PRAMIPEXOL Mepha ER depotabs 0.375 mg

Principi attivi

Pramipexolo dicloridrato monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Compresse: mannitolo, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), povidone K 25, silice colloidale anidra, magnesio stearato, sodio stearilfumarato.

Pramipexol-Mepha 0,125 mg compresse contiene un massimo di 0,184 mg di sodio.

Pramipexol-Mepha 0,25 mg compresse contiene un massimo di 0,368 mg di sodio.

Pramipexol-Mepha 0,5 mg compresse contiene un massimo di 0,736 mg di sodio.

Pramipexol-Mepha 1,0 mg compresse contiene un massimo di 0,736 mg di sodio.

Depotabs: ipromellosa, calcio fosfato dibasico, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Pramipexol-Mepha compresse: compresse da 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg e 1,0 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato (corrispondenti a 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg e 0,7 mg di pramipexolo base).

Le compresse Pramipexol-Mepha, ad esclusione delle compresse Pramipexol-Mepha da 0,125 mg, possono essere divise in due metà uguali.

Pramipexol-Mepha ER Depotabs: compresse a rilascio prolungato da 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3,0 mg e 4,5 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato (corrispondenti a 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg e 3,15 mg di pramipexolo base).

Le Depotabs da 0,375 mg hanno impressa la dicitura «026».

Le Depotabs da 0,75 mg hanno impressa la dicitura «052».

Le Depotabs da 1,5 mg hanno impressa la dicitura «105».

Le Depotabs da 3,0 mg hanno impressa la dicitura «210».

Le Depotabs da 4,5 mg hanno impressa la dicitura «315».

Le Depotabs Pramipexol-Mepha ER non devono essere divise, né schiacciate.

Pramipexol-Mepha compresse

Trattamento sintomatico della malattia di Parkinson idiopatica, in monoterapia o in associazione con levodopa.

Trattamento sintomatico della sindrome delle gambe senza riposo idiopatica (Restless Legs Syndrom, RLS).

Pramipexol-Mepha ER Depotabs

Trattamento sintomatico della malattia di Parkinson idiopatica, in monoterapia o in associazione con levodopa.

Le compresse/le Depotabs devono essere assunte per via orale con acqua indipendentemente dai pasti. Nel trattamento con Pramipexol-Mepha compresse, la dose giornaliera deve essere assunta tre volte al giorno suddivisa in dosi uguali.

Le Depotabs devono essere assunte una volta al giorno ogni giorno, sempre indicativamente alla stessa ora. Le Depotabs devono essere inghiottite intere e non devono essere masticate, né divise o schiacciate. Se ci si dimentica di assumere una Depotabs, è possibile recuperare la Depotabs dimenticata entro 12 ore. Se ci si accorge della dimenticanza solo dopo 12 ore, occorre tralasciare la dose dimenticata e proseguire il trattamento il giorno successivo all'orario consueto.

Malattia di Parkinson

Trattamento iniziale

Cominciando con una dose iniziale di 0,375 mg/giorno, le dosi di Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER devono poi essere aumentate gradualmente a intervalli di 5‑7 giorni.

La dose deve essere incrementata fino al raggiungimento del massimo beneficio terapeutico, purché non compaiano effetti indesiderati gravi.

Nella prima fase (almeno dopo una settimana) è possibile aumentare la dose di 0,375 mg.

Se è necessario un ulteriore incremento della dose, la dose giornaliera può essere aumentata di 0,75 mg ad intervalli settimanali fino ad una dose massima di 4,5 mg/giorno.

Il passaggio da Pramipexol-Mepha compresse a Pramipexol-Mepha ER Depotabs non è stato esaminato.

Trattamento di mantenimento

La posologia individuale di Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER deve essere compresa tra 0,375 mg e un massimo di 4,5 mg/giorno.

Negli studi clinici l'efficacia è stata dimostrata già a partire da una dose di 1,5 mg nei pazienti con malattia sia in stadio precoce che in stadio avanzato. In singoli pazienti è possibile raggiungere un ulteriore beneficio terapeutico con una dose giornaliera superiore a 1,5 mg.

Ciò riguarda soprattutto pazienti con malattia in stadio avanzato, dove si desidera attuare una riduzione della terapia con levodopa. Si deve tuttavia considerare che l'incidenza e il grado di gravità della sonnolenza aumentano a dosi superiori a 1,5 mg/giorno.

Posologia nei pazienti in trattamento supplementare con levodopa

Nei pazienti in terapia concomitante con levodopa è indicata la riduzione della dose di levodopa sia nella terapia iniziale che durante la terapia di mantenimento con Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER, per evitare un'eventuale stimolazione dopaminergica eccessiva. In base a dati ottenuti da uno studio controllato su pazienti con malattia in stadio avanzato, si raccomanda di ridurre la dose di levodopa del 25% (o più).

Interruzione della terapia

Un'improvvisa interruzione della terapia dopaminergica può portare allo sviluppo di una sindrome maligna da neurolettici o di una sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici.

Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER devono essere diminuiti gradualmente di 0,75 mg di pramipexolo (equivalenti a 0,54 mg di pramipexolo di base) al giorno, fino a raggiungere la dose giornaliera di 0,75 mg di pramipexolo (equivalenti a 0,54 mg di pramipexolo di base). Successivamente la dose deve essere ridotta di 0,375 mg di pramipexolo (equivalenti a 0,26 mg di pramipexolo di base) al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Una sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici può manifestarsi anche durante la riduzione graduale della terapia. Può essere necessario un aumento provvisorio della dose prima di proseguire con la riduzione graduale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome delle gambe senza riposo

La dose iniziale raccomandata di Pramipexol-Mepha è di 0,125 mg una volta al giorno, 2‑3 ore prima di coricarsi. Per i pazienti che richiedano un ulteriore sollievo sintomatico, la dose può essere aumentata ogni 4‑7 giorni di 0,125 mg fino alla dose massima di 0,75 mg/giorno.

Interruzione della terapia

La somministrazione di Pramipexol-Mepha può essere interrotta senza riduzione graduale della dose. Dopo brusca interruzione del trattamento è stato osservato un effetto rebound (peggioramento della gravità dei sintomi di RLS rispetto al basale) nel 10% dei pazienti. Tale effetto è stato simile per tutte le dosi.

Istruzioni posologiche speciali

Posologia in pazienti con malattia di Parkinson con compromissione della funzionalità renale

L'eliminazione del pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. Per il trattamento iniziale si raccomanda il seguente schema posologico:

I pazienti con clearance della creatinina >50 ml/min non richiedono alcuna riduzione della dose giornaliera o della frequenza di somministrazione.

Pramipexol-Mepha compresse

In pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min, la dose giornaliera iniziale di Pramipexol-Mepha compresse deve essere limitata a due somministrazioni separate, iniziando da 0,125 mg (0,25 mg/giorno). Non deve essere superata la dose massima di 2,25 mg di pramipexolo al giorno.

In pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min, Pramipexol-Mepha deve essere somministrato in dose unica giornaliera partendo da 0,125 mg/giorno.

Non deve essere superata la dose massima di 1,5 mg di pramipexolo al giorno.

Se la funzionalità renale diminuisce durante la terapia di mantenimento, la dose giornaliera di Pramipexol-Mepha deve essere ridotta della stessa percentuale di diminuzione della clearance della creatinina. Per esempio, se la clearance della creatinina diminuisce del 30%, la dose giornaliera di Pramipexol-Mepha deve essere ridotta del 30%. La dose giornaliera può essere suddivisa in due assunzioni se la clearance della creatinina è compresa tra 20 e 50 ml/min, e assunta in dose unica giornaliera se la clearance della creatinina è minore di 20 ml/min.

Pramipexol-Mepha ER Depotabs

In pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min, il trattamento con Pramipexol-Mepha ER deve essere iniziato con Depotabs da 0,375 mg a giorni alterni.

Prima di aumentare la dose giornaliera dopo una settimana, si deve usare cautela ed effettuare un'attenta valutazione della risposta terapeutica e della tollerabilità. Se è necessario un ulteriore incremento della dose, si deve aumentare la dose giornaliera di 0,375 mg di pramipexolo a intervalli settimanali fino a raggiungere la dose massima di 2,25 mg di pramipexolo al giorno.

Non sono disponibili dati relativi al trattamento di pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min con pramipexolo in compresse a rilascio prolungato. Deve essere preso in considerazione l'uso di Pramipexol-Mepha compresse. Se la funzionalità renale diminuisce durante la terapia di mantenimento, devono essere seguite le raccomandazioni sopra riportate.

Posologia in pazienti con RLS con compromissione della funzionalità renale

L'uso di pramipexolo in pazienti con RLS con compromissione della funzionalità renale non è stato studiato.

L'eliminazione del pramipexolo dipende dalla funzionalità renale ed è strettamente correlato alla clearance della creatinina.

I pazienti con clearance della creatinina >20 ml/min non richiedono alcuna riduzione della dose giornaliera.

In presenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <20 ml/min) si deve ridurre la dose giornaliera della stessa percentuale della diminuzione della clearance della creatinina, in modo corrispondente alla raccomandazione posologica nella malattia di Parkinson.

Posologia in pazienti con compromissione della funzionalità epatica

La possibile influenza di un'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del pramipexolo non è stata studiata.

La presenza di compromissione epatica non richiede alcuna diminuzione della dose, poiché circa il 90% del principio attivo assorbito è escreto per via renale.

Posologia nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia del pramipexolo nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni non è stata studiata.

Ipersensibilità nei confronti del pramipexolo o di un altro componente del medicamento, emodialisi.

Compromissione della funzionalità renale

Quando Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER viene prescritto a pazienti con compromissione della funzionalità renale, si raccomanda di ridurre la dose secondo quanto indicato nel capitolo «Posologia/impiego».

