KANUMA conc perf 20 mg/10ml

Principi attivi

La sebelipasi alfa è prodotta in albume d'uovo di galline transgeniche del genere Gallus mediante tecnologia del DNA ricombinante (rDNA).

Sostanze ausiliarie

Citrato trisodico diidrato (33 mg di sodio per flaconcino)

Acido citrico monoidrato

Albumina sierica umana

Acqua per preparazioni iniettabili

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a leggermente colorata.

Ogni ml di concentrato contiene 2 mg di sebelipasi alfa. Ogni flaconcino da 10 ml contiene 20 mg di sebelipasi alfa.

KANUMA è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (TES) a lungo termine in pazienti di tutte le età affetti da deficit di lipasi acida lisosomiale (LAL).

Il trattamento con KANUMA deve essere supervisionato da un operatore sanitario o da un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da deficit di LAL, da altri disturbi metabolici o da epatopatie croniche. KANUMA deve essere somministrato da un operatore sanitario qualificato, in grado di gestire emergenze mediche.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

È importante iniziare il trattamento il prima possibile dopo la diagnosi di deficit di LAL.

Le istruzioni sulle misure preventive e sul monitoraggio delle reazioni di ipersensibilità sono riportate nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali». Dopo la comparsa di una reazione di ipersensibilità, deve essere considerata la possibilità di un pretrattamento adeguato in base allo standard di cura attuale (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con deficit di LAL in rapida progressione insorto nei primi 6 mesi di vita

La dose iniziale raccomandata nei lattanti (< 6 mesi) con deficit di LAL in rapida progressione è di 1 mg/kg o di 3 mg/kg, somministrata mediante infusione endovenosa una volta alla settimana in funzione dello stato clinico del paziente. A seconda della gravità della malattia e in caso di rapida progressione della stessa, si deve considerare una dose iniziale di 3 mg/kg.

Aumenti della dose devono essere valutati in funzione di una risposta subottimale sulla base dei criteri clinici e biochimici, tra cui ad es. crescita scarsa (in particolare circonferenza media della parte superiore del braccio), peggioramento dei marcatori biochimici (ad es. transaminasi epatiche, ferritina, proteina C-reattiva e parametri della coagulazione), organomegalia persistente o in peggioramento, aumento della frequenza di infezioni intercorrenti e peggioramento persistente di altri sintomi (ad es. sintomi gastrointestinali):

–in caso di risposta clinica subottimale si deve considerare un aumento della dose a 3 mg/kg;

–in caso di risposta clinica subottimale persistente si deve considerare un ulteriore aumento della dose fino a 5 mg/kg.

Ulteriori adeguamenti della dose, ad es. una riduzione della dose o un prolungamento dell'intervallo di somministrazione, possono essere effettuati nel singolo caso in funzione del raggiungimento e del mantenimento degli obiettivi terapeutici. Negli studi clinici sono state valutate dosi comprese tra 0,35 e 5 mg/kg una volta alla settimana, con un paziente trattato a una dose più alta, pari a 7,5 mg/kg, una volta alla settimana. Non sono state studiate dosi superiori a 7,5 mg/kg.

Bambini e pazienti adulti con deficit di LAL

La dose raccomandata in bambini e adulti con deficit di LAL che non mostrano una progressione rapida prima dei 6 mesi di età è di 1 mg/kg, somministrata mediante infusione endovenosa una volta ogni due settimane. Un aumento della dose a 3 mg/kg una volta ogni due settimane dovrebbe essere considerato in caso di risposta clinica subottimale sulla base dei criteri clinici e biochimici, quali ad esempio crescita scarsa, assenza persistente di miglioramento, peggioramento dei marcatori biochimici ad es. parametri di danno epatico (ALT, AST), parametri del metabolismo lipidico (colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi), organomegalia persistente o in peggioramento, nonché peggioramento persistente di altri sintomi (ad es. gastrointestinali).

Istruzioni posologiche speciali

Insufficienza renale o epatica

Sulla base dei dati attualmente disponibili sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica della sebelipasi alfa, nei pazienti con insufficienza renale o epatica non è raccomandato un aggiustamento della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

L'uso di KANUMA nei lattanti con insufficienza multiorgano confermata è lasciata alla discrezione del medico curante.

Pazienti sovrappeso

La sicurezza e l'efficacia di KANUMA non sono state finora valutate in modo approfondito in pazienti sovrappeso e al momento non è pertanto possibile fornire raccomandazioni posologiche alternative per questi pazienti.

Pazienti anziani (≥65 anni)

La sicurezza e l'efficacia di KANUMA non sono state valutate in pazienti di età superiore a 65 anni e non è possibile fornire raccomandazioni posologiche alternative per questi pazienti (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Modo di somministrazione

KANUMA è destinato unicamente all'uso endovenoso (e.v.).

Il volume di infusione totale deve essere somministrato nell'arco di circa 2 ore. Una volta stabilita la tollerabilità del medicamento per i pazienti che ricevono la dose di 1 mg/kg, si può considerare l'infusione di un'ora. (Per i volumi di infusione raccomandati, vedere la rubrica «Altre indicazioni»). Il periodo di infusione può essere prolungato in caso di aumento della dose.

KANUMA deve essere somministrato attraverso un filtro da 0,2 μm (cfr. «Indicazioni per la manipolazione» alla rubrica «Altre indicazioni»).

Per istruzioni sulla diluizione del medicamento prima dell'uso, cfr. «Indicazioni per la manipolazione» alla rubrica «Altre indicazioni».

