IMLYGIC sol inj 1 mio UFP/ml

Principio attivo

Talimogene laherparepvec, un virus herpes-simplex di tipo 1 (HSV‑1) attenuato, prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule Vero (cellule renali di scimmia) e modificato attraverso la delezione funzionale di 2 geni (ICP34.5 e ICP47) e l'inserimento della sequenza di DNA codificante per il GM‑CSF umano. Talimogene laherparepvec è un organismo geneticamente modificato.

Sostanze ausiliarie

Disodio fosfato diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, mioinositolo, sorbitolo (E420; 20 mg/ml), acqua per preparazioni iniettabili. Il contenuto massimo di sodio corrisponde a 7,7 mg per ml.

Soluzione per iniezione in flaconcino.

Ogni flaconcino monouso contiene un volume prelevabile di 1 ml di IMLYGIC con una concentrazione nominale di 1 × 10⁶ (1 milione) di unità formanti placca (PFU)/ml o 1 × 10⁸ (100 milioni) PFU/ml.

IMLYGIC 10⁶ PFU/ml dopo lo scongelamento è un liquido da limpido a semi-traslucido.

Il liquido nel flaconcino monouso può presentare particelle bianche, visibili, di forma variabile, contenenti il virus.

IMLYGIC 10⁸ PFU/ml dopo lo scongelamento è un liquido da semi-traslucido a opaco.

Il liquido nel flaconcino monouso può presentare particelle bianche, visibili, di forma variabile, contenenti il virus.

IMLYGIC in monoterapia è indicato per il trattamento di adulti affetti da melanoma non resecabile con metastasi regionali o a distanza (Stadio IIIB, IIIC e IVM1a) senza coinvolgimento dell'osso, del cervello, del polmone o altro coinvolgimento viscerale.

Il trattamento con IMLYGIC deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato con esperienza in terapie oncologiche.

Per garantire la tracciabilità di IMLYGIC, occorre prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

IMLYGIC è disponibile in flaconcini monouso da 1 ml in due concentrazioni diverse:

• 10⁶ (1 milione) PFU/ml - solo per la dose iniziale
• 10⁸ (100 milioni) PFU/ml - per tutte le dosi successive

Il volume totale iniettato durante ciascuna visita per il trattamento non deve superare un massimo di 4 ml. La dose iniziale raccomandata è di massimo 4 ml di IMLYGIC a una concentrazione di 10⁶ (1 milione) PFU/ml. Le dosi successive devono essere di massimo 4 ml di IMLYGIC a una concentrazione di 10⁸ (100 milioni) PFU/ml.

Lo schema posologico raccomandato per IMLYGIC è illustrato nella Tabella 1.

Tabella 1: Schema posologico raccomandato per IMLYGIC

Determinazione del volume della dose di IMLYGIC (per lesione)

Il volume da iniettare in ciascuna lesione dipende dalla dimensione della lesione e deve essere determinato sulla base della Tabella 2. Il volume totale iniettato in ciascuna visita di trattamento non deve superare un massimo di 4 ml.

Tabella 2: Selezione del volume di IMLYGIC da iniettare in base alla dimensione della lesione

Nei pazienti può verificarsi un aumento delle dimensioni della/e lesione/i esistente/i o la comparsa di una nuova lesione prima del conseguimento di una risposta alla terapia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La terapia con IMLYGIC deve essere proseguita per almeno 6 mesi finché rimane almeno una lesione trattabile mediante iniezione, salvo il caso in cui il medico ritenga che il paziente non stia traendo beneficio dal trattamento con IMLYGIC o che sia necessario un altro trattamento.

Il trattamento con IMLYGIC può essere ripreso in caso di comparsa di nuove lesioni dopo una risposta completa e qualora il medico ritenga che il paziente trarrà beneficio dal trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Non sono stati condotti studi clinici atti a valutare gli effetti di un disturbo della funzionalità epatica o renale sulla farmacocinetica di IMLYGIC. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥65 anni (cfr. «Proprietà/effetti»).

Bambini e adolescenti (età < 18 anni)

La sicurezza e l'efficacia di IMLYGIC nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. I dati al momento disponibili per pazienti pediatrici e giovani adulti da 7 a ≤ 21 anni di età con tumori avanzati non del sistema nervoso centrale adatti a iniezione diretta sono riportati nel paragrafo «Proprietà/effetti».

Modo di somministrazione

IMLYGIC deve essere somministrato mediante iniezione intralesionale nelle lesioni cutanee, sottocutanee e/o linfonodali visibili, palpabili o localizzabili sotto guida ecografica.

Misure precauzionali prima della manipolazione o dell'impiego del medicamento

Questo medicamento contiene organismi geneticamente modificati. Durante la preparazione o l'impiego di IMLYGIC, occorre utilizzare dispositivi di protezione personale (cfr. «Indicazioni per la manipolazione e l'impiego, dispositivi di protezione personale, contaminazioni accidentali e smaltimento» in «Altre indicazioni»).

Gli operatori sanitari immunocompromessi o in stato di gravidanza non devono somministrare IMLYGIC e non devono entrare in contatto diretto con i siti di iniezione o con i fluidi corporei dei pazienti trattati con IMLYGIC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).

Seguire le istruzioni sotto riportate per la preparazione e la somministrazione di IMLYGIC:

Prima dell'iniezione

• Scongelare i flaconcini di IMLYGIC a una temperatura compresa fra 20 °C e 25 °C (cfr. «Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento»). IMLYGIC scongelato può essere conservato prima dell'impiego (cfr. «Altre indicazioni»).
• Aspirare dal flaconcino la quantità di IMLYGIC desiderata utilizzando una siringa mediante una tecnica asettica.
• Il sito di iniezione può essere trattato con un anestetico topico. Un anestetico iniettabile può essere iniettato nella zona periferica della lesione ma non deve essere iniettato direttamente nella lesione.
• Pulire la lesione e l'area circostante utilizzando un tampone imbevuto di alcool e lasciare asciugare.

Iniezione

• Iniettare IMLYGIC per via intralesionale all'interno delle lesioni cutanee, sottocutanee e/o linfonodali visibili, palpabili o localizzabili sotto guida ecografica.
• Determinare il volume da iniettare in ciascuna lesione usando la Tabella 2.
• Scegliere un solo punto di accesso e iniettare IMLYGIC a ventaglio all'interno della lesione, nella misura in cui consentito dal campo d'azione radiale dell'ago al fine di ottenere una distribuzione uniforme e completa. Se la dimensione della lesione supera il raggio d'azione dell'ago è possibile utilizzare più punti di accesso.