Allucinazioni e disorientamento

Noti effetti indesiderati del trattamento con agonisti della dopamina e levodopa sono allucinazioni e stato confusionale. In pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato che assumevano pramipexolo in associazione a levodopa si sono verificate allucinazioni con maggiore frequenza rispetto ai pazienti in trattamento con pramipexolo in monoterapia e malattia allo stadio iniziale. Un caso di allucinazioni è stato segnalato durante il programma di sviluppo clinico per l'omologazione del medicamento per la sindrome delle gambe senza riposo. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di allucinazioni (soprattutto visive).

Discinesie

Durante il trattamento iniziale con Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER possono manifestarsi discinesie, in particolare in caso di somministrazione di Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER come terapia aggiuntiva a levodopa. Se ciò avviene, la dose di levodopa deve essere ridotta.

Episodi di sonno ad esordio improvviso e sonnolenza

Come per il trattamento con altri agonisti della dopamina e la stessa levodopa, durante il trattamento con pramipexolo sono stati segnalati casi di sonnolenza (molto comune) ed episodi di sonno ad esordio improvviso (non comuni), in particolare in pazienti con malattia di Parkinson. Durante attività pericolose, come p. es. la guida di autoveicoli, tale condizione ha provocato incidenti al paziente o ad altri, e può esporre sia il paziente stesso che terzi a gravi danni o morte. Solitamente il sonno ad esordio improvviso si verifica senza che il paziente ne sia consapevole o senza segni premonitori. In tali casi si deve considerare una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. I pazienti trattati con pramipexolo devono essere avvisati che la loro sicurezza e quella di altre persone può essere messa in pericolo qualora tali effetti indesiderati si manifestassero durante la guida di veicoli o l'impiego di macchine. I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di sonno ad esordio improvviso devono astenersi da tali attività. A causa di possibili effetti additivi, si raccomanda maggiore cautela quando i pazienti assumono altri medicamenti sedativi o alcool in associazione a pramipexolo (cfr. anche «Interazioni», «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine», «Effetti indesiderati»).

Disturbi del controllo degli impulsi e forme comportamentali compulsive

Nei pazienti con malattia di Parkinson trattati con agonisti della dopamina, tra cui pramipexolo, sono stati riferiti dipendenza dal gioco d'azzardo, aumento della libido e ipersessualità. I pazienti e chi se ne prende cura devono essere informati che possono altresì manifestarsi altri sintomi di disturbi del controllo degli impulsi o compulsioni, come alimentazione compulsiva, iperfagia e spese o acquisti compulsivi. In tal caso devono essere prese in considerazione una riduzione della dose o la sospensione graduale del trattamento.

Mania e delirium

I pazienti devono essere regolarmente controllati per verificare lo sviluppo di mania e delirium. I pazienti e chi se ne prende cura devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con pramipexolo possono manifestarsi mania e delirium. Se si sviluppano tali sintomi, devono essere prese in considerazione una riduzione della dose o la sospensione graduale del trattamento.

Pazienti con disturbi psicotici

I pazienti con disturbi psicotici devono essere trattati con agonisti della dopamina soltanto se i possibili benefici superano i potenziali rischi. La somministrazione concomitante di medicamenti antipsicotici e pramipexolo non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Pazienti con gravi malattie cardiovascolari

È richiesta cautela in caso di gravi malattie cardiovascolari. Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, specialmente all'inizio della terapia, a causa del generale rischio di ipotensione ortostatica associata alla terapia dopaminergica.

Distonia

I pazienti con malattia di Parkinson possono presentare distonia assiale, come torcicollo anteriore, camptocormia e pleurototono (sindrome di Pisa). Occasionalmente è stata riferita distonia dopo l'avvio di un trattamento con agonisti della dopamina, tra cui pramipexolo, ma non è stato possibile dimostrare una chiara relazione causale. Può manifestarsi distonia anche dopo diversi mesi dall'inizio o dall'aggiustamento della terapia medicamentosa. In caso di insorgenza di distonia, è necessario rivedere la terapia dopaminergica ed eventualmente considerare un aggiustamento della dose.

Controlli oftalmologici

Studi di cancerogenicità hanno dimostrato che nel ratto albino il sovradosaggio di pramipexolo causa degenerazione retinica con perdita di fotorecettori. Queste alterazioni patologiche non sono state osservate in nessuna delle altre specie studiate (topo albino, ratto dotati di normali pigmenti, scimmia e cavia). A causa del meccanismo universale coinvolto, tale aspetto non deve essere ignorato in riferimento all'uomo. Tuttavia, studi condotti sull'uomo non hanno finora fornito alcuna evidenza del verificarsi di processi analoghi.

Si raccomandano controlli oftalmologici ad intervalli regolari o qualora si verifichino alterazioni della visione (cfr. «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici»).

Sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS)

In alcuni pazienti trattati Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER è stata osservata una sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS), un disturbo additivo caratterizzato da un uso eccessivo di questo o di altri medicamenti dopaminergici. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e gli assistenti devono essere avvisati del potenziale rischio di sviluppare una DDS (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)

Durante il trattamento con agonisti dopaminergici, tra cui pramipexolo, sono stati segnalati casi di DAWS (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Per interrompere il trattamento nei pazienti con malattia di Parkinson si raccomanda di ridurre gradualmente il pramipexolo (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Dati limitati suggeriscono che i pazienti con disturbi del controllo degli impulsi e quelli trattati con dosi giornaliere elevate e/o dosi cumulative elevate di agonisti dopaminergici potrebbero essere esposti ad un rischio maggiore di sviluppare una DAWS. I sintomi di astinenza possono includere apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore e non rispondono a levodopa. Prima di ridurre gradualmente e interrompere il pramipexolo, i pazienti devono essere informati dei potenziali sintomi di astinenza. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la riduzione graduale della dose e dopo l'interruzione della terapia. Nel caso in cui i sintomi di astinenza siano gravi e/o persistenti, si può prendere in considerazione la risomministrazione temporanea di pramipexolo alla dose efficace più bassa.

Melanoma

Studi epidemiologici hanno mostrato che, rispetto alla popolazione generale, i pazienti con malattia di Parkinson presentano un rischio più elevato di sviluppare un melanoma (da 2 a circa 6 volte). Non è chiaro se il maggiore rischio riscontrato sia riconducibile alla malattia di Parkinson o ad altri fattori, tra cui i medicamenti per il trattamento della malattia di Parkinson. Per i motivi citati, si consiglia ai pazienti e ai medici curanti di prestare attenzione alla possibile insorgenza di melanoma in caso d'impiego di pramipexolo o di altri medicamenti dopaminergici.

Sindrome neurolettica maligna

A seguito di improvvisa interruzione della terapia dopaminergica, sono stati riportati sintomi da sindrome neurolettica maligna (cfr. «Posologia/impiego, malattia di Parkinson, interruzione della terapia»).

Peggioramento della sindrome delle gambe senza riposo (augmentation)

Dati di letteratura indicano che il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo con medicamenti dopaminergici può indurne il peggioramento. Il peggioramento comporta l'esordio anticipato dei sintomi della sindrome delle gambe senza riposo di circa 2 ore, una possibile diffusione dei sintomi in altre parti del corpo, un aumento dell'intensità dei sintomi dall'inizio della terapia e/o una riduzione dell'efficacia della terapia medicamentosa.

Il trattamento con Pramipexol-Mepha compresse deve essere avviato alla dose raccomandata di 0,125 mg e può essere aumentato fino alla dose massima raccomandata per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo, pari a 0,75 mg, solo nel caso in cui sia richiesto un ulteriore sollievo sintomatico (cfr. «Posologia/impiego»). In linea di principio, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile. In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo e con controllo attivo sono stati riportati casi di peggioramento (augmentation) anche a dosi giornaliere inferiori a 0,75 mg.

Prima del trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di un peggioramento e dei segni e sintomi che indicano un peggioramento. Devono essere effettuati controlli medici regolari per individuare un eventuale peggioramento. Se si verifica un peggioramento, l'adeguatezza del trattamento con pramipexolo deve essere rivalutata e deve essere preso in considerazione un cambio di terapia, compresi un aggiustamento della dose e l'interruzione del trattamento con pramipexolo.

Residui nelle feci

È stata segnalata la presenza di residui nelle feci dall'aspetto di Depotabs intatte di Pramipexol-Mepha ER. Qualora i pazienti segnalino tale riscontro, il medico dovrà valutare nuovamente la loro risposta alla terapia.

Sostanze ausiliarie

Pramipexol-Mepha compresse: questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Legame alle proteine plasmatiche

È improbabile un'interazione con altri medicamenti che influiscono sul legame alle proteine plasmatiche o sul metabolismo.

Inibitori/competitori dell'eliminazione renale attiva

La cimetidina ha determinato una riduzione nella clearance renale del pramipexolo di circa il 34%, presumibilmente tramite l'inibizione della secrezione da parte del sistema di trasporto cationico dei tubuli renali. Pertanto, il pramipexolo e i medicamenti che inibiscono questo meccanismo di secrezione renale attiva o che sono eliminati tramite questa via possono interagire tra loro e determinare una diminuzione della clearance di uno o di entrambi i medicamenti. Oltre alla cimetidina, i medicamenti inclusi in questa categoria sono: amantadina, diltiazem, chinidina, chinina, ranitidina, triamterene, verapamil, digossina, procainamide, zidovudina, cisplatino e trimetoprim. Quando uno di questi medicamenti è somministrato contemporaneamente a Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER, si raccomanda di prestare attenzione alla comparsa di segni di una iperstimolazione della dopamina, quali discinesie, agitazione o allucinazioni. In tali casi è necessaria una riduzione della dose.

