EPLERENONE Spirig HC cpr pell 25 mg

Principi attivi

Eplerenone.

Sostanze ausiliarie

Compressa rivestita con film da 25 mg di eplerenone: Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, carmellosa sodica, ipromellosa, sodio laurilsolfato, talco, magnesio stearate.

Film: Lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 4000

1 compressa rivestita con film da 25 mg contiene 36.92 mg di lattosio monoidrato e 0.47 mg di sodio.

Compressa rivestita con film da 50 mg di eplerenone: Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, carmellosa sodica, ipromellosa, sodio laurilsolfato, talco, magnesio stearate.

Film: Lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 4000

1 compressa rivestita con film da 50 mg contiene 73.85 mg di lattosio monoidrato e 0.94 mg di sodio.

Compressa rivestita con film da 25 mg e 50 mg eplerenone.

Eplerenone è indicato:

•in aggiunta ad una terapia standard, compresi i betabloccanti, per la riduzione del rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (LVEF ≤40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca dopo recente infarto miocardico;

•in aggiunta ad una terapia standard ottimale, per la riduzione del rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti con insufficienza cardiaca (cronica) di classe NYHA II e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (LVEF ≤30%) (cfr. «Proprietà/effetti»).

Eplerenone può essere assunto indipendentemente dai pasti. Sono disponibili dosaggi da 25 mg e 50 mg per l'adeguamento individuale della dose; l'assunzione avviene una volta al giorno. La dose massima giornaliera può essere da 25 mg o da 50 mg (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Posologia abituale

Il trattamento con eplerenone non deve essere avviato in pazienti con livelli di potassio sierico superiori a 5.0 mmol/l o una eGFR <30 ml/min/1.73 m² (cfr. «Controindicazioni»).

I livelli di potassio sierico devono deve essere determinati prima dell'inizio della terapia con eplerenone, entro la prima settimana di trattamento, entro il primo mese dall'inizio della terapia e dopo ogni adeguamento della dose. Successivamente, i livelli di potassio devono essere controllati a intervalli regolari, secondo necessità. Ciò vale in particolare per i pazienti anziani, i pazienti con diabete mellito e i pazienti con funzionalità renale ridotta.

La posologia dell'eplerenone deve essere sempre verificata in base al potassio sierico (cfr. Tabella 1).

Posologia abituale in pazienti con eGFR ≥50 ml/min/1.73 m²

I pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II e i pazienti con insufficienza cardiaca a seguito di infarto miocardico con potassio sierico ≤5 mmol/l devono ricevere una dose iniziale da 25 mg 1 volta al giorno. In base al potassio sierico (cfr. Tabella 1), la dose deve essere aumentata alla dose target di 50 mg 1 volta al giorno entro 4 settimane dall'inizio della terapia.

La dose massima per questi pazienti è pari a 50 mg/giorno.

In pazienti che hanno avuto un infarto miocardico, la terapia deve essere iniziata 3-14 giorni dopo l'evento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Poiché tuttavia nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata si ha un aumento dell'esposizione sistemica al principio attivo eplerenone, si raccomanda un controllo frequente e regolare dei livelli di potassio sierico, soprattutto nei pazienti anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso dell'eplerenone è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) (cfr. «Controindicazioni»).

Tabella 1: adeguamento della dose dopo l'inizio del trattamento

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR tra 30 e 49 ml/min/1.73 m²)

I pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II e un potassio sierico ≤5 mmol/l devono ricevere una dose iniziale da 25 mg ogni 2 giorni. Tale dose deve essere aumentata alla dose target da 25 mg/giorno entro 4 settimane dall'inizio della terapia, in base al potassio sierico (cfr. Tabella 1). La dose massima è di 25 mg/giorno.

Non sono disponibili esperienze per quanto riguarda i pazienti con insufficienza cardiaca a seguito di infarto miocardico e clearance della creatinina <50 ml/min. Eplerenone deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min/1.73 m²)

L'uso di eplerenone è controindicato in questi pazienti.

Eplerenone non è dializzabile.

