PRAXBIND sol inj 2.5 g/50ml

Principi attivi

Idarucizumab (prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (CHO, Chinese Hamster Ovary) geneticamente modificate).

Sostanze ausiliarie

Ogni flaconcino contiene: sodio acetato triidrato (equivalente a 25 mg di sodio), acido acetico, sorbitolo 2 g, polisorbato 20 (prodotto da mais geneticamente modificato), acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione iniettabile o per infusione: un flaconcino da 50 ml contiene 2,5 g di idarucizumab

Praxbind è destinato all'inattivazione dell'effetto anticoagulante di Pradaxa in pazienti che:

• presentano sanguinamenti gravi, non controllabili,

• necessitano di interventi chirurgici d'emergenza o di altre procedure urgenti e per i quali l'aumentato rischio di sanguinamento in terapia con Pradaxa e/o le conseguenze cliniche di un sanguinamento sono inaccettabili.

Limitato esclusivamente all'uso ospedaliero.

Tracciabilità

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Idarucizumab si lega specificamente a dabigatran e ne inattiva l'effetto anticoagulante. Non inattiva gli effetti di altri anticoagulanti (cfr. «Proprietà/effetti: Farmacodinamica»).

La dose raccomandata di Praxbind è di 5 g (2 x 2,5 g/50 ml), somministrata per via endovenosa come due infusioni consecutive ciascuna di 5–10 minuti o come iniezione in bolo.

I parametri coagulativi (stato della coagulazione, compreso tempo di trombina diluito [dTT] o tempo di coagulazione all'ecarina [ECT]), possono essere misurati prima e dopo la somministrazione di Praxbind.

In presenza di segni di una coagulopatia intravasale disseminata o di deficit di fattori della coagulazione, si raccomanda di adottare ulteriori misure.

I parametri coagulativi possono essere misurati nuovamente dopo 12 e 24 ore. Entro 24 ore dalla somministrazione di idarucizumab, in singoli pazienti sono ricomparse concentrazioni plasmatiche di dabigatran non legato, associate a un prolungamento dei parametri coagulativi.

In caso di ricomparsa di un sanguinamento clinicamente significativo e nei pazienti che dovessero avere necessità di un secondo intervento chirurgico d'emergenza o di una seconda procedura d'urgenza, si può prendere in considerazione la somministrazione di una seconda dose di Praxbind da 5 g se i tempi di coagulazione sono ancora prolungati.

Non è stata stabilita una dose giornaliera massima.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza e sull'efficacia di Praxbind nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale si raccomanda di monitorare la funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sulla posologia in caso di insufficienza renale grave (poiché questa condizione rappresenta una controindicazione per dabigatran).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è necessario un aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Ripresa della terapia antitrombotica

I pazienti in terapia con dabigatran presentano una patologia di base che li predispone a eventi tromboembolici. L'inattivazione dell'effetto di dabigatran espone i pazienti al rischio di trombosi. Per ridurre questo rischio, si deve prendere in considerazione la ripresa di una terapia antitrombotica non appena ciò sia clinicamente possibile.

Dopo la somministrazione di Praxbind, è possibile avviare in qualsiasi momento un'altra terapia antitrombotica (ad es. con eparina a basso peso molecolare), se il paziente è clinicamente stabile e se è stata raggiunta un'emostasi adeguata.

Il trattamento con dabigatran etexilato può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di Praxbind, se il paziente è clinicamente stabile e se è stata raggiunta un'emostasi adeguata.

Nessuna

Ipersensibilità

In pazienti con ipersensibilità nota (ad es. reazione anafilattoide) a idarucizumab o ad una qualsiasi delle altre sostanze ausiliarie, il rischio legato all'uso di Praxbind deve essere valutato attentamente a fronte del potenziale beneficio di questa terapia d'emergenza.

Se si manifesta una reazione anafilattica o un'altra reazione allergica grave, la somministrazione di Praxbind deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata.

Rischio tromboembolico

I pazienti trattati con dabigatran presentano patologie di base che li predispongono a eventi tromboembolici. L'inattivazione dell'effetto di dabigatran espone questi pazienti al rischio di trombosi intrinseco alla loro patologia di base. Si raccomanda pertanto di valutare sempre il vantaggio di una migliore emostasi (riduzione del rischio di sanguinamento) durante necessari interventi chirurgici di breve durata a fronte del rischio individuale di complicanze tromboemboliche. Per ridurre questo rischio è opportuno valutare una ripresa della terapia anticoagulante non appena ciò sia clinicamente appropriato.