Associazione con selegilina e levodopa

La selegilina e la levodopa non influiscono sulla farmacocinetica del pramipexolo. In un piccolo studio di farmacocinetica (n = 9) l'entità dell'assorbimento totale e dell'eliminazione della levodopa non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di pramipexolo. In caso di terapia combinata può tuttavia verificarsi un'eccessiva stimolazione dopaminergica.

La velocità iniziale di assorbimento della levodopa era aumento in 4 soggetti sani su 9, tutti di sesso femminile.

Durante l'incremento della dose di Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER nei pazienti con Parkinson, si raccomanda di ridurre la dose di levodopa e di mantenere costante il dosaggio degli altri medicanti anti-parkinsoniani (cfr. «Posologia nei pazienti in trattamento supplementare con levodopa»).

Anticolinergici e amantadina

L'interazione con anticolinergici e amantadina non è stata verificata.

Poiché gli anticolinergici sono eliminati principalmente per metabolismo epatico, un'interazione farmacocinetica con il pramipexolo è piuttosto improbabile.

Medicamenti antipsicotici, metoclopramide

La somministrazione concomitante di medicamenti antipsicotici (fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o metoclopramide e pramipexolo non è raccomandata in quanto sono da attendersi attendere effetti dopamino-antagonisti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri medicamenti/alcool

A causa di possibili effetti additivi, si raccomanda maggiore cautela quando i pazienti assumono altri medicamenti sedativi o alcool in associazione a pramipexolo, nonché in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che aumentano la concentrazione plasmatica di pramipexolo (p. es. cimetidina).

Gravidanza

Non sono stati studiati gli effetti sulla gravidanza per l'uomo. Studi condotti su roditori e conigli non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno. Il pramipexolo è risultato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»). Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non nei casi di assoluta necessità.

Allattamento

Non sono stati condotti studi sul passaggio di pramipexolo nel latte materno nell'uomo. Nel ratto la concentrazione di pramipexolo e dei suoi metaboliti (misurata come radioattività ¹⁴C) nel latte è maggiore rispetto a quella plasmatica.

Poiché il pramipexolo inibisce nell'uomo la secrezione di prolattina, si può attendere un'inibizione della lattazione.

Non essendo disponibili dati clinici, Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER non deve essere somministrato durante l'allattamento. Se la sua somministrazione è necessaria, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi riguardanti gli effetti sulla fertilità nell'uomo. Anche se gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi sulla fertilità maschile, hanno tuttavia mostrato una riduzione della fertilità femminile imputabile all'alterazione dei cicli estrali, come atteso per un agonista della dopamina (cfr. anche «Dati preclinici»).

Il paziente deve essere consapevole della possibilità di comparsa di allucinazioni, che possono influire sulla capacità di condurre veicoli.

I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi (ivi inclusi sonnolenza ed episodi di sonno ad esordio improvviso durante le attività quotidiane), associati all'assunzione di Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER. Poiché la sonnolenza e gli episodi di sonno ad esordio improvviso possono avere ripercussioni potenzialmente pericolose, i pazienti devono essere informati della necessità di astenersi dalla guida di veicoli, dall'impiego di macchine e dallo svolgimento di altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non abbiano acquisito sufficiente esperienza con l'assunzione di Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER, per valutare se il medicamento influisce negativamente sulle loro capacità mentali e/o motorie. I pazienti che, in qualsiasi momento durante il trattamento, manifestino sonnolenza o episodi di sonno ad esordio improvviso durante le attività quotidiane (p. es. conversazioni, pasti, ecc.), devono rivolgersi al medico (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Definizione delle categorie di frequenza utilizzate: molto comune (≥10%), comune (≥1%, <10%), non comune (≥0,1%, <1%), raro (>0,01%, <0,1%), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Malattia di Parkinson

Gli effetti indesiderati sotto elencati si basano sull'analisi di studi aggregati controllati con placebo, condotti su un totale di 210 pazienti trattati con pramipexolo in formulazione a rilascio prolungato, 1568 pazienti trattati con pramipexolo in compresse e 1297 pazienti trattati con placebo, nonché su studi post-marketing.

(%: pramipexolo in compresse/pramipexolo in formulazione a rilascio prolungato).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Polmonite.

Patologie endocrine

Non comune: Inadeguata secrezione di ormone antidiuretico* (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della malattia di Parkinson»).

Disturbi psichiatrici

Comune: Insonnia, allucinazioni, stato confusionale, sogni anomali, problemi comportamentali in termini di disturbi del controllo degli impulsi e compulsioni (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della malattia di Parkinson»).

Non comune: Disturbi della libido, ipersessualità, idee deliranti, paranoia, dipendenza dal gioco d'azzardo, spese o acquisti compulsivi, irrequietezza, alimentazione compulsiva*, iperfagia*, delirium.

Raro: Mania.

Non nota: Sindrome da disregolazione dopaminergica (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della malattia di Parkinson»).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Capogiri (18,4% / 5,2%), discinesia (16,8% / 7,6%), sonnolenza (11,7% / 18,6%) (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della malattia di Parkinson»).

Comune: Cefalea.

