UROREC caps 4 mg

Principi attivi

Silodosina

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: amido pregelatinizzato (mais), mannitolo (E 421), magnesio stearato, sodio laurilsolfato (E 487).

Involucro della capsula (4 mg): gelatina, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Involucro della capsula (8 mg): gelatina, titanio diossido (E 171).

Contenuto totale di sodio per capsula di Urorec

Urorec 4 mg: 0,14 mg

Urorec 8 mg: 0,28 mg

Una capsula rigida contiene 4 mg o 8 mg di silodosina.

Trattamento sintomatico dei disturbi funzionali dell'iperplasia prostatica benigna (IPB).

Posologia

La dose raccomandata è di una capsula di Urorec da 8 mg al giorno.

La capsula deve essere assunta con un pasto, preferibilmente sempre alla stessa ora del giorno. La capsula non deve essere frantumata o masticata, bensì deve essere ingerita intera, preferibilmente con un bicchiere d'acqua.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) non è necessario alcun adeguamento della dose. Urorec è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh C).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con lieve disfunzione renale (ClCr 50-80 ml/min) non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»). L'uso di Urorec non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale moderata (ClCr compresa tra 30 e < 50 mL/min) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Urorec è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave (ClCr < 30 mL/min).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Urorec non è indicato in questa fascia di età.

Insufficienza renale grave.

Insufficienza epatica grave (Child Pugh C).

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Prima di iniziare una terapia con Urorec deve essere esclusa, attraverso la diagnostica differenziale, la presenza di altre cause all'origine dei disturbi (in particolare il carcinoma prostatico). Prima di iniziare la terapia e a intervalli regolari durante il trattamento, occorre eseguire l'esplorazione digitale rettale e, se necessario, procedere alla determinazione dell'antigene prostatico specifico (PSA).

Ipotensione ortostatica

Come con altri α1-antagonisti, con l'uso di Urorec, soprattutto nelle prime ore successive all'assunzione, in singoli casi può verificarsi un abbassamento della pressione arteriosa che raramente può portare a sincope. Il paziente deve essere informato della possibilità che si manifestino tali eventi. Ciò vale in particolare per i pazienti che presentano fattori di rischio per cali pressori (ad es. terapia concomitante con antipertensivi o presenza di cardiopatia coronarica).

I pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica devono essere trattati con particolare cautela. In questi pazienti la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere monitorate soprattutto dopo l'assunzione della prima dose.

Ai primi segni di ipotensione ortostatica (capogiro, sensazione di debolezza, attacco di sudorazione), il paziente deve sedersi o sdraiarsi fino alla scomparsa dei sintomi.

L'uso concomitante di altri antagonisti degli adrenorecettori α1 può potenziare l'effetto di riduzione della pressione arteriosa e, pertanto, non è raccomandato.

Si richiede cautela in pazienti che in passato hanno sviluppato marcata ipotensione in seguito all'uso di un altro antagonista dei recettori α1.

Sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS)

La sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS) è stata osservata durante interventi di cataratta in alcuni pazienti in corso di trattamento con antagonisti degli adrenorecettori α1 come silodosina o recentemente trattati con tali medicamenti. Questa variante della sindrome della pupilla piccola è caratterizzata da un'iride flaccida che ondeggia in risposta all'irrigazione intraoperatoria, da una progressiva miosi intraoperatoria nonostante la dilatazione preoperatoria con midriatici standard e dal potenziale prolasso dell'iride in direzione delle incisioni eseguite per la facoemulsificazione.

L'IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari intra- e post-operatorie (ad es. perdita del cristallino, distacco retinico, endoftalmite). Il chirurgo deve pertanto essere informato dell'assunzione di silodosina in modo, eventualmente, da poter adeguare le proprie tecniche chirurgiche di conseguenza (come ad es. uso di retrattori iridei, anelli dilatatori iridei o sostanze viscoelastiche).

