GLATIRAMYL sol inj 20 mg/ml

Principi attivi

Glatiramer acetato.

Sostanze ausiliarie

Mannitol, aqua ad iniectabile.

Soluzione iniettabile in siringa preriempita (1 ml) da 20 mg.

20 mg/ml di glatiramer acetato, equivalenti a 18 mg/ml di glatiramer.

Glatiramyl 20 mg/ml viene impiegato per il trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante.

Glatiramyl non è indicato in caso di SM progressiva primaria o secondaria (con e senza ricadute sovrapposte).

Posologia abituale

La posologia raccomandata negli adulti è di 20 mg di Glatiramyl, equivalenti a una siringa preriempita, somministrato come iniezione sottocutanea una volta al giorno. L'inizio e la ripresa del trattamento con Glatiramyl devono essere supervisionati da un neurologo o da un medico esperto nel trattamento della SM.

Durata della terapia

Attualmente non si sa per quanto tempo il paziente debba essere trattato con Glatiramyl 20 mg/ml. Una decisione concernente il trattamento a lungo termine deve essere presa caso per caso dal medico curante.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'efficacia e la sicurezza non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza non sono state studiate nei pazienti con più di 55 anni.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di glatiramer acetato non sono state dimostrate nei bambini e negli adolescenti. Gli scarsi dati pubblicati suggeriscono che il profilo di sicurezza e l'effetto di Glatiramyl negli adolescenti (da 12 a 18 anni) siano simili a quelli osservati negli adulti. Glatiramyl non deve essere somministrato ai bambini sotto i 12 anni.

Modo di somministrazione

Glatiramyl è per uso sottocutaneo.

I pazienti devono essere istruiti sulle tecniche di auto-iniezione e devono essere seguiti da un operatore sanitario la prima volta che si iniettano da soli il prodotto e nei 30 minuti successivi.

L'iniezione sottocutanea può essere praticata su braccia, addome, glutei/fianchi e cosce. Si consiglia di scegliere una diversa sede per ogni iniezione, in modo da ridurre la possibilità di un'eventuale irritazione o di dolore in seguito all'iniezione.

Glatiramyl è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al glatiramer acetato o al mannitolo.

Glatiramyl deve essere somministrato esclusivamente con iniezione per via sottocutanea. Glatiramyl non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Glatiramer acetato può causare sia reazioni post-iniezione sia reazioni anafilattiche (cfr. «Effetti indesiderati»).

Reazioni post-iniezione

Il medico curante deve spiegare al paziente che, entro alcuni minuti dopo l'iniezione di Glatiramyl può verificarsi una reazione associata ad almeno uno dei seguenti sintomi: vasodilatazione (vampate di calore), dolore toracico, dispnea, palpitazioni o tachicardia (cfr. anche «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi sintomi è di breve durata e si risolve spontaneamente senza lasciare alcuna conseguenza. Se si manifesta una reazione avversa grave, il paziente deve sospendere immediatamente il trattamento con Glatiramyl e contattare il medico curante o un medico del pronto soccorso. Un trattamento sintomatico può essere istituito a discrezione del medico.

Non vi sono evidenze che suggeriscano che qualche particolare gruppo di pazienti sia esposto ad un rischio speciale in seguito a queste reazioni. Tuttavia, bisogna prestare cautela quando si usa Glatiramyl in pazienti con disturbi cardiaci preesistenti. Questi pazienti devono essere seguiti regolarmente durante il trattamento.

Reazioni anafilattiche

Possono verificarsi reazioni anafilattiche poco dopo la somministrazione anche a distanza di mesi o anni dall'inizio del trattamento con glatiramer acetato (cfr. «Effetti indesiderati»), anche se con le somministrazioni precedenti non si sono manifestate reazioni allergiche. Sono stati riportati casi con esito fatale. Alcuni segni e sintomi delle reazioni anafilattiche possono sovrapporsi a quelli delle reazioni post-iniezione.

