HYDROXYCARBAMID Labatec caps 500 mg

Principi attivi

Idrossicarbamide (rec. INN), [anche idrossiurea (USAN, BAN)].

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum (41 mg), dinatrii phosphas (corresp. sodium 6.6 mg), acidum citricum monohydricum, magnesii stearas, titanii dioxidum (E 171), gelatinum, erythrosinum (E 127), caeruleum protectum V (E 131), ferri oxidum (E 172).

Capsule rigide da 500 milligrammi

Leucemia mieloide cronica e altre sindromi mieloproliferative come la trombocitemia essenziale, la mielofibrosi e la policitemia vera con grave trombocitosi.

Il trattamento deve essere somministrato solo da ematologi e oncologi esperti. Il trattamento con Hydroxycarbamid Labatec richiede un rigoroso controllo. Prima e durante il trattamento, deve essere eseguito un emocromo completo comprendente anche l'esame del midollo osseo, nonché il controllo della funzionalità renale ed epatica. Il livello di emoglobina, il conteggio totale dei leucociti e il conteggio dei trombociti devono essere determinati inizialmente almeno una volta alla settimana e ogni 2-4 settimane durante la terapia di recupero.

In caso di conta leucocitaria < 2,5x10⁹/l e piastrinica < 100x10⁹/l, il medicamento deve essere interrotto.

Aggiustamento della dose/titolazione

Il peso attuale o ideale del paziente (a seconda di quale valore sia inferiore) deve essere utilizzato per definire il dosaggio ottimale.

Inizio della terapia

Dose iniziale: 40-50 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Terapia di mantenimento

Dose di mantenimento: 10-20 mg/kg di peso corporeo al giorno. La somministrazione avviene in una singola dose

Durata della terapia

Un periodo di tempo ragionevole per valutare l'efficacia di Hydroxycarbamid Labatec è di 6 settimane. Nei pazienti con sindrome mieloproliferativa che non rispondono alla terapia con interferone e per i quali non è possibile un trapianto di midollo osseo, la terapia, se efficace, deve essere continuata senza limitazioni sotto regolare controllo.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dell'idrossicarbamide nei disturbi della funzionalità epatica. Il dosaggio deve quindi essere scelto con molta cura e con frequenti controlli dell'emocromo. Il trattamento non deve essere effettuato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché il 30-60% dell'idrossicarbamide viene eliminato per via renale come sostanza immutata, si deve considerare una riduzione della dose di Hydroxycarbamid Labatec nei pazienti con insufficienza renale. Il dosaggio deve essere scelto con la massima cura e con frequenti controlli dell'emocromo.

Pazienti anziani

I pazienti più anziani possono essere più sensibili a Hydroxycarbamid Labatec. Il dosaggio deve quindi essere eventualmente ridotto.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili studi controllati nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione

Hydroxycarbamid Labatec può essere assunto prima, durante o dopo i pasti. Durante la terapia fare attenzione a garantire un sufficiente apporto di liquidi.

Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua senza masticare o succhiare. Non devono essere aperte. Durante la manipolazione delle capsule, usare, se possibile, guanti monouso e lavarsi le mani immediatamente dopo il contatto con le capsule. Occorre fare attenzione che la polvere contenuta nelle capsule non venga inalata (ad es. se la capsula è danneggiata) e non venga a contatto con la pelle o le mucose. In caso di contatto con la pelle, lavare la zona con acqua e sapone, in caso di contatto con gli occhi, sciacquare con acqua. Le capsule danneggiate non devono essere somministrate, ma devono essere smaltite correttamente. In caso di fuoriuscita di polvere dalla capsula, raccoglierla con un panno monouso umido e smaltirla correttamente in un contenitore sigillato.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti.

Gravidanza e allattamento.

Hydroxycarbamid Labatec non deve essere usato in caso di grave depressione del midollo osseo, leucopenia (< 2,5x10⁹ leucociti/l), trombocitopenia (< 100x10⁹ piastrine/l) o anemia grave.

I pazienti trattati con Hydroxycarbamid Labatec e immunosoppressi non devono essere vaccinati con vaccini vivi (cfr. il capitolo «Interazioni»).

Nel trattamento della leucemia mieloide cronica, l'uso di idrossicarbamide deve essere limitato alla fase di pretrattamento o palliativa di questa malattia.

L'idrossicarbamide può causare la depressione del midollo osseo; la leucopenia è generalmente la prima e più comune manifestazione di questa depressione. La trombocitopenia e l'anemia si verificano meno frequentemente e raramente senza precedente leucopenia. La depressione del midollo osseo è più probabile nei pazienti sottoposti a precedente radioterapia o chemioterapia citostatica. Hydroxycarbamid Labatec deve essere usato con cautela in questi pazienti. La mielosoppressione scompare con l'interruzione della terapia.