• Distribuire IMLYGIC all'interno dell'intera lesione in maniera uniforme, facendo arretrare l'ago senza estrarlo completamente dalla lesione. Riorientare l'ago per il numero di volte necessario mentre si inietta ciò che rimane della dose. Proseguire fino alla distribuzione uniforme e completa dell'intera dose.
• Quando si rimuove l'ago, estrarlo dalla lesione lentamente al fine di evitare la dispersione o schizzi di IMLYGIC in corrispondenza del punto di accesso.
• Ripetere questi passaggi per le altre lesioni in cui è necessario praticare l'iniezione. L'ago deve essere sostituito ogni volta in cui viene completamente rimosso da una lesione e quando si passa all'iniezione di una nuova lesione.

Dopo l'iniezione

• Tenere premuta il sito di iniezione utilizzando una garza sterile per almeno 30 secondi.
• Tamponare la sede di iniezione e l'area circostante con alcool, coprire la lesione trattata con una compressa assorbente e applicare un bendaggio occlusivo secco.

Ulteriori istruzioni su utilizzo, manipolazione e smaltimento sono disponibili in «Altre indicazioni».

IMLYGIC è controindicato per:

• Pazienti con un'anamnesi di ipersensibilità a talimogene laherparepvec o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).
• Pazienti fortemente immunocompromessi (ad es. pazienti con gravi deficit congeniti o acquisiti dell'immunità cellulare e/o umorale) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

IMLYGIC è sottoposto a misure specifiche di mitigazione del rischio. Il medico curante riceve una brochure specifica per i medici («Physician Education Booklet») che contiene informazioni sui rischi della trasmissione dell'herpes e sulle complicanze dell'herpes, nonché sull'utilizzo e la manipolazione sicuri di IMLYGIC. Inoltre riceverà una brochure specifica per il paziente, una scheda paziente e un documento informativo per il paziente che dovrà consegnare al paziente che si sottopone al trattamento.

Pazienti trattati in precedenza

I dati sull'efficacia di IMLYGIC nell'attuale quadro di seconda o successiva linea di trattamento sono limitati.

Infezioni erpetiche disseminate

Sono state segnalate infezioni erpetiche disseminate, compresi alcuni casi gravi di infezioni erpetiche disseminate, in pazienti trattati con IMLYGIC (cfr. «Effetti indesiderati»).

IMLYGIC non è stato studiato nei pazienti immunocompromessi. Sulla base dei dati epidemiologici ottenuti, pazienti immunocompromessi (ad es. pazienti affetti da HIV/AIDS, leucemia, linfoma, sindrome da immunodeficienza variabile o che necessitano di terapia cronica con steroidi ad alte dosi o altri immunosoppressori) possono essere a maggior rischio di infezione erpetica disseminata. Occorre valutare i rischi e i benefici del trattamento prima di somministrare IMLYGIC a pazienti immunocompromessi.

Sulla base dei dati ottenuti negli studi su animali, i pazienti severamente immunocompromessi possono essere esposti a un rischio aumentato di infezione erpetica disseminata. Tali pazienti non devono essere trattati con IMLYGIC (cfr. «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).

Esposizione accidentale a IMLYGIC

L'esposizione accidentale può portare alla trasmissione di IMLYGIC e a un'infezione erpetica. Gli operatori sanitari e i soggetti a stretto contatto con il paziente (ad es. familiari, persone che si prendono cura del paziente, partner sessuali o persone che condividono il letto con il paziente) devono evitare di entrare in diretto contatto con le lesioni trattate o con i fluidi corporei del paziente trattato per tutta la durata del periodo di trattamento e fino a 30 giorni dopo l'ultimo utilizzo (cfr. «Esposizione accidentale» e «Altre indicazioni»). Tra gli operatori sanitari sono stati riportati casi di lesione accidentale da ago e di schizzi di soluzione durante la preparazione e la somministrazione di IMLYGIC.

I soggetti che vivono a stretto contatto con il paziente, se in stato di gravidanza o immunocompromessi, non devono sostituire il bendaggio del paziente né pulire la sede di iniezione. Le donne in gravidanza, i neonati e i soggetti immunocompromessi non devono essere esposti a materiali e oggetti potenzialmente contaminati.

Assicurarsi che i pazienti siano in grado di tenere coperti i siti di iniezione con bendaggi occlusivi (cfr. «Indicazioni per la manipolazione e l'impiego, dispositivi di protezione personale, contaminazioni accidentali e smaltimento» in «Altre indicazioni»). I pazienti devono inoltre essere avvisati di non toccare o grattare i siti di iniezione, in quanto tale comportamento può avere come conseguenza il trasferimento involontario di IMLYGIC ad altre parti del corpo o alle persone che vivono a stretto contatto con loro.

Benché non sia noto se IMLYGIC possa trasmettersi mediante contatto sessuale, è noto che ciò può avvenire con HSV‑1 wild-type. I pazienti devono essere informati di utilizzare un profilattico in lattice durante i rapporti sessuali per prevenire la possibile trasmissione di IMLYGIC. Le donne in età fertile devono essere informate di utilizzare un metodo di contraccezione efficace per evitare una gravidanza durante il trattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Le persone che si prendono cura del paziente devono essere informate di indossare guanti protettivi quando assistono i pazienti per l'applicazione o la sostituzione dei bendaggi occlusivi e di rispettare le precauzioni di sicurezza relative allo smaltimento dei bendaggi usati e dei materiali utilizzati per la pulizia (cfr. «Indicazioni per la manipolazione e l'impiego, dispositivi di protezione personale, contaminazioni accidentali e smaltimento» in «Altre indicazioni»).

In caso di un'esposizione accidentale a IMLYGIC, seguire le istruzioni in «Altre indicazioni». Se compaiono segni o sintomi di infezione erpetica, i pazienti devono contattare un operatore sanitario. In caso di comparsa di sospette lesioni erpetiche, i pazienti, le persone a stretto contatto con essi o gli operatori sanitari possono far effettuare esami di approfondimento da parte del titolare dell'omologazione ai fini di un'ulteriore caratterizzazione dell'infezione.