Tutti i pazienti trattati con Glatiramyl e coloro che li assistono devono essere informati dei segni e sintomi delle reazioni anafilattiche e istruiti a richiedere un intervento medico di emergenza al manifestarsi di tali sintomi.

Se si verifica una reazione anafilattica, il trattamento con Glatiramyl deve essere interrotto.

Anticorpi reattivi contro glatiramer acetato sono stati riconosciuti nel siero di pazienti durante il trattamento cronico giornaliero con glatiramer acetato. I livelli anticorpali massimi sono stati raggiunti dopo una durata media del trattamento di 3-4 mesi e, successivamente, sono diminuiti e si sono stabilizzati ad un livello leggermente superiore a quello basale. Gli studi condotti non consentono di trarre conclusioni sull'effetto neutralizzante degli anticorpi reattivi contro glatiramer acetato né sul fatto che la loro formazione influenzi l'efficacia clinica di Glatiramyl.

In pazienti con insufficienza renale, la funzione renale deve essere regolarmente monitorata durante il trattamento con Glatiramyl. Sebbene non vi siano prove di un deposito a livello glomerulare di immunocomplessi nell'uomo, non si può escludere tale possibilità.

Dopo l'introduzione sul mercato di glatiramer acetato sono stati riportati rari casi di gravi lesioni epatiche (inclusi insufficienza epatica, epatite con ittero e, in singoli casi, trapianto di fegato) (cfr. sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di una lesione epatica e istruiti a segnalarli immediatamente al proprio medico.

Si raccomanda di determinare l'aminotrasferasi sierica, la fosfatasi alcalina e il livello di bilirubina totale in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento con Glatiramyl e successivamente a intervalli regolari (ad esempio ogni 6-12 mesi). Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per i segni di lesioni epatiche. Se si sospetta una lesione epatica clinicamente rilevante, il trattamento con Glatiramyl deve essere interrotto.

Le interazioni fra Glatiramyl e altri medicamenti non sono state studiate sistematicamente.

Osservazioni provenienti da studi clinici esistenti e dall'esperienza post-marketing non suggeriscono alcuna interazione significativa di Glatiramyl con le terapie comunemente usate in pazienti con SM, incluso l'uso concomitante di corticosteroidi per un massimo di 28 giorni.

Studi in vitro

I dati di studi in vitro suggeriscono che il glatiramer acetato si leghi in misura elevata alle proteine plasmatiche, ma che non venga spiazzato dalla fenitoina o dalla carbamazepina e che non spiazzi esso stesso la fenitoina o la carbamazepina. Tuttavia, dato che Glatiramyl ha, teoricamente, la possibilità di alterare la distribuzione delle sostanze fortemente legate alle proteine plasmatiche, deve essere strettamente monitorato l'impiego concomitante di tali prodotti.

Gravidanza

Ulteriori esperienze in donne in gravidanza (300-1000 esiti di gravidanza) non indicano un rischio di malformazioni o di tossicità fetale/neonatale.

Gli studi sperimentali sugli animali non hanno fornito evidenze di tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Se necessario, l'uso di Glatiramyl può essere considerato durante la gravidanza.

Allattamento

Le proprietà chimico-fisiche e il basso assorbimento orale suggeriscono che l'esposizione di neonati/bambini a glatiramer acetato attraverso il latte materno è trascurabile.

Uno studio retrospettivo non interventistico che ha confrontato 60 bambini allattati con latte materno le cui madri avevano ricevuto glatiramer acetato con 60 bambini allattati con latte materno le cui madri che non avevano ricevuto una terapia modificante la malattia non ha evidenziato effetti avversi di glatiramer acetato nei primi 18 mesi di vita. Inoltre, dati limitati provenienti dalla fase di post-marketing non dimostrano effetti avversi di glatiramer acetato nell'uomo.

Glatiramyl può essere utilizzato durante l'allattamento.

Non sono stati effettuati studi in merito.

