UPTRAVI cpr pell 1000 mcg

Principio attivo

Selexipag.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Mannitolo (E421), amido di mais, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato.

Rivestimento:

Uptravi 200 µg compresse rivestite con film: ipromellosa, glicole propilenico (E1520), biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), cera di carnauba.

Uptravi 400 µg compresse rivestite con film: ipromellosa, glicole propilenico (E1520), biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172), cera di carnauba.

Uptravi 600 µg compresse rivestite con film: ipromellosa, glicole propilenico (E1520), biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso e nero (E172), cera di carnauba.

Uptravi 800 µg compresse rivestite con film: ipromellosa, glicole propilenico (E1520), biossido di titanio (E171), ossido di ferro nero e giallo (E172), cera di carnauba.

Uptravi 1000 µg compresse rivestite con film: ipromellosa, glicole propilenico (E1520), biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso e giallo (E172), cera di carnauba.

Uptravi 1200 µg compresse rivestite con film: ipromellosa, glicole propilenico (E1520), biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso e nero (E172), cera di carnauba.

Uptravi 1400 µg compresse rivestite con film: ipromellosa, glicole propilenico (E1520), biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), cera di carnauba.

Uptravi 1600 µg compresse rivestite con film: ipromellosa, glicole propilenico (E1520), biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso, nero e giallo (E172), cera di carnauba.

Compressa rivestita con film da 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 e 1600 µg.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP) in pazienti con limitazione funzionale avanzata (classe funzionale NYHA III/IV) al fine di ritardare la progressione della malattia.

Uptravi è efficace in combinazione con un antagonista dei recettori dell'endotelina (ERA) o con un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5), oppure nell'ambito di una terapia a tripla combinazione con un ERA e un inibitore della PDE-5 o come monoterapia.

Adeguamento della dose/titolazione

L'obiettivo è raggiungere la dose adatta individualmente per ogni paziente (la dose di mantenimento personalizzata).

La dose di carico raccomandata di Uptravi è di 200 µg somministrati due volte al giorno a circa 12 ore di distanza. La dose viene quindi aumentata, solitamente a intervalli settimanali, con incrementi di 200 µg due volte al giorno fino alla comparsa di effetti collaterali farmacologici che non possono essere tollerati né sottoposti a terapia medica, oppure fino al raggiungimento della dose massima di 1600 µg due volte al giorno. Durante la fase della titolazione, si raccomanda di non interrompere il trattamento a causa di prevedibili effetti collaterali farmacologici, in quanto questi sono generalmente transitori o gestibili con un trattamento sintomatico. Se un paziente raggiunge una dose che non tollera è necessario tornare al livello posologico precedente.

Terapia di mantenimento

La dose massima tollerata raggiunta durante la titolazione deve essere mantenuta. Se, con il passare del tempo, la terapia con una determinata dose risulta meno tollerata, è opportuno considerare un trattamento sintomatico o una riduzione della dose al livello posologico immediatamente precedente.

Istruzioni posologiche speciali

Dosaggio con co-somministrazione di inibitori moderati di CYP2C8

In caso di terapia concomitante con inibitori moderati di CYP2C8 (ad es. clopidogrel, deferasirox e teriflunomide), Uptravi deve essere somministrato solamente una volta al giorno. Se la terapia concomitante con inibitori moderati di CYP2C8 viene interrotta, Uptravi deve essere somministrato di nuovo due volte al giorno (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di Uptravi in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C Child-Pugh). Pertanto, Uptravi non deve essere somministrato a questi pazienti.

L'esposizione a selexipag e al suo metabolita attivo risulta aumentata nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B Child-Pugh). In questi pazienti la dose di carico deve essere 200 µg una volta al giorno. La dose deve essere aumentata a intervalli settimanali, con incrementi di 200 µg una volta al giorno, fino alla comparsa di effetti collaterali farmacologici, che non possono essere tollerati né sottoposti a terapia medica.

Non è necessario alcun aggiustamento del regime posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A Child-Pugh).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessaria alcuna variazione della dose di carico nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min/1,73 m²); tuttavia, la titolazione della dose richiede cautela.

Non è necessario alcun aggiustamento del regime posologico nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

Non sono disponibili dati relativamente all'uso di Uptravi nei pazienti dializzati. Pertanto, Uptravi non deve essere somministrato a questi pazienti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario aggiustare il regime posologico.

Sono disponibili esperienze cliniche limitate relativamente ai pazienti con più di 75 anni, pertanto occorre cautela in questa popolazione.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Uptravi nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora dimostrate.

Ritardo nell'assunzione della dose

Se si dimentica inavvertitamente di prendere una dose, questa deve essere assunta quanto prima possibile. La dose dimenticata non deve essere assunta, se manca poco alla dose successiva normalmente prevista (meno di 6 ore circa).

