LINEZOLID Pfizer 600 mg/300ml

Principi attivi

Linezolidum.

Sostanze ausiliarie

Soluzione per infusione

Glucosum monohydricum (corresp. glucosum 45.7 mg/ml), natrii citras dihydricus, acidum citricum, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia.

Contenuto di sodio: 0.38 mg per ml (114 mg per 300 ml di dose singola).

Compresse rivestite con film

Cellulosum microcrystallinum, maydis amylum, hydroxypropylcellulosum, carboxymethylamylum natricum A, hypromellosum, magnesii stearas, macrogolum 400, titanii dioxidum, cera carnauba.

Contenuto totale di sodio: max. 3.4 mg per compressa rivestita con film.

Granulato per sospensione orale

Saccharum 210.6 mg/ml, acidum citricum, natrii citras anhydricus, cellulosum microcrystallinum, carmellosum natricum, aspartamum (E 951) 7.0 mg/ml, mannitolum (E 421), xanthani gummi, natrii benzoas (E 211) 2.0 mg/ml, silica colloidalis anhydrica, natrii chloridum, sorbitolum* (E 420) 8.76 mg/ml, fructosum* 3.36 mg/ml, maltodextrinum*, acidum glycyrrhizinicum, ammonii glycyrrhizas, triglycerida saturata media, aromatica (aurantium, mentha piperita, vanillinum) cont. ethanolum 0.20 mg, maltodextrinum*, propylenglycolum (E 1520), alcohol benzylicus et amylum modificatum*.

* Prodotto da mais geneticamente modificato.

Contenuto di sodio: 1 ml di sospensione orale contiene 2.28 mg di sodio.

Indicazione per i diabetici

30 ml di sospensione orale (6 cucchiai dosatori da 5 ml) corrispondono a una dose singola da 600 mg di linezolid e contengono 9.68 g di carboidrati digeribili.

Il contenuto di zucchero della sospensione deve essere tenuto in considerazione quando Linezolid Pfizer sospensione è prescritto a pazienti con diabete mellito.

Soluzione per infusione

1 ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di linezolid.

Compressa rivestita con film

1 compressa rivestita con film contiene 600 mg di linezolid.

Compressa rivestita con film da bianca a biancastra con impresso «ZYV» su un lato e «600» sull'altro.

Granulato per sospensione orale

Dopo la ricostituzione con 123 ml di acqua, 1 ml di sospensione contiene 20 mg di linezolid.

Trattamento di pazienti adulti con le seguenti infezioni:

• Polmonite nosocomiale, laddove essa sia comprovatamente o molto probabilmente causata da ceppi di Staphylococcus aureus o Streptococcus pneumoniae sensibili al linezolid. L'esperienza con infezioni causate da pneumococchi penicillino-resistenti è ancora limitata. Il linezolid non è efficace contro le infezioni da Gram-negativi. Nel caso in cui si sospetti o sia dimostrata la presenza di un'infezione mista con patogeni Gram-negativi, deve essere avviato in concomitanza un trattamento specifico contro i patogeni Gram-negativi. Finora sono stati esaminati solo aztreonam e gli aminoglicosidi.
• Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli: Linezolid Pfizer è indicato per il trattamento di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli solo quando le prove di sensibilità microbiologica confermano che l'infezione è causata da batteri Gram-positivi sensibili delle specie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae.
  Il linezolid non è efficace contro le infezioni da Gram-negativi. Nei pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in cui si sospetta o è dimostrata una coinfezione con patogeni Gram-negativi, il linezolid può essere utilizzato solo se non esistono opzioni terapeutiche alternative (cfr. il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). In questi casi deve essere avviato in concomitanza un trattamento contro i patogeni Gram-negativi. Finora sono stati esaminati solo aztreonam e gli aminoglicosidi.
  Non sono disponibili esperienze nel trattamento delle ulcere diabetiche o da decubito.
• Infezioni da Enterococcus faecium resistenti alla vancomicina, inclusa batteriemia.

Non sono disponibili esperienze con infezioni del SNC, osteomielite ed endocardite.

È necessario rispettare le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Pertanto, si raccomanda che l'indicazione e l'inizio della terapia con linezolid avvengano in ospedale sotto la guida di uno specialista, ad es. di un infettivologo. La terapia può essere proseguita in regime ambulatoriale.

Posologia abituale

Sia la soluzione per infusione sia la compressa rivestita con film o la sospensione orale di Linezolid Pfizer possono essere utilizzate come terapia iniziale. I pazienti che iniziano il trattamento con la forma parenterale possono passare a una delle due forme orali. In tal caso, non sono necessari adeguamenti della dose, in quanto il linezolid ha una biodisponibilità orale di circa il 100%.

La dose raccomandata deve essere somministrata o assunta 2 volte al giorno.

Posologia raccomandata e durata d'uso negli adulti

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Pazienti con insufficienza epatica: nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è necessario alcun adeguamento della dose. Poiché tuttavia sono disponibili solo dati clinici limitati, in questi pazienti si raccomanda di utilizzare il linezolid solo se il beneficio atteso supera il rischio teorico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di qualsiasi grado non è stato osservato alcun accumulo di linezolid.

Non è necessario alcun adeguamento della dose neanche in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (CL_CR >30 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza renale grave (CL_CR <30 ml/min) non è necessario alcun adeguamento della dose. Poiché il significato clinico dell'aumento della concentrazione (fino a 10 volte) dei due metaboliti primari del linezolid nei pazienti con grave insufficienza renale non è chiaro, in questi pazienti il linezolid deve essere usato con particolare cautela e solo se il beneficio atteso supera il rischio teorico.

Poiché circa il 30% della dose di linezolid viene eliminata nel corso di un'emodialisi di 3 ore, in questi pazienti il linezolid deve essere somministrato dopo la dialisi. I metaboliti primari del linezolid vengono eliminati in parte con l'emodialisi, ma dopo la dialisi le concentrazioni di questi metaboliti sono significativamente più elevate rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale da lieve a moderata. Nei pazienti con grave insufficienza renale e in trattamento dialitico, il linezolid deve quindi essere usato con particolare cautela e solo se il beneficio atteso supera il rischio teorico.