La frequenza viene definita come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Glatiramyl 20 mg/ml (somministrato una volta al giorno)

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono state reazioni nella sede dell'iniezione (70% glatiramer acetato 20 mg/ml vs. 37% placebo). Le reazioni locali più frequenti includevano eritema, dolore, formazione di pomfi, prurito, edema, infiammazione e ipersensibilità nella sede dell'iniezione.

Come reazione immediata entro pochi minuti dopo l'iniezione (reazione post iniezione) è stata descritta una reazione associata ai seguenti sintomi: vasodilatazione (vampate di calore), dolore toracico, dispnea, palpitazioni o tachicardia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). (Almeno un sintomo di questa reazione immediata dopo l'iniezione è stato segnalato almeno una volta dal 31% dei pazienti trattati con glatiramer acetato 20 mg/ml rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo.)

Nella maggior parte dei casi, questi eventi sono stati di natura passeggera, sono scomparsi spontaneamente senza lasciare conseguenze e non hanno richiesto un trattamento specifico. Questi effetti possono manifestarsi sia all'inizio del trattamento, sia dopo diversi mesi, e possono verificarsi una o più volte nello stesso paziente. Non vi sono dati che suggeriscano che qualche particolare gruppo di pazienti sia maggiormente a rischio per queste reazioni.

Tutti gli eventi avversi che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento con glatiramer acetato 20 mg/ml rispetto al trattamento con placebo (* incidenza superiore di oltre il 2% nel gruppo trattato con glatiramer acetato rispetto al gruppo trattato con placebo) sono riportati nell'elenco sottostante. Questi dati derivano da quattro studi pivotal, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su un totale di 512 pazienti trattati con glatiramer acetato 20 mg/ml e su 509 pazienti trattati con placebo (durata massima della terapia: 36 mesi). Tre di detti studi clinici hanno incluso un totale di 269 pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) trattati con glatiramer acetato 20 mg/ml e 271 pazienti con RRMS trattati con placebo (durata massima della terapia: 35 mesi). Il quarto studio, condotto su pazienti che avevano manifestato un primo episodio clinico e che erano ad alto rischio di sviluppare una SM clinicamente definita, ha incluso 243 pazienti trattati con glatiramer acetato 20 mg/ml e 238 pazienti trattati con placebo (durata massima della terapia: 36 mesi).

Nessun cambiamento nel profilo di rischio noto di glatiramer acetato è stato osservato durante il successivo periodo di estensione in aperto fino a 5 anni.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (31,8%), influenza (15,4%).

Comune: bronchite, gastroenterite, herpes simplex, otite media, rinite, ascesso dentale, candidiasi vaginale*.

Non comune: ascessi, cellulite, foruncolosi, herpes zoster, pielonefrite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: neoplasie benigne della pelle, neoplasie.

Non comune: carcinoma cutaneo.

Raro: linfoma a cellule T.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: linfoadenopatia*.

Non comune: leucocitosi, leucopenia, splenomegalia, trombocitopenia, morfologia linfocitaria anormale.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Non comune: reazioni anafilattiche.

Patologie endocrine

Non comune: gozzo, ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, aumento di peso*.

Non comune: intolleranza all'alcool, gotta, iperlipidemia, aumento dei livelli di sodio nel sangue, diminuzione dei livelli sierici di ferritina.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: ansia (11,1%)*, depressione (13,1%).

Comune: nervosismo.

Non comune: sogni anormali, stato confusionale, euforia, allucinazioni, ostilità, reazioni maniacali, disturbi della personalità, tentativi di suicidio.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (30,9%).

Comune: disgeusia, ipertonia spastica, emicrania, disturbi del linguaggio, sincope, tremore*.

Non comune: sindrome del tunnel carpale, disturbi cognitivi, convulsioni, disgrafia, dislessia, distonia, disfunzione motoria, mioclono, nevriti, blocco neuromuscolare, nistagmo, paralisi, paralisi del nervo peroneo, stupore, difetti del campo visivo, afasia.