Reazioni di ipersensibilità potenzialmente fatali (reazione anafilattica) al principio attivo, se i tentativi di risomministrazione (rechallenge) non hanno esito positivo, oppure all'uovo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione» (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, sono state segnalate in pazienti trattati con sebelipasi alfa (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Pertanto, durante la somministrazione di sebelipasi alfa devono essere prontamente disponibili misure di supporto medico adeguate. In caso di comparsa di reazioni gravi, è consigliabile interrompere immediatamente l'infusione di sebelipasi alfa e istituire un trattamento medico adeguato. Dopo una reazione grave devono essere valutati i rischi e i benefici di una ripresa del trattamento con sebelipasi alfa.

Dopo la prima infusione di sebelipasi alfa, così come dopo la prima infusione successiva a un aumento della dose, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per 1 ora al fine di monitorare eventuali segni o sintomi di anafilassi o di una grave reazione di ipersensibilità.

Le misure da attuare in caso di reazioni di ipersensibilità possono comprendere la sospensione temporanea dell'infusione, la riduzione della velocità di infusione e/o il trattamento con antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi. Nei pazienti che hanno manifestato reazioni allergiche durante l'infusione, la ripresa del trattamento richiede cautela. In caso di sospensione, l'infusione può essere ripresa inizialmente a una velocità inferiore, aumentando poi la velocità a seconda della tollerabilità. Qualora sia stato necessario un trattamento sintomatico, il pretrattamento con antipiretici e/o antistaminici può evitare ulteriori reazioni.

In caso di gravi reazioni all'infusione e in caso di assenza di efficacia o di perdita dell'effetto, i pazienti devono essere sottoposti a test per rilevare la presenza di anticorpi.

Questo medicamento può contenere tracce di proteine dell'uovo. I pazienti con nota allergia all'uovo sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. Nell'ambito del programma clinico sulla sebelipasi alfa, i pazienti sono stati sottoposti di routine a test per la presenza di anticorpi anti-principio attivo (anti-drug antibodies, ADA) diretti contro la sebelipasi alfa, al fine di determinare il potenziale di immunogenicità della sebelipasi alfa. I pazienti che risultavano positivi ai test per gli ADA sono stati sottoposti anche a test per stabilire l'attività inibitoria degli anticorpi. Negli studi clinici, la presenza di un'attività inibitoria è stata rilevata in diversi punti temporali successivi all'inizio del trattamento (basale) (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Nel complesso, tuttavia, non è possibile trarre conclusioni sulla relazione tra lo sviluppo di ADA/NAb e le reazioni di ipersensibilità o la risposta clinica subottimale ad esso associate.

Negli studi clinici, 3 pazienti omozigoti per una delezione che interessava entrambi gli alleli dei geni della lipasi acida lisosomiale [LIPA] e della colesterolo 25-idrossilasi hanno sviluppato un'attività inibitoria degli anticorpi associata a una risposta clinica subottimale. Questi pazienti sono stati sottoposti a terapia immunomodulatoria, da sola o associata a trapianto di cellule staminali emopoietiche o a trapianto di midollo osseo (BMT, bone marrow transplant), che ha portato a un miglioramento della risposta clinica alla sebelipasi alfa.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 33 mg di sodio per flaconcino equivalente all'1,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Viene diluito in una soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) (cfr. tabella 5, rubrica «Altre indicazioni»).

Questo dato deve essere tenuto in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Non sono stati effettuati studi d'interazione. Trattandosi di una proteina umana ricombinante, è improbabile che la sebelipasi alfa causi interazioni mediate dal citocromo P450 o altre interazioni farmacologiche.

Gravidanza

I dati sull'utilizzo di sebelipasi alfa in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato.

Negli studi sugli animali non è stata riscontrata una tossicità diretta o indiretta con effetto sulla riproduzione, sullo sviluppo embriofetale e/o sullo sviluppo perinatale e postnatale (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

Come misura precauzionale, il trattamento con sebelipasi alfa durante la gravidanza dovrebbe essere evitato, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non sono disponibili dati derivanti da studi condotti su donne in allattamento. Non è noto se la sebelipasi alfa sia escreta nel latte materno. Come misura precauzionale, l'uso di sebelipasi alfa durante l'allattamento dovrebbe essere evitato. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con sebelipasi alfa, valutando il beneficio dell'allattamento per il bambino rispetto al beneficio del trattamento per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi agli effetti della sebelipasi alfa sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di un effetto dannoso sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

KANUMA può avere effetti limitati sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Con l'uso della sebelipasi alfa sono stati segnalati eventi avversi quali capogiro, che potrebbero pregiudicare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati descritti di seguito si riferiscono all'esposizione di 125 pazienti alla sebelipasi alfa, a dosi comprese tra 0,35 mg/kg una volta ogni due settimane e 7,5 mg/kg una volta alla settimana, negli studi clinici (cfr. rubrica «Farmacodinamica»). La durata del trattamento era compresa tra 1 giorno e 60,5 mesi (5 anni).

Dei 106 bambini e adulti arruolati negli studi clinici, 102 (96,2%) hanno ricevuto la sebelipasi alfa secondo uno regime posologico di 1 mg/kg una volta ogni due settimane, per una durata di esposizione media di 33 mesi (6, 59 mesi). La durata di esposizione media per i 19 lattanti arruolati negli studi clinici è stata di 35,5 mesi (da 1 giorno a 60 mesi).

