SYNAGIS sol inj 100 mg/1ml

Principi attivi

Palivizumabum.

Sostanze ausiliarie

Histidinum, glycinum, aqua ad iniectabilia.

Soluzione iniettabile

Un flaconcino con soluzione sterile di palivizumab con concentrazione di 50 mg/0,5 ml o 100 mg/1,0 ml.

Il liquido è limpido o leggermente opalescente.

Indicazioni dimostrate

Profilassi di gravi affezioni delle basse vie respiratorie dovute al virus respiratorio sinciziale (Respiratory Syncytial Virus, RSV), che richiederebbero ospedalizzazione, in

• neonati prematuri (alla 35^a settimana di gravidanza o meno) che all'inizio della stagione del RSV hanno un'età non superiore a 6 mesi,
• bambini con displasia broncopolmonare (Bronchopulmonary dysplasia, BPD) di età non superiore a 2 anni che negli ultimi 6 mesi hanno dovuto essere trattati a causa di BPD e
• bambini con malattia cardiaca congenita emodinamicamente significativa.

Posologia raccomandata

La dose raccomandata è di 15 mg di palivizumab/kg di peso corporeo (PC).

Deve essere somministrata una volta al mese, durante il periodo di maggior rischio di infezione da RSV nella popolazione. Se possibile, la prima dose deve essere somministrata prima dell'inizio della stagione del RSV, le dosi successive ogni mese nel corso della stagione del RSV.

Per i bambini che ricevono palivizumab e che vengono ricoverati in ospedale con RSV si raccomanda di proseguire la somministrazione di Synagis a intervalli mensili per la durata della stagione del RSV, al fine di evitare ulteriori ospedalizzazioni.

Per i bambini sottoposti a un intervento chirurgico con bypass cardiopolmonare si raccomanda di somministrare un'iniezione di 15 mg/kg di palivizumab non appena le condizioni post-operatorie del paziente risultino stabili, al fine di assicurare adeguati livelli sierici di palivizumab. Durante la restante stagione del RSV, ai bambini che come in precedenza continuano a presentare un rischio elevato di contrarre l'infezione da RSV occorre continuare a somministrare mensilmente le dosi successive (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Palivizumab viene somministrato per via intramuscolare a una dose di 15 mg di palivizumab/kg PC una volta al mese, preferibilmente nella faccia anterolaterale della coscia. A causa del rischio di danneggiare il nervo sciatico, il muscolo gluteo non deve essere sistematicamente scelto come sede di iniezione. L'iniezione deve essere somministrata nel rispetto di una tecnica asettica standard. Dose mensile = peso del paziente (kg) x 15 mg/kg ÷ 100 mg/ml di palivizumab. Volumi di iniezione superiori a 1 ml devono essere somministrati in dosi separate.

L'efficacia di Synagis per posologie inferiori a 15 mg/kg o con frequenza di somministrazione inferiore al mese nel corso della stagione del RSV non è stata esaminata.

Per informazioni sulla manipolazione cfr. capitolo «Altre indicazioni».

Synagis non deve essere usato in bambini con ipersensibilità nota a palivizumab, a uno degli altri componenti o ad altri anticorpi monoclonali umanizzati.

Dopo la somministrazione di palivizumab sono state riportate reazioni allergiche, inclusi casi molto rari di anafilassi e shock anafilattico. Se insorgono gravi reazioni allergiche, la terapia con palivizumab deve essere interrotta. In alcuni casi è stato segnalato esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima di ogni somministrazione occorre chiedere se le somministrazioni precedenti di Synagis siano state ben tollerate.

Dopo la somministrazione di palivizumab devono essere disponibili medicamenti, materiale e personale formato pronto a intervenire per trattare immediatamente eventuali reazioni da ipersensibilità gravi, incluse anafilassi e shock anafilattico.

In pazienti con infezioni acute o malattie febbrili da moderate a gravi è giustificato posticipare l'uso di Synagis a meno che, secondo il giudizio del medico, tale ritardo nella somministrazione di Synagis rappresenti un rischio più elevato. Una malattia febbrile lieve come ad esempio un'infezione delle vie respiratorie superiori di grado lieve non costituisce normalmente un motivo per rinviare la somministrazione di Synagis.