Ad oggi mancano esperienze sull'uso del linezolid in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (Continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) o ad altre procedure di trattamento per l'insufficienza renale (diverse dall'emodialisi).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani e nelle donne non è necessario alcun adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti

Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia del linezolid nei bambini e negli adolescenti (<18 anni). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, l'uso di linezolid in questa fascia di età non è consigliato (cfr. anche «Farmacocinetica», rubrica «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Modo di somministrazione

La soluzione per infusione deve essere somministrata in un arco di tempo compreso tra 30 e 120 minuti. Le compresse rivestite con film e la sospensione possono essere assunte con o senza cibo.

Ipersensibilità al linezolid o ad altri ingredienti del preparato.

Acidosi lattica

Durante il trattamento con linezolid è stata osservata acidosi lattica. I pazienti con nausea ricorrente e vomito, acidosi inspiegabili o bassi livelli di bicarbonato devono essere immediatamente sottoposti a monitoraggio medico.

Inibizione delle monoaminossidasi

Il linezolid mostra un debole effetto inibitore reversibile e non selettivo delle monoaminossidasi (MAO); in singoli casi sono stati segnalati effetti indesiderati del medicamento e interazioni con altri medicamenti che potrebbero essere riconducibili a questa proprietà e che potrebbero manifestarsi, ad es., con aumenti della pressione arteriosa e sindrome da serotonina, una malattia potenzialmente letale (i cui segni possono essere: confusione, delirio, coma, labilità vegetativa con possibili rapide fluttuazioni dei segni vitali, irrequietezza, tremore, rossore, sudorazione, iperpiressia), cfr. «Interazioni».

Il linezolid non deve quindi essere utilizzato in pazienti con i seguenti sintomi clinici di base o in trattamento con i seguenti medicamenti concomitanti, a meno che ci siano le possibilità per un'attenta osservazione e per il controllo della pressione arteriosa:

• Pazienti con ipertensione non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, psicosi schizoaffettiva, stati confusionali acuti.
• Pazienti che assumono uno dei seguenti medicamenti: inibitori della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti del recettore 5HT 1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici ad azione diretta o indiretta (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina o fenilpropanolamina), vasocostrittori (ad es. adrenalina, noradrenalina), agenti dopaminergici (ad es. dopamina, dobutamina), petidina o buspirone.

Sono disponibili dati limitati provenienti da studi sulle interazioni farmacologiche e dati sulla sicurezza del linezolid per i pazienti che potrebbero essere a rischio di inibizione delle MAO a causa di una malattia di base o di un trattamento concomitante. Pertanto, l'uso del linezolid non è consigliato in combinazione con sostanze adrenergiche o serotoninergiche o in presenza di malattie di base corrispondenti, a meno che non siano possibili un'attenta osservazione e il controllo del paziente. Il linezolid non deve essere utilizzato nei pazienti che assumono o hanno assunto nelle due settimane precedenti un medicamento che inibisce le monoaminossidasi A o B (ad es. fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) (cfr. anche «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di rifampicina e linezolid ha diminuito la C_max e l'AUC del linezolid rispettivamente del 21 e del 32% in volontari sani (cfr. «Interazioni»). La rilevanza clinica di questa interazione non è nota.

Diarrea e colite da antibiotici

Con l'uso di pressoché tutti gli antibiotici, compreso il linezolid, è stata osservata diarrea da Clostridium difficile (Clostridium Difficile Associated Disease, CDAD), la cui gravità può variare da una diarrea lieve a una colite con esito fatale. L'uso di antibiotici altera la normale flora del colon e può quindi portare a un'eccessiva proliferazione di Clostridium difficile. Se si manifesta una tale superinfezione, deve essere avviata immediatamente una terapia specifica. I preparati inibitori della peristalsi sono controindicati.

Il C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile produttori di ipertossina determinano un aumento della morbilità e della mortalità, poiché in determinate circostanze tali infezioni possono risultare resistenti al trattamento antimicrobico e rendere necessaria una colectomia.

Una CDAD deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo la somministrazione di un antibiotico. Poiché l'insorgenza di CDAD è stata osservata anche oltre due mesi dopo l'uso di antibiotico, è necessaria un'attenta anamnesi medica.

Variazione della mortalità in uno studio clinico su pazienti con batteriemia da Gram-positivi associata a catetere

In uno studio clinico in aperto condotto in pazienti gravemente malati con infezioni associate a catetere (intravascolare), è stato osservato un aumento della mortalità nei pazienti trattati con linezolid rispetto ai pazienti trattati con vancomicina/dicloxacillina/ossacillina. Durante il trattamento, incluso il periodo di follow-up di 7 giorni dopo la fine del trattamento, nel braccio con linezolid sono deceduti 43 pazienti su 363 (12%), mentre nel braccio di confronto sono deceduti solo 22 pazienti su 363 (6%) (odds ratio 2.12; intervallo di confidenza al 95% 1.23-3.66), differenza anch'essa statisticamente significativa. Nell'ulteriore corso del periodo di follow-up (dal giorno 8 dopo la fine del trattamento fino al giorno 84 dopo la prima dose), in entrambi i bracci dello studio è deceduto circa lo stesso numero di pazienti (35 pazienti vs 36 pazienti), il che può essere considerato una conseguenza delle gravi malattie di base dei pazienti arruolati in questo studio.