Pazienti anziani

Nello studio EMPHASIS-HF sono stati trattati con eplerenone n=330 pazienti ≥75 anni. La dose del trattamento dipendeva dalla funzionalità renale (cfr. «Proprietà/effetti»). I pazienti anziani presentavano un rischio di iperkaliemia maggiore rispetto ai soggetti di controllo più giovani. Si raccomanda un controllo particolarmente regolare del potassio sierico.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sull'uso di eplerenone nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Pertanto, l'uso non è consigliato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti che ricevono inibitori del CYP3A

La dose massima di eplerenone in caso di assunzione concomitante di inibitori da deboli a moderati del CYP3A4 è pari a 25 mg/giorno.

L'assunzione concomitante di forti inibitori del CYP3A4 ed eplerenone è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

•Ipersensibilità all'eplerenone o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

•Tutti i pazienti con livelli di potassio sierico >5.0 mmol/l prima dell'inizio del trattamento.

•Tutti i pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min/1.73 m²).

•Tutti i pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C).

•Tutti i pazienti che ricevono diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone) o forti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina) (cfr. «Interazioni»).

•Pazienti ipertesi che ricevono preparati/sostituti del sale contenenti potassio.

•Combinazione di eplerenone con un duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (un ACE-inibitore PIÙ un bloccante del recettore dell'angiotensina II) in atto.

Iperkaliemia

In virtù del meccanismo d'azione dell'eplerenone possono insorgere iperkaliemie. Pertanto, i livelli di potassio sierico devono essere monitorati in tutti i pazienti all'inizio del trattamento nonché nel caso di un adeguamento della dose. È inoltre raccomandato un controllo periodico nei pazienti maggiormente a rischio di sviluppare iperkaliemia (pazienti con insufficienza renale, diabete mellito, pazienti anziani). Se i livelli di potassio sono ≥6.0 mmol/l, il trattamento con eplerenone deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Il rischio di iperkaliemia può aumentare quando l'eplerenone è somministrato in combinazione con un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell'angiotensina. La combinazione di un ACE-inibitore e un bloccante del recettore dell'angiotensina non deve essere utilizzata insieme all'eplerenone (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Insufficienza renale

I livelli di potassio devono essere regolarmente monitorati in pazienti con funzionalità renale ridotta, inclusa la microalbuminuria diabetica. Dopo l'inizio del trattamento, la dose deve essere adeguata in base ai livelli di potassio sierico (cfr. Tabella 1 alla rubrica «Posologia/impiego»). Il rischio di iperkaliemia aumenta al diminuire della funzionalità renale. I pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 ml/min/1.73 m² non devono essere trattati con eplerenone. Sebbene i dati dello studio EPHESUS relativi a pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria siano limitati, in questo piccolo numero di pazienti è stata osservata un'aumentata incidenza di iperkaliemia. Pertanto, tali pazienti devono essere trattati con cautela. Eplerenone non è emodializzabile (cfr. «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) non sono stati osservati aumenti dei livelli di potassio sierico oltre 5.5 mmol/l. Si raccomanda tuttavia un controllo frequente e regolare dei livelli di potassio sierico, soprattutto nei pazienti anziani. L'uso di eplerenone non è stato esaminato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) (cfr. «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Antinfiammatori non steroidei (FANS)

La somministrazione concomitante di altre sostanze risparmiatrici di potassio e FANS ha portato ad una riduzione dell'effetto antipertensivo e, nei pazienti con insufficienza renale, a iperkaliemia (cfr. «Interazioni»).

Induttori del CYP3A4

La somministrazione di eplerenone insieme a forti induttori del CYP3A4 non è consigliata (cfr. «Interazioni»).

Altri medicamenti

Litio, ciclosporina e tacrolimus devono essere evitati durante il trattamento con eplerenone (cfr. «Interazioni»).

Per alfa-bloccanti, amifostina, trimetoprim, ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell'angiotensina II (cfr. sopra: «Iperkaliemia»), antidepressivi triciclici, neurolettici, baclofene, glucocorticoidi, tetracosactide, cfr. «Interazioni».

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Eplerenone Spirig HC compresse rivestite con film contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, intolleranza al galattosio, galattosemia, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Eplerenone Spirig HC compresse rivestite con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi in vitro indicano che eplerenone non è un inibitore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. Eplerenone non è né un substrato né un inibitore della P-glicoproteina.

Inibitori del CYP3A4

•Forti inibitori del CYP3A4: l'uso concomitante di eplerenone con forti inibitori del CYP3A4 come ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir o claritromicina è controindicato per l'esistenza di un'interazione farmacocinetica (cfr. «Controindicazioni»).