Patologie dell'occhio

Comune: diplopia, disfunzioni oculari*.

Non comune: cataratta, lesioni corneali, occhi secchi, emorragie oculari, ptosi palpebrali, midriasi, atrofia ottica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: dolori all'orecchio.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni*, tachicardia*.

Non comune: extrasistoli, bradicardia sinusale, tachicardia parossistica.

Raro: insufficienza cardiaca acuta.

Patologie vascolari

Molto comune: vasodilatazione (18,0%)*.

Non comune: vene varicose.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (13,3%)*.

Comune: tosse, rinite stagionale.

Non comune: apnea, sensazione di soffocamento, epistassi, iperventilazione, laringospasmo, disfunzione polmonare, disturbi respiratori.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (14,5%)*.

Comune: disfunzioni ano-rettali, costipazione, carie dentali, dispepsia, disfagia, incontinenza fecale, vomito*.

Non comune: colite, polipi al colon, enterocolite, eruttazione, ulcera esofagea, periodontite, emorragie rettali, ingrossamento delle ghiandole salivari.

Patologie epatobiliari

Comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Non comune: colelitiasi, epatomegalia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (13,7%)*.

Comune: ecchimosi, sudorazione, prurito, patologie della cute*, orticaria.

Non comune: angioedema, dermatite da contatto, eritema nodoso, nodulo cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (10,4%), dolore alla schiena (13,5%)*.

Comune: dolore al collo.

Non comune: artrite, borsite, dolore al fianco, atrofia muscolare, osteoartrite.

Patologie renali e urinarie

Comune: urgenza minzionale, pollachiuria, ritenzione urinaria.

Non comune: ematuria, nefrolitiasi, patologie del tratto urinario, disturbi urinari.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: gonfiore mammario, disfunzione erettile, prolasso pelvico, priapismo, disfunzioni della prostata, striscio cervicale anormale, disturbo testicolare, emorragie vaginali, disturbi vulvovaginali.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia (23,8%), dolore al petto (12,5%)*, reazioni al sito di iniezione*¹ (69,5%), dolore (19,0%)*.

Comune: brividi*, edema facciale*, atrofia nella sede dell'iniezione², reazioni locali*, edema periferico, edema, piressia.

Non comune: cisti, effetti tipo postumi da sbornia, ipotermia, infiammazione non ben specificata, necrosi nella sede dell'iniezione, disturbi delle mucose.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: sindrome post-vaccinica.

* Incidenza superiore di oltre il 2% (>2/100) nel gruppo trattato con glatiramer acetato rispetto al gruppo trattato con placebo. Gli effetti collaterali senza il simbolo «*» indicano una differenza inferiore o uguale al 2%.

¹ Il termine «reazioni nella sede dell'iniezione» (varie tipologie) include tutti gli eventi indesiderati osservati nella sede dell'iniezione, ad eccezione dell'atrofia e della necrosi nella sede dell'iniezione che sono elencati separatamente.

² Include i termini correlati alla lipoatrofia localizzata nella sede dell'iniezione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Possono verificarsi reazioni anafilattiche poco dopo la somministrazione anche a distanza di mesi o anni dall'inizio del trattamento con glatiramer acetato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osservazioni successive all'introduzione sul mercato

Dopo l'introduzione sul mercato di glatiramer acetato sono stati riportati rari casi di gravi lesioni epatiche (inclusi insufficienza epatica, epatite con ittero e, in singoli casi, trapianto di fegato). Nella maggior parte dei casi, le gravi lesioni epatiche sono regredite con l'interruzione del trattamento. Gli eventi epatici si sono verificati da alcuni giorni ad alcuni anni dall'inizio del trattamento con glatiramer acetato.