Non comune: Ipercinesia, episodi di sonno ad esordio improvviso, sincope, amnesia, torcicollo anteriore*.

Patologie dell'occhio

Comune: Disturbi della vista inclusa diplopia, visione offuscata, acutezza visiva ridotta.

Patologie cardiache

Non comune: Insufficienza cardiaca* (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della malattia di Parkinson»).

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della malattia di Parkinson»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea, singhiozzo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (17,8% / 14,3%).

Comune: Vomito, stipsi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Esantema, prurito e altre reazioni di ipersensibilità.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: erezione spontanea del pene.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Edema periferico, stanchezza.

Non nota: Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici* (compresi apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della malattia di Parkinson»).

Esami diagnostici

Comune: Calo di peso accompagnato da diminuzione dell'appetito.

Non comune: Aumento di peso.

*Questi effetti indesiderati sono stati osservati dopo l'introduzione sul mercato. Con la probabilità del 95%, la categoria di frequenza non è maggiore di non comune, ma potrebbe essere minore. Non è possibile effettuare una stima precisa della frequenza poiché questo effetto indesiderato non è stato documentato negli studi clinici condotti su 2762 pazienti con malattia di Parkinson trattati con pramipexolo.

Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della malattia di Parkinson

Iponatriemia e sindrome da inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)

In caso di insorgenza di iponatriemia, si raccomanda di considerare la presenza di una sindrome da inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) mediante diagnosi differenziale e di escludere altre possibili cause. La SIADH può manifestarsi clinicamente tramite, p. es., disturbi della coscienza tra cui coma, allucinazioni, convulsioni, cefalea, disturbi della concentrazione e della memoria, crampi muscolari.

Disturbi del controllo degli impulsi

Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina per la terapia della malattia di Parkinson, incluso pramipexolo, sono stati segnalati, in particolare a dosaggi elevati, sintomi di gioco d'azzardo patologico (dipendenza dal gioco d'azzardo), aumento della libido e ipersessualità, generalmente reversibili dopo riduzione della dose o interruzione della terapia. Sono stati riferiti anche casi di assunzione eccessiva di alimenti (iperfagia).

Sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS)

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo additivo che è stato osservato in alcuni pazienti trattati con pramipexolo. I pazienti interessati mostrano un abuso compulsivo dei medicamenti dopaminergici a dosi sempre crescenti rispetto a quelle necessarie per un adeguato controllo dei sintomi motori della malattia di Parkinson. Ciò può portare in alcuni casi a gravi discinesie (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sonnolenza

L'incidenza della sonnolenza aumenta a dosaggi superiori a 1,5 mg (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici

La riduzione graduale o l'interruzione di agonisti dopaminergici come pramipexolo può portare allo sviluppo di effetti collaterali non motori. I sintomi comprendono apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza cardiaca

In studi clinici e nell'esperienza post-marketing è stata segnalata insufficienza cardiaca in pazienti che assumevano pramipexolo. In uno studio farmacoepidemiologico, l'uso di pramipexolo è stato associato ad un aumento del rischio di insufficienza cardiaca se confrontato con il non-uso di pramipexolo.

Ipotensione

Soprattutto all'inizio del trattamento può manifestarsi ipotensione, in particolare se pramipexolo in compresse viene somministrato troppo rapidamente a dosi più elevate.

Sindrome delle gambe senza riposo

Gli effetti indesiderati sotto elencati si basano sull'analisi di studi aggregati controllati con placebo, condotti su un totale di 1036 pazienti trattati con pramipexolo e 610 pazienti trattati con placebo, nonché su studi post-marketing.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Polmonite*.

Patologie endocrine

Non comune: Inadeguata secrezione di ormone antidiuretico* (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo»).

Disturbi psichiatrici

Comune: Insonnia, sogni anomali.

Non comune: Allucinazioni, stato confusionale, irrequietezza, disturbi della libido.

Idee deliranti*, paranoia*, problemi comportamentali* in termini di disturbi del controllo degli impulsi e compulsioni, come p. es. alimentazione compulsiva*, iperfagia*, spese o acquisti compulsivi*, ipersessualità* e dipendenza dal gioco d'azzardo*, mania*, delirium*.

Non nota: Sindrome da disregolazione dopaminergica (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo»).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune Augmentation (peggioramento della sindrome delle gambe senza riposo) (11,8%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Comune: Capogiri, sonnolenza, cefalea.

Non comune: Discinesia, episodi di sonno ad esordio improvviso (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»), sincope, amnesia*, ipercinesia*, torcicollo anteriore*.

Patologie dell'occhio

Non comune: Disturbi della vista inclusa diplopia, visione offuscata, acutezza visiva ridotta.

Patologie cardiache

Non comune: Insufficienza cardiaca* (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo»).

Patologie vascolari

Non comune: Ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea, singhiozzo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (12,3%).

Comune: Vomito, stipsi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Esantema, prurito e altre reazioni di ipersensibilità.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: erezione spontanea del pene.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Stanchezza.

Non comune: Edema periferico.