•Inibitori del CYP3A4 da deboli a moderati: la somministrazione concomitante con eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil o fluconazolo ha portato a interazioni farmacocinetiche significative e ad un aumento fino a 2 volte dell'AUC. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 da deboli a moderati ed eplerenone, il dosaggio di eplerenone non deve superare i 25 mg/giorno.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di erba di San Giovanni (un potente induttore del CYP3A4) ed eplerenone ha portato ad una riduzione del 30% dell'AUC dell'eplerenone. Con induttori del CYP3A4 più potenti, come ad es. la rifampicina, la riduzione dell'AUC dell'eplerenone potrebbe essere più marcata. Dato il rischio di una riduzione dell'efficacia dell'eplerenone, la somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni) ed eplerenone non è consigliata.

Substrati del CYP3A4

I risultati degli studi di farmacocinetica con substrati sperimentali del CYP3A4, come ad es. midazolam e cisapride, non hanno rivelato interazioni farmacocinetiche significative quando tali principi attivi sono stati utilizzati insieme ad eplerenone.

Digossina

La somministrazione concomitante con eplerenone aumenta la AUC della digossina del 16% (intervallo di confidenza al 90%: 4-30%). Si raccomanda cautela quando la digossina è impiegata a dosi prossime al limite superiore dell'intervallo terapeutico.

Warfarin

Si raccomanda cautela quando il warfarin è impiegato a dosi prossime al limite superiore dell'intervallo terapeutico.

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici risparmiatori di potassio, preparati/sostituti del sale contenenti potassio

A causa dell'aumentato rischio di iperkaliemia, eplerenone non deve essere usato in tutti quei pazienti che utilizzano diuretici risparmiatori di potassio e nei pazienti ipertesi che utilizzano preparati/sostituti del sale contenenti potassio (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). I diuretici risparmiatori di potassio possono anche potenziare l'effetto di altri antipertensivi e di altri diuretici.

ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB)

Il rischio di iperkaliemia può aumentare quando l'eplerenone è somministrato in combinazione con un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell'angiotensina. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di potassio sierico e della funzionalità renale, soprattutto in pazienti con preesistente riduzione della funzionalità renale. La tripla combinazione di un ACE-inibitore, un bloccante del recettore dell'angiotensina ed eplerenone non deve essere utilizzata (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Litio

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con litio ed eplerenone. Tuttavia, una tossicità da litio è stata riportata in pazienti trattati con litio insieme a diuretici e ACE-inibitori. La somministrazione concomitante di eplerenone e litio deve essere evitata. Se questa combinazione risulta necessaria, è necessario un rigoroso monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche del litio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ciclosporina, tacrolimus

Ciclosporina e tacrolimus possono portare a disturbi della funzionalità renale e aumentano il rischio di iperkaliemia. La somministrazione concomitante di eplerenone e ciclosporina o tacrolimus deve essere evitata. Nel caso in cui ciclosporina e tacrolimus debbano essere somministrati durante un trattamento con eplerenone, si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico e della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Antinfiammatori non steroidei (FANS)

Il trattamento con FANS può portare ad insufficienza renale acuta agendo direttamente sulla filtrazione glomerulare, soprattutto nei pazienti a rischio (pazienti anziani e/o disidratati). I pazienti trattati con eplerenone e FANS devono presentare un normale equilibrio idrico e la loro funzionalità renale deve essere verificata prima di iniziare il trattamento.

Trimetoprim

La somministrazione concomitante di trimetoprim ed eplerenone aumenta il rischio di iperkaliemia. Devono essere monitorati il potassio sierico e la funzionalità renale, soprattutto in pazienti con funzionalità renale ridotta e nei pazienti anziani.

Alfa-bloccanti (ad es. alfuzosina)

La combinazione di alfa-bloccanti ed eplerenone può potenziare l'effetto antipertensivo e/o un'ipotensione ortostatica. In caso di terapia concomitante con alfa-bloccanti, si raccomanda il monitoraggio clinico dell'ipotensione ortostatica.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene

La terapia concomitante con questi medicamenti può potenzialmente potenziare l'effetto antipertensivo e il rischio di ipotensione ortostatica.

Glucocorticoidi, tetracosactide

La somministrazione di questi principi attivi in aggiunta ad eplerenone può potenzialmente ridurre l'effetto antipertensivo (ritenzione di sodio e di liquidi).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di eplerenone in gravidanza. Eplerenone non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se eplerenone sia escreto nel latte materno dopo l'assunzione orale. Se vi è una chiara indicazione all'uso di eplerenone, non si deve allattare.