Con altri α1-antagonisti (soprattutto tamsulosina), l'insorgenza di IFIS è stata riportata anche durante interventi di glaucoma. Si raccomanda di non avviare un trattamento con silodosina o altro α-antagonista in pazienti in procinto di sottoporsi a interventi chirurgici oculari. Non è invece dimostrato se l'interruzione di silodosina 1-2 settimane prima dell'intervento apporti un qualche beneficio. Talvolta, l'IFIS è stata riportata anche in pazienti in cui l'α-antagonista era stato interrotto già da qualche tempo prima dell'intervento.

Funzionalità renale limitata

Sono disponibili solo dati limitati per i pazienti con insufficienza renale moderata (ClCr compresa tra 30 e < 50 mL/min). Dal momento che in questi pazienti sussiste un rischio aumentato di effetti indesiderati (soprattutto capogiro e ipotensione ortostatica) a causa della maggiore esposizione (cfr. «Farmacocinetica»), l'uso non è raccomandato in questa popolazione. Se Urorec viene comunque utilizzato, non si deve superare una dose massima di 4 mg una volta al giorno.

Urorec è controindicato in pazienti con grave disfunzione renale (ClCr < 30 mL/min).

Funzionalità epatica limitata

Urorec è controindicato in presenza di insufficienza epatica grave (Child Pugh C).

Trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4

L'esposizione a silodosina può essere aumentata in caso di trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir nonché succo di pompelmo) (cfr. «Interazioni»). In questi casi, il trattamento deve pertanto avvenire con particolare cautela.

Trattamento concomitante con inibitori della PDE5

Anche gli inibitori della PDE5 presentano effetti vasodilatatori. La somministrazione concomitante di inibitori della PDE5 insieme ad un α1-antagonista come silodosina può dunque aumentare il rischio di ipotensione sintomatica nei pazienti predisposti, soprattutto al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche di picco dell'inibitore della PDE5. Pertanto, i pazienti in trattamento con Urorec devono usare un inibitore della PDE5 solo quando sapranno come reagiscono a silodosina. Nei pazienti che già utilizzano inibitori della PDE5, il trattamento con un antagonista degli adrenorecettori α1 come silodosina deve essere avviato con particolare cautela e sotto monitoraggio dei potenziali segni di ortostatismo.

Fertilità

Il trattamento con silodosina determina una riduzione del numero di spermatozoi nell'eiaculato che può temporaneamente compromettere la fertilità maschile. La fertilità si normalizza nuovamente dopo l'interruzione di Urorec.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica di silodosina

Silodosina è ampiamente metabolizzata, principalmente tramite CYP3A4, alcol deidrogenasi e UGT2B7. Inoltre, silodosina è un substrato della P-glicoproteina. I medicamenti che inibiscono questi enzimi e trasportatori (come itraconazolo, claritromicina, ritonavir o ciclosporina) o che li inducono (come rifampicina, barbiturici, carbamazepina, fenitoina) possono influire sulla concentrazione di silodosina e del suo metabolita attivo nel plasma.

Inibitori del CYP3A4

In uno studio di interazione, con l'uso concomitante di ketoconazolo (400 mg), un potente inibitore del CYP3A4, sono stati osservati un aumento di 3,7 volte della concentrazione plasmatica massima di silodosina e un aumento di 3,1 volte dell'esposizione a silodosina (ossia dell'AUC). Pertanto, l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir o ciclosporina) non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando silodosina è stata usata in concomitanza con un inibitore moderato del CYP3A4 come diltiazem è stato osservato un aumento dell'AUC di silodosina di circa il 32 %, mentre la C_max e l'emivita sono rimaste inalterate. Tale alterazione è priva di rilevanza clinica e non richiede alcun adeguamento della dose.

Influsso di silodosina sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Silodosina non ha causato l'inibizione di CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 in vitro.

Silodosina non ha causato l'induzione di CYP 1A2, 3A4, 2C8, 2C9 o 2B6 in vitro.

Silodosina non ha causato l'inibizione di UGT 1A1, 1A4 o 2B7 in vitro. Un'induzione degli UGT da parte di silodosina non può essere esclusa.