Casi di anemia emolitica sono stati segnalati in pazienti trattati con Hydroxycarbamid Labatec per disturbi mieloproliferativi. I pazienti con anemia persistente devono essere valutati per l'emolisi con test di laboratorio. Se viene rilevata anemia emolitica, Hydroxycarbamid Labatec deve essere interrotto.

Un'anemia severa pre-esistente deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Hydroxycarbamid Labatec (cfr. il capitolo «Controindicazioni»).

Anomalie degli eritrociti: una eritropoiesi megaloblastica, autolimitante, si osserva spesso all'inizio del trattamento con Hydroxycarbamid Labatec. Il cambiamento morfologico è simile all'anemia perniciosa, ma non è dovuto ad una carenza di vitamina B₁₂ o di acido folico. La macrocitosi può mascherare lo sviluppo occasionale di carenza di acido folico; si raccomanda pertanto di determinare regolarmente i livelli di acido folico nel siero.

L'idrossicarbamide può ridurre la clearance plasmatica del ferro e la sua assimilazione da parte degli eritrociti. Tuttavia, non sembra modificare il tempo di sopravvivenza dei globuli rossi.

I pazienti che hanno ricevuto radioterapia in passato potrebbero presentare un'esacerbazione dell'eritema post radioterapia quando viene somministrato Hydroxycarbamid Labatec.

Nei pazienti von infezione da HIV si sono verificati casi di pancreatite (fatale e non fatale) durante la terapia con idrossicarbamide e didanosina, associati o meno a stavudina. Nella fase post-marketing, sono stati riportati casi di epatotossicità e insufficienza epatica con esito fatale in pazienti sieropositivi che hanno ricevuto idrossiurea e terapia antiretrovirale; i decessi sono stati osservati per lo più in pazienti che hanno ricevuto una terapia di combinazione con idrossiurea/didanosina/stavudina. Tale associazione deve quindi essere evitata. Neuropatie periferiche (in alcuni casi gravi) sono state segnalate in pazienti affetti da HIV trattati in concomitanza con idrossicarbamide e medicamenti antiretrovirali come didanosina, associati o meno al stavudina (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»).

Casi di malattia polmonare interstiziale, compresa fibrosi polmonare, infiltrazione polmonare, polmonite e alveoliti/alveoliti allergiche sono stati segnalati in pazienti trattati per neoplasie mieloproliferative e possono avere un decorso fatale. I pazienti che sviluppano piressia, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori devono essere attentamente controllati, esaminati e trattati. L'immediata sospensione dell'idrossicarbamide unitamente ad un trattamento con corticosteroidi sembra essere associata ad una risoluzione degli eventi che interessano i polmoni (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»).

Casi di leucemia secondaria sono stati segnalati in pazienti trattati con Hydroxycarbamid Labatec per un periodo di tempo prolungato a causa di malattie mieloproliferative come la policitemia vera e la trombocitemia essenziale. Non è noto se questo effetto leucemogeno sia secondario a Hydroxycarbamid Labatec o alla malattia di fondo del paziente.

Sono stati segnalati casi di cancro della pelle nei pazienti in terapia a lungo termine. Si deve raccomandare ai pazienti di proteggere la pelle dal sole e di verificare essi stessi la presenza di eventuali alterazioni. Durante le visite mediche di routine deve essere verificata la presenza di tumori maligni secondari.

I livelli di acido urico possono aumentare durante il trattamento con Hydroxycarbamid Labatec. In questi casi applicare un trattamento uricosurico.

Casi molto rari di ulcere vascolari e cancrena sono stati osservati durante il trattamento con idrossicarbamide in pazienti con malattie mieloproliferative. Tali alterazioni sono state osservate principalmente in pazienti che erano stati trattati o in trattamento con interferone. A causa dell'esito clinico talvolta grave delle ulcere vascolari, il trattamento con idrossicarbamide deve essere interrotto se si osservano tali effetti collaterali.

Hydroxycarbamid Labatec deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzioni renali (cfr. capitoli «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali, Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Sono stati segnalati alcuni casi di febbre alta (>39°C) con contemporanea comparsa di disturbi nel tratto gastrointestinale, nel sistema cardiovascolare, nelle vie respiratorie, nell'apparato locomotore, nel fegato o nei dotti biliari e nella pelle, che hanno richiesto il ricovero in ospedale. Questi sintomi sono comparsi tipicamente entro 6 settimane dall'inizio della terapia e sono scomparsi immediatamente dopo l'interruzione della terapia con idrossicarbamide. Dopo la ripresa della terapia, la febbre è ricomparsa entro 24 ore (cfr. capitolo «Effetti indesiderati», febbre medicamentosa).