In caso di lesione epatica clinicamente significativa si deve prendere in considerazione l'interruzione di Glatiramyl (a questo proposito, cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Studio clinico sulla sicurezza e l'efficacia di Glatiramyl 20 mg/ml

Il profilo di sicurezza di Glatiramyl 20 mg/ml sembra essere simile a quello di Copaxone, ma non si dispone ancora di dati significativi sull'immunogenicità di Glatiramyl 20 mg/ml rispetto a Copaxone.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo e bisogna istituire una terapia sintomatica o di sostegno appropriata.

Codice ATC

L03AX13

Meccanismo d'azione

Il principio attivo di Glatiramyl, glatiramer acetato, è il sale di un polipeptide sintetico contenente 4 amminoacidi naturali: acido L-glutammico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina, in frazioni molari relative rispettivamente di 0,141, 0,427, 0,093 e 0,337. Il peso molecolare medio di glatiramer acetato è compreso fra 5000 e 9000 dalton.

A causa della sua complessità compositiva, nessun polipeptide specifico può essere caratterizzato, anche in termini di sequenza amminoacidica, sebbene la composizione finale di glatiramer acetato non sia del tutto casuale. Il meccanismo mediante il quale glatiramer acetato esercita effetti terapeutici nei pazienti con SM non è del tutto chiarito, ma si presume che implichi la modulazione dei processi immunitari. Studi su animali e su pazienti affetti da SM suggeriscono che il glatiramer acetato agisca sulle cellule immunitarie innate, inclusi monociti, cellule dendritiche e cellule B, che a loro volta modulano le funzioni adattive delle cellule B e T inducendo la secrezione di citochine antinfiammatorie e regolatorie. Non è noto se l'effetto terapeutico sia mediato dagli effetti cellulari sopra descritti perché la fisiopatologia della SM è nota solo parzialmente.

Gli studi preclinici hanno evidenziato un effetto di glatiramer acetato nelle forme acute e recidivanti dell'encefalomielite allergica sperimentale (EAS) nei topi, nei ratti e nelle cavie (sia in esemplari giovani che adulti), nei conigli e nei primati (macaco reso e babbuino).

Farmacodinamica

Glatiramer acetato attiva i linfociti T specifici per l'antigene legandosi alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II sulle cellule che presentano l'antigene. I linfociti T riconoscono la proteina basica della mielina (MBP), responsabile dell'EAS.

Dopo aver attraversato la barriera emato-encefalica, i linfociti T vengono riattivati dalla MBP nei modelli animali e secernono citochine antinfiammatorie responsabili degli effetti terapeutici nel sistema nervoso centrale.

Non sono noti dati che suggeriscano un effetto immunosoppressivo generale del glatiramer acetato.

L'effetto è stato dimostrato mediante risonanza magnetica all'encefalo, che ha evidenziato una riduzione della formazione di nuove lesioni 2 mesi dopo l'inizio del trattamento con glatiramer acetato (sia nelle immagini pesate in T1 che in T2). Tale osservazione è stata messa in correlazione con l'effetto sull'attività della malattia e sugli attacchi di sclerosi multipla.

Efficacia clinica

SM recidivante-remittente (RRMS)

Un totale di 269 pazienti affetti da SM recidivante-remittente, con almeno due attacchi di disfunzione neurologica (esacerbazioni) nel precedente periodo di due anni, è stato trattato con glatiramer acetato 20 mg/ml in tre studi controllati. Il primo era uno studio della durata di due anni eseguito in 50 pazienti (glatiramer acetato n=25, placebo n=25). Il secondo studio comprendeva 251 pazienti trattati per un massimo di 35 mesi (glatiramer acetato n=125, placebo n=126). Il terzo studio era uno studio della durata di nove mesi che comprendeva 239 pazienti (glatiramer acetato n=119, placebo n=120). Questo studio prevedeva l'aggiunta di un ulteriore criterio, ovvero che i pazienti avessero una lesione captante gadolinio evidenziata con la risonanza magnetica (RMI).