Interruzione del trattamento

Se il trattamento viene interrotto per 3 giorni o più, la somministrazione di Uptravi deve essere ripresa a una dose più bassa da aumentare poi gradualmente.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film devono essere assunte per via orale la mattina e la sera.

Si raccomanda di assumere Uptravi con i pasti.

Le compresse non devono essere divise, frantumate o masticate e devono essere ingerite con un po' d'acqua.

• Ipersensibilità al principio attivo o una qualunque delle sostanze ausiliarie.
• Uso concomitante di forti inibitori di CYP2C8 (ad es. gemfibrozil; cfr. la rubrica «Interazioni»).

Ipotensione arteriosa

Selexipag ha proprietà vasodilatatorie che possono portare a una diminuzione della pressione arteriosa. Prima di prescrivere Uptravi, il medico curante deve valutare con attenzione se questi effetti vasodilatatori possono avere conseguenze negative nei pazienti che presentano determinate malattie di base (ad es. pazienti sottoposti a terapia con antipertensivi o con ipotensione a riposo, ipovolemia, ostruzione severa dell'eiezione ventricolare sinistra o disfunzione autonomica) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Ipertiroidismo

Durante il trattamento con Uptravi e con altri agonisti del recettore della prostaciclina è stata riscontrata l'insorgenza di ipertiroidismo. Se indicato clinicamente, si consiglia di eseguire un test di funzionalità tiroidea.

Malattia veno-occlusiva polmonare

Se compaiono segni di edema polmonare, si deve considerare la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare concomitante. Se questa è confermata, il trattamento con Uptravi deve essere interrotto.

Selexipag viene idrolizzato dalla carbossilesterasi nel suo metabolita attivo. Selexipag e il suo metabolita attivo sono soggetti a metabolismo ossidativo principalmente da parte di CYP2C8 e in misura minore anche da parte di CYP3A4. La glucuronidazione del metabolita attivo è catalizzata da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e il suo metabolita attivo sono substrati di OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag è un substrato debole della glicoproteina P (P-gp), una pompa di efflusso. Il metabolita attivo è un substrato debole della proteina di resistenza del carcinoma della mammella (BCRP), la quale funge da trasportatore.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, selexipag e il suo metabolita attivo non inibiscono né inducono gli enzimi del citocromo P450. Selexipag e il suo metabolita attivo non inibiscono le proteine di trasporto.

Interazioni farmacodinamiche

È possibile lo sviluppo di ipotensione quando Uptravi viene somministrato con diuretici, antipertensivi o altri vasodilatatori.

Effetto di Uptravi su altri medicamenti

Anticoagulanti e inibitori dell'aggregazione piastrinica: selexipag inibisce l'aggregazione piastrinica in vitro. Nello studio di fase 3 controllato con placebo condotto su pazienti affetti da IAP, la terapia con selexipag non ha indotto alcun aumento del rischio di sanguinamento rispetto al placebo, nemmeno quando è stata somministrata insieme ad anticoagulanti (come eparina o anticoagulanti cumarinici) o a inibitori dell'aggregazione piastrinica. In uno studio su soggetti sani, selexipag (400 µg due volte al giorno) non ha modificato l'esposizione a S-warfarin (substrato di CYP2C9) o a R-warfarin (substrato di CYP3A4) dopo una singola dose di warfarin da 20 mg. Selexipag non ha interferito con l'effetto farmacodinamico di warfarin rispetto al valore dell'INR. La farmacocinetica di selexipag e del suo metabolita attivo non ha risentito del trattamento con warfarin.

Midazolam: allo stato di equilibrio dinamico, dopo titolazione di selexipag fino a 1600 μg due volte al giorno, l'esposizione a midazolam, un substrato sensibile di CYP3A4 a livello epatico e intestinale, o al suo metabolita, l'1-idrossimidazolam, non ha mostrato variazioni. La co-somministrazione di selexipag con i substrati di CYP3A4 non richiede adeguamenti della dose.

Contraccettivi ormonali: non sono stati condotti studi specifici sull'interazione con contraccettivi ormonali. Giacché selexipag non ha influito sull'esposizione a midazolam e R-warfarin, substrati di CYP3A4, o a S-warfarin, substrato di CYP2C9, non ci si attende una riduzione dell'efficacia dei contraccettivi ormonali.

Effetto di altri medicamenti su Uptravi

Terapie per l'IAP: nello studio di fase 3 controllato con placebo condotto su pazienti affetti da IAP, la somministrazione concomitante di un ERA o di un inibitore della PDE-5 ha ridotto del 30% l'esposizione al metabolita attivo.