Gli effetti indesiderati più gravi manifestati dal 4% dei pazienti negli studi clinici sono stati i segni e i sintomi tipici dell'anafilassi. Questi segni e sintomi hanno incluso fastidio al torace, iperemia congiuntivale, dispnea, iperemia, edema delle palpebre, rinorrea, sofferenza respiratoria severa, tachicardia, tachipnea, irritabilità, sensazione di calore, prurito, orticaria, stridore, ipossia, pallore e diarrea.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

La tabella 1 descrive gli effetti indesiderati segnalati in lattanti trattati con KANUMA negli studi clinici. La tabella 2 descrive gli effetti indesiderati segnalati in bambini e adulti trattati con sebelipasi alfa nell'ambito di studi clinici.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e la frequenza. La frequenza è definita in base alla convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

^a Può includere i seguenti: irritabilità, agitazione, vomito, orticaria, eczema, prurito, pallore e ipersensibilità a medicamenti.

^b Si è verificata in 3 pazienti lattanti trattati negli studi clinici. Sulla base del termine preferito «reazione anafilattica» e dell'applicazione dei criteri di Sampson per l'identificazione di segni e sintomi di anafilassi.

^a Si è verificata negli studi clinici in 2 pazienti trattati. Sulla base del termine preferito «reazione anafilattica» e dell'applicazione dei criteri di Sampson per l'identificazione dei segni e sintomi di anafilassi.

^b Può includere quanto segue: brividi, eczema, edema della laringe, nausea, prurito, orticaria.

^c Include: stravaso in sede di infusione, dolore in sede di infusione e orticaria in sede di infusione.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Ipersensibilità

Dei 125 pazienti trattati con KANUMA negli studi clinici, 5 pazienti (4%), compresi 3 dei 19 lattanti (16%) e 2 dei 106 bambini e adulti (2%), hanno manifestato segni e sintomi gravi di anafilassi dovuta alla sebelipasi alfa. L'anafilassi si è manifestata durante l'infusione anche fino a 1 anno dopo l'inizio del trattamento.

Negli studi clinici, 59 dei 125 pazienti (45%) trattati con KANUMA, compresi 13 dei 19 lattanti (68%) e 46 dei 106 bambini e adulti (43%), hanno manifestato almeno 1 reazione di ipersensibilità (selezionata mediante una serie predefinita di termini, raggruppati per identificare possibili reazioni di ipersensibilità). I segni e sintomi coerenti o possibilmente correlati a una reazione di ipersensibilità e verificatisi in due o più pazienti comprendevano, tra gli altri: dolore addominale, agitazione, broncospasmo, brividi, diarrea, edema delle palpebre, eczema, edema della faccia, ipertensione, irritabilità, edema della laringe, tumefazione del labbro, nausea, edema, pallore, prurito, piressia/temperatura corporea aumentata, eruzione, tachicardia, orticaria e vomito. La maggior parte di queste reazioni è stata osservata durante l'infusione o entro 4 ore dal suo completamento.

Iperlipidemia transitoria

Coerentemente con il meccanismo d'azione noto della sebelipasi alfa, dopo l'inizio del trattamento sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli di colesterolo e trigliceridi in circolo. Tali aumenti si sono in genere verificati nelle prime 2-4 settimane e sono migliorati entro le successive 8 settimane di trattamento. Cfr. la rubrica «Farmacocinetica».

Immunogenicità

Esiste un potenziale di immunogenicità (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti si sono sviluppati anticorpi anti-principio attivo (ADA) diretti contro la sebelipasi alfa. Rispetto ai bambini e agli adulti, nei lattanti è stata rilevata una maggiore comparsa di positività agli ADA (10/19 pazienti).

Dei 125 pazienti con deficit di LAL arruolati negli studi clinici, 19/125 (15,0%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-principio attivo (ADA) in qualche punto temporale successivo all'inizio del trattamento con sebelipasi alfa (9 bambini e adulti e 10 lattanti). Nei bambini e negli adulti con deficit di LAL, la positività agli ADA è risultata transitoria e in linea generale sono stati riferiti bassi titoli di ADA. Una positività agli ADA persistente è stata osservata in tutti i 10 lattanti, mentre in 3 dei 10 lattanti sono stati rilevati titoli di ADA persistentemente elevati. Di questi 19 pazienti, 11 (58%) hanno evidenziato anche attività inibitoria degli anticorpi (NAb) in qualche punto temporale successivo all'inizio del trattamento.

Negli studi clinici, la sebelipasi alfa è stata valutata a dosi fino a 5 mg/kg una volta alla settimana e non sono stati identificati segni o sintomi particolari in seguito all'uso di dosi più elevate. Per le indicazioni riguardo alle misure da attuare in caso di effetti indesiderati, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e la rubrica «Effetti indesiderati».

Codice ATC

A16AB14

Meccanismo d'azione

Il deficit della lipasi acida lisosomiale (LAL)

Il deficit della LAL è una malattia rara che è associata a una morbilità e mortalità significative e che colpisce dall'infanzia all'età adulta. Il deficit della LAL che si rileva nei neonati rappresenta un'emergenza medica, con rapida progressione della malattia nell'arco di settimane ed è generalmente letale nei primi 6 mesi di vita. Il deficit della LAL è una patologia autosomica recessiva da accumulo lisosomiale caratterizzata da un difetto genetico che determina una marcata riduzione o una perdita dell'attività dell'enzima lipasi acida lisosomiale (LAL).