Poiché durante il trattamento possono comparire vertigini o sincope, si raccomanda cautela durante la guida di veicoli o l'utilizzo di macchine, finché non si conosce la risposta individuale alla terapia.

Sia nello studio EPHESUS sia nello studio EMPHASIS-HF, l'incidenza globale degli effetti indesiderati e il tasso di interruzioni per effetti indesiderati riportati in associazione ad eplerenone sono risultati simili a quelli osservati con il placebo. L'effetto indesiderato più comune segnalato negli studi EPHESUS ed EMPHASIS-HF è stata l'iperkaliemia, con un tasso di incidenza rispettivamente del 3.4% e 8.7% per eplerenone.

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistema organico e frequenza assoluta. Le frequenze vengono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione.

Non comune: pielonefrite, faringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: eosinofilia.

Patologie endocrine

Non comune: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperkaliemia, disidratazione.

Non comune: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, sincope.

Non comune: cefalea, ipoestesia.

Patologie cardiache

Comune: infarto miocardico.

Non comune: fibrillazione atriale, insufficienza ventricolare sinistra.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione.

Non comune: ipotensione ortostatica, trombosi delle arterie delle gambe.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, stipsi.

Non comune: meteorismo, vomito.

Patologie epatobiliari

Non comune: colecistite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito.

Non comune: iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico.

Non comune: dolore dorsale.

Patologie renali e urinarie

Comune: disturbi della funzionalità renale.

Patologie generali

Non comune: astenia, malessere.

Esami diagnostici

Comune: urea ematica aumentata.

Non comune: creatinina sierica aumentata, riduzione del recettore del fattore di crescita epidermico (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), glucosio ematico aumentato.

Nello studio EPHESUS, è stato osservato un numero più alto di ictus nei pazienti anziani (≥75 anni) (eplerenone 4.9%, placebo 3.1%, p=0.10). Nello studio EMPHASIS-HF, il numero di ictus nei pazienti anziani (≥75 anni) è stato pari a n=9 (2.7%) nel gruppo eplerenone e n=8 (2.4%) nel gruppo placebo.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Esperienze post-marketing

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati inoltre osservati i seguenti effetti collaterali:

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema, eruzione cutanea.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati ancora segnalati casi di effetti indesiderati associati ad un sovradosaggio di eplerenone nell'uomo. Si presume che un sovradosaggio nell'uomo porti ad ipotensione e iperkaliemia. Eplerenone non è emodializzabile, ma si lega fortemente al carbone attivo. L'ipotensione richiede trattamento sintomatico. Se si verifica un'iperkaliemia devono essere introdotte le consuete misure terapeutiche.

Codice ATC

C03DA04

Meccanismo d'azione

Cfr. «Farmacodinamica».

Farmacodinamica

L'eplerenone si lega in maniera relativamente selettiva ai recettori umani ricombinanti dei mineralcorticoidi rispetto alla sua affinità di legame per i recettori umani ricombinanti dei glucocorticoidi, del progesterone e degli androgeni. L'eplerenone impedisce il legame dell'aldosterone.

Efficacia clinica

L'eplerenone è stato valutato nello studio Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). EPHESUS è stato uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto in n=6632 pazienti (follow-up medio 16 mesi) con infarto miocardico acuto, disfunzione del ventricolo sinistro (misurata come frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] <40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca. I pazienti sono stati randomizzati nello studio EPHESUS 3-14 giorni dopo la diagnosi di infarto miocardico. Il tempo medio all'arruolamento era di 7 giorni. A causa dell'aumento del rischio cardiovascolare associato al diabete, sono stati arruolati nello studio i pazienti con diabete e disfunzione del ventricolo sinistro in assenza di sintomi di insufficienza cardiaca; il 10% della popolazione dello studio rispondeva a questo criterio. Oltre alla terapia standard, i pazienti ricevevano eplerenone o placebo ad un dosaggio iniziale da 25 mg una volta al giorno, successivamente aumentato alla dose di mantenimento da 50 mg una volta al giorno entro 4 settimane in presenza di livelli di potassio sierico <5.0 mEq/l. Durante lo studio, i pazienti ricevano anche una terapia standard composta da aspirina (92%), ACE-inibitori (90%), beta-bloccanti (83%), nitrati (72%), diuretici dell'ansa (66%) o inibitori della HMG-CoA reduttasi (60%).