Silodosina non ha causato l'inibizione di MDR1, BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2 in vitro.

Digossina

I livelli allo stato stazionario di digossina, un substrato della P-glicoproteina, non sono stati modificati in misura significativa dalla somministrazione concomitante di silodosina 8 mg una volta al giorno.

Interazioni farmacodinamiche

Antipertensivi

In studi clinici di interazione con metoprololo, amlodipina e lisinopril è stata osservata una frequenza di eventi ortostatici maggiore in caso di somministrazione concomitante con silodosina rispetto alla somministrazione degli antipertensivi con il placebo. Pertanto, l'uso concomitante di antipertensivi e silodosina deve essere avviato con cautela e i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali effetti indesiderati.

Urorec non è indicato nelle donne.

Non sono disponibili dati sull'eventuale passaggio di silodosina dallo sperma al feto.

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibile comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica (ad es. capogiro) e dunque avvertiti di usare cautela durante la guida di veicoli e l'utilizzo di macchine fintantoché non sapranno come reagiscono a Urorec. Ciò vale in misura maggiore in caso di assunzione contemporanea di alcol.

La sicurezza di Urorec è stata esaminata in quattro studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo (condotti in 931 pazienti trattati con silodosina 8 mg e 178 pazienti trattati con silodosina 4 mg una volta al giorno nonché in 733 pazienti trattati con placebo).

Sono inoltre disponibili dati di sicurezza ottenuti da 3 studi a lungo termine in aperto. Negli studi clinici, in totale 2617 pazienti sono stati trattati con 8 mg di silodosina una volta al giorno, 1750 dei quali per almeno 6 mesi e 393 per un periodo di 1 anno.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con silodosina negli studi clinici sono stati disturbi dell'eiaculazione, soprattutto eiaculazione retrograda (23,9 %) e aneiaculazione (7,1 %). Questo effetto può temporaneamente compromettere la fertilità maschile, ma regredisce pochi giorni dopo l'interruzione del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel seguito, gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nell'esperienza globale successiva all'introduzione sul mercato sono elencati per classe sistemica organica secondo MedDRA e frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non nota (basandosi prevalentemente su segnalazioni spontanee dalla sorveglianza del mercato, la frequenza esatta non può essere stimata).

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni da ipersensibilità (come tumefazioni della faccia, lingua tumefatta, edema della faringe o della laringe).

Disturbi psichiatrici

Non comune: riduzione della libido.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri, cefalea.

Raro: sincope, perdita di coscienza.

Patologie dell'occhio

In associazione alla terapia con silodosina è stata riportata l'insorgenza della c.d. sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS) durante interventi di cataratta (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Raro: palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica.

Non comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: congestione nasale.

Non comune: rinorrea.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea.

Non comune: bocca secca, nausea.

Patologie epatobiliari

Non comune: valori della funzionalità epatica anormali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, prurito, orticaria, esantema da farmaco.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: eiaculazione retrograda (23,9 %), aneiaculazione (7,1 %).

Comune: disfunzione erettile.

Non comune: altri disturbi dell'eiaculazione.

Patologie sistemiche

Non comune: astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Silodosina è stata esaminata in volontari sani di sesso maschile a dosi fino a 48 mg/die. L'ipotensione ortostatica è risultata essere l'effetto collaterale dose-limitante. In caso di assunzione recente, si può considerare l'induzione del vomito o la lavanda gastrica. Qualora il sovradosaggio causi ipotensione, deve essere fornito un supporto cardiovascolare. Spesso, la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca possono essere nuovamente normalizzate facendo sdraiare il paziente. Se ciò non è sufficiente, si può ricorrere ad espansori volemici e, se necessario, a vasopressori. Si raccomanda inoltre il monitoraggio della funzionalità renale e l'adozione delle misure generali di supporto.

È improbabile che la dialisi apporti un beneficio significativo, in quanto silodosina è altamente legata (96,6 %) alle proteine.