La ridotta attività dell'enzima LAL provoca l'accumulo lisosomiale di colesteril esteri e trigliceridi in diverse popolazioni cellulari, organi e apparati, tra cui epatociti e macrofagi. Nel fegato, questo accumulo determina epatomegalia, aumento del contenuto di grasso epatico, aumento delle transaminasi indicante un danno epatico cronico e progressione in fibrosi, cirrosi e complicanze dell'epatopatia allo stadio terminale. Nella milza, il deficit della LAL provoca splenomegalia, anemia e trombocitopenia. L'accumulo di lipidi nella parete intestinale determina malassorbimento e deficit di crescita. La dislipidemia è comune, con livelli elevati di colesterolo LDL (LDL, low density lipoprotein, lipoproteina a bassa densità) e trigliceridi e bassi livelli di colesterolo HDL (HDL, high density lipoprotein, lipoproteina ad alta densità), che si associano a un aumento del contenuto di grasso epatico e a incrementi delle transaminasi. Oltre all'epatopatia, i pazienti con deficit della LAL sono a maggior rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e aterosclerosi accelerata.

Farmacodinamica

La sebelipasi alfa è una lipasi acida lisosomiale umana ricombinante (rhLAL).

La sebelipasi alfa si lega ai recettori della superficie cellulare mediante i glicani espressi sulla proteina e viene in seguito internalizzata nei lisosomi. La sebelipasi alfa catalizza l'idrolisi lisosomiale degli esteri del colesterolo e dei trigliceridi in colesterolo libero, glicerolo e acidi grassi liberi. La sostituzione dell'attività enzimatica della LAL riduce il contenuto di grasso epatico e le transaminasi e consente il metabolismo degli esteri del colesterolo e dei trigliceridi nel lisosoma, con conseguente riduzione del colesterolo LDL, del colesterolo non HDL e dei trigliceridi e aumento del colesterolo HDL. La riduzione del substrato a livello intestinale determina un miglioramento della crescita.

Efficacia clinica

Lattanti con deficit di LAL

Studio LAL-CL03

LAL-CL03 era uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, condotto con KANUMA in 9 pazienti di età inferiore a 24 mesi con diagnosi confermata di deficit di LAL e disturbi della crescita insorti prima dei 6 mesi di età. I pazienti soffrivano anche di epatopatia in rapida progressione e di epatosplenomegalia severa. L'età mediana dei pazienti all'ingresso nello studio era di 3 mesi (intervallo: da 1 a 6 mesi). La durata mediana dell'esposizione alla sebelipasi alfa è stata di 55,6 mesi per paziente (intervallo: da 1 giorno a 60 mesi). I pazienti hanno ricevuto sebelipasi alfa alla dose di 0,35 mg/kg una volta alla settimana per le prime 2 settimane e successivamente alla dose di 1 mg/kg una volta alla settimana. Sulla base della risposta clinica, in 6 pazienti è stato attuato un incremento della dose fino a 3 mg/kg una volta alla settimana a partire da un mese e fino a 20 mesi dopo l'inizio del trattamento alla dose di 1 mg/kg. In due di 6 questi pazienti la dose è stata successivamente aumentata a 5 mg/kg una volta alla settimana, come consentito dal protocollo dello studio.

L'efficacia è stata valutata mediante un confronto dei dati di sopravvivenza dei pazienti trattati con KANUMA e sopravvissuti oltre i 12 mesi di età nello studio LAL-CL03 con una coorte storica di lattanti non trattati affetti da deficit di LAL, con caratteristiche cliniche simili. Nello studio LAL-CL03, 6 dei 9 lattanti trattati con KANUMA sono sopravvissuti oltre i 12 mesi di età (il 67% è sopravvissuto fino a 12 mesi, IC al 95%: dal 30% al 93%). Proseguendo il trattamento fino ai 48 mesi di età, un altro paziente è deceduto all'età di 15 mesi. Nella coorte storica, nessuno dei 21 pazienti è sopravvissuto oltre gli 8 mesi di vita (lo 0% è sopravvissuto fino a 12 mesi, IC al 95%: dallo 0% al 16%).

Il trattamento con KANUMA ha determinato miglioramenti dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) (che indicavano una riduzione del danno epatico) e un aumento ponderale; i miglioramenti sono stati rilevati nelle prime settimane di trattamento e si sono mantenuti fino alla fine dello studio. Tra l'inizio del trattamento e la settimana 240 (mese 60), la riduzione media dei valori di ALT e AST è stata pari rispettivamente a -43,5 U/l e a -45,25 U/l. Dall'inizio del trattamento alla settimana 240, il percentile medio del peso per l'età è migliorato dal 12,74% al 43,17% e i livelli medi di albumina sierica sono aumentati da 26,9 g/l a 31,98 g/l. L'incremento della dose a 3 mg/kg una volta alla settimana è stato associato a ulteriori miglioramenti in termini di aumento ponderale, linfoadenopatia e albumina sierica.

Studio LAL-CL08

Lo studio LAL-CL08 era uno studio clinico multicentrico in aperto, condotto con la sebelipasi alfa in 10 lattanti di età ≤8 mesi con diagnosi confermata di deficit di LAL in rapida progressione e necessità di intervento urgente, in particolare marcata distensione dell'addome ed epatomegalia, ritardo di crescita, disturbi della coagulazione, anemia grave e/o fratello o sorella con deficit di LAL con decorso in rapida progressione.