Come tutte le iniezioni intramuscolari, anche Synagis deve essere usato con cautela in pazienti con trombocitopenia o altri disturbi della coagulazione.

L'efficacia di palivizumab in un secondo ciclo di trattamento nel corso di una successiva stagione del RSV non è stata formalmente esaminata in uno studio avente tale obiettivo.

Il rischio potenziale di contrarre maggiormente infezioni da RSV nella stagione successiva a quella in cui i pazienti sono stati trattati con palivizumab non è stato escluso in via definitiva da studi condotti per esaminare questo particolare aspetto.

La sicurezza e l'efficacia di Synagis per la terapia di una malattia da RSV in atto non sono state esaminate.

I flaconcini della soluzione iniettabile pronta all'uso di Synagis sono monouso e non contengono conservanti.

Non sono stati effettuati studi d'interazione con altri medicamenti. Finora non sono state descritte interazioni.

In uno studio di fase III controllato, con un numero comparabile di bambini nel gruppo placebo e nel gruppo Synagis che venivano vaccinati di routine contro le malattie infantili o l'influenza o che ricevevano broncodilatatori o corticosteroidi non è stato osservato alcun aumento evidente degli effetti collaterali nel gruppo Synagis.

Poiché l'anticorpo monoclonale palivizumab è specifico per il RSV, non si prevede che Synagis inibisca la risposta immunitaria ai vaccini.

Synagis non è indicato negli adulti e non sono stati effettuati studi di riproduzione negli animali. Pertanto non è noto se palivizumab abbia effetti indesiderati sul feto quando somministrato a donne in gravidanza o se influenzi la capacità riproduttiva.

Non applicabile.

Negli studi pediatrici di profilassi si sono verificati effetti collaterali comparabili nei gruppi placebo e nei gruppi trattati con palivizumab. Gli effetti collaterali osservati sono stati perlopiù a carattere transitorio e di gravità solo lieve-moderata.

Gli effetti collaterali, rilevati a livello sia clinico sia come variazioni dei risultati degli esami di laboratorio, che presentano quantomeno un possibile nesso causale con palivizumab, sono elencati nella tabella seguente. Questi effetti collaterali sono classificati in base alla classificazione sistemica organica e per frequenza (comune [≥1/100, <1/10], non comune [≥1/1000, <1/100], raro [≥1/10 000, <1/1000] o molto raro [<1/10 000]) in studi condotti su neonati prematuri e bambini affetti da displasia broncopolmonare o su bambini con difetti cardiaci congeniti (tabelle 1 e 2).

Studi con la soluzione iniettabile pronta all'uso

Sono stati condotti due studi clinici per confrontare direttamente la soluzione iniettabile pronta all'uso con la formulazione liofilizzata (non approvata in Svizzera). Nel primo studio, tutti i 153 bambini prematuri hanno ricevuto entrambe le formulazioni in sequenze diverse. Nel secondo studio, 211 e 202 bambini nati prematuri o bambini affetti da malattia polmonare cronica hanno ricevuto, rispettivamente, la soluzione iniettabile pronta all'uso e palivizumab liofilizzato. In due ulteriori studi, la soluzione iniettabile di palivizumab pronta all'uso è stata utilizzata come controllo attivo (3918 soggetti pediatrici) per esaminare un anticorpo monoclonale, un preparato sperimentale, per la profilassi della malattia grave da RSV nei bambini nati prematuri o nei bambini con displasia broncopolmonare o cardiopatia congenita emodinamica significativa. Il tasso totale riportato in questi studi clinici e i modelli di effetti collaterali, le interruzioni degli studi a causa di effetti collaterali e il numero dei decessi sono risultati coerenti con quanto osservato durante il programma di sviluppo clinico per la formulazione liofilizzata. In questi studi, i decessi non sono stati associati a palivizumab e non sono stati individuati nuovi effetti collaterali indesiderati del medicamento.