Nello studio EPHESUS, gli endpoint co-primari erano la mortalità globale e l'endpoint combinato di mortalità cardiovascolare od ospedalizzazione per cause cardiovascolari. Il 14.4% dei pazienti trattati con eplerenone e il 16.7% di quelli trattati con placebo sono deceduti (per tutte le cause), mentre il 26.7% dei pazienti trattati con eplerenone e il 30.0% di quelli trattati con placebo hanno raggiunto l'endpoint combinato di mortalità cardiovascolare od ospedalizzazione per cause cardiovascolari dello studio. Pertanto, nello studio EPHESUS l'eplerenone ha ridotto del 15% il rischio di mortalità globale rispetto al placebo (riduzione assoluta del rischio 2.3%, RR 0.85; intervallo di confidenza al 95%, 0.75–0.96; p=0.008; NNT: 43), principalmente attraverso la riduzione della mortalità cardiovascolare. Con eplerenone, il rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per cause cardiovascolari si è ridotto del 13% (riduzione assoluta del rischio 3.3%; RR 0.87; intervallo di confidenza al 95%, 0.79–0.95; p=0.002; NNT: 31).

L'efficacia clinica del trattamento è stata dimostrata in pazienti <75 anni. Il beneficio terapeutico nei pazienti ≥75 anni non è chiaro. In una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eplerenone (n=2372 pazienti, 75.3%) la classificazione NYHA è migliorata rispetto al placebo (n=2'242 pazienti, 71.3%) o è rimasta invariata (p<0.001).

Figura 1: hazard ratio di tutte le cause di morte, ordinate per sottogruppi

Lo studio EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) ha valutato eplerenone in aggiunta ad una terapia standard in pazienti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi lievi (classe funzionale NYHA II). Lo studio non ha valutato pazienti con classi funzionali NYHA III e IV.

Sono stati arruolati nello studio pazienti di età ≥55 anni con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤30% o una LVEF ≤35% ed una durata del QRS >130 msec. Inoltre, i partecipanti allo studio dovevano presentare un'ospedalizzazione per cause cardiovascolari (CV) nei precedenti 6 mesi o avere un livello plasmatico di BNP ≥250 pg/ml o un livello di Pro-BNP ≥500 pg/ml (uomini) e ≥750 pg/ml (donne). Il trattamento con eplerenone veniva iniziato ad una dose da 25 mg una volta al giorno, che veniva aumentata a 50 mg una volta al giorno dopo 4 settimane se i livelli di potassio sierico erano <5.0 mmol/l e la eGFR era ≥50 ml/min. In alternativa, se la velocità di filtrazione glomerulare stimata era 30-49 ml/min/1.73 m², il trattamento con eplerenone veniva avviato ad una dose da 25 mg ogni 2 giorni, che poteva essere aumentata a 25 mg una volta al giorno.

Le terapie cardiovascolari concomitanti più comunemente somministrate in aggiunta all'eplerenone o al placebo nel totale dei n=2737 partecipanti allo studio erano diuretici (85%), ACE-inibitori (78%), antagonisti del recettore dell'angiotensina II (19%), betabloccanti (87%), medicamenti ad azione antitrombotica (88%), ipolipemizzanti (63%) e alcaloidi della digitale (27%). La LVEF media era pari al 26% e la durata media del QRS era di 122 msec. La maggior parte dei pazienti (83.4%) presentava un'ospedalizzazione per cause cardiovascolari negli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione, ca. il 50% per insufficienza cardiaca. Circa il 20% dei pazienti presentava defibrillatori impiantabili o era stato sottoposto a trattamento di risincronizzazione cardiaca.

L'endpoint primario (casi di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) si è verificato in n=249 pazienti (18.3%) del gruppo eplerenone e n=356 (25.9%) del gruppo placebo (RR 0.63, IC 95%, 0.54-0.74; p<0.001). Il risultato è stato coerente in tutti i sottogruppi valutati.