Non nota: Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici (compresi apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo»).

Esami diagnostici

Non comune: Aumento o calo di peso accompagnato da diminuzione dell'appetito.

*Questi effetti indesiderati sono stati osservati dopo l'introduzione sul mercato. Con la probabilità del 95%, la categoria di frequenza non è maggiore di non comune, ma potrebbe essere minore. Non è possibile effettuare una stima più precisa della frequenza poiché questo effetto indesiderato non è stato documentato negli studi clinici condotti su 1395 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo trattati con pramipexolo.

Descrizione di alcuni effetti collaterali nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo

Iponatriemia e sindrome da inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico (ADH)

In caso di insorgenza di iponatriemia, si raccomanda di considerare la presenza di una sindrome da inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) mediante diagnosi differenziale e di escludere altre possibili cause. La SIADH può manifestarsi clinicamente tramite, p. es., disturbi della coscienza tra cui coma, allucinazioni, convulsioni, cefalea, disturbi della concentrazione e della memoria, crampi muscolari.

Sindrome da disregolazione dopaminergica

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo additivo che è stato osservato in alcuni pazienti trattati con pramipexolo. I pazienti interessati mostrano un abuso compulsivo dei medicamenti dopaminergici a dosi sempre crescenti rispetto a quelle necessarie per un adeguato controllo dei sintomi che interessano il movimento. Ciò può portare in alcuni casi a gravi discinesie (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici

Durante la riduzione graduale o l'interruzione della terapia con agonisti dopaminergici, come pramipexolo, possono verificarsi effetti collaterali non motori. I sintomi includono apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza cardiaca

In studi clinici e nell'esperienza post-marketing è stata segnalata insufficienza cardiaca in pazienti che assumevano pramipexolo. In uno studio farmacoepidemiologico, l'uso di pramipexolo è stato associato ad un aumento del rischio di insufficienza cardiaca se confrontato con il non-uso di pramipexolo.

Sonnolenza

L'incidenza della sonnolenza aumenta (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipotensione

Soprattutto all'inizio del trattamento può manifestarsi ipotensione, in particolare se pramipexolo viene somministrato troppo rapidamente a dosi più elevate.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Non sono disponibili esperienze cliniche di forte sovradosaggio. Gli effetti collaterali attesi sono quelli correlati al profilo farmacodinamico degli agonisti della dopamina, tra cui nausea, vomito, ipercinesia, allucinazioni, agitazione e ipotensione.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto per il trattamento del sovradosaggio da agonisti della dopamina.

In presenza di segni di una stimolazione del sistema nervoso centrale, può essere indicata la somministrazione di un agente neurolettico. Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure generali di supporto associate a lavanda gastrica, somministrazione di liquidi per via endovenosa, somministrazione di carbone attivo e monitoraggio elettrocardiografico.

Il pramipexolo è dializzabile soltanto in misura ridotta.

Codice ATC

N04BC05

Meccanismo d'azione

Il pramipexolo, il principio attivo di Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER, è un agonista della dopamina non ergolino che si lega ad alta selettività e specificità ai recettori della sottofamiglia D2 della dopamina, in questo caso preferenzialmente ai recettori D₃. Il pramipexolo possiede efficacia intrinseca completa.

Farmacodinamica

Il pramipexolo allevia i deficit motori parkinsoniani stimolando i recettori della dopamina nel corpo striato. Studi sugli animali hanno dimostrato che il pramipexolo inibisce la sintesi, il rilascio e il turnover della dopamina. In esperimenti condotti sugli animali, il pramipexolo protegge i neuroni dopaminergici dalla degenerazione che si verifica in risposta a ischemia o alla neurotossicità della metanfetamina.

L'esatto meccanismo d'azione del pramipexolo nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo (RLS) non è noto. Sebbene la patofisiologia della RLS sia in gran parte sconosciuta, l'evidenza neurofarmacologica indica il coinvolgimento del sistema dopaminergico primario. Studi condotti tramite tomografia ad emissione di positroni (PET) suggeriscono una lieve disfunzione dopaminergica presinaptica nella patogenesi della RLS.

Studi in-vitro mostrano che il pramipexolo protegge i neuroni dall'azione neurotossica della levodopa.

In volontari sani è stata osservata una diminuzione dose-dipendente della concentrazione di prolattina.

In uno studio clinico condotto su volontari sani, in cui pramipexolo in compresse a rilascio prolungato era stato titolato più velocemente di quanto raccomandato (ogni 3 giorni) fino a una dose di 4,5 mg/giorno, è stato osservato un aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Tale effetto non è stato riscontrato negli studi clinici condotti sui pazienti.

Efficacia clinica

Malattia di Parkinson

L'efficacia del pramipexolo è stata valutata in studi clinici controllati nell'arco di 6 mesi. Sono disponibili esperienze in studi a lungo termine fino a 4 anni.