Il trattamento con glatiramer acetato ha determinato una riduzione significativa del numero di recidive, un aumento della percentuale di pazienti che non hanno avuto recidive e un prolungamento dell'intervallo tra le recidive. Sono stati mostrati effetti benefici anche sui parametri della RMI pertinenti alle forme di SM remittente.

Nel più grande studio controllato che sia stato eseguito, la percentuale di recidive è diminuita del 32% e precisamente da 1,98 nei pazienti che assumevano il placebo a 1,34 nei pazienti che assumevano glatiramer acetato.

Durante tutto il periodo di trattamento, la percentuale di pazienti neurologicamente stabili o che hanno presentato un miglioramento a livello neurologico è stata maggiore nel gruppo trattato con glatiramer acetato rispetto al gruppo trattato con placebo, e anche l'andamento dei punteggi dei pazienti sulla EDSS (Expanded Disability Status Scale) secondo Kurtzke è risultato a favore del glatiramer acetato.

Sono disponibili i dati relativi a 103 pazienti trattati con glatiramer acetato per un periodo totale di 12 anni.

Glatiramer acetato 20 mg/ml: Nello studio controllato 9001/9001E, nel quale sono stati arruolati 251 pazienti che sono stati seguiti fino a 35 mesi (inclusa una fase di estensione in cieco 9001E dello studio 9001), la percentuale cumulativa di pazienti che hanno sviluppato progressione della disabilità confermata a 3 mesi è stata del 29,4% per il gruppo placebo e del 23,2% per i pazienti trattati con glatiramer acetato (valore p=0,199). Non vi sono prove che il trattamento con glatiramer acetato abbia un effetto sulla durata o sulla gravità delle recidive.

Attualmente non è stata dimostrata l'utilità del glatiramer acetato in pazienti affetti dalla malattia progressiva primaria o secondaria.

Non è stato condotto alcuno studio comparativo diretto sull'efficacia e la sicurezza di Glatiramyl 20 mg/ml (somministrato quotidianamente) e 40 mg/ml (somministrato tre volte alla settimana), né è stato eseguito uno studio sul passaggio da una posologia all'altra.

Studi clinici sull'efficacia e la sicurezza di Glatiramyl 20 mg/ml

La sicurezza e l'efficacia di Glatiramyl 20 mg/ml rispetto al preparato di riferimento Copaxone 20 mg/ml sono state esaminate in uno studio clinico multicentrico che prevedeva una fase in doppio cieco, randomizzata, controllata con comparatore attivo e con placebo, della durata di 9 mesi, seguita da una fase in aperto di 15 mesi. Un totale di 794 pazienti (Glatiramyl 20 mg/ml n=353, Copaxone n=357, placebo n=84) con SM recidivante-remittente (SMRR, criteri di McDonald rivisti, 2010), EDSS da 0,0 a ≤5,5, con almeno 1 lesione in T1 captante gadolinio (T1-gadolinium enhanced, T1-GdE) e un massimo di 15 (in assenza di terapia immunomodulante) o 5 lesioni T1-GdE (se in terapia immunomodulante) documentate alla RMI. Durante il periodo in doppio cieco dello studio, i pazienti hanno ricevuto una volta al giorno 20 mg di Glatiramyl 20 mg/ml o Copaxone o placebo. Nella fase in aperto, tutti i partecipanti allo studio hanno ricevuto 20 mg di Glatiramyl 20 mg/ml 1 volta al giorno.

La sensibilità del saggio è stata dimostrata dal fatto che entrambi i bracci di trattamento attivo sono risultati superiori al placebo, sia insieme sia singolarmente, per quanto riguarda il numero di lesioni in T1 captanti gadolinio. La media geometrica ottenuta considerando i trattamenti presi insieme era dello 0,488 [IC 95%, 0,365; 0,651] nella popolazione Full Analysis e dello 0,481 nella popolazione Per Protocol [IC 95%, 0,357; 0,647]. La media geometrica era dello 0,510 [IC 95% 0,374; 0,696] per Glatiramyl 20 mg/ml e dello 0,466 [IC 95% 0,3426; 0,633] per Copaxone.