Nonostante le analisi approfondite dei decessi osservati in questo studio fino al giorno 7 di follow-up dopo la fine del trattamento, non è stato possibile trovare la causa delle differenze di mortalità nei due bracci dello studio. I fattori di rischio identificabili (senza prove di causalità) per la differenza nella mortalità tra i bracci dello studio erano in particolare (un valore superiore a 1 per il limite inferiore dell'intervallo di confidenza indica un rischio di mortalità più elevato per i pazienti trattati con linezolid):

• Pazienti con infezioni da Gram-negativi all'inizio della terapia, incl. infezioni miste da Gram-positivi/Gram-negativi (odds ratio 2.35; intervallo di confidenza al 95% 0.69-8.01) o nessun patogeno rilevato all'inizio del trattamento (odds ratio 3.59; intervallo di confidenza al 95% 1.22-10.59).
• Ricovero dei pazienti in terapia intensiva subito prima dell'arruolamento nello studio (odds ratio 2.95; intervallo di confidenza al 95% 1.49-5.84).
• Malattie molto gravi secondo punteggi MPM II >24 (odds ratio 1.82; intervallo di confidenza al 95% 0.98-3.36).

Sono stati identificati anche altri fattori di rischio, che tuttavia hanno aumentato il rischio di mortalità in egual misura in entrambi i bracci dello studio, ad es. il trattamento concomitante con steroidi.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni esclusivamente da Gram-positivi sono risultati comparabili in entrambi i gruppi di trattamento (odds ratio 1.54; intervallo di confidenza al 95% 0.75-3.18).

Ulteriori osservazioni in questo studio:

• Nel braccio linezolid si sono verificate nuove infezioni con patogeni Gram-negativi in un numero maggiore di pazienti durante il trattamento.
• Nei pazienti con batteriemia da Gram-negativi è stato osservato un aumento della mortalità anche nel sottogruppo di pazienti con terapia aggiuntiva diretta contro i patogeni Gram-negativi oggettivamente adeguata nel braccio con linezolid rispetto al braccio di confronto (3/15 vs 0/10).

Alla luce di queste osservazioni, il linezolid può essere utilizzato nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con coinfezione da patogeni Gram-negativi sospetta o accertata solo se non esistono opzioni terapeutiche alternative (cfr. il paragrafo «Indicazioni/possibilità d'impiego»). In questi casi deve essere avviato in concomitanza un trattamento contro i patogeni Gram-negativi.

La sicurezza e l'efficacia di un trattamento con linezolid della durata di oltre 28 giorni non sono state esaminate.

Mielosoppressione

In alcuni pazienti trattati con linezolid sono stati riportati casi di mielosoppressione (incluse anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia). Nei casi con esito noto, le alterazioni dei parametri sono risultate per lo più completamente reversibili dopo l'interruzione del linezolid. Il rischio di questi effetti sembra essere correlato alla durata della terapia. La trombocitopenia può manifestarsi più comunemente in pazienti con insufficienza renale grave, a prescindere dal trattamento dialitico, e in pazienti con compromissione epatica di grado da moderato a grave. Durante la terapia con linezolid è necessario eseguire controlli settimanali dell'emocromo. Nei pazienti affetti da insufficienza renale grave o compromissione epatica di grado da moderato a grave, nei pazienti trattati per più di 2 settimane, in quelli con preesistente mielosoppressione, nei pazienti trattati con medicamenti concomitanti che possono causare una soppressione midollare o nei pazienti con infezione cronica e terapia antibiotica precedente o concomitante, è necessario garantire uno stretto monitoraggio. In caso di comparsa o peggioramento di mielosoppressione, deve essere considerata l'interruzione della terapia.

Neuropatia periferica e ottica

Nei pazienti trattati con linezolid sono state osservate neuropatia periferica e neuropatia ottica, che in alcuni casi hanno portato a perdita della vista. I pazienti colpiti sono stati perlopiù quelli trattati per un periodo superiore alla durata massima raccomandata della terapia di 28 giorni.

Tutti i pazienti devono essere istruiti a notificare eventuali segni di compromissione della visione, come alterazioni dell’acuità visiva, della visione dei colori, visione annebbiata o perdita di campo visivo. In questi casi, si raccomanda un controllo immediato, se necessario con rinvio all’oftalmologo. Nei pazienti che assumono Linezolid Pfizer per un periodo superiore alla durata della terapia raccomandata di 28 giorni, la funzionalità visiva deve essere controllata regolarmente. Se si manifesta una neuropatia periferica od ottica, la prosecuzione della terapia con Linezolid Pfizer deve essere valutata rispetto al potenziale rischio.

Rabdomiolisi

Con l’uso di linezolid è stata riportata rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, linezolid deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia adeguata.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico

In alcuni pazienti trattati con linezolid sono state osservate iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH). Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di sodio negli anziani, nei pazienti che assumono diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Convulsioni

In pazienti trattati con linezolid sono stati riportati rari casi di convulsioni. Nella maggior parte dei casi, le crisi si erano verificate già in precedenza o sussistevano fattori di rischio per tali crisi. I pazienti devono essere esortati a riferire al proprio medico un'eventuale anamnesi di crisi e convulsioni.

Popolazioni di pazienti speciali

Nei pazienti con insufficienza renale grave, il linezolid deve essere usato con particolare cautela e solo se il beneficio atteso supera il rischio teorico (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Si raccomanda di utilizzare il linezolid nei pazienti con insufficienza epatica grave solo se il beneficio atteso supera il rischio teorico (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

L'uso di Linezolid Pfizer non è stato esaminato in pazienti con ipertensione non controllata, feocromocitoma, sindrome da carcinoide o ipertiroidismo non trattato.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Soluzione per infusione

Linezolid Pfizer soluzione per infusione contiene 13.7 g di glucosio per dose singola (300 ml di soluzione per infusione). Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito.

Linezolid Pfizer soluzione per infusione contiene 114 mg di sodio per dose singola (300 ml di soluzione per infusione), equivalente a 5.7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Compresse rivestite con film

Linezolid Pfizer compresse rivestite con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Granulato per sospensione orale

Linezolid Pfizer granulato contiene 68.4 mg di sodio per dose singola (30 ml di sospensione), equivalente a 3.4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicamento contiene 60 mg di sodio benzoato per dose singola (30 ml di sospensione).

Linezolid Pfizer granulato contiene 6.32 g di saccarosio per dose singola (30 ml di sospensione). Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene 210 mg di aspartame, 262.8 mg di sorbitolo e 100.8 mg di fruttosio per dose singola (30 ml di sospensione). L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento.