L'idrossicarbamide può alterare la rilevazione del glucosio da parte del sensore di determinati sistemi per il monitoraggio continuo della glicemia (CGM) originando risultati falsamente elevati. Laddove tali valori siano utilizzati per il dosaggio dell'insulina si possono verificare casi di ipoglicemia.

Se a un paziente che utilizza un sistema CGM viene prescritta l'idrossicarbamide, è necessario consultare l'operatore sanitario che ha prescritto tale sistema in merito a metodi alternativi di misurazione del glucosio.

Una capsula di Hydroxycarbamid Labatec contiene 41 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Una capsula di Hydroxycarbamid Labatec contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono disponibili studi di interazione farmacocinetica/farmacodinamica.

Se Hydroxycarbamid Labatec viene utilizzato in combinazione con i vaccini vivi, esiste il rischio elevato di malattia vaccinale sistemica mortale. La risposta anticorpale del paziente ai vaccini può essere ridotta a causa di Hydroxycarbamid Labatec. I vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti immunosoppressi. L'uso di vaccini vivi dev'essere evitato e dev'essere richiesto il parere di uno specialista.

L'uso simultaneo di idrossicarbamide e di altri medicamenti mielosoppressori o di radioterapia aumenta il rischio di depressione del midollo osseo o di altri effetti indesiderati.

Gravidanza

Studi su animali hanno mostrato effetti indesiderati sul feto (teratogenicità) e non esistono studi controllati sull'uomo. Tuttavia, gli studi sugli animali forniscono chiare indicazioni sui rischi per il feto umano. L'uso durante la gravidanza è controindicato.

Le donne che potrebbero andare incontro a una gravidanza devono usare un metodo anticoncezionale affidabile durante il trattamento con Hydroxycarbamid Labatec e per almeno 6 mesi dopo averlo terminato. Poiché l'idrossicarbamide potrebbe essere potenzialmente mutageno, anche gli uomini in età riproduttiva, devono adottare metodi contraccettivi sicuri, durante la terapia e per almeno un anno dopo la terapia.

Allattamento

L'idrossicarbamide passa nel latte materno. Durante il trattamento con Hydroxycarbamid Labatec non si deve allattare.

Fertilità

Negli uomini sono state osservate azoospermia o oligospermia, parzialmente reversibili. I pazienti maschi devono essere informati sulla possibilità di conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Poiché Hydroxycarbamid Labatec può causare sonnolenza e altri effetti neurologici, non si può escludere una compromissione della capacità di reazione.

La tossicità limitante la dose è l'ematotossicità.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1000); «molto raro» (<1/10'000) e «non noto» (impossibile da valutare con i dati postmarketing disponibili).

Infezioni e infestazioni

Raro: Cancrena.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: Cancro della pelle durante un trattamento di lunga durata.

Frequenza non nota: Leucemia secondaria.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Leucopenia (36%), trombocitopenia (17%), anemia (22%).

Comune: Insufficienza midollare.

Raro: Diminuzione del numero di linfociti CD4.

Frequenza non nota: Anemia emolitica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Anoressia (33%).

Raro: Sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici

Comune: Allucinazioni, confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Convulsioni, stordimento mentale, neuropatia periferica, sonnolenza, cefalea.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Fibrosi polmonare, infiltrazione polmonare, dispnea

Frequenza non nota: Malattia polmonare interstiziale, polmonite, alveolite, alveolite allergica, tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Stomatite (23%), nausea (32%), vomito (36%), diarrea (22%), stitichezza (16%), fastidio allo stomaco (24%), mucosite (49%), dispepsia (25%).

Comune: Pancreatite¹.

Patologie epatobiliari

Comune: Epatotossicità¹, aumento degli enzimi epatici, colestasi, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Perdita di capelli (23%) e iperpigmentazione (12%).

Comune: eruzione cutanea maculopapulosa, ulcere cutanee, eritemi e malattie delle unghie.

Raro: Infiammazione vascolare della pelle, dermatomiosite, eruzione cutanea papulare, desquamazione della pelle, atrofia della pelle e delle unghie.

Molto raro: Pigmentazione delle unghie.

Frequenza non nota: Lupus eritematoso cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: Lupus eritematoso sistemico.

Patologie renali e urinarie:

Molto comune: Aumento della creatinina (13%) e dell'acido urico (34%) nel sangue.

Comune: Aumento dell'urea nel sangue.

Raro: Disuria.

Patologie sistemiche

Molto comune: Febbre (19%), brividi (10%), malessere (30%), astenia (37%).

Molto raro: Febbre medicamentosa.

Malattie degli organi riproduttivi e della ghiandola mammaria

Molto comune: Oligospermia (12%).

Comune: Azoospermia.