L'età mediana dei pazienti inclusi nello studio alla data della prima infusione di sebelipasi alfa era di 3 mesi (intervallo: da 0,5 a 4 mesi). Otto (80%) pazienti hanno completato lo studio. La durata mediana dell'esposizione è stata di 34 mesi (intervallo: da 1 a 37 mesi). In due (20%) pazienti lo studio è stato ritenuto interrotto anticipatamente per decesso. Tutti i 10 pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mg/kg una volta alla settimana. I 9 pazienti sopravvissuti oltre la settimana 4 hanno ricevuto tutti un aumento della dose a 3 mg/kg una volta alla settimana, e in 7 di questi pazienti la dose è stata successivamente aumentata a 5 mg/kg una volta alla settimana, come consentito dal protocollo dello studio. In un paziente la dose è stata ulteriormente aumentata a 7,5 mg/kg una volta alla settimana. In due pazienti la dose è stata successivamente ridotta in seguito al buon esito dei trapianti; un paziente è stato sottoposto a trapianto di midollo osseo e l'altro a trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Le percentuali (intervalli di confidenza [IC] al 95%) dei pazienti sopravvissuti fino a 12, 18, 24 e 36 mesi di età sono state pari rispettivamente a 90% (55,5%; 99,7%), 80% (44,4%; 97,5%), 80% (44,4%; 97,5%) e 75% (34,9%; 96,8%). Due pazienti avevano un'età < 36 mesi al momento del completamento dello studio e sono stati esclusi dall'analisi della sopravvivenza fino a 36 mesi. Nella popolazione complessiva dello studio sono state osservate riduzioni dei valori di AST, gamma-glutamiltransferasi (GGT) e bilirubina totale, nonché aumenti dell'albumina sierica, con variazioni mediane dal basale all'ultima valutazione rispettivamente di -34,5 U/l, -66,67 UI/l, -63,64 μmol/l e 33,33 g/l.

Altezza e peso corporeo sono aumentati gradualmente. Le variazioni mediane rispetto al basale degli z-score relativi a peso per altezza (Weight For Height, WFH) si sono ridotte fino alla settimana 4 compresa. A partire dalla settimana 24 sono stati osservati miglioramenti costanti. Alla settimana 144, la variazione mediana (intervallo) degli z-score relativi a WFH è stata di 3,07 (-1,0; -5,3) rispetto al basale.

Bambini e adulti con deficit di LAL

Studio LAL-CL02

Lo studio LAL-CL02 era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 66 bambini e adulti affetti da deficit di LAL. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere KANUMA alla dose di 1 mg/kg (n = 36) o placebo (n = 30) una volta ogni due settimane, per 20 settimane, nella fase in doppio cieco. L'età mediana dei pazienti alla randomizzazione era di 16,5 anni, intervallo: 4-58 anni (il 36% aveva meno di 12 anni e il 71% aveva meno di 18 anni). Per essere arruolati nello studio, i pazienti dovevano presentare valori di ALT pari a ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma (Upper Limit Of Normal, ULN). All'arruolamento nello studio, la maggior parte dei pazienti (58%) aveva livelli di colesterolo LDL > 190 mg/dl e il 24% dei pazienti con livelli di colesterolo LDL >190 mg/dl riceva un trattamento ipolipemizzante. Dei 32 pazienti sottoposti a biopsia epatica all'ingresso nello studio, il 100% presentava fibrosi e il 31% cirrosi. L'età dei pazienti con evidenza bioptica di cirrosi epatica era compresa tra 4 e 21 anni.

Sono stati registrati i seguenti criteri di valutazione: normalizzazione dell'ALT, riduzione del colesterolo LDL, riduzione del colesterolo non HDL, normalizzazione dell'AST, riduzione dei trigliceridi, aumento del colesterolo HDL, riduzione del contenuto di grasso epatico valutata mediante risonanza magnetica MEGE (Multi-Echo Gradient Echo) (RM-MEGE) e miglioramento della steatosi epatica misurata mediante morfometria.

Al termine della fase in doppio cieco dello studio della durata di 20 settimane, nel gruppo trattato con sebelipasi alfa è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo di diversi criteri di valutazione rispetto al gruppo placebo, come illustrato nella tabella 3. La riduzione assoluta del valore medio di ALT è stata di -57,9 U/l (-53%) nel gruppo trattato con sebelipasi alfa e di -6,7 U/l (-6%) nel gruppo placebo.

^a Percentuale di pazienti che hanno conseguito una normalizzazione, definita come valore di 34 o 43 U/l in funzione di età e sesso.

^b Percentuale di pazienti che hanno conseguito una normalizzazione, definita come valore compreso tra 34 e 59 U/l in funzione di età e sesso. Valutato in pazienti con valori anomali all'inizio dello studio (n=36 per KANUMA; n=29 per placebo).

^c Valutato in pazienti sottoposti a esami diagnostici con RM-MEGE (n=32 per KANUMA; n=25 per placebo).

^d I valori p sono stati calcolati mediante il test esatto di Fisher per i criteri di valutazione riguardanti la normalizzazione e mediante test dei ranghi con segno di Wilcoxon per tutti gli altri criteri di valutazione.

In un sottogruppo di pazienti (n=26) sono state eseguite due biopsie epatiche all'inizio dello studio e alla settimana 20. Dei pazienti nei quali erano state eseguite biopsie epatiche, il 63% (10/16) di quelli trattati con KANUMA ha evidenziato un miglioramento della steatosi epatica (riduzione di almeno ≥ 5%), misurato mediante morfometria, rispetto al 40% (4/10) dei pazienti trattati con placebo. La differenza non è stata statisticamente significativa.