Linezolid Pfizer granulato contiene 6 mg di alcol (etanolo) per dose singola (30 ml di sospensione). La piccola quantità di alcol in questo medicamento non produrrà effetti rilevanti.

Inibizione delle monoaminossidasi: il linezolid è un inibitore debole, reversibile e non selettivo delle monoaminossidasi (IMAO). Pertanto, deve essere considerata la possibilità di un'interazione con medicamenti adrenergici (ad es. simpaticomimetici ad azione diretta o indiretta, inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina o fenilpropanolamina, vasocostrittori come adrenalina e noradrenalina, agenti dopaminergici come dopamina e dobutamina) o serotoninergici (ad es. inibitori della ricaptazione della serotonina (= Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI), antidepressivi triciclici, triptani, buspirone, bupropione), inclusi alcuni oppioidi (ad es. tramadolo, petidina, buprenorfina o destrometorfano).

Medicamenti adrenergici: nei pazienti che ricevono Linezolid Pfizer può verificarsi un potenziamento reversibile dell'aumento della pressione arteriosa causato da simpaticomimetici ad azione indiretta, vasocostrittori o agenti dopaminergici. Sono stati specificatamente studiati principi attivi comunemente utilizzati, come la fenilpropanolamina e la pseudoefedrina. Le dosi iniziali di medicamenti adrenergici come la dopamina e l'adrenalina devono essere ridotte e titolate fino al raggiungimento della risposta desiderata.

Medicamenti serotoninergici: durante l'impiego clinico del linezolid insieme a principi attivi serotoninergici, inclusi gli antidepressivi, come ad es. gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), è stata osservata la comparsa di sindrome da serotonina, una malattia potenzialmente letale. I pazienti che ricevono Linezolid Pfizer insieme a medicamenti serotoninergici (ad es. inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici, triptani, buspirone, bupropione), inclusi alcuni oppioidi (ad es. tramadolo, petidina, buprenorfina o destrometorfano), devono essere attentamente monitorati per i sintomi della sindrome da serotonina (confusione, iperpiressia, iperreflessia, disturbi della coordinazione). Se si manifestano segni corrispondenti, deve essere considerata l'interruzione di uno o di entrambi i medicamenti (Linezolid Pfizer o i medicamenti serotoninergici somministrati in concomitanza), cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Tiramina: non sono state osservate reazioni a livello di pressione arteriosa nei soggetti in studio che hanno ricevuto linezolid insieme a meno di 100 mg di tiramina. Ciò suggerisce di evitare solo il consumo eccessivo di alimenti e bevande contenenti tiramina (ad es., formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate, prodotti di soia fermentati come la salsa di soia).

Aumento della pressione arteriosa: il potenziale delle interazioni farmacologiche causate dall'inibizione delle MAO è stato esaminato in studi con volontari sani. Quando il linezolid è stato somministrato a soggetti normotesi è stato osservato un potenziamento moderato e rapidamente reversibile dell'effetto delle sostanze adrenergiche pseudoefedrina o fenilpropanolamina sulla pressione arteriosa. Non è stata osservata alcuna interazione tra linezolid e il broncodilatatore adrenergico salbutamolo. Non sono stati osservati effetti compatibili con la sindrome da serotonina neanche in volontari sani che hanno ricevuto linezolid e le sostanze serotoninergiche destrometorfano, petidina o paroxetina.

Citocromo P450: il metabolismo del linezolid non è mediato dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) e il linezolid non induce o inibisce alcuna delle isoforme umane del CYP clinicamente rilevanti (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Pertanto, non si prevedono interazioni con il linezolid indotte dal CYP450. I substrati del CYP2C9, come warfarin e fenitoina, possono essere somministrati insieme a linezolid senza adeguamenti della dose.

Antibiotici: negli studi di farmacocinetica non sono state osservate interazioni né con aztreonam né con gentamicina. L'effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato esaminato in uno studio condotto su 16 adulti sani di sesso maschile che hanno ricevuto 600 mg di linezolid due volte al giorno per 2.5 giorni in monoterapia o insieme a 600 mg di rifampicina una volta al giorno per 8 giorni. La rifampicina ha ridotto la C_max e l'AUC del linezolid in media del 21% [IC 90%, 15, 27] e del 32% [IC 90%, 27, 37], rispettivamente. Il meccanismo di questa interazione e la sua rilevanza clinica non sono noti (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Antiacidi: uno studio di farmacocinetica ha evidenziato che la somministrazione concomitante di antiacidi con magnesio idrossido e alluminio idrossido non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del linezolid assunto per via orale.

Gravidanza

Non sono disponibili studi controllati su donne in gravidanza. Studi sulla funzione riproduttiva in ratti e topi non hanno evidenziato effetti teratogeni del linezolid. Nei topi è stata osservata una debole tossicità fetale solo a dosi tossiche per la madre. Nei ratti, la tossicità fetale si è manifestata con una riduzione del peso corporeo fetale e una ridotta ossificazione dello sterno (che viene spesso osservata in associazione alla riduzione del peso corporeo fetale). Nei ratti sono stati osservati un numero ridotto di esemplari sopravvissuti nella prole e una crescita rallentata. Durante l'accoppiamento di questa prole è stato registrato un aumento reversibile e dose-dipendente degli aborti precoci (prima dell'impianto).

Linezolid Pfizer deve quindi essere utilizzato in gravidanza solo se il beneficio supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Nei ratti, il linezolid è escreto nel latte materno. Non è tuttavia noto se il linezolid sia escreto anche nel latte materno umano. Linezolid Pfizer deve quindi essere utilizzato durante l'allattamento solo se il beneficio supera il potenziale rischio per il lattante.

Fertilità

Il linezolid ha ridotto la fertilità nei ratti maschi.

A causa dei possibili effetti collaterali (cfr. «Effetti indesiderati»), si raccomanda cautela quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine, soprattutto all'inizio del trattamento e dopo un trattamento prolungato (disturbi visivi).