Per determinare l'equivalenza terapeutica tra Glatiramyl 20 mg/ml e il preparato di riferimento Copaxone ci si è avvalsi del rapporto delle medie geometriche delle lesioni in T1 captanti gadolinio dopo trasformazione logaritmica durante il mese 7, 8 e 9 rispetto al basale. Questa era dello 0,477 per Glatiramyl 20 mg/ml e dello 0,407 per Copaxone. Presi insieme, tale media era pari a 1,097 [IC 95% 0,884; 1,362] nella popolazione Full Analysis e a 1,099 [IC 95% 0,881; 1,370] nella popolazione Per Protocol. Poiché l'intervallo di confidenza al 95% rientrava nei limiti predefiniti [0,727; 1,375], è stata stabilita l'equivalenza terapeutica.

Riepilogo di importanti parametri di efficacia per la fase in doppio cieco controllata con placebo:

¹ Comprende le lesioni T1-GdE nuove e le lesioni in T2 nuove o ingrandite.

Il numero di pazienti che evidenziava anticorpi reattivi contro glatiramer era simile nel gruppo trattato con Glatiramyl 20 mg/ml e in quello trattato con Copaxone (mese 9: 92% vs. 90,8%, con il placebo 14,8%). Non sono disponibili dati immunologici qualitativi, ad esempio sulle variazioni del rapporto tra gli isotopi o sullo shift fenotipico.

Nella fase in aperto non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra il gruppo che aveva ricevuto Glatiramyl 20 mg/ml già nella fase in doppio cieco e quello trattato con Copaxone nella fase in doppio cieco. I livelli di anticorpi reattivi contro glatiramer dei pazienti interessati sono rimasti costanti dopo il passaggio alla fase in aperto. Anche in questa fase dello studio non sono stati raccolti altri dati immunologici.

Sindrome clinicamente isolata

Uno studio controllato con placebo che comprendeva 481 pazienti (glatiramer acetato n=243, placebo n=238), della durata di 3 anni, è stato condotto in pazienti con una manifestazione neurologica singola, ben definita, unifocale (CIS) e con caratteristiche anomale alla RMI (almeno due lesioni cerebrali pesate in T2, superiori a 6 mm di diametro). Qualsiasi altra patologia doveva essere esclusa.

Durante la fase di estensione in aperto per un ulteriore periodo di 2 anni sono stati inclusi 198 dei 243 pazienti del gruppo trattato con glatiramer acetato e 211 dei 238 pazienti del gruppo trattato con placebo.

Durante il periodo di trattamento controllato con placebo fino a tre anni, glatiramer acetato ha ritardato la progressione dal primo evento clinico alla sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS) (rapporto di rischio (HR)=0,55; IC 95% [0,40; 0,77], valore p=0,0005) rispetto al placebo. Glatiramer acetato ha prolungato il tempo alla CDMS da 336 giorni nel gruppo placebo a 722 giorni nel gruppo glatiramer acetato. Il numero di nuove lesioni in T2 era inferiore in misura statisticamente significativa per i pazienti trattati con glatiramer acetato (valore p <0,0001). È stata riscontrata una riduzione statisticamente significativa del 25% del volume delle lesioni in T2 (valore p=0,0002). La percentuale di pazienti che avevano sviluppato SM era del 43% per il gruppo trattato con placebo e del 25% per il gruppo trattato con glatiramer acetato (valore p <0,0001).

Il rischio di sviluppare CDMS entro i tre anni successivi, a seconda dei sintomi iniziali, era più marcato nel gruppo «cerebral» che nel gruppo «optic» o «spinal».