Negli studi clinici, in pazienti singoli sono stati osservati livelli di dabigatran > 1000 ng/ml e, dopo l'iniziale inattivazione completa dell'effetto anticoagulante indotta da Praxbind, nel successivo decorso un nuovo prolungamento dei parametri coagulativi dopo circa 24 ore. Prima di riprendere una terapia anticoagulante, si raccomanda pertanto di documentare se la somministrazione di Praxbind ha portato a un'inattivazione persistente dell'effetto anticoagulante di dabigatran (cioè parametri dTT, TT, ECT o aPTT entro l'intervallo di riferimento).

Praxbind può essere usato in combinazione con misure standard di supporto ritenute clinicamente appropriate.

Intolleranza ereditaria al fruttosio

La dose di Praxbind raccomandata contiene 4 g di sorbitolo come sostanza ausiliaria. Nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, la somministrazione parenterale di sorbitolo è stata associata a casi di ipoglicemia, ipofosfatemia, acidosi metabolica, aumento dell'acido urico, insufficienza epatica acuta con degrado della funzione di escrezione e di sintesi e morte.

I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono essere trattati con questo medicamento, a meno che ciò non sia assolutamente necessario.

Se Praxbind viene somministrato a questi pazienti, è necessario un loro monitoraggio medico intensificato durante e fino a 24 ore dopo l'esposizione a Praxbind.

Funzionalità renale

Proteinuria: durante il trattamento con idarucizumab sono stati osservati casi molto comuni di proteinuria (albumina, alfa 1 microglobulina). I livelli di proteinuria sono risultati massimi 4 ore dopo il trattamento e sono considerati una conseguenza del sovraccarico del riassorbimento tubulare. La proteinuria si è normalizzata entro 12–24 ore.

In caso di valori persistenti dopo 24 ore, si raccomanda di controllare i parametri della funzionalità renale.

Influenza della compromissione renale

Sulla base dei dati farmacocinetici disponibili (cfr. «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali») e dell'entità dell'inattivazione dell'effetto anticoagulante di dabigatran nei pazienti, non si può supporre che la compromissione renale influisca sull'efficacia di idarucizumab.

Fino ad ora non è stata studiata una possibile influenza di idarucizumab sulla funzionalità renale.

Sodio

Questo medicamento contiene 50 mg di sodio per dose, equivalente al 2,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che, per un adulto, corrisponde a 2 g.

Non sono stati effettuati studi formali d'interazione tra Praxbind e altri medicamenti. Studi preclinici con idarucizumab non hanno evidenziato interazioni con espansori del volume plasmatico e concentrati di fattori della coagulazione, quali i concentrati del complesso protrombinico e il fattore VIIa ricombinante.

Allo stesso modo, non sono state osservate interazioni con eparine, fattore Xa diretto e altri inibitori della trombina o antiaggreganti piastrinici, quali clopidogrel o ticagrelor.

Gravidanza

Non sono disponibili esperienze relative all'uso di Praxbind in donne in gravidanza. Data la natura e l'uso clinico previsto del medicamento, non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo. Praxbind può essere usato durante la gravidanza se il beneficio clinico atteso è superiore ai rischi potenziali.

Allattamento

Non è noto se Praxbind venga escreto nel latte materno.

Fertilità

Non sono stati studiati gli effetti di Praxbind sulla fertilità.

Non applicabile.

La sicurezza di Praxbind è stata valutata in uno studio di fase III (RE-VERSE AD^TM) su 503 pazienti, che avevano un sanguinamento non controllabile o che necessitavano di un intervento chirurgico d'emergenza e/o di procedure d'urgenza e che erano in trattamento con Pradaxa, nonché in studi di fase I su 224 volontari sani.

Su un totale di 503 pazienti inclusi nello studio RE-VERSE AD^TM, 101 pazienti sono deceduti; ciascuno di questi decessi ha potuto essere attribuito a una complicanza dell'evento indice oppure a comorbilità.

In 34 pazienti sono stati riportati eventi trombotici, tutti riconducibili alla patologia di base dei pazienti (23 pazienti su 34 non avevano ricevuto alcuna terapia antitrombotica al momento dell'evento).

In questo studio sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, di cui non è stato comunque spiegato il nesso causale con Praxbind sulla base del disegno dello studio a braccio singolo:

Infezioni ed infestazioni

Comune: Infezione delle vie urinarie, polmonite, infezione delle vie respiratorie inferiori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: Riduzione dell'emoglobina, anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: Delirium, confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea.

Patologie cardiache

Comune: Bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione, ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Effusione pleurica, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: Stitichezza, diarrea, nausea, vomito.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Piressia, edema periferico.

• Immunogenicità

Campioni sierici di 283 soggetti partecipanti a studi di fase I (224 volontari trattati con idarucizumab) e di 501 pazienti dello studio di fase III sono stati sottoposti ad analisi per rilevare gli anticorpi anti-idarucizumab prima e dopo il trattamento.