Codice ATC

G04CA04

Meccanismo d'azione

Silodosina presenta un'elevata selettività per gli adrenorecettori α1A localizzati principalmente nella prostata, nella vescica, nel collo vescicale, nella capsula prostatica e nell'uretra prostatica. Il blocco di questi adrenorecettori α1A induce il rilassamento della muscolatura liscia nei tessuti interessati, con conseguente riduzione della resistenza all'efflusso vescicale, senza compromettere la contrattilità del muscolo liscio detrusoriale. Ne consegue un miglioramento dei sintomi delle basse vie urinarie (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) legati al riempimento (irritativi) e allo svuotamento (ostruttivi) che sono associati all'iperplasia prostatica benigna.

Gli studi in vitro hanno dimostrato un'elevata selettività per i recettori α1A (rapporto di legame α1A:α1B 162:1).

Farmacodinamica

Riducendo la resistenza periferica, gli alfa-antagonisti possono causare una diminuzione della pressione arteriosa. Nei tre studi cardine (cfr. «Efficacia clinica»), dopo la somministrazione della prima dose è stato effettuato un test ortostatico. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica pari in media a 1,1 mmHg con silodosina 8 mg e a 0,1 mmHg con il placebo. La frequenza cardiaca è aumentata in media di 4,1 battiti al minuto con silodosina e di 3,5 battiti/minuto con il placebo.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di silodosina sono state esaminate in tre studi cardine in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti su un totale di 1900 pazienti trattati per un periodo di 12 settimane, 847 dei quali con 8 mg di silodosina una volta al giorno. In questo studio sono stati inclusi pazienti con sintomi di IPB da moderati a gravi (International Prostate Symptom Score, IPSS; valore al basale ≥13). L'endpoint primario era la variazione del punteggio IPSS totale rispetto al basale.

In tutti e tre gli studi è stato osservato un miglioramento significativamente maggiore dei sintomi di IPB legati al riempimento (irritativi) e allo svuotamento (ostruttivi) nei pazienti trattati con silodosina rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il punteggio IPSS totale è migliorato, a seconda dello studio, di 6-7 punti con silodosina e di 3-5 punti con il placebo (p < 0,001). I risultati dei principali endpoint secondari sono stati coerenti al riguardo.

Uno dei tre studi cardine prevedeva inoltre un comparatore attivo (tamsulosina 0,4 mg). Questo studio ha dimostrato la non inferiorità di silodosina 8 mg rispetto a tamsulosina. In questo studio è stato stabilito anche un tasso di risposta, definito come la percentuale di pazienti con un miglioramento dell'IPSS almeno del 25 %. Tale tasso di risposta è risultato essere significativamente più alto per silodosina, con il 68 %, e tamsulosina, con il 65 %, rispetto al placebo (53 %, p < 0,001).

Nella successiva fase a lungo termine in aperto di questi studi controllati, i pazienti sono stati trattati con silodosina fino ad 1 anno. L'efficacia di silodosina è stata mantenuta lungo questo periodo di tempo.

Assorbimento

Silodosina somministrata per via orale è ben assorbita, con un assorbimento proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi terapeutiche di 4-8 mg QD. Dopo somministrazione a digiuno, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 0,5-1 ora. La biodisponibilità assoluta è circa del 32%.

L'assunzione di cibo ha ridotto la C_max circa del 30 % e aumentato il t_max di circa 1 ora, ma ha avuto effetti limitati sull'AUC.

In volontari sani di sesso maschile (n = 16) con un'età media di 55 ± 8 anni, dopo somministrazione orale di 8 mg una volta al giorno subito dopo la colazione per un periodo di 7 giorni sono stati misurati i seguenti parametri farmacocinetici: C_max 87±51 ng/mL (SD), t_max 2,5 ore (range: 1,0-3,0), AUC 433 ± 286 ng•h/mL. Silodosina e i suoi metaboliti hanno raggiunto lo stato stazionario nell'arco di 7 giorni dopo la somministrazione di 8 mg una volta al giorno.