Anticorpi reattivi contro glatiramer acetato sono stati riconosciuti nel siero di pazienti trattati con glatiramer acetato. I livelli anticorpali massimi sono stati determinati dopo una durata media del trattamento di 3-4 mesi e, successivamente, sono diminuiti e si sono stabilizzati ad un livello leggermente superiore a quello basale. Gli studi condotti non consentono di trarre conclusioni sull'effetto neutralizzante degli anticorpi reattivi contro glatiramer acetato né sul fatto che la loro formazione influenzi l'efficacia clinica del glatiramer acetato.

L'effetto ottenuto nella fase di controllo con placebo è stato mantenuto nel periodo di follow-up a lungo termine fino a 5 anni. Il tempo alla progressione alla CDMS si è prolungato con il trattamento precoce con glatiramer acetato. Rispetto al trattamento ritardato, il trattamento precoce ha ridotto in modo significativo il rischio di progressione alla CDMS, misurato secondo i criteri Poser (p=0,0005). L'effetto benefico del trattamento precoce con glatiramer acetato rispetto al trattamento ritardato è stato dimostrato anche sulla base dei parametri MRI.

Assorbimento

Non sono stati condotti studi farmacocinetici nell'uomo. Si presume che glatiramer acetato svolga un'azione immunomodulante nella sede dell'iniezione sottocutanea. L'effetto terapeutico viene ottenuto mediante una diffusione sistemica dei linfociti T attivati localmente. La concentrazione di glatiramer acetato o dei suoi metaboliti nel sangue, ove rilevabile, non sarebbe pertanto assolutamente indicata a predire l'efficacia terapeutica.

Gli studi in vivo e in vitro, nei quali è stato utilizzato glatiramer acetato marcato con iodio radioattivo su topi, ratti e scimmie, hanno evidenziato che la sostanza viene assorbita completamente e degradata rapidamente in frammenti molecolari più piccoli che vengono eliminati velocemente.

Con la somministrazione ripetuta non sono stati rilevati cambiamenti nei parametri farmacocinetici di base osservati dopo la somministrazione di una singola dose di medicamento marcato con isotopi radioattivi.

Distribuzione

Cfr. Assorbimento.

Metabolismo

Cfr. Assorbimento.

Eliminazione

Cfr. Assorbimento.

I dati preclinici raccolti da studi su sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione, tossicità genetica o cancerogenicità non evidenziano rischi particolari per l'uomo oltre a quelli già indicati nelle altre sezioni dell'informazione professionale. A causa della mancanza di dati farmacocinetici sull'uomo, non è possibile stabilire i margini di esposizione tra uomo e animale.

In ratti e scimmie trattati per sei mesi è stato riferito il deposito di immunocomplessi nei glomeruli renali. Nel corso di uno studio sul ratto durato 2 anni, non è emersa alcuna indicazione di depositi di immunocomplessi nei glomeruli.

In seguito alla somministrazione di glatiramer acetato ad animali sensibilizzati (cavie o ratti), sono state segnalate reazioni anafilattiche. Non si sa se questi dati abbiano rilevanza per l'uomo.

Dopo ripetute somministrazioni agli animali, sono state osservate spesso reazioni tossiche nella sede dell'iniezione.

Nei ratti è stata osservata una lieve ma, rispetto al gruppo di controllo, statisticamente significativa riduzione dell'aumento di peso corporeo della prole nata da madri trattate durante la gravidanza e per tutto il periodo di allattamento a dosi sottocutanee ≥6 mg/kg/giorno (2,83 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo in mg/m² per un adulto di 60 kg). Non sono stati osservati altri effetti significativi sulla crescita e sullo sviluppo comportamentale della prole.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C) nella confezione originale, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

In casi eccezionali è possibile conservare Glatiramyl 20 mg/ml fino a un massimo di 1 mese a temperatura ambiente (tra 15-25 °C), al riparo dalla luce, nella confezione originale.

Non congelare Glatiramyl 20 mg/ml. Le siringhe preriempite che sono state congelate devono essere distrutte.

Indicazioni per la manipolazione

Le siringhe preriempite sono esclusivamente monouso.

65626 (Swissmedic).

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Novembre 2024.

[Version 108 I]