Infezione erpetica in pazienti trattati con IMLYGIC

Sono state riportate infezioni erpetiche (tra cui herpes labiale e cheratite erpetica) e casi gravi di infezioni erpetiche disseminate in pazienti trattati con IMLYGIC (cfr. «Effetti indesiderati»). Si prevede che i sintomi di un’infezione locale o sistemica potenzialmente correlata a IMLYGIC siano simili ai sintomi causati dalle infezioni da HSV‑1 wild-type.

È noto che i soggetti con infezione da HSV‑1 wild-type rimangono per tutta la vita a rischio di infezione erpetica sintomatica dovuta alla riattivazione del virus HSV‑1 wild-type latente. Deve essere tenuta in considerazione l'infezione erpetica sintomatica dovuta alla possibile riattivazione di IMLYGIC.

I pazienti che sviluppano infezioni erpetiche devono essere informati di adottare le precauzioni igieniche standard per prevenire la trasmissione del virus.

IMLYGIC è sensibile ad Aciclovir. Prima di somministrare Aciclovir o altri principi attivi antivirali indicati per il trattamento dell'infezione erpetica, devono essere considerati i rischi e i benefici associati al trattamento con IMLYGIC. Tali principi attivi possono interferire con l'efficacia del trattamento se somministrati per via sistemica o per via topica direttamente nel sito di iniezione.

Cellulite nel sito di iniezione

Dopo il trattamento con IMLYGIC possono verificarsi necrosi o ulcerazioni del tessuto tumorale. Sono stati riportati casi di cellulite e infezioni batteriche sistemiche. Si raccomanda l'accurata medicazione della ferita e l'uso di precauzioni atte a prevenire un'infezione, in particolare se la necrosi dei tessuti determina lo sviluppo di ferite aperte.

Problemi di guarigione della ferita nel sito di iniezione

Nell'ambito degli studi clinici sono stati riportati problemi di guarigione della ferita nella sede di iniezione. IMLYGIC può aumentare il rischio di problemi di guarigione della ferita nei pazienti con fattori di rischio sottostanti (ad es. precedente irradiazione nel sito di iniezione o lesioni in aree scarsamente vascolarizzate).

In caso di infezione persistente o di lenta guarigione, devono essere considerati i rischi e i benefici associati a IMLYGIC prima di proseguire il trattamento.

Eventi immunomediati

Nell'ambito degli studi clinici sono stati riportati eventi immunomediati tra cui glomerulonefrite, vasculite, polmonite, aggravamento della psoriasi e vitiligine in pazienti trattati con IMLYGIC.

Prima di iniziare il trattamento in pazienti con una malattia autoimmune sottostante o prima di proseguire il trattamento nei pazienti che sviluppano eventi immunomediati, devono essere considerati i rischi e i benefici associati a IMLYGIC.

Plasmocitoma nel sito di iniezione

È stato riportato lo sviluppo di plasmocitoma in prossimità del sito di iniezione dopo la somministrazione di IMLYGIC. Nei pazienti con mieloma multiplo o che sviluppano plasmocitoma durante il trattamento, occorre considerare i rischi e i benefici associati a IMLYGIC.

Patologia ostruttiva delle vie aeree

In seguito all'impiego di IMLYGIC sono stati riportati casi di patologia ostruttiva delle vie aeree. Si deve prestare cautela durante l'iniezione di lesioni in stretta prossimità delle vie aeree principali.

Emorragia epatica con somministrazione intraepatica transcutanea

IMLYGIC non è indicato per la somministrazione intraepatica transcutanea.

Negli studi clinici, sono stati riportati casi di emorragia epatica che hanno portato all’ospedalizzazione e al decesso di pazienti che avevano ricevuto iniezioni transcutanee intraepatiche di IMLYGIC.

Pseudoprogressione

Durante un trattamento con IMLYGIC nei pazienti si può riscontrare in un primo momento un aumento delle dimensioni delle lesioni trattate e delle lesioni esistenti non trattate o la formazione di nuove lesioni, prima di ottenere una risposta alla terapia.

Pazienti sieronegativi per HSV‑1

Nei pazienti sieronegativi per HSV‑1 al basale, è stata riportata una maggiore incidenza di piressia, brividi e malattia simil-influenzale rispetto ai pazienti sieropositivi per HSV‑1 al basale, in particolare durante i primi 3 mesi di trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Avvertenze per altri componenti

Questo medicamento contiene 20 mg di sorbitolo (E420) per flaconcino da 1 ml. L'effetto additivo della somministrazione concomitante di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e dell'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.

Questo medicamento non deve essere somministrato ai pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al fruttosio.

Questo medicamento contiene 7,7 mg di sodio per flaconcino da 1 ml, equivalente allo 0,4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Terapia combinata

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia di IMLYGIC come terapia combinata. IMLYGIC deve quindi essere somministrato solo come monoterapia.

Non sono stati effettuati studi di interazione con IMLYGIC. Aciclovir o altri principi attivi antivirali possono interferire con l'efficacia del trattamento se somministrati per via sistemica o per via topica direttamente nel sito di iniezione. Prima di somministrare Aciclovir o altri antivirali, indicati per il trattamento dell'infezione erpetica, devono essere considerati i rischi e i benefici associati al trattamento con IMLYGIC.

Trasmissione di IMLYGIC mediante contatto sessuale

Tutti i pazienti devono essere informati di utilizzare un profilattico in lattice durante i rapporti sessuali per prevenire la possibile trasmissione di IMLYGIC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Contraccezione

Le donne in età fertile devono essere informate di utilizzare un metodo di contraccezione efficace per evitare una gravidanza durante il trattamento con IMLYGIC.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi sull'impiego di IMLYGIC in donne in gravidanza. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale in studi sull'animale (cfr. «Dati preclinici»). Come misura precauzionale, l'uso di talimogene laherparepvec in gravidanza deve essere evitato.

Se una donna in gravidanza contrae un'infezione da HSV‑1 wild-type (primaria o da riattivazione), esiste la possibilità che il virus attraversi la barriera placentare. Inoltre esiste il rischio di una trasmissione durante il parto per escrezione del virus (viral shedding). Le infezioni da HSV‑1 wild-type sono state associate a gravi effetti indesiderati, incluse insufficienza multiorgano e morte, quando contratte da feti o neonati. Sebbene attualmente non siano disponibili dati clinici sulle infezioni da IMLYGIC nelle donne in gravidanza, potrebbe sussistere un rischio per il feto o per il neonato qualora IMLYGIC si comportasse nello stesso modo.