Inibitori di trasporto (lopinavir/ritonavir): la somministrazione due volte al giorno di 400/100 mg di lopinavir/ritonavir, rispettivamente un forte inibitore di OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e una P-gp, ha determinato un aumento di circa due volte dell'esposizione a selexipag, mentre non ha modificato l'esposizione al metabolita attivo di selexipag. Considerando che la maggior parte degli effetti farmacologici è dovuta al suo metabolita attivo, quest'effetto non è clinicamente rilevante.

Forti inibitori di CYP2C8: la co-somministrazione di selexipag e gemfibrozil, un forte inibitore di CYP2C8, ha determinato un marcato aumento (11 volte) dell'esposizione al metabolita attivo di selexipag. Pertanto, la somministrazione concomitante di Uptravi con forti inibitori di CYP2C8 (ad es. gemfibrozil) è controindicata.

Clopidogrel: la co-somministrazione di Uptravi con clopidogrel (dose di carico di 300 mg o dose di mantenimento di 75 mg una volta al giorno), un inibitore moderato di CYP2C8, non ha avuto alcun effetto rilevante sull'esposizione a selexipag (aumento di <1,5 e ~1,1 volte rispettivamente dopo la dose di carico e dopo la dose di mantenimento di clopidogrel), ma ha aumentato l'esposizione al metabolita attivo di Uptravi approssimativamente di 2,2 e 2,7 volte rispettivamente dopo la dose di carico e dopo la dose di mantenimento.

In caso di terapia concomitante con inibitori moderati di CYP2C8 (ad es. clopidogrel, deferasirox e teriflunomide), Uptravi deve essere somministrato solamente una volta al giorno. Se la terapia concomitante con inibitori moderati di CYP2C8 viene interrotta, Uptravi deve essere somministrato di nuovo due volte al giorno.

Rifampicina: con la somministrazione una volta al giorno di 600 mg di rifampicina, un induttore di CYP2C8 e degli enzimi UGT, l'esposizione a selexipag non ha evidenziato variazioni, mentre l'esposizione al suo metabolita attivo si è ridotta della metà. Può essere necessario aggiustare la dose di Uptravi.

Inibitori di UGT1A3 e UGT2B7: l'effetto di questi inibitori (ad es. acido valproico, probenecid e fluconazolo) sull'esposizione a selexipag e al suo metabolita attivo non è stato studiato. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di questi medicamenti con selexipag, poiché non è possibile escludere un'interazione farmacocinetica.

Inibitori e induttori di CYP3A4: la somministrazione di 400/100 mg due volte al giorno di lopinavir/ritonavir, un forte inibitore di CYP3A4, ha determinato un aumento di circa due volte dell'esposizione a selexipag, mentre non ha modificato l'esposizione al metabolita attivo di selexipag. Considerando l'efficacia 37 volte superiore del metabolita attivo, quest'effetto non è clinicamente rilevante. Il fatto che un forte inibitore di CYP3A4 non abbia avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del metabolita attivo indica che la via di eliminazione di CYP3A4 non è importante per l'eliminazione del metabolita attivo. Pertanto, non ci si attendono effetti degli induttori di CYP3A4 sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati relativamente all'uso di selexipag in gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano tossicità diretta o indiretta per la riproduzione (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

A titolo precauzionale, si deve evitare di utilizzare Uptravi in gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Non è noto se selexipag o il suo metabolita siano escreti nel latte materno.

Nei ratti, selexipag e il suo metabolita sono escreti nel latte materno.

Non è consigliabile allattare in corso di terapia con Uptravi.

Non sono stati condotti studi al riguardo.

La capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine può essere compromessa a seguito di effetti indesiderati, quali, ad esempio, cefalea e ipotensione.

Gli effetti indesiderati riferiti più comunemente in relazione al trattamento con Uptravi sono cefalea, diarrea, nausea e vomito, dolore alla mandibola, mialgia, dolore agli arti, rossore e artralgia. Questi effetti sono più frequenti durante la fase di titolazione. La maggior parte di questi effetti è di intensità lieve o moderata.

La sicurezza di selexipag è stata valutata in uno studio a lungo termine di fase 3 controllato con placebo condotto su 1156 pazienti affetti da IAP sintomatica. La durata media del trattamento è stata di 76,4 settimane (mediana 70,7 settimane) per i pazienti del gruppo selexipag e di 71,2 settimane (mediana 63,7 settimane) per i pazienti del gruppo placebo. L'esposizione a selexipag è stata al massimo di 4,2 anni.

La tabella sottostante illustra gli effetti indesiderati osservati in relazione alla somministrazione di selexipag durante l'intera fase di trattamento di questo studio.

La frequenza è stata definita secondo la classificazione sistemica organica seguente:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000) e molto raro (<1/10'000).