Le seguenti informazioni si basano su dati provenienti da studi clinici con adulti. Oltre 2'000 pazienti hanno ricevuto le dosi raccomandate di linezolid per un massimo di 28 giorni. In questi studi, la maggior parte degli effetti indesiderati è stata di intensità da lieve a moderata, di durata limitata e non ha comportato l'interruzione della terapia. Gli effetti indesiderati non sono risultati dose-dipendenti.

Gli effetti indesiderati sono classificati per classe organica e grado di frequenza, tenendo conto della seguente definizione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000); non nota: basata principalmente su segnalazioni provenienti dalla sorveglianza del mercato, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Infezioni ed infestazioni

Comune: moniliasi o infezione micotica, moniliasi vaginale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, eosinofilia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Raro: anemia sideroblastica.

Non nota: pancitopenia reversibile.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: anafilassi, angioedemi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia.

Non nota: acidosi lattica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico).

Non comune: capogiro, ipoestesia, insonnia, parestesia.

Non nota: convulsioni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), neuropatia periferica (colpisce perlopiù pazienti trattati con linezolid per un periodo superiore alla durata massima raccomandata di 28 giorni, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'occhio

Non comune: visione annebbiata.

Non nota: neuropatia ottica (che può talvolta portare a perdita della vista; colpisce soprattutto i pazienti trattati con linezolid per un periodo superiore alla durata massima raccomandata di 28 giorni, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, flebite/tromboflebite.

Raro: ipotensione.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, vomito, crampi, meteorismo.

Non comune: dolore addominale, stipsi, bocca secca, dispepsia, gastrite, glossite, pancreatite, stomatite, alterazione del colore della lingua, gonfiore della lingua.

Molto raro: alterazione superficiale del colore dei denti (nei casi con esito noto, è stato possibile rimuovere le alterazioni del colore con misure di igiene dentale (manualmente)).

Patologie epatobiliari

Comune: prove di funzionalità epatica anormali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: dermatite, diaforesi, prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Raro: vasculite da ipersensibilità.

Molto raro: alterazioni cutanee bollose incluse reazioni cutanee gravi come necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: poliuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi vulvovaginali, vaginite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: brividi, stanchezza, febbre, dolore in sede di iniezione, dolore localizzato, aumento della sete.

Esami diagnostici

Comune: valori di creatinfosfochinasi sierica aumentati.

In associazione al trattamento con linezolid a dosi fino a 600 mg ogni 12 ore per un massimo di 28 giorni è stata osservata trombocitopenia. In studi comparativi controllati di Fase III, la percentuale di pazienti con una bassa conta piastrinica (definita come inferiore al 75% del limite inferiore della norma o del valore prima del trattamento) è stata del 2.4% con linezolid (studi singoli: 0.3-10%) e con il comparatore 1.5% (studi singoli: 0.4-0.7%). Le trombocitopenie associate a linezolid sembrano dipendere dalla durata della terapia (generalmente superiore a 2 settimane di trattamento). Tuttavia, nel periodo di follow-up, la conta piastrinica è tornata a valori normali nella maggior parte dei pazienti. In studi di Fase III, nei pazienti con trombocitopenia non sono stati osservati effetti indesiderati del medicamento ad essa correlati. Durante un programma per uso compassionevole, nei pazienti con trombocitopenia sono stati riscontrati sanguinamenti, la cui correlazione con il linezolid tuttavia non è dimostrata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le alterazioni di altri parametri di laboratorio, indipendentemente dalla correlazione con il medicamento, non hanno evidenziato differenze sostanziali tra linezolid e i comparatori. Generalmente, le alterazioni non sono state clinicamente significative, non hanno portato all'interruzione della terapia e sono risultate reversibili.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Ad oggi non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Segni e sintomi

I sintomi di intossicazione nei ratti dopo dosi da 3'000 mg/kg/giorno sono stati riduzione dell'attività e atassia, nei cani sono stati osservati vomito e tremore dopo dosi da 2'000 mg/kg/giorno.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, sono indicate misure di supporto unitamente al mantenimento della filtrazione glomerulare. Circa il 30% di una dose di linezolid viene eliminata durante un'emodialisi della durata di tre ore. Anche i metaboliti primari vengono eliminati con l'emodialisi. Non sono disponibili dati relativi all'eliminazione mediante dialisi peritoneale o emoperfusione.

Codice ATC

J01XX08

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Microbiologia

Il linezolid è una sostanza sintetica ad azione antibatterica appartenente a una nuova classe di antibiotici, gli ossazolidinoni. In vitro, il linezolid è efficace contro batteri Gram-positivi aerobi e microrganismi anaerobi. Blocca la sintesi proteica batterica attraverso un nuovo meccanismo d'azione. Si lega ai ribosomi batterici e impedisce la formazione di un complesso di inizio 70S funzionale, una fase essenziale del processo di traduzione. Svolge un'azione batteriostatica contro enterococchi e stafilococchi e battericida contro la maggior parte dei ceppi di streptococchi.

Breakpoint

I seguenti breakpoint delle MIC distinguono gli isolati sensibili da quelli non sensibili (secondo l'EUCAST [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing]):

Sensibile: MIC ≤4 µg/ml.

Resistente: MIC >4 µg/ml.

Sensibilità

Per alcuni ceppi, la prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo. È dunque auspicabile disporre di dati sulla resistenza locale, soprattutto nel trattamento di infezioni gravi. Le seguenti informazioni devono quindi essere considerate solo come un'indicazione della probabile sensibilità dei microrganismi. Inoltre, sono elencati solo i microrganismi rilevanti per le indicazioni riportate. La classificazione degli organismi si basa su dati in vitro relativi a microrganismi rilevanti per le indicazioni riportate. I microrganismi per i quali è stata dimostrata l'efficacia clinica sono contrassegnati con un asterisco (*):

Resistenza

Il meccanismo d'azione del linezolid si differenzia da quello di altre classi di antibiotici (ad es. aminoglicosidi, beta-lattami, antagonisti dell'acido folico, glicopeptidi, lincosamidi, chinoloni, rifamicine, streptogramine, tetracicline e cloramfenicolo). Pertanto, la resistenza crociata tra linezolid e queste classi di antibiotici è improbabile. Il linezolid è efficace contro germi patogeni sensibili o resistenti a tali antibiotici.

