di interruzione a causa di eventi avversi (per lo più dovuta a ideazione suicidaria, nausea e vomito) è stato più alto nei pazienti trattati con vortioxetina 20 mg/giorno (5,6%) rispetto ai pazienti che ricevevano vortioxetina 10 mg/giorno (2,7%), fluoxetina (3,3%) e placebo (1,3%).

Gli eventi indesiderati più comuni riportati nei gruppi di trattamento con vortioxetina sono stati nausea, vomito e cefalea. Gli eventi indesiderati descritti sono stati ideazione e comportamento suicidario sia durante il periodo di introduzione di 4 settimane in singolo cieco (placebo 13/777 [1,7%]) sia durante il periodo di 8 settimane di trattamento (vortioxetina 10 mg/giorno 2/147 [1,4%], vortioxetina 20 mg/giorno 6/161 [3,7%], fluoxetina 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]). L'incidenza dell'ideazione e del comportamento suicidario, misurata dalla C-SSRS, è stata comparabile in tutti i gruppi di trattamento.

Sono stati condotti due studi di estensione in aperto a lungo termine con dosi di vortioxetina comprese tra 5 e 20 mg/die e durate di trattamento rispettivamente di 6 mesi (N = 662) e 18 mesi (N = 94). Nel complesso, il profilo di sicurezza e tollerabilità di vortioxetina nei bambini e negli adolescenti dopo l'uso a lungo termine è stato paragonabile a quello osservato dopo l'uso a breve termine.

Brintellix non deve essere usato nei pazienti pediatrici (di età inferiore a 18 anni) affetti da disturbo depressivo maggiore (vedere il paragrafo Posologia/impiego).

Assorbimento

Vortioxetina viene assorbita lentamente ma in modo adeguato dopo somministrazione orale, e raggiunge la massima concentrazione plasmatica tra 7 e 11 ore. Dopo somministrazioni multiple di 5, 10 o 20 mg/giorno, sono stati osservati valori medi di C_max da 9 a 33 ng/ml. La biodisponibilità assoluta è del 75%. L'assunzione di cibo non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica (vedi Posologia/Impiego).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (V_ss) ammonta a 2.600 l, che suggerisce un'estensiva distribuzione extravascolare. Vortioxetina si lega in grande quantità alle proteine plasmatiche (dal 98 al 99%) e questo legame sembra essere indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di vortioxetina.

Metabolismo

Vortioxetina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente tramite ossidazione e conseguente coniugazione con l'acido glucuronico.

In vitro, gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 e CYP2B6 sono coinvolti nel metabolismo di vortioxetina.

In vitro, non è stato riscontrato alcun effetto inibitore o induttore di vortioxetina sugli isoenzimi CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5. Vortioxetina è un debole substrato ed inibitore di P-gp.

Il principale metabolita di vortioxetina è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione è di 66 ore e la clearance orale media è 33 l/h. Circa 2/3 dei metaboliti inattivi di vortioxetina vengono eliminati nell'urina e circa 1/3 nelle feci. Solo quantità trascurabili di vortioxetina saranno eliminate nelle feci.

Concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono ottenute entro 2 settimane circa.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica, nell'intervallo di dosi studiato (da 2,5 a 60 mg/giorno), è lineare ed indipendente dal tempo.

In accordo con l'emivita, l'indice di accumulo è tra 5 a 6, in base alla curva AUC_0-24h dopo dosi multiple da 5 a 20 mg/giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica in soggetti (N = 6-8) con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (criteri di Child-Pugh A, B o C rispettivamente), è stata confrontata con quella di volontari sani. Dopo una dose da 10 o 5 mg, le variazioni dell'AUC nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono state inferiori al 10% e nei pazienti con insufficienza epatica grave superiori al 44%, mentre i valori di C_max erano inferiori del 24%. Non è necessario un aggiustamento della dose in base alla funzionalità epatica, tuttavia si consiglia cautela (vedi Avvertenze e misure precauzionali).

Disfunzioni renali

Dopo una singola somministrazione di 10 mg di vortioxetina, un'insufficienza renale (classificata secondo la formula di Cockcroft-Gault come lieve, moderata o grave; n = 8 per gruppo) ha causato un moderato aumento dell'esposizione (fino al 30%) rispetto ai soggetti volontari sani e comparabili. Nei pazienti con insufficienza renale allo stato terminale, durante la dialisi solo una minima parte di vortioxetina è stata persa dopo una singola dose di 10 mg (la curva AUC e il C_max si erano abbassati al 13% dal 27%; n = 8). Non è necessario unaggiustamento della dose in base alla funzionalità renale, tuttavia si consiglia cautela (vedi Avvertenze e misure precauzionali).