Fase in aperto

I pazienti che hanno preso parte allo studio LAL-CL02 erano idonei a proseguire il trattamento in una fase dello studio in aperto. 66 pazienti sono stati arruolati nella prima fase in aperto (fino a 130 settimane) e sono stati trattati con KANUMA a una dose di 1 mg/kg ogni due settimane nel corso di questa fase. Nei pazienti che avevano ricevuto KANUMA durante la fase in doppio cieco, la riduzione dei valori di ALT conseguita durante le prime 20 settimane di trattamento è stata mantenuta e sono stati osservati ulteriori miglioramenti dei parametri lipidici, inclusi colesterolo LDL e colesterolo HDL. Sulla base della risposta clinica, in dodici (12) dei 66 pazienti la dose è stata aumentata a 3 mg/kg ogni due settimane.

Per tutta la fase in doppio cieco dello studio, i pazienti trattati con placebo hanno presentato valori persistentemente elevati delle transaminasi sieriche e livelli dei lipidi sierici anomali. In linea con i risultati del trattamento osservati nei pazienti che avevano ricevuto KANUMA nella fase in doppio cieco, l'inizio del trattamento con KANUMA nella fase in aperto ha determinato un rapido miglioramento dei livelli di ALT e dei parametri lipidici, inclusi i livelli di colesterolo LDL e colesterolo HDL.

I miglioramenti dei livelli di ALT e dei parametri lipidici (colesterolo LDL e colesterolo HDL) si sono mantenuti durante la fase di estensione in aperto fino a 256 settimane (5 anni). La durata media complessiva del trattamento è stata di 42,5 mesi.

Studio LAL-CL01/LAL-CL04

In un altro studio in aperto (LAL-CL01/LAL-CL04) condotto in pazienti adulti con deficit di LAL, il miglioramento dei valori delle transaminasi sieriche e dei lipidi è stato mantenuto per tutte le 104 settimane della fase di trattamento. Dopo 4 settimane di trattamento (0,35 mg/kg una volta alla settimana, 1 mg/kg una volta alla settimana o 3 mg/kg una volta alla settimana), otto dei nove pazienti sono passati dallo studio LAL-CL01 allo studio LAL-CL04 (1 mg/kg una volta ogni due settimane o 3 mg/kg una volta ogni due settimane), con 5 pazienti trattati alla dose di 1 mg/kg una volta ogni due settimane e 3 pazienti trattati alla dose di 3 mg/kg una volta ogni due settimane. Aumenti delle transaminasi sieriche e del colesterolo LDL e riduzioni del colesterolo HDL sono stati rilevati nel periodo in cui i pazienti non ricevevano il trattamento con la sebelipasi alfa.

Studio LAL-CL06

Lo studio LAL-CL06 era uno studio clinico multicentrico in aperto, condotto in 31 bambini e adulti affetti da deficit di LAL. Lo studio era concepito per pazienti non idonei a partecipare a precedenti studi clinici per motivi di età, progressione della malattia, precedente trattamento con trapianto di cellule staminali emopoietiche o di fegato, manifestazioni meno comuni della malattia o caratteristiche della malattia che precludevano la partecipazione a uno studio controllato con placebo. Almeno 4 pazienti dello studio dovevano avere un'età compresa tra 2 e 4 anni. Lo studio prevedeva un periodo di screening fino a 45 giorni, un periodo di trattamento fino a 96 settimane e un periodo di trattamento esteso fino a 48 settimane (per un totale massimo di 144 settimane di trattamento). La durata mediana dell'esposizione alla sebelipasi alfa è stata di 33 mesi (intervallo: da 14 a 33,5 mesi).

Ventotto dei 31 pazienti hanno completato il periodo di trattamento di 96 settimane (1 paziente ha interrotto il trattamento alla settimana 61 per revoca del consenso alla partecipazione, 1 paziente alla settimana 64 per gravidanza e 1 paziente alla settimana 76 per passaggio a una terapia disponibile in commercio). Venticinque dei 28 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 96 settimane hanno continuato a ricevere il trattamento con la sebelipasi alfa durante il periodo di trattamento esteso. Tutti i 31 pazienti hanno ricevuto la sebelipasi alfa a una dose iniziale di 1 mg/kg ogni 2 settimane. Tredici di questi 31 pazienti hanno ricevuto aumenti della dose secondo quanto consentito dal protocollo dello studio. In 11 di questi 13 pazienti la dose iniziale è stata aumentata da 1 mg/kg ogni due settimane a 3 mg/kg ogni due settimane e in 4 di questi pazienti la dose è stata ulteriormente aumentata a 3 mg/kg una volta alla settimana.

I livelli sierici delle transaminasi (ALT/AST) risultavano elevati all'inizio del trattamento in circa il 75% e la metà circa dei pazienti presentava valori > 1,5 volte l'ULN (ULN, upper limit of normal, limite superiore della norma). Riduzioni dei livelli di ALT e AST si sono evidenziate alla settimana 4 e si sono mantenute durante il trattamento a lungo termine con la sebelipasi alfa, con variazioni medie dal basale alla settimana 144 rispettivamente di -40,3 U/l (-32,0%) e -42,2 U/l (34,2%).

Aumenti transitori dei livelli di colesterolo totale, colesterolo non HDL e colesterolo LDL sono stati rilevati poco dopo l'inizio del trattamento (settimana 4); successivamente i livelli si sono ridotti a un valore inferiore al basale entro la valutazione successiva alla settimana 8. Questa osservazione è coerente con la mobilizzazione dei substrati lipidici accumulati nei tessuti interessati ed era già stata rilevata in precedenti studi clinici sulla sebelipasi alfa. La terapia continuativa a lungo termine con la sebelipasi alfa ha determinato un miglioramento del profilo lipidico sierico, con variazioni medie dal basale alla settimana 144 di colesterolo LDL, trigliceridi e colesterolo non HDL rispettivamente di -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl e -63,7 mg/dl, e variazioni percentuali medie rispettivamente di -31,2%, -19,1% e -30,3%. È stato osservato un aumento dei livelli di colesterolo HDL, con un aumento medio dal basale alla settimana 144 di 10,2 mg/dl e un aumento percentuale medio del 39,7%.