Tabella 1: Effetti indesiderati*

* Osservate più frequentemente in >3% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento attivo rispetto a quelli inseriti nel gruppo placebo e/o

confermate dai reperti di laboratorio e/o

nel caso in cui l'effetto collaterale è sovrapponibile alla farmacologia del principio attivo e, di conseguenza, è possibile almeno un nesso di causalità.

** % (n) di pazienti con livelli di emoglobina riferiti correlati alla terapia inferiori a 100 g/l.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Effetti farmacologici associati alla fase di titolazione e alla terapia di mantenimento

Effetti indesiderati associati al meccanismo d'azione di selexipag sono stati osservati spesso, in particolare durante la fase di titolazione alla dose personalizzata. Le percentuali di frequenza corrette per il placebo osservate durante la fase di titolazione e la terapia di mantenimento sono state le seguenti: cefalea (36% vs 20%), diarrea (24% vs 16%), dolore alla mandibola (22% vs 17%), nausea (16% vs 10%), mialgia (10% vs 6%), vomito (10% vs 2%), dolore agli arti (9% vs 7%), vampate (7% vs 7%) e artralgia (2% vs 4%). Questi effetti sono generalmente transitori o gestibili con un trattamento sintomatico.

Variazioni dei parametri ematici

Diminuzione dei livelli di emoglobina

In uno studio di fase 3 controllato con placebo condotto su pazienti affetti da IAP, le variazioni assolute medie del livello di emoglobina rispetto al basale rilevate in occasione dei controlli periodici sono oscillate nel gruppo in trattamento con selexipag da −0,34 a −0,02 g/dl e da −0,05 a 0,25 g/dl nel gruppo placebo. Una diminuzione del livello di emoglobina a un valore inferiore a 10 g/dl rispetto al basale è stata osservata nell'8,6% dei pazienti trattati con selexipag e nel 5,0% dei pazienti trattati con placebo.

Test di funzionalità tiroidea

In uno studio di fase 3 controllato con placebo condotto su pazienti affetti da IAP, una diminuzione della concentrazione mediana della tireotropina (TSH) (fino a −0,3 mU/l rispetto a un valore mediano basale di 2,5 mU/l) è stata riscontrata nella maggior parte dei controlli nel gruppo selexipag. Nel gruppo placebo sono state rilevate variazioni minime dei valori mediani. In nessuno dei due gruppi sono state osservate variazioni dei livelli di triiodotironina o di tiroxina.

Trattamento di combinazione con selexipag, macitentan e tadalafil in pazienti affetti da IAP di nuova diagnosi

Uno studio clinico a due bracci, in doppio cieco e controllato con placebo (TRITON) ha valutato la sicurezza di selexipag in tripla combinazione con macitentan e tadalafil in pazienti con diagnosi iniziale di IAP. Tutti i partecipanti allo studio hanno iniziato il trattamento con macitentan 10 mg e tadalafil 20 mg (aumento della dose a 40 mg se ben tollerato) prima di ricevere selexipag in aggiunta (N = 119) o placebo (N = 120) a partire dal Giorno 15. La dose di selexipag è stata titolata succesivamente sulla base delle raccomandazioni attuali (vedi Posologia/applicazione). L'esposizione mediana a selexipag è stata di 90 settimane (placebo 78 settimane).

In generale, il profilo di sicurezza di selexipag somministrato in tripla combinazione con macitentan e tadalafil è stato paragonabile a quello già noto. Tuttavia, l'incidenza della dispepsia (16,8% rispetto a 8,3%) e dell'anemia (13,4% rispetto a 8,3%) nello studio TRITON è aumentata significativamente nel gruppo selexipag.

La Tabella 2 illustra gli effetti indesiderati che si sono verificati in almeno il 10% dei pazienti nel gruppo trattato con tripla combinazione e che sono risultati ≥5% più frequenti quando è stata utilizzata la combinazione selexipag, macitentan e tadalafil rispetto alla combinazione placebo, macitentan e tadalafil.

Tabella 2: Effetti indesiderati nello studio TRITON che si sono verificate in almeno il 10% dei pazienti e sono state più frequenti (≥5%) con l'utilizzo di Uptravi + macitentan + tadalafil rispetto all'utilizzo di placebo + macitentan + tadalafil

Effetti indesiderati durante la fase post-marketing

Oltre agli effetti collaterali segnalati durante gli studi clinici e ivi summenzionati sono stati riscontrati dopo la messa in commercio i seguenti effetti collaterali (Tabella 3). Poiché queste reazioni sono state segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile valutare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire un nesso causale con l'esposizione al medicamento.

Nella tabella la frequenza è stata definita come segue:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e sconosciuto (impossibile da valutare in base ai dati disponibili).