Pazienti anziani

Dopo dosi multiple di 10 mg/giorno, l'esposizione a vortioxetina (C_max e AUC) è aumentata fino al 27%, nei volontari sani anziani (età ≥65 anni; n = 20) rispetto a soggetti volontari sani giovani (età ≤45 anni). Come dose iniziale nei pazienti di età ≥65 anni, si deve scegliere la dose minima efficace di 5 mg una volta al giorno. Si consiglia cautela a dosi maggiori di 10 mg di vortioxetina al giorno nei pazienti di età ≥65 anni (vedi Posologia/Impiego e anche Avvertenze e misure precauzionali).

Polimorfismi genetici

Metabolizzatori lenti CYP2D6

Le concentrazioni plasmatiche di vortioxetina sono state circa il doppio nei metabolizzatori lenti CYP2D6 rispetto ai metabolizzatori rapidi. In presenza di inibitori forti del CYP3A4/2C9, l'esposizione può essere potenzialmente più alta (vedi Interazioni). Come per tutti i pazienti, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose in base alla reazione individuale del paziente (vedi Posologia/Impiego).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di vortioxetina in pazienti pediatrici con depressione maggiore è stata determinata dopo la somministrazione orale di 5-20 mg una volta al giorno, mediante la valutazione di modelli di popolazione basati sui dati di uno studio farmacocinetico (7-17 anni) e di due studi di efficacia e sicurezza (7-17 anni). La farmacocinetica di vortioxetina nei pazienti pediatrici era paragonabile a quella osservata nei pazienti adulti.

Tossicità generale

Negli studi di tossicità generale condotti su topi, ratti e cani, la somministrazione di vortioxetina è stata principalmente associata a segni clinici nel Sistema Nervoso Centrale.

Questi includevano salivazione (ratto e cane), dilatazione delle pupille (cane) e un episodio di convulsioni in due cani. Il valore limite stabilito (livello senza effetto) per le convulsioni ha presentato un margine di sicurezza di 5 volte rispetto alla dose terapeutica giornaliera massima raccomandata di 20 mg/giorno.

La tossicità a livello degli organi bersaglio è stata limitata ai reni (ratto) e al fegato (topo e ratto). Le variazioni nei reni dei ratti (glomerulonefrite, ostruzione tubulare renale, materiale cristallino nei tubuli renali) e nel fegato di topi e ratti (ipertrofia epatocellulare, necrosi degli epatociti, iperplasia dei dotti biliari, materiale cristallino nei dotti biliari) sono state osservate con esposizioni di più di 10 volte (topi) e 2 volte (ratti) l'esposizione umana alla massima dose terapeutica raccomandata di 20 mg/giorno. Questi risultati sono stati principalmente attribuiti all'ostruzione da parte di materiale cristallino indotta da vortioxetina dei tubuli renali e dei dotti biliari, soprattutto nei roditori, e sono stati classificati come a basso rischio per l'uomo.

Vortioxetina non è risultata genotossica nella batteria di test standard in vitro ed in vivo.

Cancerogenicità

In base ai risultati degli studi convenzionali a 2 anni di cancerogenicità nei topi o nei ratti, non si ritiene che vortioxetina possa determinare un rischio di cancerogenicità nell'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti Vortioxetina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità, sull'accoppiamento, sugli organi riproduttivi e sulla morfologia e motilità spermatica. Vortioxetina non è risultata teratogena nei ratti e nei conigli, tuttavia nei ratti è stata osservata tossicità riproduttiva in termini di effetti sul peso del feto ed un ritardo dell'ossificazione ad esposizioni di più di 10 volte l'esposizione umana alla massimadose terapeutica raccomandata di 20 mg/giorno. Effetti simili sono stati riscontrati nei conigli ad esposizione sub-terapeutica.

In uno studio pre e post-natale nei ratti, la vortioxetina ha causato un aumento della mortalità, una riduzione della crescita del peso corporeo e uno sviluppo ritardato dei cuccioli a dosi non tossiche per le madri e con esposizioni simili a quelle ottenute nell'uomo dopo somministrazione di vortioxetina a 20 mg/giorno (vedi Gravidanza/Allattamento).

I metaboliti della vortioxetina sono stati escreti nel latte dei ratti. I risultati relativi a vortioxetina negli studi di tossicità nei ratti giovani erano paragonabili a quelli negli animali adulti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Gocce orali, soluzione: dopo l'apertura del flacone consumare entro 8 settimane.

Qualsiasi medicamento non utilizzato o materiale di scarto devono essere smaltiti secondo i requisiti locali.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Brintellix compresse rivestite con film: conservare nella confezione originale e non oltre i 30°C.

Brintellix gocce orali, soluzione: conservare nella confezione originale e a 15-30°C.

Indicazioni sul tenore alcolico

Brintellix gocce orali, soluzione contiene alcol (10,1% V/V).

Compresse rivestite con film: 65937 (Swissmedic)

Gocce orali, soluzione: 65938 (Swissmedic)

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon

Agosto 2025

29092025FI