Studio IMpact-RSV

Nello studio sui neonati prematuri e sui bambini affetti da displasia broncopolmonare non sono state osservate differenze rilevanti dal punto di vista medico in termini di effetti collaterali in base ai sistemi di organi o con la suddivisione dei bambini in sottogruppi per sesso, età, settimana di gravidanza, paese di origine, razza/differenze etniche o riduzione della concentrazione sierica di palivizumab a un quarto. Nel profilo di sicurezza non sono emerse differenze significative tra i bambini con infezione latente da RSV e i bambini ricoverati per RSV. I casi di interruzione della profilassi con palivizumab a causa degli effetti collaterali sono stati rari (0,2%).

I decessi non sono risultati dovuti al medicamento e si sono verificati con la stessa frequenza nei gruppi placebo e palivizumab.

Studio sui difetti cardiaci congeniti

Nello studio sui difetti cardiaci congeniti non sono state rilevate differenze rilevanti dal punto di vista medico in termini di effetti indesiderati del medicamento sui sistemi di organi o con la valutazione dei bambini in sottogruppi per categoria cardiaca (cianotico vs non cianotico). L'incidenza di eventi indesiderati seri è risultata significativamente più bassa nel gruppo palivizumab rispetto al gruppo placebo. Non sono stati segnalati eventi indesiderati seri associati a palivizumab. Le incidenze di interventi cardiaci, classificate come programmate, anticipate o urgenti, erano bilanciate tra i gruppi. I decessi associati alle infezioni da RSV hanno interessato 2 pazienti nel gruppo palivizumab e 4 pazienti nel gruppo placebo e non sono risultati associati al medicamento.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

I seguenti eventi sono stati segnalati dopo l'introduzione di palivizumab sul mercato. Poiché tali eventi sono oggetto di segnalazione spontanea da parte di una popolazione di dimensioni non chiare, non è sempre possibile determinare con affidabilità la frequenza o stabilire precisamente un nesso causale con l'esposizione a palivizumab (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: apnea.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: anafilassi, shock anafilattico (in alcuni casi con esito fatale).

Patologie del sistema nervoso: crisi convulsive.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Lo schema terapeutico di palivizumab e gli effetti indesiderati sono stati monitorati in quasi 20 000 bambini piccoli, seguiti nell'ambito di un «Patient Compliance Register» tra il 1998 e il 2000. Di questo gruppo, 1250 bambini piccoli hanno ricevuto 6 iniezioni, 183 bambini piccoli 7 iniezioni e 27 bambini piccoli 8 o 9 iniezioni. Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti dopo la sesta dose o ulteriori dosi sono risultati simili, per tipo e frequenza, agli effetti indesiderati rilevati dopo le prime 5 dosi.

In uno studio osservazionale condotto sulla base di una banca dati post-omologazione è stato osservato un piccolo aumento della frequenza dell'asma nei neonati prematuri che hanno ricevuto palivizumab; un nesso causale non è tuttavia certo.

Potenziale immunogenico di palivizumab

Nel corso del primo trattamento, gli anticorpi anti-palivizumab sono stati rilevati in circa l'1% dei pazienti inclusi nello studio IMpact-RSV. Gli anticorpi, presenti in piccola entità, si sono mantenuti solo in via transitoria e sono scomparsi nonostante il trattamento con palivizumab sia proseguito (prima e seconda stagione), difatti nel corso della seconda stagione non sono stati più rilevati in 55/56 bambini benché 2 bambini avessero presentato un risultato positivo durante la prima stagione. Pertanto, la formazione di anticorpi umani non sembra avere alcuna rilevanza clinica. Nello studio sui difetti cardiaci congeniti l'immunogenicità non è stata esaminata.

Gli anticorpi anti-palivizumab sono stati esaminati anche in quattro ulteriori studi su 4337 pazienti trattati con palivizumab (bambini nati alla 35^a settimana di gravidanza o prima e di età pari o inferiore a 6 mesi, o di età inferiore a 24 mesi e affetti da displasia broncopolmonare o da difetti cardiaci congeniti emodinamicamente significativi) e osservati nello 0-1,5% dei pazienti in momenti diversi dello studio. Non è stato possibile stabilire alcun nesso tra la presenza di anticorpi e la comparsa di effetti collaterali.