Tabella 3: Effetti indesiderati durante la fase post-marketing di Uptravi

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Sono stati riferiti casi isolati di sovradosaggio fino a 3200 µg. L'unica conseguenza del sovradosaggio è stata nausea lieve e temporanea.

Trattamento

Si devono introdurre misure di supporto secondo necessità.

È improbabile che la dialisi sia efficace per via dello stretto legame esistente tra selexipag e il suo metabolita attivo e le proteine.

Codice ATC

B01AC27

Meccanismo d'azione

Gli effetti vasoprotettori della prostaciclina (PGI₂) sono mediati dal recettore per la prostaciclina (recettore IP). Una ridotta espressione dei recettori IP e una ridotta sintesi della prostaciclina contribuiscono alla patofisiologia dell'IAP.

Selexipag è un agonista orale selettivo del recettore IP, strutturalmente e farmacologicamente diverso dalla prostaciclina e dai suoi analoghi. Selexipag viene idrolizzato dalla carbossilesterasi nel suo metabolita attivo, che è circa 37 volte più potente. Selexipag e il suo metabolita attivo sono agonisti altamente affini del recettore IP, con un'elevata selettività per il recettore IP rispetto ad altri recettori per i prostanoidi (EP₁-EP₄, DP, FP e P). La selettività verso EP₁, EP₃, FP e TP è importante perché si tratta di recettori contrattili ben descritti presenti nell'apparato gastrointestinale e nei vasi sanguigni. La selettività verso EP₂, EP₄ e DP₁ è importante perché questi recettori mediano gli effetti immunosoppressori.

La stimolazione del recettore IP da parte di selexipag e del suo metabolita attivo determina effetti vasodilatatori, antiproliferativi e antifibrotici. In un modello di IAP nel ratto, selexipag ha migliorato i parametri emodinamici, prevenendo il rimodellamento cardiopolmonare. In questi ratti, selexipag ha provocato vasodilatazioni a livello polmonare e periferico tra loro correlate, ciò indica che la vasodilatazione periferica riflette le reazioni farmacodinamiche a livello polmonare. Selexipag non provoca né desensibilizzazione del recettore IP in vitro né tachifilassi in un modello di ratto.

I pazienti con IAP mostrano gradi differenti di espressione del recettore IP. Differenze interindividuali nella dose di mantenimento di selexipag possono ricondursi al diverso grado di espressione del recettore IP.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio di ampio respiro sull'intervallo QT condotto su soggetti sani, dosi ripetute di 800 e 1600 µg di selexipag due volte al giorno non hanno mostrato alcun effetto sulla ripolarizzazione (intervallo QT_c) o sulla conduzione (intervallo PR e QRS) cardiaca, ma hanno evidenziato un effetto leggermente acceleratore sulla frequenza cardiaca.

Emodinamica polmonare

Uno studio clinico di fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato i parametri emodinamici dopo un trattamento di 17 settimane su pazienti con IAP di grado II-III (WHO FC) in terapia concomitante con ERA e/o inibitori della PDE-5. Rispetto al gruppo placebo (n = 10), i pazienti, la cui dose di selexipag è stata titolata fino alla dose tollerata personalizzata (con incrementi di 200 µg due volte al giorno fino a 800 µg due volte al giorno; n = 33), hanno evidenziato una riduzione media statisticamente significativa della resistenza vascolare del 30,3% (intervallo di confidenza al 95% [CI] −44,7%, −12,2%; p = 0,0045) e un aumento dell'indice cardiaco (effetto terapeutico mediano) di 0,41 l/min/m² (IC 95%: 0,10, 0,71).

Efficacia clinica

Efficacia nei pazienti affetti da IAP

L'effetto di selexipag sulla progressione dell'IAP è stato dimostrato in uno studio a lungo termine (durata massima dell'esposizione circa 4,2 anni), multicentrico, in doppio cieco, di fase 3, controllato con placebo, basato su eventi, a gruppi paralleli condotto su 1156 pazienti con IAP sintomatica di grado I-IV (WHO FC). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n = 582) o con selexipag (n = 574) due volte al giorno. La dose è stata aumentata a intervalli settimanali, con incrementi di 200 µg due volte al giorno, fino a stabilire la dose di mantenimento personalizzata (200–1600 µg due volte al giorno).

L'endpoint primario dello studio è stato l'intervallo fino alla comparsa, entro la fine del trattamento, del primo evento di morbilità o mortalità, definito come endpoint aggregato di decesso (per tutte le cause) o ospedalizzazione per IAP o progressione dell'IAP che ha richiesto un trapianto polmonare o una settostomia atriale con palloncino o inizio di una terapia parenterale a base di prostanoidi o ossigenoterapia cronica, o altri eventi legati alla progressione della malattia (in pazienti con grado II o III NYHA modificata/WHO FC all'inizio dello studio), confermata da una minore distanza percorsa rispetto al basale (≥15%) al test del cammino in 6 minuti (6-MWD) e da un peggioramento della classe funzionale NYHA/WHO FC o (per i pazienti grado III o IV NYHA modificata/WHO FC al basale) confermata da una minore distanza percorsa al test 6-MWD rispetto al basale (≥15%) e dalla necessità di una terapia supplementare specifica per l'IAP.