Distribuzione

Silodosina ha un volume di distribuzione di 49,5 l ed è legata alle proteine plasmatiche per il 96%. Non si distribuisce nelle cellule ematiche.

Il legame alle proteine di silodosina glucuronide è del 92%.

Metabolismo

Silodosina è ampiamente metabolizzata tramite glucuronidazione (UGT2B7), alcol deidrogenasi e aldeide deidrogenasi ed ossidazione (principalmente tramite CYP3A4). Dei due metaboliti principali nel plasma, il coniugato glucuronide di silodosina (KMD-3213G) presenta in vitro 1/8 dell'attività farmacologica della sostanza progenitrice, mentre il derivato acido carbossilico (KMD-3293) non mostra un'attività farmacologica apprezzabile. Il coniugato glucuronide ha un'emivita di almeno 24 ore e raggiunge concentrazioni plasmatiche pari a circa quattro volte quelle di silodosina. Le concentrazioni plasmatiche e l'emivita del derivato acido carbossilico sono simili a quelle della sostanza progenitrice.

Eliminazione

Sette giorni dopo somministrazione orale di silodosina marcata con 14C, ca. il 33,5 % della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 54,9 % nelle feci. La clearance di silodosina è risultata di circa 10 L/h. Silodosina è escreta principalmente sotto forma di metaboliti, nelle urine sono presenti concentrazioni trascurabili della sostanza immodificata. L'emivita terminale della sostanza progenitrice e del suo glucuronide sono pari rispettivamente a circa 13 e > 24 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio a dose singola, la farmacocinetica di silodosina è risultata inalterata in nove pazienti con moderata disfunzione epatica (punteggi Child-Pugh da 7 a 9) rispetto a nove volontari sani. I risultati di questo studio devono essere interpretati con cautela, in quanto i pazienti presentavano valori biochimici normali, indice di una funzione metabolica normale, e la loro disfunzione epatica è stata classificata come moderata sulla sola base di ascite ed encefalopatia epatica.

La farmacocinetica di silodosina non è stata esaminata in pazienti con grave disfunzione epatica.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio a dose singola, la Cmax e l'AUC di silodosina libera in pazienti con disfunzione renale lieve (n = 8) e moderata (n = 8) sono risultate aumentate, in media, rispettivamente di 1,6 e 1,7 volte rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (n = 8). Nei pazienti con grave disfunzione renale (n = 5), la Cmax è risultata aumentata di 2,2 volte e l'AUC di 3,7 volte. Anche l'esposizione ai metaboliti principali, silodosina glucuronide e KMD-3293, è risultata aumentata.

Pazienti anziani

L'esposizione a silodosina e ai suoi metaboliti principali non cambia con l'aumentare dell'età, neanche in pazienti di età superiore a 75 anni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di silodosina non è stata esaminata in pazienti di età inferiore a 18 anni.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza e potenziale cancerogeno, mutageno e teratogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Effetti sugli animali (sulla tiroide nei roditori) sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente al di sopra dell'esposizione massima stabilita per l'uomo, motivo per cui la rilevanza per l'uso clinico è limitata.

Nel ratto maschio è stata documentata una compromissione della fertilità ad un'esposizione che corrispondeva a circa il doppio dell'esposizione ottenuta alla dose massima raccomandata nell'uomo. L'effetto osservato si è dimostrato reversibile.

In uno studio sulla fertilità in ratti maschi, la viabilità e la conta totale degli spermatozoi sono risultate sensibilmente inferiori ad una dose da 600 mg/kg/die (circa 65 volte la dose massima raccomandata nell'uomo). L'esame istopatologico degli animali sterili ha evidenziato alterazioni nei testicoli e negli epididimi a una dose di 200 mg kg/die (circa 30 volte la dose massima raccomandata nell'uomo).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e dall'umidità. Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

65513 (Swissmedic)

Recordati AG, 4057 Basel

Gennaio 2021