Sindrome delle gambe senza riposo

L'efficacia del pramipexolo è stata valutata in quattro studi controllati con placebo condotti su circa 1000 pazienti con RLS da lieve a molto severa. Studi controllati condotti su pazienti in trattamento fino a 12 settimane hanno evidenziato l'efficacia del pramipexolo ed è stato possibile dimostrare il mantenimento dell'efficacia per un arco temporale di 9 mesi. L'efficacia del pramipexolo si è mantenuta per un anno a seguito di proseguimento degli studi in aperto. Un altro studio clinico controllato con placebo ha confermato l'efficacia del pramipexolo per 26 settimane in pazienti con RLS da moderata a severa.

Assorbimento

Il pramipexolo viene rapidamente e completamente assorbito dopo assunzione per via orale. La biodisponibilità assoluta è maggiore del 90%.

Dopo la somministrazione di pramipexolo in compresse, si raggiungono le massime concentrazioni plasmatiche dopo 1-3 ore. Dopo la somministrazione di pramipexolo in compresse a rilascio prolungato, la massima concentrazione plasmatica è raggiunta dopo circa 6 ore.

L'assunzione concomitante con cibo non altera la biodisponibilità in misura clinicamente rilevante.

Il pramipexolo dispone di cinetica lineare nel range delle dosi terapeutiche.

I livelli plasmatici mostrano fluttuazioni individuali relativamente scarse.

Distribuzione

Nell'uomo il legame proteico del pramipexolo è basso (<20%), mentre il volume di distribuzione è elevato (400 l). Nel ratto sono state osservate elevate concentrazioni di principio attivo nei tessuti cerebrali (circa 8 volte superiori rispetto a quelle plasmatiche).

Metabolismo

Nell'uomo il pramipexolo è metabolizzato solo in piccola parte.

Eliminazione

La via principale di eliminazione del pramipexolo è l'escrezione renale, in forma immodificata, pari a circa l'80% della dose. Circa il 90% di una dose ¹⁴C-marcata viene escreto attraverso i reni, mentre meno del 2% si rinviene nelle feci. La clearance totale del pramipexolo è di circa 500 ml/min e la clearance renale è di circa 400 ml/min. L'emivita di eliminazione (t_1/2) varia da 8 ore nei pazienti giovani a 12 ore nei pazienti anziani.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale di diverso grado di gravità, la clearance del pramipexolo mostrava una buona correlazione con la clearance della creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina circa 20 ml/min), la clearance del pramipexolo era scesa di circa il 75%, nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina circa 40 ml/min) di circa il 60%. Nei pazienti dializzati, la clearance del pramipexolo è estremamente bassa, poiché il pramipexolo viene eliminato soltanto in misura trascurabile attraverso la dialisi.

Per quanto riguarda le dosi iniziali e di mantenimento più basse raccomandate, si rimanda al capitolo «Posologia in pazienti con compromissione della funzionalità renale».

Tossicità per somministrazione ripetuta

Studi di tossicità per somministrazione ripetuta hanno dimostrato che il pramipexolo esercita effetti funzionali, coinvolgendo principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema riproduttivo femminile, probabilmente a causa dell'eccessivo effetto farmacodinamico del medicamento.

Nella cavia sono state rilevate diminuzioni della pressione arteriosa diastolica e sistolica e della frequenza cardiaca. Nella scimmia è stata riscontrata una tendenza ad un effetto ipotensivo.

Genotossicità e cancerogenicità

Il pramipexolo non presenta alcuna genotossicità.

In uno studio di cancerogenicità, i ratti maschi hanno sviluppato iperplasia e adenomi delle cellule di Leydig, attribuibili all'effetto inibitorio del pramipexolo sulla secrezione di prolattina. Questo risultato non è clinicamente rilevante per l'uomo. Lo stesso studio ha dimostrato che a partire da dosi di 2 mg/kg (forma in sale), il pramipexolo causa degenerazione retinica nel ratto albino. Quest'ultimo effetto non è stato osservato nel ratto dotato di normali pigmenti, né in uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni nel topo albino o nelle altre specie studiate.

Tossicità per la riproduzione

Gli effetti potenziali del pramipexolo sulla riproduzione e sullo sviluppo sono stati studiati nel ratto e nel coniglio. Il pramipexolo non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma si è dimostrato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre.

Alla luce dell'effetto ipoprolattinemico della sostanza e del ruolo particolare svolto dalla prolattina nella funzione riproduttiva nel ratto femmina, gli effetti del pramipexolo sulla gravidanza e sulla fertilità femminile non sono stati ancora completamente chiariti.

Nel ratto è stato osservato un ritardo dello sviluppo sessuale (ossia della separazione del prepuzio e dell'apertura della vagina). La rilevanza di questi dati per l'uomo non è nota.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Pramipexol-Mepha compresse: conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Pramipexol-Mepha ER Depotabs: conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità. Non conservare a temperature superiori a 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Le Depotabs Pramipexol-Mepha ER devono essere conservate nelle strisce blister originali fino al momento dell'uso.

59149, 65797 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Ottobre 2024.

Numero interno della versione: 8.1