Dati della biopsia epatica nella popolazione di bambini e adulti

La biopsia epatica rappresenta la procedura standard riconosciuta per la valutazione istologica dell'attività della malattia a livello epatico e della fibrosi epatica, malgrado presenti limitazioni quali la variabilità dei campioni, le potenziali complicanze di una tecnica invasiva e la soggettività della valutazione.

Le biopsie epatiche di 59 pazienti arruolati negli studi LAL-CL02 e LAL-CL06 sono state valutate presso una struttura centrale da un patologo indipendente. Il patologo operava in cieco rispetto al momento dell'esame e al trattamento assegnato. Tutte le biopsie sono state sottoposte a esame semi-quantitativo per rilevare caratteristiche istologiche, quali punteggio di Ishak per la fibrosi, infiammazione della vena porta, infiammazione lobulare, steatosi macrovescicolare e steatosi microvescicolare. Per quantificare la percentuale di steatosi, cellule fibrogeniche, collagene e macrofagi è stata utilizzata la morfometria computerizzata.

Le biopsie epatiche sono risultate valutabili in termini di punteggio di Ishak per la fibrosi in 59 pazienti all'inizio del trattamento e in 38 pazienti al mese 12 (ossia dopo 12 mesi di esposizione alla sebelipasi alfa). Per 36 pazienti erano disponibili punteggi di Ishak sia all'inizio del trattamento sia al mese 12.

All'inizio del trattamento, 3 dei 59 pazienti (5%) presentavano un punteggio di Ishak pari a 0 (assenza di fibrosi) e 15 pazienti (25%) presentavano punteggio di 6, indicativo di cirrosi epatica accertata o avanzata. I punteggi di Ishak sono migliorati entro il mese 12, quando 9 dei 38 pazienti (24%) presentavano un punteggio di Ishak di 0 e 7 pazienti (18%) presentavano un punteggio di Ishak di 6. Complessivamente, al mese 12, 31 dei 36 pazienti (86,1%) presentavano punteggi di Ishak migliorati o non peggiorati. In 10 pazienti (28%) è stata osservata una riduzione di ≥2 punti del punteggio di Ishak dal basale al mese 12, comprese variazioni dallo stadio 2 allo stadio 0, dallo stadio 3 agli stadi 1 e 0, dallo stadio 5 allo stadio 0 (riduzione > 3 punti), e dallo stadio 6 agli stadi 4 e 3. Globalmente, questi 10 pazienti con una riduzione ≥2 punti del punteggio per lo stadio di Ishak hanno mostrato nello stesso arco di tempo anche miglioramenti evidenti di altri parametri correlati allo studio, come una riduzione dei livelli di ALT, colesterolo LDL, colesterolo HDL e colesterolo non HDL.

Sulla base dei criteri di eleggibilità, ci si attendeva che i pazienti nello studio LAL-CL06 avessero, in generale, una cirrosi epatica più marcata e una malattia più difficile da trattare rispetto ai pazienti dello studio LAL-CL02, poiché essi presentavano una malattia epatica maggiormente avanzata all'inizio del trattamento. I risultati delle biopsie epatiche effettuate negli studi LAL-CL02 e LAL-CL06 sono stati coerenti. All'inizio del trattamento, la maggior parte dei pazienti in entrambi gli studi presentava steatosi microvescicolare (57 su 59, 97%), compresi 45 pazienti su 59 (76%) con un punteggio di 4 (in una scala da 0 a 4, dove 4 è definito come grave e corrisponde a coinvolgimento/sostituzione di > 66% degli epatociti), come prevedibile in considerazione della malattia di base. Al mese 12, la percentuale di pazienti con steatosi microvescicolare grave era diminuita e 17 pazienti su 38 (45%) presentavano ancora coinvolgimento/sostituzione di > 66% degli epatociti (punteggio 4).

Bambini e adolescenti

Dei 125 pazienti che hanno ricevuto sebelipasi alfa nell'ambito degli studi clinici, 88 (70%) appartenevano alla fascia d'età dei bambini e adolescenti (da 1 mese a 18 anni) al momento della prima dose. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica».

Registro sul deficit di LAL

I medici e gli operatori sanitari sono invitati a partecipare a un registro sul deficit di LAL e a iscrivervi tutti i pazienti con diagnosi di deficit della LAL.

Metabolismo

La farmacocinetica della sebelipasi alfa nei bambini e negli adulti è stata determinata sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di 102 pazienti con deficit di LAL che avevano ricevuto infusioni endovenose di KANUMA alla dose di 1 mg/kg una volta ogni due settimane in 4 studi clinici (LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 e LAL-CL06) (Tabella 4).

I parametri previsti di farmacocinetica e di esposizione della sebelipasi alfa derivati dagli studi clinici sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4. Parametri medi (DS) di farmacocinetica ed esposizione previsti in seguito alla somministrazione ripetuta di 1 mg/kg di sebelipasi alfa in pazienti con deficit di LAL, per fascia d'età

Nota: le stime sono derivate dai dati degli studi clinici LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 e LAL-CL06.