Sono stati rilevati anticorpi preesistenti con reattività crociata a idarucizumab in circa il 12% (33/283) dei volontari negli studi di fase I e nel 3,8% (19/501) dei pazienti nello studio di fase III. Non sono stati osservati effetti sulla farmacocinetica o sull'effetto inattivante di idarucizumab né reazioni di ipersensibilità.

Bassi titoli di anticorpi anti-idarucizumab correlati al trattamento sono stati osservati nel 4% (10/224) dei volontari negli studi di fase I e nell'1,6% (8/501) dei pazienti nello studio di fase III. In un sottogruppo di 6 volontari nello studio di fase I, idarucizumab è stato somministrato una seconda volta, dopo due mesi dalla prima somministrazione. Non sono stati rilevati anticorpi anti-idarucizumab prima della seconda somministrazione. In un paziente sono stati rilevati anticorpi anti-idarucizumab correlati al trattamento, sviluppati a seguito della seconda somministrazione.

A nove pazienti nello studio di fase III è stato somministrato idarucizumab una seconda volta. Tutti i nove pazienti hanno ricevuto la seconda somministrazione entro 6 giorni dalla prima. Nessuno dei pazienti a cui è stato risomministrato idarucizumab è risultato positivo agli anticorpi anti-idarucizumab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili esperienze cliniche di sovradosaggio di Praxbind.

Codice ATC

V03AB37

Meccanismo d'azione

Idarucizumab è un frammento di anticorpo monoclonale umanizzato (Fab) anti-dabigatran, che si lega con altissima affinità a dabigatran (Kd 2,1±0,6 pM). L'affinità di idarucizumab per dabigatran è circa 300 volte più potente dell'affinità di legame di dabigatran per la trombina. Il complesso idarucizumab-dabigatran è caratterizzato da un'associazione rapida e da una dissociazione estremamente lenta. Idarucizumab si lega a dabigatran e ai suoi metaboliti e ne neutralizza l'effetto anticoagulante.

Farmacodinamica

Dabigatran prolunga il tempo di coagulazione misurato mediante i marcatori della coagulazione, quali il tempo di trombina diluito (dTT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il tempo di coagulazione all'ecarina (ECT), che forniscono un'indicazione approssimativa dell'intensità della coagulazione. Un valore superiore all'intervallo della norma può indicare la presenza di un'attività residua di dabigatran.

• Risomministrazione di dabigatran etexilato

24 ore dopo l'infusione di idarucizumab, la risomministrazione di dabigatran etexilato ha mostrato il raggiungimento del normale effetto anticoagulante atteso da dabigatran.

Efficacia clinica

Tre studi di fase I randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo sono stati condotti su 283 volontari sani (224 trattati con idarucizumab). Sono state valutate la sicurezza, l'efficacia, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di idarucizumab, somministrato da solo o dopo dabigatran etexilato.

In questi studi, dabigatran è stato somministrato a una posologia di 220 mg due volte al giorno per 3,5 giorni. Le dosi di idarucizumab erano comprese tra 20 mg e 8 g. I parametri coagulativi sono stati determinati prima e dopo l'iniezione di idarucizumab.

È stata raggiunta un'inattivazione dell'effetto anticoagulante di dabigatran con dosi di idarucizumab ≥2 g.

REVERSE-AD, uno studio non controllato, a braccio singolo, ha incluso 503 pazienti: 301 pazienti con sanguinamento grave (gruppo A) e 202 pazienti che necessitavano di un intervento chirurgico d'emergenza/una procedura d'urgenza (gruppo B). L'età mediana era di 78 anni e la clearance mediana della creatinina era di 52,6 ml/min. Circa il 61,5% dei pazienti nel gruppo A e il 62,4% dei pazienti nel gruppo B erano stati trattati con dabigatran 110 mg due volte al giorno.

È stato possibile valutare l'inattivazione dell'effetto anticoagulante solo nei pazienti che presentavano tempi di coagulazione prolungati prima del trattamento con idarucizumab. La maggior parte dei pazienti sia del gruppo A che del gruppo B ha raggiunto un'inattivazione completa dell'effetto anticoagulante di dabigatran (dTT: 98,7%; ECT: 82,2%; aPTT: 92,5% rispettivamente dei pazienti valutabili) nelle prime 4 ore successive alla somministrazione di 5 g di idarucizumab. Questo effetto si è evidenziato immediatamente dopo la somministrazione.

È stata rilevata una riduzione persistente delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran fino a 12 ore dopo la somministrazione di idarucizumab in ≥90% dei pazienti.

In un sottogruppo di pazienti è stato osservato un nuovo aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran non legato, associato a un prolungamento dei parametri di coagulazione, probabilmente a causa di una redistribuzione di dabigatran dal tessuto periferico. Ciò si è verificato nell'arco di 1–24 ore (generalmente ≥12 ore) dopo la somministrazione di idarucizumab.

La farmacocinetica di idarucizumab è lineare alla dose.