Tutti gli eventi sono stati confermati da un comitato di valutazione indipendente mantenuto in cieco rispetto ai gruppi di trattamento.

L'età media dei pazienti era di 48,1 anni (range 18-80 anni). La maggior parte dei soggetti era di origine caucasica (65,0%) e di sesso femminile (79,8%). Il 17,9% dei pazienti aveva età ≥65 anni e l'1,1% ≥75 anni. All'inizio dello studio, circa l'1%, il 46%, il 53% e l'1% dei pazienti era rispettivamente in classe funzionale WHO I, II, III e IV.

Nella popolazione oggetto di studio, il fattore eziologico più comune è stato rappresentato da IAP idiopatica o ereditaria (58%), seguita da IAP associata a patologie del tessuto connettivo (29%), IAP associata a cardiopatie congenite corrette semplici (10%) e IAP associata ad altre cause (medicamenti e tossine [2%] e HIV [1%]).

All'inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti arruolati (80%) era stata sottoposta a una terapia specifica per l'IAP sotto forma di ERA (15%) o di inibitore della PDE-5 (32%) oppure di combinazione di ERA e inibitore della PDE-5 (33%), con dose stabile.

La durata totale mediana del trattamento in doppio cieco è stata di 63,7 settimane per il gruppo placebo e di 70,7 settimane per il gruppo selexipag.

Rispetto al placebo, il trattamento con selexipag 200–1600 µg due volte al giorno ha ridotto del 40% (hazard ratio [HR] 0,60; IC 99%: 0,46, 0,78; valore p log-rank a una coda <0,0001) l'insorgenza di eventi di morbilità e mortalità rilevati fino a 7 giorni dopo l'ultima dose del trattamento. L'effetto benefico di selexipag è stato dovuto principalmente a una riduzione delle ospedalizzazioni dovute all'IAP e di altri eventi riconducibili alla progressione della malattia. (Tabella 4)

Tabella 4: Endpoint primario e relativi parametri secondo lo studio GRIPHON

Non è noto se l'aumento del numero di decessi riscontrato nel gruppo selexipag sia in correlazione con il medicamento, in quanto i casi di decesso sono stati pochi e lo sbilanciamento si è evidenziato nello studio GRIPHON soltanto dopo 18 mesi.

L'efficacia riscontrata per selexipag rispetto al placebo con riferimento all'endpoint primario è risultata indipendente dalla dose di mantenimento personalizzata raggiunta (DMI):

DMI da 200 a 400 µg due volte al giorno (23,2% dei pazienti): HR 0,60 (IC 95%: 0,41, 0,88, valore p log-rank a una coda = 0,0038).

DMI da 600 a 1000 µg due volte al giorno (31,4% dei pazienti): HR 0,53 (IC 95%: 0,38, 0,72, valore p log-rank a una coda <0,0001).

DMI da 1200 a 1600 µg due volte al giorno (42,9% dei pazienti): HR 0,64 (IC 95%: 0,49, 0,82, valore p log-rank a una coda = 0,0002).

L'efficacia di selexipag sull'endpoint primario è stata coerente per tutti i sottogruppi (età, sesso, razza, eziologia, regione geografica, classe funzionale WHO) e come monoterapia o terapia di combinazione con un ERA o un inibitore della PDE-5 oppure in triplice combinazione con un ERA e un inibitore della PDE-5.

Endpoint relativo alla sintomatologia

Come endpoint secondario è stata valutata la capacità di sforzo fisico. Alla settimana 26, il trattamento con selexipag ha portato a un prolungamento mediano corretto per il placebo della distanza percorsa al test 6-MWD misurato al momento del picco minimo (vale a dire circa 12 ore dopo la somministrazione) di 12 m (IC 99%: 1, 24 m; valore p a una coda = 0,0027). Nei pazienti non sottoposti a terapia concomitante specifica per l'IAP, l'effetto terapeutico misurato al momento del picco minimo è stato di 34 m (IC 99%: 10-63).

Trattamento a lungo termine dell'IAP

Dei pazienti inseriti nel braccio Uptravi dello studio di omologazione (GRIPHON), 330 hanno proseguito il trattamento nell'ambito di una fase di estensione in aperto. Sulla base dello studio GRIPHON e del conseguente studio di estensione a lungo termine (durata mediana del trattamento e dell'esposizione a Uptravi: 4,5 e 3 anni, rispettivamente), le stime di Kaplan-Meier per la sopravvivenza dopo 1, 2, 5 e 7 anni di trattamento con Uptravi sono state, rispettivamente, del 92%, 85%, 71% e 63%.