Negli studi clinici, 6 pazienti con infezione da E. faecium hanno sviluppato resistenza al linezolid (4 pazienti hanno ricevuto 200 mg ogni 12 ore, ossia una dose inferiore a quella raccomandata, e 2 pazienti hanno ricevuto 600 mg ogni 12 ore). In un programma per uso compassionevole, hanno sviluppato resistenze 8 pazienti con infezione da E. faecium e un paziente con infezione da E. faecalis. Tutti i pazienti erano portatori di materiale medico non rimosso o di ascessi non trattati. In vitro, la resistenza al linezolid si verifica con una frequenza compresa tra 1x 10^-9 e 1x 10‑¹¹. Studi in vitro hanno dimostrato che le mutazioni puntiformi nell'RNA ribosomiale 23 S sono associate a resistenza al linezolid. Non sono state osservate resistenze in studi clinici con pazienti che presentavano infezioni da stafilococchi o streptococchi, incluso S. pneumoniae.

Efficacia clinica

Infezioni da enterococchi resistenti alla vancomicina

145 pazienti adulti con infezione da enterococchi resistenti alla vancomicina documentata o sospetta sono stati arruolati in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, che ha confrontato linezolid ad alto dosaggio (600 mg ogni 12 ore per via e.v. od orale) con linezolid a basso dosaggio (200 mg ogni 12 ore per via e.v. od orale) per un periodo compreso tra 7 e 28 giorni. Era consentita la terapia concomitante con aztreonam o aminoglicosidi.

Tasso di guarigione nei pazienti ITT con infezione documentata da enterococchi resistenti alla vancomicina (ITT: intent-to-treat)

Polmonite nosocomiale

I pazienti adulti con polmonite nosocomiale clinicamente e radiologicamente documentata sono stati arruolati in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco. I pazienti sono stati trattati per 7-21 giorni. Un gruppo ha ricevuto 600 mg di linezolid per via e.v. ogni 12 ore e l'altro gruppo 1 g di vancomicina per via e.v. ogni 12 ore. Entrambi i gruppi hanno ricevuto aztreonam (da 1 a 2 g per via e.v. ogni 8 ore) come terapia concomitante, che poteva essere proseguita se clinicamente indicato. Nello studio erano stati arruolati 396 pazienti; in totale è stato possibile valutarne 225. Il tasso di guarigione nei pazienti trattati con linezolid è stato del 57%, in quelli trattati con vancomicina del 60%. Per le polmoniti insorte in pazienti intubati (associate al ventilatore), i tassi di guarigione registrati sono stati del 47% nei pazienti trattati con linezolid e del 40% in quelli trattati con vancomicina.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

819 pazienti adulti con infezioni complicate della cute dei tessuti molli clinicamente documentate sono stati arruolati in uno studio comparativo randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e a doppio mascheramento. Alla somministrazione e.v. del medicamento in studio, ha fatto seguito la somministrazione orale per un totale di 10-21 giorni. Un gruppo ha ricevuto 600 mg di linezolid per via e.v. ogni 12 ore seguiti da 600 mg di linezolid compresse rivestite con film ogni 12 ore, l'altro gruppo ha ricevuto 2 g di oxacillina per via e.v. ogni 6 ore seguiti da 500 mg di dicloxacillina per via orale ogni 6 ore. Se clinicamente indicato, aztreonam poteva essere utilizzato come terapia concomitante. È stato possibile valutare clinicamente un totale di 487 pazienti. Il tasso di guarigione è stato del 90% nei pazienti trattati con linezolid e dell'85% in quelli trattati con oxacillina. Il tasso di guarigione nell'analisi MITT (modified intent-to-treat) è stato dell'86% nei pazienti trattati con linezolid e dell'82% nei pazienti trattati con oxacillina. La tabella seguente mostra i tassi di guarigione suddivisi per patogeno per i pazienti microbiologicamente valutabili.

In uno studio randomizzato in aperto condotto su 460 pazienti ospedalizzati con infezione da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) documentata o sospetta, un gruppo di pazienti ha ricevuto 600 mg di linezolid per via e.v. ogni 12 ore seguiti da 600 mg di linezolid compresse rivestite con film ogni 12 ore. L'altro gruppo ha ricevuto 1 g di vancomicina ogni 12 ore. Entrambi i gruppi sono stati trattati per 7-28 giorni e potevano ricevere aztreonam o gentamicina come terapia concomitante, se clinicamente indicato. Il tasso di guarigione nei pazienti microbiologicamente valutabili con infezioni della cute e dei tessuti molli da MRSA è stato di 26/33 (79%) per quelli trattati con linezolid e di 24/33 (73%) per quelli trattati con vancomicina.

Linezolid Pfizer contiene principalmente (S)-linezolid, che è biologicamente attivo e viene metabolizzato in derivati inattivi. L'idrosolubilità del linezolid è di circa 3 mg/ml ed è indipendente dal pH a valori compresi tra pH 3 e 9.

La tabella seguente mostra i valori medi (e le deviazioni standard) dei parametri farmacocinetici del linezolid dopo somministrazione e.v. e orale singola e multipla (ossia due volte al giorno fino allo stato stazionario):

Come si evince dalla tabella sopra riportata, i valori medi di C_min raggiunti con la somministrazione di 600 mg di linezolid 2 volte al giorno corrispondono circa ai valori massimi di MIC₉₀ (4 µg/ml) per i microrganismi meno sensibili.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, il linezolid viene assorbito rapidamente e completamente. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 2 ore dalla somministrazione e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. L'assorbimento della sospensione orale è comparabile a quello delle compresse rivestite con film. Il cibo non influisce in modo significativo sull'assorbimento. L'assunzione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi riduce la C_max del 17%, ma non influisce sull'esposizione totale (AUC). Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte al secondo o terzo giorno di trattamento.