Dal melanoma maligno possono originarsi metastasi transplacentari. Poiché IMLYGIC è stato sviluppato per penetrare e replicarsi nel tessuto tumorale, esiste un potenziale rischio di esposizione fetale a IMLYGIC qualora il tessuto tumorale abbia attraversato la placenta.

Se IMLYGIC viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con IMLYGIC, è necessario che quest'ultima venga informata in merito ai potenziali rischi per il feto e/o il neonato.

Allattamento

Non è noto se IMLYGIC passi nel latte materno. Occorre decidere se interrompere l'allattamento al seno o astenersi dal trattamento con IMLYGIC, rispettivamente interrompere il trattamento con IMLYGIC. Devono essere presi in considerazione sia il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino, sia il beneficio della terapia per la paziente.

Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici atti a valutare gli effetti di talimogene laherparepvec sulla fertilità.

IMLYGIC potrebbe un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. A causa dei possibili effetti indesiderati come capogiri e confusione (cfr. «Effetti indesiderati»), i pazienti devono essere informati che occorre prestare cautela durante la guida di veicoli o l'impiego di macchine fino a che non abbiano la certezza che IMLYGIC non produca su di loro effetti di questo tipo.

La sicurezza di IMLYGIC è stata valutata nello studio registrativo su 419 pazienti (IMLYGIC: N = 292, GM‑CSF: N = 127) che hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio (cfr. «Proprietà/effetti»). La durata mediana dell'esposizione a IMLYGIC è stata di 23 settimane (5,3 mesi). Ventisei (26) pazienti sono stati esposti a IMLYGIC per almeno un anno.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati (≥25%) nei pazienti trattati con IMLYGIC sono stati affaticamento (50,3%), brividi (48,6%), febbre (42,8%), nausea (35,6%), sintomi simil-influenzali (30,5%) e dolore nel sito di iniezione (27,7%). Nel complesso, il novantotto percento (98%) di tali effetti indesiderati riportati è stato di gravità da lieve a moderata. L'effetto indesiderato di grado 3 o superiore più comune è stato la cellulite (2,1%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti collaterali sono stati determinati sulla base degli studi clinici in pazienti affetti da melanoma e trattati con IMLYGIC rispetto a GM‑CSF e sulla base dell'utilizzo dopo l'immissione sul mercato. L'incidenza degli effetti indesiderati è presentata in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10) e non comune (≥1/1.000, < 1/100). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati vengono classificati in base al livello di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Comuni: cellulite**, infezioni erpetiche***.

Non comuni: infezione nel sito di incisione.

Tumori benigni, maligni e non specificati

Comuni: dolore tumorale, infezione della neoplasia.

Non comuni: plasmocitoma nel sito di iniezione**.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: edema periferico (12,0%).

Comuni: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Comuni: eventi immunomediati^†**.

Non comuni: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: disidratazione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: cefalea (18,8%).

Comuni: confusione, ansia, depressione, capogiri, insonnia.

Patologie dell'occhio

Non comuni: cheratite erpetica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comuni: otalgia.

Patologie cardiache

Comuni: tachicardia.

Patologie vascolari

Comuni: trombosi venosa profonda, ipertensione, arrossamento della cute.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni: tosse (10,6%).

Comuni: dispnea, dolore orofaringeo, infezione delle vie respiratorie superiori.

Non comuni: patologia ostruttiva delle vie aeree, polmonite.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: vomito (21,2%), diarrea (18,8%), costipazione (11,6%), nausea (35,6%).

Comuni: dolori addominali, fastidio addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: vitiligine, eruzione cutanea, dermatite.

Non comuni: dermatite granulomatosa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comuni: mialgia (17,5%), artralgia (17,1%), dolori agli arti (16,4%).

Comuni: dolori alla schiena, dolori inguinali.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: sintomi simil-influenzali (30,5%)**, febbre (42,8%), brividi (48,6%), affaticamento (50,3%), dolore (16,1%) , reazioni nella sede di iniezione*.

Comuni: malessere, dolore ascellare.

Esami diagnostici

Comuni: calo ponderale.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comuni: complicanze della ferita, secrezione della ferita, contusione, dolore durante la procedura.

* Le reazioni nella sede di iniezione includono: dolori molto comuni (27,7%), eritema, emorragia, gonfiore, reazione, infiammazione, perdite di secrezione, perdite comuni, sensazione di calore non comune.

^† Gli eventi immunomediati includono: vasculite, polmonite, peggioramento della psoriasi e glomerulonefrite non comuni.

** cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali».

*** Infezioni erpetiche (tra cui herpes della bocca).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Eventi immunomediati

Gli eventi immunomediati riportati nel corso dello studio registrativo hanno incluso un caso di peggioramento di psoriasi in un paziente con anamnesi di psoriasi, un caso di polmonite in un paziente con anamnesi di malattia autoimmune, un caso di vasculite e due casi di glomerulonefrite, di cui uno ha presentato compromissione renale acuta.

Plasmocitoma

Negli studi clinici è stato osservato un caso di plasmocitoma nel sito di iniezione in un paziente risultato affetto da mieloma multiplo.

Cellulite

Nello studio clinico registrativo sono stati riportati eventi di cellulite, tuttavia nessuno di essi ha portato all'interruzione definitiva del trattamento con IMLYGIC. Si raccomanda l'accurata medicazione della ferita e l'uso di precauzioni atte a prevenire un'infezione, in particolare se una necrosi dei tessuti determina lo sviluppo di ferite aperte.

Sintomi simil-influenzali

Il 90% dei pazienti trattati con IMLYGIC ha manifestato sintomi simil-influenzali. Febbre, brividi e malattia simil-influenzale, che possono insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento, si sono generalmente risolti nell'arco di 72 ore. Tali eventi sono stati riportati con maggiore frequenza nell'intervallo dei primi 6 trattamenti, in particolare nei pazienti negativi per HSV‑1 al basale.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio clinico pediatrico di fase 1 (studio 20110261) in 15 pazienti pediatrici e giovani adulti da 7 a ≤ 21 anni di età con tumori avanzati non del sistema nervoso centrale adatti a iniezione diretta (vedere «Proprietà/Effeti»). I dati di sicurezza sono risultati coerenti con la malattia sottostante dei pazienti e il profilo di sicurezza noto di talimogene laherparepvec negli adulti.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esiste esperienza clinica di posologia eccessiva con IMLYGIC. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 4 ml a una concentrazione di 10⁸ PFU/ml ogni 2 settimane senza evidenza di tossicità dose limitante. La dose massima somministrabile in sicurezza non è stata determinata. Qualora si sospetti una posologia eccessiva o una somministrazione accidentale per via endovenosa, il paziente deve essere sottoposto a trattamento sintomatico, ad es. con Aciclovir o altri antivirali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») e vanno istituite opportune misure di supporto.