La farmacocinetica di selexipag e del suo metabolita attivo è stata studiata principalmente su soggetti sani. La farmacocinetica di selexipag e del suo metabolita attivo è risultata proporzionale alla dose assunta sia dopo somministrazione singola di dosi fino a 800 µg sia dopo somministrazione multipla di dosi fino a 1800 µg due volte al giorno. Dopo somministrazione multipla, le condizioni allo stato di equilibrio dinamico di selexipag e del suo metabolita attivo sono state raggiunte entro 3 giorni. Dopo somministrazione multipla, non è stato rilevato alcun accumulo né della sostanza madre né del suo metabolita attivo.

Nei soggetti sani, la variabilità interindividuale dell'esposizione (area sotto la curva in un intervallo tra le somministrazioni) allo stato di equilibrio dinamico è stata del 43% per selexipag e del 39% per il suo metabolita attivo. La variabilità intraindividuale dell'esposizione è stata del 24% per selexipag e del 19% per il suo metabolita attivo.

L'esposizione a selexipag e al suo metabolita attivo allo stato di equilibrio dinamico nei pazienti affetti da IAP e nei pazienti sani è stata comparabile. La farmacocinetica di selexipag e del suo metabolita attivo nei pazienti affetti da IAP non ha risentito della gravità della malattia e non è cambiata nel tempo.

Assorbimento

Selexipag viene assorbito rapidamente e viene idrolizzato dalla carbossilesterasi nel suo metabolita attivo.

Le concentrazioni plasmatiche massime osservate di selexipag e del suo metabolita attivo si raggiungono dopo somministrazione orale entro 1-3 ore e 3-4 ore, rispettivamente.

La biodisponibilità assoluta di selexipag è pari a circa il 49%. Quando assunto a stomaco pieno, l'esposizione a selexipag dopo una singola dose da 400 µg è aumentata del 10% nei soggetti di origine caucasica ed è diminuita del 15% nei soggetti giapponesi, mentre l'esposizione al metabolita attivo è diminuita del 27% (soggetti di origine caucasica) e del 12% (soggetti giapponesi). Quando la somministrazione è avvenuta a stomaco vuoto, è stato più alto il numero di soggetti che hanno riferito eventi indesiderati rispetto a quando la somministrazione è avvenuta a stomaco pieno.

Distribuzione

Selexipag e il suo metabolita attivo sono legati per lo più alle proteine plasmatiche (circa il 99% complessivamente e in pari misura all'albumina e all'alfa1-glicoproteina acida).

Il volume di distribuzione di selexipag allo stato di equilibrio dinamico è di 11,7 l.

Metabolismo

Selexipag viene idrolizzato dalla carbossilesterasi nel suo metabolita attivo nel fegato e nell'intestino. Il metabolismo ossidativo, catalizzato principalmente da CYP2C8 e in misura minore da CYP3A4, porta alla formazione dei prodotti idrossilati e dealchilati. UGT1A3 e UGT2B7 sono coinvolti nella glucuronidazione del metabolita attivo. Fatta eccezione per il metabolita attivo, nessuno dei metaboliti circolanti nel plasma umano supera il 3% di tutto il materiale correlato al medicamento.

Dopo somministrazione orale, l'esposizione al metabolita attivo allo stato di equilibrio dinamico è circa tre-quattro volte più elevata rispetto a quella alla sostanza madre sia nei soggetti sani sia nei pazienti affetti da IAP.

Eliminazione

Selexipag viene eliminato prevalentemente attraverso il metabolismo con un'emivita terminale media di 0,8-2,5 ore. Il metabolita attivo ha un'emivita di 6,2-13,5 ore. La clearance corporea totale di selexipag ammonta a 17,9 l/ora. Nei soggetti sani, l'escrezione è stata completata 5 giorni dopo la somministrazione ed è avvenuta principalmente attraverso le feci (circa il 93% della dose somministrata) rispetto al 12% escreto attraverso le urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sia nei soggetti sani sia nei pazienti affetti da IAP non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante correlato al sesso, all'appartenenza etnica, all'età o al peso corporeo sulla farmacocinetica di selexipag e del suo metabolita attivo.

Disturbi della funzionalità epatica

Rispetto ai soggetti sani, l'esposizione a selexipag dopo somministrazione di una singola dose da 400 µg di selexipag è aumentata di due e quattro volte rispettivamente nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A Child-Pugh) o moderata (classe B Child-Pugh). L'esposizione al metabolita attivo è rimasta pressoché invariata nei pazienti con insufficienza epatica lieve ed è raddoppiata nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Solo due pazienti con insufficienza epatica grave (classe C Child-Pugh) sono stati trattati con selexipag. L'esposizione a selexipag e al suo metabolita attivo in questi due pazienti è stata simile a quella dei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B Child-Pugh).