Nell'ambito dello studio con intervallo di somministrazione esteso (Extended Dose) sono stati riscontrati livelli di anticorpi anti-palivizumab temporaneamente bassi in un bambino che aveva ricevuto la seconda dose di palivizumab. Dopo la quinta e la settimana dose, gli anticorpi anti-palivizumab sono diminuiti a un livello inferiore all'intervallo misurabile.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Nell'ambito di uno studio clinico, tre bambini hanno ricevuto una dose di palivizumab superiore a 15 mg/kg PC. Le dosi somministrate erano di 20,25 mg/kg PC, 21,1 mg/kg PC e 22,27 mg/kg PC. In questi casi non sono emerse conseguenze rilevanti dal punto di vista medico.

Nelle segnalazioni post-marketing sono stati riscontrati sovradosaggi fino a 85 mg/kg. In alcuni casi sono stati segnalati effetti indesiderati che non si differenziavano da quelli provocati da posologie di 15 mg/kg (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni o sintomi di reazioni o effetti indesiderati e di avviare subito un adeguato trattamento sintomatico.

Codice ATC

J06BD01

Meccanismo d'azione

Palivizumab è un anticorpo monoclonale IgG_1k umanizzato che si lega all'epitopo del sito antigenico A della proteina di fusione del virus respiratorio sinciziale (Respiratory Syncytial Virus, RSV). L'anticorpo monoclonale umanizzato presenta sequenze anticorpali umane (95%) e murine (5%), consta di due catene lunghe e due catene corte e ha un peso molecolare di circa 148 000 dalton.

Farmacodinamica

Palivizumab possiede attività neutralizzante e inibitoria dei meccanismi di fusione nei confronti di entrambi i sottotipi A e B del RSV. Questa attività inibisce la replicazione del RSV nell'ambito di esperimenti di laboratorio.

Benché ceppi resistenti di RSV possano essere isolati in esperimenti di laboratorio, tutti gli isolati clinici di RSV testati sono stati neutralizzati da palivizumab. Nel modello di ratto del cotone per infezioni da RSV, concentrazioni sieriche di palivizumab di circa 30 μg/ml hanno portato a una riduzione della replicazione del RSV del 99% a livello polmonare.

Efficacia clinica

Studio IMpact-RSV

In uno studio controllato con placebo sulla profilassi della malattia da RSV in 1502 bambini ad aumentato rischio di infezione (1002 Synagis; 500 placebo), somministrazioni mensili di 15 mg di palivizumab/kg PC per 5 mesi hanno portato a una riduzione delle ospedalizzazioni per RSV nel 55% dei casi (p ≤0,001). Nel gruppo placebo, il tasso di ospedalizzazione per RSV è risultato del 10,6%. Sulla base di questi dati, la riduzione assoluta del rischio risulta essere del 5,8%, il che significa che occorre trattare 17 bambini per prevenire un'ospedalizzazione. La profilassi con palivizumab non ha influenzato la gravità della malattia da RSV nei bambini ospedalizzati in termini di degenza (giorni) nell'unità di terapia intensiva per 100 bambini e in termini di giorni sotto ventilazione artificiale per 100 bambini.

Complessivamente 222 bambini sono stati inclusi in due studi separati per esaminare la sicurezza di palivizumab con una somministrazione in una seconda stagione del RSV. Centotré (103) bambini hanno ricevuto per la prima volta iniezioni mensili di palivizumab e 119 bambini hanno ricevuto palivizumab per due stagioni consecutive. Non sono state rilevate differenze tra i gruppi in termini di immunogenicità. Poiché l'efficacia di palivizumab in un secondo ciclo di trattamento durante una successiva stagione del RSV non è stata formalmente esaminata in uno studio avente questo obiettivo, la rilevanza di questi dati in termini di efficacia non è nota.