Distribuzione

Il linezolid si distribuisce immediatamente in tessuti ben irrorati di sangue. Il volume di distribuzione allo stato stazionario negli adulti sani è di 40-50 litri e corrisponde approssimativamente all'acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 31% e non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo

In vitro, il linezolid non è metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), né inibisce l'attività delle isoforme umane del CYP clinicamente rilevanti (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Non è stata osservata alcuna induzione significativa di importanti isoenzimi del citocromo P450 nei ratti né alcuna induzione del CYP2C9 umano. L'ossidazione metabolica dell'anello morfolinico dà luogo principalmente a due derivati inattivi con acidi carbossilici ad anello aperto. L'idrossietilglicina (metabolita A) è il metabolita predominante nell'uomo e si forma tramite un processo non enzimatico. L'acido aminoetossiacetico (metabolita B) è meno comune. Sono stati caratterizzati altri metaboliti inattivi.

Eliminazione

In condizioni di stato stazionario, il linezolid viene escreto nelle urine principalmente come metabolita A (40%), come sostanza immodificata (30-35%) e come metabolita B (10%). Nelle feci non è stato recuperato praticamente alcun linezolid in forma immodificata, ma circa il 6% di ogni dose è stato recuperato come metabolita A e il 3% come metabolita B. L'emivita di eliminazione è di 5-7 ore.

La clearance non renale costituisce circa il 65% della clearance totale del linezolid. È stata osservata una minima non linearità nella clearance all'aumentare della dose di linezolid. Ciò sembra essere una conseguenza della minore clearance renale e non renale osservata con dosi più elevate di linezolid. Tuttavia, la differenza è così piccola che non influisce sull'emivita di eliminazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia del linezolid nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) (cfr. il paragrafo «Posologia/impiego»).

La C_max e il volume di distribuzione (V_ss) del linezolid sono simili nei pazienti pediatrici, indipendentemente dall'età; tuttavia, la clearance del linezolid varia in base all'età. Escludendo i neonati prematuri di età inferiore a 1 settimana, la clearance è più rapida nella fascia di età più bassa (da >1 settimana a 11 anni), il che porta, dopo la somministrazione di una singola dose, a una minore esposizione sistemica (AUC) e a un'emivita più breve rispetto agli adulti. Con l'aumentare dell'età, la clearance del linezolid diminuisce gradualmente fino ad avvicinarsi, nel corso dell'adolescenza, ai livelli medi di clearance degli adulti. Nel complesso, in tutte le fasce di età pediatrica è stata riscontrata una maggiore variabilità interindividuale della clearance del linezolid e dell'esposizione sistemica al principio attivo (AUC) rispetto agli adulti.

Dopo la somministrazione di 10 mg/kg PC ogni 8 ore, nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni è stato possibile riscontrare un'esposizione simile a quella degli adulti dopo la somministrazione di 600 mg di linezolid 2 volte al giorno. Nei neonati fino a una settimana di età, la clearance sistemica del linezolid (per kg di peso corporeo) è aumentata rapidamente durante la prima settimana di vita. Pertanto, i neonati a cui vengono somministrati quotidianamente 10 mg/kg PC ogni 8 ore raggiungono la massima esposizione sistemica nel primo giorno dopo la nascita.

Adolescenti (12-17 anni)

La farmacocinetica del linezolid dopo la somministrazione di 600 mg è risultata simile (comparabile) negli adolescenti e negli adulti. Pertanto, gli adolescenti raggiungono un'esposizione simile a quella degli adulti dopo la somministrazione di 600 mg ogni 12 ore.

Riepilogo dei parametri farmacocinetici dopo una singola infusione endovenosa di 10 mg/kg o 600 mg di linezolid nei bambini e negli adulti (VM: (%CV); [valori min, max])

Pazienti anziani

Le proprietà farmacocinetiche del linezolid risultano invariate nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Donne

Alcuni parametri farmacocinetici del linezolid variano nelle donne. Le donne hanno un volume di distribuzione leggermente inferiore rispetto agli uomini e la clearance si riduce di circa il 20%, se corretta per il peso corporeo. Le concentrazioni plasmatiche sono leggermente più elevate nelle donne, il che può essere attribuito al diverso peso corporeo. Poiché l'emivita media del linezolid non si differenzia significativamente nelle donne e negli uomini, non si prevede che le concentrazioni plasmatiche nelle donne aumentino sostanzialmente al di sopra di quelle ben tollerate. Non sono necessari adeguamenti della dose.

Disfunzioni renali

Dopo dosi singole da 600 mg, nel plasma di pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) è stato misurato un aumento pari a 7-8 volte di entrambi i metaboliti primari del linezolid. Tuttavia, l'AUC del composto progenitore non è aumentata. Sebbene alcuni dei principali metaboliti del linezolid vengano eliminati con l'emodialisi, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dopo dosi singole da 600 mg sono risultate significativamente più elevate nei pazienti in emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale o con insufficienza renale da lieve a moderata.

In 24 pazienti con insufficienza renale grave, 21 dei quali sottoposti regolarmente a emodialisi, dopo alcuni giorni di terapia la concentrazione plasmatica massima dei due metaboliti principali è risultata aumentata di circa 10 volte rispetto a quella dei pazienti con funzione renale normale. La C_max del linezolid è rimasta invariata.

A causa dei dati limitati, il significato clinico di questa osservazione non è attualmente chiaro (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti emodializzati, il linezolid deve essere somministrato dopo la dialisi, in quanto circa il 30% della dose somministrata viene escreta nel corso di una dialisi della durata di 3 ore. Non sono disponibili dati su pazienti in dialisi peritoneale.

Disturbi della funzionalità epatica

Sono disponibili solo dati limitati. Questi dati suggeriscono che le proprietà farmacocinetiche di linezolid, PNU-142300 e PNU-142586, non sono alterate nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe Child-Pugh A o B). Pertanto, in questi pazienti non è necessario un adeguamento della dose. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C), le proprietà farmacocinetiche del linezolid non sono state determinate. Poiché il linezolid viene metabolizzato attraverso processi non enzimatici, non si prevede che una compromissione della funzionalità epatica influenzi la degradazione del linezolid (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel ratto maschio si è verificata una diminuzione della fertilità e delle prestazioni riproduttive a dosaggi grossomodo equivalenti a quelli previsti nell'uomo. Negli animali sessualmente maturi, questi effetti sono risultati reversibili.