Sulla base dei dati provenienti da modelli e da simulazioni effettuati nell'ambito di uno studio su pazienti con insufficienza epatica, nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (classe B Child-Pugh) che ricevono una dose giornaliera l'esposizione a selexipag allo stato di equilibrio dinamico dovrebbe essere circa due volte più elevata rispetto a quella osservata nei soggetti sani che ricevono due dosi al giorno. Per quanto concerne il metabolita attivo, nei pazienti che ricevono una dose giornaliera l'esposizione allo stato di equilibrio dinamico dovrebbe essere comparabile a quella osservata nei soggetti sani che ricevono due dosi al giorno. I pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (classe C Child-Pugh) in terapia con una dose giornaliera hanno evidenziato esposizioni previste, allo stato di equilibrio dinamico, comparabili a quelle dei soggetti con compromissione moderata della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min/1,73 m²) l'esposizione (concentrazione plasmatica massima e area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo) a selexipag e al suo metabolita attivo è risultata da 1,4 a 1,7 volte più elevata.

Tossicità a lungo termine (o tossicità per somministrazione ripretuta)

In studi di tossicità con dosi ripetute condotti su roditori, una marcata diminuzione della pressione arteriosa dovuta a un'eccessiva reazione farmacologica ha indotto segni clinici transitori, come anche un calo dell'assunzione di mangime e dell'aumento di peso. In cani adulti e giovani, intestino e ossa/midollo osseo sono risultati gli organi bersaglio principali dopo il trattamento con selexipag. Nei cani di età inferiore a 1 anno è stata osservata sporadicamente un'intussuscezione dovuta a effetti correlati alla prostaciclina sulla motilità intestinale. Quest'effetto è stato osservato in caso di esposizione cinque volte superiore a quella dell'uomo (vale a dire corretta con riferimento alla potenza; 415 volte sulla base dell'esposizione totale) (metabolita attivo). Il fattore di sicurezza sulla base del livello NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) del metabolita attivo, corretto con riferimento alla differenza nella potenza del recettore tra uomo e cane, è stato 2 volte superiore (vale a dire corretto con riferimento alla potenza; 180 volte sulla base dell'esposizione totale) rispetto all'esposizione umana con somministrazione di dosi da 1600 µg di selexipag due volte al giorno. Questi risultati non sono stati osservati negli studi di tossicità su topi o ratti. Tenendo conto della sensibilità specie-specifica del cane a sviluppare intussuscezione e dell'intervallo di sicurezza, questo risultato non è considerato rilevante per l'uomo adulto.

La maggiore ossificazione del tessuto osseo e le conseguenti alterazioni a livello del midollo osseo rilevate in alcuni studi sui cani sono attribuite all'attivazione dei recettori EP4 in questa specie. Poiché i recettori EP4 nell'uomo non sono attivati da selexipag o dal suo metabolita attivo, quest'effetto è specie-specifico e, pertanto, non è rilevante per l'uomo.

Mutagenicità

Sulla base dell'evidenza complessiva derivante dagli studi di genotossicità condotti, selexipag e il suo metabolita attivo non sono genotossici.

Cancerogenicità

Negli studi di cancerogenicità della durata di due anni, selexipag ha indotto un aumento dell'incidenza di adenomi tiroidei nei topi e di adenomi a cellule di Leydig nei ratti. Questi meccanismi sono specifici dei roditori. Questi riscontri sono stati osservati con esposizioni 25 volte più elevate di quella osservata nell'uomo e pertanto non sono rilevanti per l'uomo. Dopo due anni di trattamento solamente nei ratti è stata rilevata tortuosità delle arteriole retiniche. Dal punto di vista meccanico, quest'effetto è ricondotto alla vasodilatazione a vita e alle successive variazioni dell'emodinamica oculare. Il fattore di sicurezza sulla base del livello NOAEL del metabolita attivo è risultato 35 volte superiore all'esposizione nell'uomo. Questo riscontro è considerato specie-specifico.

Tossicità per la riproduzione

Selexipag non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli e non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi e femmine. Nello studio sulla crescita pre- e postnatale nel ratto, selexipag non ha prodotto alcun effetto sulla funzione riproduttiva materna né su quella della progenie.

Altri dati

Selexipag e il suo metabolita attivo sono risultati fototossici in vitro. Uno studio clinico appositamente condotto sull'argomento non ha prodotto indicazioni in merito a una potenziale fototossicità di selexipag nell'uomo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

65643 (Swissmedic).

Janssen-Cilag AG, Zug

Febbraio 2023.