Codice ATC

L01XL02

Meccanismo d'azione

Talimogene laherparepvec è un virus oncolitico derivato dall'HSV‑1. Talimogene laherparepvec è stato modificato per replicarsi all'interno dei tumori e produrre la proteina umana GM‑CSF, dotata di azione stimolante sul sistema immunitario. Talimogene laherparepvec induce la morte delle cellule tumorali e il rilascio di antigeni di derivazione tumorale. Si ritiene che, insieme al GM‑CSF, stimoli una risposta immunitaria sistemica contro il tumore e una risposta mediata dalle cellule‑T effettrici. I topi che dopo il trattamento hanno ottenuto una regressione completa del tumore primario si sono dimostrati resistenti a una successiva reinduzione del tumore.

Le modifiche apportate a talimogene laherparepvec rispetto all'HSV‑1 includono la delezione di ICP34.5 e di ICP47. Mentre le risposte immunitarie antivirali difendono le cellule sane in seguito all'infezione da talimogene laherparepvec, è stato dimostrato che i tumori possono essere danneggiati e le loro cellule possono essere uccise da virus HSV‑1 privi di ICP34.5, incluso talimogene laherparepvec. La delezione di ICP47 impedisce la regolazione negativa delle molecole di presentazione dell'antigene e aumenta l'espressione del gene HSV US11, stimolando così la replicazione virale all'interno delle cellule tumorali.

Efficacia clinica e sicurezza

Studio registrativo

La sicurezza e l'efficacia di IMLYGIC in monoterapia rispetto al GM‑CSF somministrato per via sottocutanea sono state valutate in uno studio clinico internazionale di fase 3 in aperto e randomizzato condotto su pazienti affetti da melanoma di stadio IIIB, IIIC e IV considerato chirurgicamente non asportabile. Era ammesso un precedente trattamento sistemico per il melanoma, ma non costituiva un requisito. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali attive, metastasi ossee, malattia viscerale estesa, melanoma delle mucose o oculare primario, evidenza di immunosoppressione e i pazienti sottoposti a trattamento con un antierpetico sistemico.

I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 al trattamento con IMLYGIC o GM‑CSF (N = 436; IMLYGIC N = 295, GM‑CSF: N = 141). IMLYGIC è stato somministrato mediante iniezione intralesionale a una concentrazione iniziale di 10⁶ (1 milione) PFU/ml il giorno 1, seguita da una concentrazione di 10⁸ (100 milioni) PFU/ml il giorno 21 e ogni 2 settimane a seguire a una dose fino a 4 ml. Il GM‑CSF è stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 125 µg/m² su base quotidiana per 14 giorni, seguiti da un periodo di riposo dal trattamento di 14 giorni per intervalli ripetuti.

Per ottenere effetti antitumorali immunomediati ritardati, i pazienti sono stati trattati per un minimo di sei mesi o fino all'assenza di lesioni iniettabili. Durante tale periodo era previsto che il trattamento fosse portato avanti anche nell'eventualità di un aumento delle dimensioni della/e lesione/i esistente/i e/o dello sviluppo di nuove lesioni, a meno che il paziente sviluppasse una tossicità non tollerabile o le condizioni cliniche del paziente richiedessero l'inizio di una nuova terapia. Dopo 6 mesi di trattamento, i pazienti dovevano continuare il trattamento fino a progressione della malattia clinicamente rilevante (ovvero progressione della malattia associata ad un declino nel Performance‑Status e/o necessità di una terapia alternativa in base al giudizio dello sperimentatore).

Ai pazienti che evidenziavano una risposta a dodici mesi di trattamento era consentito di proseguire la terapia per un massimo di altri sei mesi. La durata media (DS) del trattamento per la popolazione ITT è stata di 15,76 settimane (15,79) nel braccio GM‑CSF e di 26,83 settimane (18,39) nel braccio IMLYGIC. L'endpoint primario consisteva nel tasso di risposta duratura (DRR) [definito come la percentuale di pazienti con una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) mantenuta in maniera continuativa per un minimo di 6 mesi] secondo la valutazione centrale in cieco dei pazienti con risposta. Gli endpoint secondari includevano sopravvivenza complessiva (OS), tasso di risposta complessiva (ORR) [PR+CR], tempo alla risposta, durata della risposta e tempo al fallimento terapeutico (tempo intercorrente tra la randomizzazione e il primo episodio di progressione di malattia clinicamente rilevante senza ottenimento di una risposta dopo l'evento di progressione o tra la randomizzazione e il decesso).

L'età media era di 63 anni (intervallo: da 22 a 94 anni), di cui il 26,5% aveva un'età superiore a 65 anni e il 23,3% aveva un'età superiore a 74 anni. I pazienti erano per la maggior parte (98%) caucasici. I pazienti di sesso maschile costituivano il 57% della popolazione in studio e il 70% dei pazienti presentava un Performance Status ECOG 0 al basale. Dei pazienti arruolati, il 22% presentava malattia di stadio IVM1c e il 53% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto, oltre all'intervento chirurgico, a terapia adiuvante o radioterapia per melanoma, come chemioterapia e immunoterapia a base di citochine. Nel complesso, il 58% della totalità dei pazienti arruolati nello studio era sieropositivo per l'HSV‑1 wild-type al basale e il 32,6% era sieronegativo. Lo stato sierologico HSV‑1 del restante 9,4% era sconosciuto.

Il trattamento con IMLYGIC nella popolazione ITT ha evidenziato un aumento statisticamente significativo del DRR (cfr. Tabella 3).