AUC_ss = area sotto la curva concentrazione sierica-tempo allo stato stazionario; CL = clearance; C_max,ss = concentrazione sierica massima osservata allo stato stazionario; PK = farmacocinetica; Q = clearance periferica; t_½β = emivita di eliminazione terminale; Vc = volume di distribuzione centrale; Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario.

Linearità/non linearità

A causa dei dati limitati sulle esposizioni più elevate, non è possibile trarre alcuna conclusione riguardo alla linearità della farmacocinetica della sebelipasi alfa. Dopo la somministrazione di 1 mg/kg o 3 mg/kg una volta ogni due settimane non è osservabile alcun accumulo del principio attivo; tuttavia, le osservazioni relative all'accumulo del principio attivo alla dose di 3 mg/kg ogni due settimane si basano su un numero di pazienti limitato. Non è atteso accumulo in seguito alla somministrazione una volta alla settimana, in considerazione della clearance relativamente rapida del principio attivo.

Eliminazione

La sebelipasi alfa è una proteina e la sua degradazione avviene attraverso la via metabolica dell'idrolisi peptidica. Di conseguenza, non si prevede che un disturbo della funzionalità epatica influisca sulla farmacocinetica della sebelipasi alfa. Non sono disponibili dati su pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo.

L'eliminazione renale della sebelipasi alfa è ritenuta una via di eliminazione irrilevante. Non sono disponibili dati su pazienti con disturbo della funzionalità renale.

I dati disponibili riguardo all'effetto degli anticorpi anti-farmaco sulla farmacocinetica della sebelipasi alfa sono limitati.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nell'analisi delle covariate del modello di farmacocinetica di popolazione per la sebelipasi alfa è stato determinato che età, sesso e maturazione degli enzimi non hanno un'influenza significativa sui valori di CL (clearance del principio attivo) e V_c (volume di distribuzione centrale) della sebelipasi alfa. Il peso corporeo e la superficie corporea sono covariate significative della CL. La sebelipasi alfa non è stata studiata in pazienti di 65 anni di età e oltre.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta nei ratti e nelle scimmie, fertilità, sviluppo embriofetale, perinatale e postnatale nei ratti e nei conigli non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Gli studi di tossicità cronica in scimmie giovani del genere Macaca non hanno mostrato alcuna tossicità a dosi fino a 3 volte quella raccomandata nei lattanti e fino a 10 volte quella raccomandata nei bambini/adulti. Negli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli a dosi fino ad almeno 10 volte quella raccomandata per bambini/adulti e negli studi sulla fertilità e sullo sviluppo perinatale e postnatale nei ratti, a dosi fino a 10 volte quella raccomandata per i bambini/adulti non sono stati osservati effetti indesiderati.

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutageno e cancerogeno della sebelipasi alfa.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Flaconcino chiuso: 2 anni.

Dopo la diluizione: la stabilità chimico-fisica dopo la diluizione è stata dimostrata per un tempo massimo di 24 ore a una temperatura da 2 °C a 8 °C e per 12 ore a una temperatura inferiore a 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sull'etichetta della confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni flaconcino di KANUMA è esclusivamente monouso. KANUMA deve essere diluito in condizioni asettiche con soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml).

La soluzione diluita deve essere somministrata ai pazienti utilizzando un set per infusione dotato di un filtro in linea a basso legame proteico da 0,2 μm, con una superficie maggiore di 4,5 cm², se disponibile, per evitare occlusioni del filtro.

Preparazione dell'infusione di sebelipasi alfa

KANUMA deve essere preparato e utilizzato come descritto di seguito. Le preparazione dell'infusione deve essere eseguita in condizioni asettiche.

a.Il numero di flaconcini da diluire per l'infusione deve essere stabilito in base al peso del paziente e alla dose prescritta.

b.Si raccomanda di attendere che i flaconcini di KANUMA raggiungano una temperatura compresa tra 15 °C e 25 ºC prima della ricostituzione, per ridurre la possibilità che si formino particelle proteiche di sebelipasi alfa nella soluzione. I flaconcini non devono essere lasciati fuori dal frigorifero per un periodo superiore alle 24 ore prima della diluizione per l'infusione. I flaconcini non devono essere congelati né scaldati (nemmeno nel forno a microonde) e devono essere conservati protetti dalla luce.

c.I flaconcini non devono essere agitati. Prima della diluizione, la soluzione contenuta nei flaconcini deve essere ispezionata visivamente. La soluzione deve apparire da trasparente a leggermente opalescente e da incolore a leggermente colorata (giallo). In considerazione della natura proteica del medicamento, la soluzione nel flaconcino può presentare una lieve flocculazione (ad es. sottili fibre traslucide), che non compromette l'uso del medicamento.

d.Non utilizzare se la soluzione appare torbida o se contiene particelle estranee.

e.Devono essere prelevati lentamente fino a 10 ml di soluzione da ogni flaconcino e diluiti in una soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml). Per i volumi totali di infusione raccomandati in base all'intervallo di peso, vedere la tabella 5. La soluzione deve essere miscelata con cautela e non deve essere agitata.

Tabella 5: Volumi di infusione raccomandati*

* Il volume di infusione dovrebbe essere basato sulla dose prescritta, in modo da ottenere una concentrazione finale di sebelipasi alfa di 0,1-1,5 mg/ml.

** Per i pazienti con deficit di LAL che si manifesta nei primi 6 mesi di vita e che non raggiungono una risposta clinica ottimale con una dose di 3 mg/kg.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

66160 (Swissmedic)

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Neuhofstrasse 34

6340 Baar

Dicembre 2023