Negli animali giovani trattati con il linezolid per quasi tutto il periodo della loro maturazione sessuale non è stata evidenziata alcuna normalizzazione. Nei ratti maschi adulti è stata riscontrata un'alterazione della morfologia degli spermatozoi nei testicoli, nell'epididimo la presenza di ipertrofia e iperplasia delle cellule epiteliali. Il linezolid è sembrato influenzare la maturazione degli spermatozoi dei ratti. La somministrazione di testosterone non ha avuto alcun effetto sugli effetti indesiderati riguardanti la fertilità. Dopo un trattamento della durata di un mese, nei cani non è stata osservata ipertrofia dell'epididimo. Tuttavia, sono stati osservati cambiamenti del peso della prostata, del testicolo e dell'epididimo.

Studi sulla tossicità riproduttiva condotti in topi e ratti non hanno mostrato evidenze di effetti teratogeni a esposizioni fino a quattro volte superiori a quelle previste nell'uomo.

Tuttavia, nei topi, le stesse concentrazioni di linezolid sono risultate tossiche per le madri, con un aumento del tasso di morte embrionale, inclusa la perdita dell'intera cucciolata, una riduzione del peso corporeo fetale e un'esacerbazione della normale predisposizione genetica e delle alterazioni dello sterno nel ceppo di topi utilizzato. Nel ratto è stata osservata una lieve tossicità nelle madri sotto forma di ridotto aumento ponderale a esposizioni inferiori a quelle previste nell'uomo.

È stata osservata una lieve tossicità fetale, manifestatasi con un ridotto peso corporeo del feto, una ridotta ossificazione dello sterno, un'aumentata mortalità degli animali giovani e un leggero ritardo nella maturazione. Dopo l'accoppiamento, questi animali giovani hanno evidenziato una riduzione dose-dipendente e reversibile degli impianti, con conseguente riduzione della fertilità.

Il linezolid e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno di ratti in allattamento, dove le concentrazioni raggiunte sono risultate superiori a quelle registrate nel plasma delle madri.

Il linezolid ha causato una mielosoppressione reversibile nei ratti e nei cani.

I risultati preclinici basati su studi di tossicità dopo somministrazione ripetuta e genotossicità non hanno evidenziato alcun rischio specifico per l'uso nell'uomo rispetto a quanto presentato in altre sezioni della presente informazione professionale. A causa della breve durata d'uso e dell'assenza di tossicità negli studi genetici, non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità e sulla formazione di tumori.

Incompatibilità

Soluzione per infusione

Non aggiungere additivi alla soluzione per infusione. Se il linezolid deve essere somministrato in concomitanza con altri medicamenti, ogni medicamento deve essere somministrato separatamente secondo le rispettive istruzioni d'uso.

Se viene utilizzata la stessa linea di infusione per la somministrazione sequenziale di medicamenti diversi, la linea di infusione deve essere lavata con una soluzione per infusione compatibile prima e dopo la somministrazione di linezolid.

Linezolid Pfizer soluzione per infusione è fisicamente incompatibile con le seguenti sostanze: amfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isetionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e trimetoprim/sulfametossazolo. Inoltre, Linezolid Pfizer è chimicamente incompatibile con il ceftriaxone sodico.

Cfr. anche «Indicazioni per la manipolazione» della soluzione per infusione.

Influenza su metodi diagnostici

Linezolid Pfizer non ha avuto alcun effetto clinico sostanziale sui parametri di laboratorio. Le alterazioni osservate (indipendentemente dalla causalità) riflettevano generalmente un'infezione, non erano clinicamente significative, non hanno portato all'interruzione della terapia e sono risultate reversibili.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la ricostituzione sotto forma di sospensione, Linezolid Pfizer granulato è stabile per 3 settimane a temperatura ambiente (15-25 °C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Le sacche con la soluzione per infusione devono essere conservate nella pellicola protettiva e nella scatola fino al momento dell'utilizzo.

Indicazioni per la manipolazione

Soluzione per infusione

Rimuovere la pellicola protettiva solo poco prima dell'uso e controllare la tenuta della sacca. Le sacche che perdono non devono essere usate, poiché la sterilità non è più garantita. La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura. La soluzione residua non utilizzata deve essere distrutta. Le sacche parzialmente utilizzate non devono essere riutilizzate.

La soluzione per infusione di Linezolid Pfizer non deve entrare in contatto con altri medicamenti, a meno che non sia dimostrata la loro compatibilità. Se la stessa linea e.v. viene utilizzata per l'infusione sequenziale di medicamenti diversi, deve essere lavata con una soluzione compatibile prima della somministrazione di Linezolid Pfizer. Linezolid Pfizer soluzione per infusione è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione: soluzione di glucosio al 5%, NaCl 0.9%, Ringer lattato.

Per informazioni sulle incompatibilità, cfr. «Altre indicazioni».

Granulato per sospensione orale

Agitare delicatamente il granulato e preparare 123 ml di acqua potabile. Per prima cosa versare nel flacone metà dell'acqua e agitare vigorosamente. Aggiungere quindi anche il resto dell'acqua e agitare di nuovo vigorosamente fino a ottenere una sospensione omogenea. Così facendo si ottengono 150 ml di sospensione orale di Linezolid Pfizer pronta all'uso. 1 ml contiene 20 mg di linezolid. Un cucchiaio dosatore (da 2.5 o 5 ml) è incluso nella confezione. Inclinare il flacone 3-5 volte prima dell'uso. Non agitare.

Linezolid Pfizer compresse rivestite con film: 66253 (Swissmedic).

Linezolid Pfizer granulato per sospensione orale: 66250 (Swissmedic).

Linezolid Pfizer soluzione per infusione: 66252 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Dicembre 2023.

LLD V015