Tabella 3: Riepilogo dei risultati per la popolazione ITT nello studio registrativo su IMLYGIC

Nel gruppo dei responder trattati con IMLYGIC, in 56 casi (72%) le risposte erano ancora osservabili al momento dell'analisi primaria. Dei responder, 42 (54%) hanno sperimentato un aumento della dimensione complessiva della/e lesione/i ≥25% e/o lo sviluppo di una o più nuove lesioni prima di raggiungere successivamente una risposta (pseudoprogressione).

In un'analisi condotta per valutare l'attività sistemica di IMLYGIC , 27 pazienti su 79 (34,2%) hanno mostrato una riduzione complessiva ≥50% delle lesioni non viscerali non sottoposte a iniezione con IMLYGIC. 8 pazienti su 71 (11,3%) hanno ottenuto una riduzione complessiva ≥50% delle lesioni viscerali non sottoposte a iniezione con IMLYGIC.

Al momento del follow-up mediano a 44,4 mesi, la sopravvivenza complessiva mediana con IMLYGIC era di 23,3 mesi (intervallo: 19,5; 29,6 mesi) e con GM‑CSF era di 18,9 mesi (intervallo: 16,0; 23,7 mesi) (Hazard Ratio [HR] 0,79 (IC 95%: 0,62; 1,00; p = 0,051, Figura 4). Il tasso di sopravvivenza globale dopo 1, 2, 3 e 4 anni per i pazienti nel braccio di IMLYGIC risultava più elevato (73,7%, 49,8%, 38,6% e 32,6%) di quello dei pazienti trattati con GM‑CSF (69,1%, 40,3%, 30,1% e 21,3%) (cfr. Tabella 4).

Nel complesso non sono state osservate differenze per quanto riguarda sicurezza o efficacia tra pazienti anziani (≥65 anni) e pazienti adulti più giovani.

Figura 4: Grafico di Kaplan-Meier – Sopravvivenza globale (popolazione ITT)

I pazienti non registrati come deceduti sono stati inclusi come censiti.

Sono state inoltre condotte analisi esplorative per sottogruppi relative al DRR e alla sopravvivenza globale per stadio della malattia (cfr. Figura 5 e Tabella 4). Sebbene lo studio registrativo non fosse dotato della potenza statistica necessaria per valutare l'efficacia in questi singoli sottogruppi, i pazienti senza malattia viscerale hanno ottenuto un beneficio maggiore dal trattamento con IMLYGIC rispetto ai pazienti con malattia più avanzata.

Tabella 4: Riepilogo dei risultati di un'analisi esplorativa sullo studio registrativo con IMLYGIC

Figura 5: Grafico di Kaplan-Meier esplorativo della sopravvivenza globale per braccio di trattamento randomizzato per stadio di malattia IIIB, IIIC e IVM1a

I pazienti censiti sono riportati mediante linee verticali |.

I pazienti non registrati come deceduti sono stati inclusi come censiti.

La popolazione ITT comprende tutti i pazienti che sono stati randomizzati per ricevere uno dei trattamenti dello studio. I pazienti sono stati analizzati sulla base del trattamento randomizzato.

Un mese = 365,25/12 giorni. NS = non stimabile.

A causa della natura esplorativa dell'analisi ed in base ai dati attuali, non è stato dimostrato che IMLYGIC sia associato ad un effetto sulla sopravvivenza globale.

Popolazione pediatrica

Uno studio clinico di fase 1, multicentrico, in aperto, di riduzione graduale della dose (studio 20110261) ha valutato la sicurezza e l’efficacia di talimogene laherparepvec in pazienti pediatrici con tumori avanzati non del sistema nervoso centrale adatti a iniezione diretta. Un totale di 15 pazienti pediatrici e giovani adulti da 7 a ≤ 21 anni di età, suddivisi in due coorti, coorte A1 (13 pazienti da 12 a ≤ 21 anni di età) e coorte B1 (2 pazienti da 7 a < 12 anni di età), ha ricevuto talimogene laherparepvec durante lo studio. Lo schema posologico era coerente con la dose di talimogene laherparepvec raccomandata per gli adulti.

Tredici pazienti sono stati inclusi nel set di analisi relative alla tossicità limitante la dose (DLT). Nessun paziente ha presentato DLT durante il periodo di valutazione della DLT. Complessivamente, tutti i pazienti (15 pazienti, 100,0%) hanno presentato almeno 1 evento avverso emergente dal trattamento e 8 pazienti (53,3%) hanno presentato eventi avversi di grado ≥ 3.

Non è stata osservata alcuna risposta; il tasso di risposta complessiva (ORR) secondo i criteri irRC‑RECIST modificati (criteri di risposta immuno-correlati/Criteri per la valutazione della risposta al trattamento nei tumori solidi) è stato dello 0% (IC 95%: 0,0 ‑ 21,8).

Talimogene laherparepvec è un virus HSV‑1 geneticamente modificato e in grado di replicarsi. La sua farmacocinetica e la sua biodistribuzione dipendono pertanto dalla sede in cui viene effettuata l'iniezione intralesionale, dalla replicazione selettiva per il tessuto tumorale e dal rilascio dal tessuto tumorale.

Assorbimento

La captazione cellulare di talimogene laherparepvec avviene mediante i recettori di HSV‑1 su cellule tumorali e non tumorali dopo iniezione locale nei tumori. Poiché talimogene laherparepvec viene iniettato e si replica all'interno del tumore, la biodisponibilità e la concentrazione sistemica di talimogene laherparepvec non sono predittive dell'attività del principio attivo e non sono state pertanto valutate.

Metabolismo ed eliminazione

L'eliminazione di talimogene laherparepvec sfrutta meccanismi generici di difesa dell'ospite (ad es. autofagia, risposte immunitarie adattative). Talimogene laherparepvec viene scomposto mediante le vie cataboliche endogene tipiche delle proteine e del DNA. Analogamente ad altre infezioni da HSV‑1 wild-type, nei corpi cellulari dei neuroni che innervano i siti di iniezione può persistere un pool latente di DNA di talimogene laherparepvec. Per questo motivo non è possibile escludere un'infezione latente da talimogene laherparepvec.

Biodistribuzione (nell'organismo) e soppressione del virus (escrezione/secrezione)

Il DNA di talimogene laherparepvec è stato quantificato con un test quantitativo della reazione a catena della polimerasi (qPCR) ad alta sensibilità e specifico, che non deve essere correlato al rischio di infezione virale. Nell'ambito degli studi clinici, talimogene laherparepvec è stato inoltre quantificato in pazienti selezionati utilizzando un test di infettività virale nel sito di iniezione e, in alcuni casi, in potenziali lesioni erpetiche.