¹ Segnalazioni di pancreatite ed epatotossicità in pazienti affetti da HIV che hanno ricevuto idrossi-carbamide in combinazione con medicamenti antiretrovirali, in particolare didanosina e stavudina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Nei pazienti che hanno ricevuto 7 volte la dose raccomandata, sono stati segnalati effetti tossici acuti sulla mucosa. Sono stati osservati indolenzimento, eritema violetto, edema sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi con conseguente desquamazione, pronunciata iperpigmentazione generalizzata della pelle e grave stomatite acuta.

Trattamento

Il trattamento è sintomatico.

Codice ATC

L01XX05

Meccanismo d'azione

L'idrossicarbamide è un inibitore specifico della subunità R2 della ribonucleotide reduttasi e inibisce la sintesi del DNA e i meccanismi di riparazione nella fase S del ciclo cellulare.

L'idrossicarbamide ha una rapida insorgenza di azione.

L'idrossicarbamide può ritardare l'eliminazione del ferro plasmatico e ridurre l'utilizzo del ferro degli eritrociti senza alterarne il tempo di sopravvivenza.

Farmacodinamica

Non sono disponibili dati in merito.

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati in merito.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, l'idrossicarbamide viene assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale con un t_max di 1-2 ore. La biodisponibilità, sebbene non determinata con precisione, sembra essere elevata, poiché i livelli ematici misurati dopo somministrazione orale e e.v. sono simili in gruppi di pazienti comparabili.

I livelli massimi di C_max nel siero dopo dosi orali da 40 a 80 mg/kg sono da 0,5 a 2,0 mmol/l.

Non sono disponibili studi sull'influenza del cibo sull'assorbimento dell'idrossicarbamide.

Distribuzione

L'idrossicarbamide si distribuisce nei liquidi biologici, supera la barriera emato-encefalica a livelli ematici elevati (le concentrazioni massime nel liquido cerebro-spinale sono rilevabili 3 ore dopo la somministrazione orale) ed è stata trovata nell'ascite, nei versamenti pleurici e nel latte materno. Non sono disponibili dati sul legame alle proteine plasmatiche. Non è noto se l'idrossicarbamide superi la barriera placentare nella donna, ma il suo passaggio nel feto è stato osservato negli animali (con un effetto teratogeno corrispondente).

Metabolismo

L'idrossicarbamide è parzialmente metabolizzato nel fegato. Viene convertito in un ossido di azoto (radicale libero), che si sospetta sia il principio attivo. Non è chiaro se anche nell'uomo si verifichi una degradazione in urea e anidride carbonica o in idrossilammina.

Eliminazione

L'emivita sierica dell'idrossicarbamide è di 3,5 h a 5 h. L'eliminazione avviene principalmente per via renale, 30-60% come idrossicarbamide invariato.

Non è stato osservato alcun accumulo con somministrazioni giornaliere ripetute.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pazienti anziani, pazienti con insufficienza renale o epatica e in pediatria.

In studi su animali sono stati osservati effetti tossici come danni al midollo osseo, atrofia linfoide nella milza e alterazioni degenerative nell'epitelio dell'intestino tenue e crasso. Il possibile rischio di effetti simili nell'uomo deve essere considerato.

Mutagenicità

Nei sistemi di test convenzionali, l'idrossicarbamide ha mostrato proprietà genotossiche.

Cancerogenicità

Le informazioni precliniche sul potenziale cancerogeno dell'idrossicarbamide sono limitate. Uno studio di 12 mesi nei topi per investigare l'insorgenza di tumori polmonari non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno dell'idrossicarbamide.

Tossicità per la riproduzione

La teratogenicità dell'idrossicarbamide è stata dimostrata in molte specie animali, tra cui ratto, topo e coniglio. L'ampia varietà di effetti teratogeni comprendeva la morte di un gran numero di embrioni, arti deformati, difetti neurali e disturbi comportamentali. Inoltre, quando somministrata ripetutamente, l'idrossicarbamide ha influenzato la spermatogenesi e la motilità degli spermatozoi nei topi.

Influenza su metodi diagnostici

Studi hanno dimostrato che esiste un'interferenza analitica tra l'idrossicarbamide e gli enzimi (ureasi, uricasi e lattato deidrogenasi) per la determinazione di urea, acido urico e acido lattico, che porta a valori falsamente elevati nei pazienti in trattamento con idrossicarbamide.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Hydroxycarbamid Labatec a temperatura ambiente (15-30°C).

Conservare il contenitore nel cartone per proteggerlo dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Come per tutti i medicamenti citostatici, anche per la manipolazione e lo smaltimento di Hydroxycarbamid Labatec devono essere seguite le consuete regole adottate per i medicamenti citostatici (cfr. anche capitolo «Posologia/impiego»).

66131 (Swissmedic)

Labatec Pharma S.A, 1217 Meyrin (GE)

Aprile 2024