L'endpoint secondario della mortalità globale si è verificato in n=171 pazienti (12.5%) del gruppo eplerenone e n=213 pazienti (15.5%) del gruppo placebo (RR 0.76; IC 95%, 0.62-0.93; p=0.008). Casi di morte cardiovascolare sono stati riportati in n=147 (10.8%) pazienti del gruppo eplerenone e n=185 (13.5%) pazienti del gruppo placebo (RR 0.76; IC 95%, 0.61-0.94; p=0.01).

Durante lo studio, l'iperkaliemia (livelli di potassio sierico >5.5 mmol/l) è stata riportata in n=158 pazienti (11.8%) del gruppo eplerenone e in n=96 pazienti (7.2%) del gruppo placebo (p<0.001). L'ipokaliemia, definita come livelli di potassio sierico <4.0 mmol/l, si è verificata più raramente con eplerenone rispetto al placebo (38.9% con eplerenone, contro il 48.4% del placebo, p<0.0001).

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dell'eplerenone è del 69%. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte circa 1.5-2 h dopo l'assunzione orale di eplerenone. L'assorbimento nel tratto terminale dell'ileo e del colon avviene con un ritardo di 3-4 h. Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) e i valori dell'AUC sono proporzionali alla dose a dosaggi compresi tra 10 e 100 mg e meno proporzionali a dosaggi superiori a 100 mg. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione concomitante di cibo.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche dell'eplerenone è di ca. il 50% ed avviene principalmente a livello delle glicoproteine acide alfa-1. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è stimato a 42-90 l. L'eplerenone non si lega in modo preferenziale agli eritrociti.

Metabolismo

L'eplerenone è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP) 3A4. Non sono stati individuati metaboliti attivi nel plasma umano.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione è di 4-6 h. La clearance plasmatica apparente è di ca. 10 l/h. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni. Meno del 5% della dose di eplerenone somministrata è recuperata nelle urine e nelle feci come sostanza immodificata. Dopo somministrazione singola orale di eplerenone radiomarcato, circa il 32% della dose è eliminato con le feci e circa il 67% con le urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso e razza

La farmacocinetica non si è differenziata in misura significativa tra uomini e donne. Allo stato stazionario, i volontari anziani presentavano valori di C_max (22%) e dell'AUC (45%) aumentati rispetto ai volontari più giovani (18-45 anni). Nelle persone di colore, la C_max e l'AUC allo stato stazionario erano ridotte del 19% e del 26% (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di 400 mg di eplerenone è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) e confrontata con quella dei volontari sani. Allo stato stazionario, la C_max e l'AUC dell'eplerenone erano aumentate rispettivamente del 3.6% e del 42% (cfr. «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

La farmacocinetica dell'eplerenone è stata valutata in pazienti con insufficienza renale di gravità variabile e in pazienti emodializzati. Rispetto ai volontari sani, la AUC e la C_max allo stato stazionario sono risultate aumentate rispettivamente del 38% e del 24% nei pazienti con insufficienza renale grave e ridotte rispettivamente del 26% e del 3% nei pazienti emodializzati. Non è stata osservata alcuna correlazione tra la clearance plasmatica dell'eplerenone e la clearance della creatinina. L'eplerenone non è emodializzabile (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza cardiaca

La farmacocinetica di 50 mg di eplerenone è stata valutata in pazienti con insufficienza cardiaca (classificazione NYHA II-IV). Rispetto ai volontari sani di età, peso e sesso equivalente, nei pazienti con insufficienza cardiaca l'AUC e la C_max erano più alte rispettivamente del 38% e del 30%. In linea con i suddetti risultati, un'analisi farmacocinetica basata su una sottopopolazione dello studio EPHESUS ha rivelato che la clearance dell'eplerenone nei pazienti con insufficienza cardiaca è paragonabile a quella dei volontari anziani sani.

Gli studi preclinici su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'essere umano.

Gli studi nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato effetti teratogeni. Tuttavia, nelle madri coniglio trattate alla dose massima somministrata sono stati osservati una riduzione del peso corporeo e un aumento dei riassorbimenti fetali nonché del tasso di aborti (perdita post-impianto). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

I dati degli studi preclinici mostrano che eplerenone e/o i suoi metaboliti sono presenti nel latte materno del ratto.

In studi sulla tossicità cronica è stata osservata atrofia della prostata in ratti e cani ad esposizioni più volte superiori alla posologia clinica. Le alterazioni a livello della prostata non erano accompagnate da alterazioni funzionali negative. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è chiara.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

66155 (Swissmedic)

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Marzo 2024.