Biodistribuzione clinica, eliminazione ed escrezione

La biodistribuzione e la soppressione di talimogene laherparepvec somministrato per via intralesionale sono state valutate in uno studio clinico che ha misurato i livelli di DNA di talimogene laherparepvec nel sangue, nelle urine, nel sito di iniezione, nella parte esterna dei bendaggi occlusivi, nella mucosa orale, nell'area anogenitale e in sospette lesioni erpetiche. 60 pazienti affetti da melanoma hanno ricevuto iniezioni intralesionali di IMLYGIC con la stessa dose e schema posologico dello studio clinico registrativo (cfr. «Efficacia clinica e sicurezza»). Sono stati raccolti campioni dei bendaggi occlusivi durante il trattamento. Sono stati raccolti campioni di sangue e di urine durante il trattamento e fino a 30 giorni dopo la conclusione del trattamento. Sono stati raccolti campioni dal sito di iniezione, dalla mucosa orale e dall'area anogenitale durante il trattamento e fino a 60 giorni dopo la conclusione del trattamento. Sono stati raccolti campioni di sospette lesioni erpetiche ogni qualvolta un paziente presentasse delle lesioni di sospetta origine erpetica. In caso di positività del test qPCR per il DNA di talimogene laherparepvec, si è eseguito un test di TCID₅₀, per misurare l'infettività virale. Nei 60 pazienti trattati, i dati hanno mostrato la presenza di DNA di talimogene laherparepvec in tutte le sedi durante lo studio (cfr. Tabella 5).

Tabella 5: Pazienti con livelli rilevabili di DNA durante il trattamento

^a Per l'area anogenitale, la presenza di DNA di IMLYGIC è stata testata su 26 pazienti.

La percentuale di campioni e soggetti con presenza di DNA di talimogene laherparepvec è risultata più alta durante il 2° ciclo di trattamento per i campioni di sangue, urine, sito di iniezione e bendaggi occlusivi; è risultata più alta durante il 1° ciclo di trattamento per i campioni di mucosa orale ed è risultata più alta durante il 1° e il 2° ciclo per i campioni dell'area anogenitale. Nei pazienti con livelli rilevabili di DNA di talimogene laherparepvec nel sangue, nelle urine, nella mucosa orale e nell'area anogenitale, nessun campione ha presentato livelli rilevabili di DNA di talimogene laherparepvec 30 giorni dopo la conclusione del trattamento. Nei pazienti con livelli rilevabili di DNA nelle lesioni sottoposte a iniezione, nessun campione ha presentato livelli rilevabili di DNA di talimogene laherparepvec 60 giorni dopo la conclusione del trattamento.

Complessivamente in 3 su 19 pazienti con lesioni di sospetta origine erpetica si è riscontrata la presenza di DNA di talimogene laherparepvec in tutti i punti temporali dello studio.

L'attività virale è stata misurata in campioni positivi al DNA di talimogene laherparepvec che erano stati prelevati da sito di iniezione, bendaggi occlusivi, mucosa orale, area anogenitale e sospette lesioni erpetiche. Non è stata rilevata alcuna attività virale nei campioni prelevati da bendaggi occlusivi, mucosa orale, area anogenitale e sospette lesioni erpetiche. Un virus infettivo da talimogene laherparepvec è stato rilevato nel sito di iniezione in 7 pazienti (11%) in più punti temporali durante lo studio; nessun campione è risultato positivo per infettività virale dopo il 2° ciclo di trattamento o dopo la conclusione del trattamento.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in popolazioni speciali utilizzando talimogene laherparepvec.

A dosi fino a 4 × 10⁸ PFU/kg o 10⁷ PFU/dose (60 volte superiori alla dose clinica più elevata raccomandata), dosi singole o ripetute di talimogene laherparepvec somministrate mediante iniezione sottocutanea, endovenosa o intratumorale sono risultate ben tollerate in esemplari immunocompetenti di topo, ratto e cane. Gli effetti osservati nei topo dopo iniezioni ripetute di talimogene laherparepvec erano generalmente lievi, limitati a reazioni locali dei tessuti nel sito di iniezione e corrispondevano alle reazioni di infiammazione attese in caso di infezione virale (ad es. variazioni transitorie delle popolazioni leucocitarie, iperplasia linfoide nella milza e aumento dell'emopoiesi). Tali effetti miglioravano con la prosecuzione delle dosi o dopo la fine del trattamento. Non sono stati osservati episodi di neuropatologia o effetti neurologici collaterali. In uno studio in vivo con iniezione intracerebrale, talimogene laherparepvec è risultato possedere una neurovirulenza 10'000 volte inferiore rispetto alla dose di HSV‑1 wild-type che nel topo ha causato la morte nel 50% dei casi.

Talimogene laherparepvec è stato iniettato in vari xenotrapianti di tumori a dosi fino a 2 × 10⁸ PFU/kg (30 volte superiori alla dose clinica più elevata raccomandata) in esemplari immunodeficienti di topo (nudi e SCID). Infezioni virali sistemiche letali sono state osservate nel 20% dei topi nudi (con un deficit primario della funzionalità dei linfociti T) e nel 100% dei topi SCID (sprovvisti sia dei linfociti T sia dei linfociti B). Nei vari studi è stata osservata infezione virale disseminata fatale nel 14% dei topi nudi a seguito di trattamento con talimogene laherparepvec a dosi da 10 a 100 volte superiori a quelle di HSV‑1 wild-type dotate di una letalità del 100%.

Mutagenicità

Il potenziale genotossico di talimogene laherparepvec non è stato valutato in studi a lungo termine nell'animale o nell'essere umano. Dal momento che l'HSV‑1 wild-type non si integra nel genoma dell'ospite, il rischio di mutagenesi inserzionale con talimogene laherparepvec è trascurabile.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di talimogene laherparepvec non è stato valutato in studi a lungo termine nell'animale o nell'essere umano. I dati disponibili per talimogene laherparepvec e HSV‑1 wild-type non indicano un rischio cancerogeno nell'essere umano.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Non sono stati osservati effetti sui tessuti riproduttivi maschili o femminili a seguito del trattamento di topi adulti con dosi fino a 4 × 10⁸ PFU/kg (60 volte più elevate, in termini di PFU/kg, rispetto alla dose clinica massima). Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale con la somministrazione di talimogene laherparepvec a esemplari gravidi di topo durante l'organogenesi a dosi fino a 4 × 10⁸ (400 milioni) PFU/kg (60 volte più elevate, in termini di PFU/kg, rispetto alla dose clinica massima). Sono stati rilevate quantità trascurabili di DNA di talimogene laherparepvec (< 0,001% dei livelli ematici materni) nel sangue fetale.