Assorbimento

Non applicabile

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (V_ss) è di 8,9 l. Il passaggio nel liquido cefalorachidiano non è stato studiato.

Metabolismo

ldarucizumab, come altre proteine, viene degradato nel fegato in peptidi e aminoacidi e/o nei tubuli prossimali renali in peptidi.

Eliminazione

Idarucizumab viene eliminato rapidamente, con una clearance totale di 47,0 ml/min (coefficiente geometrico di variazione (gCV) 18,4%), un'emivita iniziale di 47 minuti (gCV 11,4%) e un'emivita terminale di 10,3 ore (gCV 18,9%). Dopo somministrazione endovenosa di 5 g di idarucizumab, il 32,1% (gCV 60,0%) della dose è stato rilevato nelle urine raccolte in un arco di 6 ore e meno dell'1% nelle 18 ore successive. Si ritiene che la parte della dose di idarucizumab eliminata immodificata nelle urine aumenti con la dose; pertanto, l'escrezione urinaria aumenta in misura più che proporzionale al crescere della dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I dati di studi non indicano un'influenza clinicamente significativa di una compromissione epatica sulla farmacocinetica di idarucizumab.

Disfunzioni renali

Negli studi di fase I, idarucizumab è stato somministrato a volontari con clearance della creatinina compresa tra 44 e 213 ml/min. In questi studi non sono stati valutati volontari con clearance della creatinina inferiore a 44 ml/min.

La clearance totale di idarucizumab è risultata ridotta in base al grado di compromissione renale.

Sulla base dei dati farmacocinetici di 347 pazienti con vari gradi di funzionalità renale (clearance mediana della creatinina 21–99 ml/min), si stima che l'esposizione media a idarucizumab (AUC_0-24h) aumenti del 38% nei pazienti con compromissione renale lieve (ClCr 50–<80 ml/min), del 90% nei pazienti con compromissione renale moderata (ClCr 30–<50 ml/min) e del 146% nei pazienti con compromissione renale grave (ClCr 0–<30 ml/min). Poiché dabigatran viene escreto principalmente anche per via renale, in caso di peggioramento della funzione renale sono stati osservati anche aumenti dell'esposizione a dabigatran.

Pazienti anziani/Sesso/Appartenenza etnica

Il sesso, l'età e l'appartenenza etnica non hanno avuto un'influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di idarucizumab.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti (fino a quattro settimane) e nelle scimmie (due settimane). Gli studi di sicurezza farmacologica non hanno evidenziato problemi di sicurezza in relazione al sistema respiratorio, nervoso centrale o cardiovascolare.

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutageno e cancerogeno di idarucizumab. In base al meccanismo d'azione e alle caratteristiche delle proteine, non si prevedono effetti cancerogeni o genotossici.

Non sono stati condotti studi per valutare la potenziale tossicità per la riproduzione di idarucizumab. Non sono stati identificati effetti correlati al trattamento nei tessuti riproduttivi maschili e femminili durante gli studi di tossicità con somministrazione endovenosa giornaliera nei ratti (fino a quattro settimane) e nelle scimmie (due settimane). Inoltre, in uno studio di reattività crociata con i tessuti non è stato osservato alcun legame di idarucizumab con i tessuti riproduttivi dei mammiferi. I dati preclinici non consentono quindi di concludere che esista un rischio per la fertilità o lo sviluppo embrio-fetale.

Non sono stati condotti studi sulla tossicità giovanile.

Non sono state osservate irritazioni perivascolari dopo la somministrazione endovenosa e/o paravenosa di idarucizumab. La formulazione di idarucizumab non ha prodotto emolisi del sangue umano intero in vitro.

Incompatibilità

Praxbind non deve essere miscelato con altri medicamenti. Vedere anche la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Non sono state osservate incompatibilità tra Praxbind e i set di infusione in polivinilcloruro, polietilene o poliuretano oppure siringhe in polipropilene.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Conservare il preparato nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Prima dell'uso, il flaconcino chiuso può essere tenuto a temperatura ambiente (fino a 30 °C) per un periodo massimo di 48 ore, lasciandolo nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. La stabilità chimico-fisica della soluzione di idarucizumab pronta all'uso dopo l'estrazione dal flaconcino è stata dimostrata per 6 ore a temperatura ambiente.

La soluzione non deve essere esposta alla luce per più di 6 ore.

Praxbind è monouso e non contiene conservanti.

Indicazioni per la manipolazione

I medicamenti parenterali come Praxbind devono essere ispezionati visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazione del colore.

Per la somministrazione di Praxbind può essere utilizzato un accesso endovenoso preesistente. Prima e dopo l'infusione è necessario effettuare il lavaggio dell'accesso endovenoso con una soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml). Non devono essere effettuate contemporaneamente altre infusioni con lo stesso accesso endovenoso.

65804 (Swissmedic)

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Marzo 2021