Studio sui difetti cardiaci congeniti

In uno studio controllato con placebo con 1287 pazienti di età ≤24 mesi con difetti cardiaci congeniti emodinamicamente significativi (639 Synagis; 648 placebo), una dose mensile di 15 mg/kg di Synagis per 5 mesi ha ridotto l'incidenza di ospedalizzazione per RSV del 45% (p = 0,003) (studio sulla cardiopatia congenita). I gruppi erano bilanciati in termini di pazienti cianotici e non cianotici. Il tasso di ospedalizzazione per RSV è risultato del 9,7% nel gruppo placebo e del 5,3% nel gruppo Synagis. Nel gruppo Synagis rispetto al gruppo placebo, gli endpoint secondari di efficacia hanno mostrato una riduzione significativa del numero totale di giorni di ospedalizzazione per RSV (riduzione del 56%, p = 0,003) e del numero totale di giorni con RSV con aumentato fabbisogno di ossigeno (riduzione del 73%, p = 0,014) per 100 bambini.

Studio post-marketing sui difetti cardiaci congeniti

È stato effettuato uno studio osservazionale e di coorte retrospettivo, non interventistico, in bambini con difetto cardiaco congenito emodinamicamente significativo (Haemodynamically Significant Congenital Heart Defect, HSCHD) in 32 centri in 10 paesi europei (Austria, Belgio, Francia, Germania, Italia, Norvegia, Polonia, Slovenia, Spagna, Inghilterra). Alla somministrazione della prima dose di Synagis, (N = 1009) bambini affetti da HSCHD di età <24 mesi sono stati monitorati per un periodo di osservazione di 8 mesi per la comparsa di effetti indesiderati seri primari (Primary Serious Adverse Effects, PSAE) e confrontati con una coorte storica di bambini abbinati, anch'essi con diagnosi di HSCHD, che però non avevano ricevuto Synagis nei primi 24 mesi (N = 1009). I bambini erano abbinati per età, tipo di disturbo cardiaco e intervento di correzione cardiaca eseguito in precedenza. I PSAE sono stati definiti come infezione, aritmia e morte.

Durante il periodo osservazionale di 8 mesi, il tasso di infezioni riportate è risultato minore nei bambini che avevano ricevuto la profilassi rispetto ai bambini senza profilassi. L'incidenza di aritmia e morte nei due gruppi è risultata comparabile.

I risultati dello studio non evidenziano un aumentato rischio di insorgenza di infezioni, aritmie serie o morte nei bambini con HSCHD associato alla profilassi con Synagis rispetto ai bambini abbinati che non avevano ricevuto la profilassi.

Studio con intervallo di somministrazione esteso

In uno studio di sicurezza e farmacocinetica, prospettico, in aperto, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di palivizumab sono state esaminate con la somministrazione di un massimo di sette dosi. Lo studio è stato condotto in Arabia Saudita, una regione subtropicale, dove la stagione del RSV dura spesso più a lungo di quanto avvenga in paesi con clima temperato. Nello studio sono stati inclusi 18 bambini nati prematuri (nati prima della 34^a settimana di gravidanza), nella fascia d'età dalla nascita fino a 29 settimane, con o senza BPD, con rischio di contrarre l'infezione da RSV e naïve a palivizumab. Palivizumab 15 mg/kg è stato somministrato una volta al mese fino a 7 mesi durante la stagione del RSV.

I livelli di palivizumab nello studio con intervallo di somministrazione esteso sono comparabili a quelli dello studio IMpact-RSV. Non è stato osservato alcun aumento significativo del titolo degli anticorpi anti-palivizumab.

Nei pazienti con difetto cardiaco non cianotico è stata documentata una riduzione del tasso di ospedalizzazione del 58% versus il 29% nei pazienti con difetto cianotico (p = 0,285). Nei bambini di età <6 mesi il tasso di ospedalizzazione è sceso dal 12,2% al 6% rispetto al calo dal 6,3% al 4,4% osservato nei bambini di età >6 mesi.