Biodistribuzione/escrezione

Nei topi, dopo la somministrazione intralesionale, il DNA di talimogene laherparepvec è stato rilevato in circa il 40% dei campioni tumorali e in ≤20% dei campioni di sangue e di tessuti (ad es. milza, linfonodi, fegato, cuore e reni). Il DNA di talimogene laherparepvec è stato rilevato in ≤2% dei campioni cerebrali, ovarici e delle ghiandole salivari. Nel midollo osseo, negli occhi, nei tessuti secretori (ghiandole lacrimali, mucosa nasale) o nelle feci, il DNA non era rilevabile. Nelle lesioni è stata determinata un'elevata concentrazione di DNA di talimogene laherparepvec. In tutti gli altri tessuti è stata riscontrata una presenza notevolmente ridotta del DNA di talimogene laherparepvec (< 0,5% della concentrazione più elevata riscontrata nei tumori). Nei tumori trattati, il DNA di talimogene laherparepvec era rilevabile fino a 84 giorni dopo l'ultima dose. Tuttavia, nella maggior parte dei campioni di sangue (94%) è stato scomposto entro sette giorni dall'ultima dose.

Nei topi, dopo la somministrazione endovenosa, il DNA di talimogene laherparepvec era rilevabile in circa l'8% dei campioni dei tessuti nervosi periferici.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Preparazione e conservazione prima dell'impiego

IMLYGIC deve essere utilizzato quanto prima possibile dopo lo scongelamento.

IMLYGIC scongelato è stabile quando conservato ad una temperatura di 2 °C fino a 25 °C protetto dalla luce nel suo flaconcino originale, in una siringa, oppure nel suo flaconcino originale e successivamente in una siringa. Non superare i tempi di conservazione specificati nella Tabella 6 e nella Tabella 7.

• Se si sta conservando IMLYGIC scongelato nel suo flaconcino originale e successivamente in una siringa:
  • Lo stesso intervallo di temperatura deve essere mantenuto durante tutta la durata della conservazione fino alla somministrazione.
  • Il tempo di conservazione nella siringa a temperatura ambiente fino a 25 °C non può superare 2 ore per 10⁶ (1 milione) PFU/ml e 4 ore per 10⁸ (100 milioni) PFU/ml (cfr. Tabella 6).
  • Il tempo massimo cumulativo di conservazione (tempo di conservazione in flaconcino più tempo di conservazione in siringa) non può superare le durate riportate nella Tabella 7.

Una volta scongelato, IMLYGIC non può più essere ricongelato. Smaltire IMLYGIC scongelato nel flaconcino o nella siringa se conservato per un tempo superiore a quelli specificati sotto.

Tabella 6: Tempo massimo di conservazione per IMLYGIC scongelato e conservato in una siringa

Tabella 7: Tempo massimo cumulativo di conservazione di IMLYGIC scongelato (tempo di conservazione in flaconcino più tempo di conservazione in siringa)

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare e trasportare in congelatore a una temperatura compresa tra -90 °C e -70 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Scongelamento dei flaconcini di IMLYGIC

• Prima dell'uso, scongelare i flaconcini congelati a una temperatura compresa tra 20 °C e 25 °C, fino al ritorno di IMLYGIC allo stato liquido. Il tempo per raggiungere lo scongelamento completo dei flaconcini dovrebbe richiedere da 30 a 70 minuti, a seconda della temperatura ambiente. Ruotare delicatamente. NON agitare.
• I flaconcini di IMLYGIC devono essere scongelati e conservati nella scatola originale fino al momento della somministrazione per proteggere il medicamento dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione e l'impiego, dispositivi di protezione personale, contaminazioni accidentali e smaltimento

Per quanto concerne la manipolazione e l'impiego, i dispositivi di protezione personale, le contaminazioni accidentali e lo smaltimento, attenersi alle linee guida locali.

• Durante la preparazione e la somministrazione di IMLYGIC indossare camice protettivo o da laboratorio, occhiali di sicurezza o protezione per il viso e guanti. Coprire eventuali ferite esposte prima della somministrazione. Evitare il contatto con cute, occhi o mucose.
• Dopo la somministrazione, cambiarsi i guanti prima di procedere all'applicazione del bendaggio occlusivo sulle lesioni sottoposte a iniezione. Pulire la parte esterna del bendaggio occlusivo utilizzando una salvietta imbevuta di alcool. Si raccomanda di mantenere sempre coperti i siti di iniezione con bendaggi che non lascino passare né aria né acqua, se possibile. Per ridurre il rischio di trasmissione virale, i pazienti dovrebbero mantenere i siti di iniezione coperti per almeno 8 giorni dall'ultimo trattamento o per più tempo nel caso di fuoriuscita di essudato dalla sede di iniezione. Raccomandare ai pazienti di applicare il bendaggio come da istruzioni ricevute dall'operatore sanitario e di sostituirlo nel caso dovesse venire via.
• Smaltire tutti i materiali entrati in contatto con IMLYGIC (ad es. flaconcini, siringhe, aghi, cotone o garze) in base alle procedure locali.

Esposizione accidentale

• In caso di esposizione occupazionale accidentale a IMLYGIC (ad es. se uno schizzo colpisce gli occhi o le mucose) durante la preparazione o la somministrazione, sciacquare con acqua pulita per almeno 15 minuti. In caso di contatto con lesioni cutanee o punture accidentali, pulire l'area interessata con abbondante acqua e sapone e/o un disinfettante.
• In caso di versamento accidentale di IMLYGIC, intervenire utilizzando un agente virucida e materiali assorbenti.
• Raccomandare ai pazienti di riporre i bendaggi usati e i materiali impiegati per la pulizia in un sacchetto di plastica sigillato in quanto materiali potenzialmente contaminati e di gettare il sacchetto nei rifiuti domestici.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con le normative nazionali.

65812 (Swissmedic)

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Domicilio: 6343 Rotkreuz

Aprile 2025

Versione #270924