Microbiologia

Attività antivirale

L'attività antivirale di palivizumab è stata valutata in un test di microneutralizzazione in cui concentrazioni crescenti di anticorpi sono state incubate con RSV prima dell'aggiunta delle cellule epiteliali umane HEp-2. Dopo un'incubazione di 4-5 giorni, l'antigene RSV è stato misurato in un saggio immunoenzimatico (Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA). Il titolo di neutralizzazione (50% di concentrazione efficace [EC₅₀]) è espresso come la concentrazione anticorpale necessaria per ridurre il rilevamento dell'antigene RSV del 50% rispetto alle cellule infettate con il virus e non trattate. Palivizumab ha mostrato valori mediani di EC₅₀ pari a 0,65 µg/ml (media [deviazione standard] = 0,75 [0,53] µg/ml; n = 69, intervallo 0,07-2,89 µg/ml) e a 0,28 µg/ml (media [deviazione standard] = 0,35 [0,23] µg/ml; n = 35, intervallo 0,03-0,88 µg/ml) contro gli isolati clinici dei sottotipi A e B di RSV. La maggior parte degli isolati clinici di RSV testati (n = 96) è stata prelevata da soggetti negli USA, i restanti in Giappone (n = 1), Australia (n = 5) e Israele (n = 2). Questi isolati codificavano per i polimorfismi di sequenza di RSV F più comunemente rilevati nel mondo tra gli isolati clinici.

Resistenza

Palivizumab si lega ad una regione altamente conservata nel dominio extracellulare della proteina F matura del RSV, definita come sito antigenico II o A, che comprende gli amminoacidi da 262 a 275. È stato dimostrato che tutti i mutanti di RSV con resistenza a palivizumab contengono alterazioni degli amminoacidi in questa regione della proteina F. Per nessuna delle variazioni note, polimorfiche o non polimorfiche, della sequenza esternamente al sito antigenico A della proteina F di RSV è stato dimostrato lo sviluppo di resistenza di RSV alla neutralizzazione da parte di palivizumab. Almeno una delle sostituzioni associate alla resistenza a palivizumab, N262D, K272E/Q o S275F/L, è stata identificata in 8 di 126 isolati clinici di RSV in soggetti senza immunoprofilassi, corrispondente a una percentuale combinata del 6,3% per la frequenza di mutazione associata a resistenza.

Una rassegna dei risultati clinici non ha evidenziato alcuna associazione tra le variazioni di sequenza sul sito antigenico A e la gravità della malattia da RSV in bambini che hanno ricevuto un'immunoprofilassi con palivizumab e che hanno sviluppato una malattia da RSV delle basse vie aeree. Un'analisi di 254 isolati clinici di RSV raccolti da soggetti naïve a immunoprofilassi ha mostrato due sostituzioni associate alla resistenza a palivizumab (1 con N262D e 1 con S275F), corrispondenti a una frequenza di mutazione associata a resistenza dello 0,79%.

Studio con la soluzione iniettabile pronta all'uso

Neonati prematuri e bambini affetti da malattia polmonare cronica del prematuro (Chronic Lung Disease of Prematurity, CLDP)

Questo studio è stato condotto in 347 centri in Nord America, nell'UE e in altri 10 paesi su pazienti affetti da CLDP di età pari o inferiore a 24 mesi e pazienti nati prematuri (35^a settimana di gravidanza o meno) che all'inclusione nello studio avevano un'età pari o inferiore a 6 mesi. I pazienti con cardiopatia coronarica emodinamicamente significativa sono stati esclusi da questo studio e sono stati esaminati in uno studio separato. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati a 5 somministrazioni mensili di 15 mg/kg di soluzione di palivizumab pronta all'uso (N = 3306). Ciò è servito come controllo attivo per un anticorpo monoclonale (N = 3329) nella fase dello studio. I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio di sicurezza e di efficacia per un periodo di 150 giorni. Il 98% dei soggetti dello studio cui è stato somministrato palivizumab ha completato lo studio e il 97% ha ricevuto tutte le 5 somministrazioni. L'endpoint primario era il verificarsi di un'ospedalizzazione per RSV.

Per 62 dei 3306 (1,9%) pazienti del gruppo palivizumab è stata necessaria un'ospedalizzazione per RSV. Il tasso di ospedalizzazione per RSV è risultato di 28/723 (3,9%) nei pazienti con diagnosi di CLDP e di 34/2583 (1,3%) nei pazienti nati prematuri senza CLDP.

Secondo studio sui difetti cardiaci congeniti

Questo studio è stato condotto in 162 centri in Nord America, nell'UE e in altri 4 paesi nel corso di due stagioni del RSV su pazienti di età pari o inferiore a 24 mesi e con cardiopatia coronarica emodinamicamente significativa. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati a 5 somministrazioni mensili di 15 mg/kg di soluzione di palivizumab pronta all'uso (N = 612). Ciò è servito come controllo attivo per un anticorpo monoclonale (N = 624) nella fase dello studio. I pazienti sono stati stratificati per lesioni cardiache (cianotico vs altro) ed esaminati per un periodo di 150 giorni rispetto a sicurezza ed efficacia. Il 97% di tutti i pazienti cui è stato somministrato palivizumab ha completato lo studio e il 95% ha ricevuto tutte le 5 somministrazioni. L'endpoint primario era un riepilogo degli effetti collaterali e degli effetti collaterali seri, e l'endpoint secondario era l'incidenza di ospedalizzazione per RSV. L'incidenza di ospedalizzazione per RSV è stata di 16/612 (2,6%) nel gruppo palivizumab.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Negli studi clinici con soggetti adulti, palivizumab ha mostrato un profilo farmacologico simile a un anticorpo IgG1 umano in termini di volume di distribuzione (media di 57 ml/kg) e di emivita (media di 18 giorni). Negli studi di profilassi nei neonati prematuri e nei bambini con displasia broncopolmonare, l'emivita media di palivizumab è risultata di 20 giorni. Al giorno 30, le concentrazioni sieriche medie rilevate dopo le somministrazioni intramuscolari mensili di 15 mg di palivizumab/kg PC sono risultate pari a circa 40 µg/ml dopo la prima iniezione, a circa 60 µg/ml dopo la seconda iniezione e a circa 70 µg/ml dopo la terza e la quarta iniezione. Nello studio condotto nei bambini con difetti cardiaci congeniti, al giorno 30 dopo la dose intramuscolare mensile di 15 mg/kg le concentrazioni sieriche sono risultate minime. I valori medi misurati erano di 55 µg/ml dopo la prima iniezione e di circa 90 µg/ml dopo la quarta iniezione.

Nello studio sui bambini affetti da cardiopatia congenita, la concentrazione sierica media di palivizumab nei 139 bambini del gruppo palivizumab sottoposti a bypass cardiopolmonare, per i quali erano disponibili campioni di siero accoppiati, è risultata di circa 100 µg/ml nel pre-operatorio ed è scesa a circa 40 µg/ml nel post-operatorio.

Uno studio di fase II, prospettico, in aperto per la valutazione della farmacocinetica, della sicurezza e dell'immunogenicità dopo la somministrazione di 7 dosi di palivizumab in una stagione del RSV ha dimostrato che in tutti i 18 bambini inclusi nello studio sono stati raggiunti livelli medi adeguati di palivizumab.

Metabolismo

Non sono disponibili dati.

Eliminazione

Non sono disponibili dati.

Studi tossicologici su scimmie Cynomolgus (dosi singole fino a massimo 30 mg/kg; corrispondenti a una dose equivalente umana [HED] di 10 mg/kg), su conigli (dosi singole fino a massimo 50 mg/kg; corrispondenti a una HED di 16 mg/kg) e su ratti (dosi singole fino a massimo 840 mg/kg; corrispondenti a una HED di 135 mg/kg) non hanno evidenziato risultati patologici significativi.

Studi effettuati con palivizumab nei roditori, alle condizioni sperimentali scelte, non hanno mostrato evidenze di accelerazione della replicazione di RSV, di patologia indotta da RSV o di sviluppo di mutanti di RSV.

Incompatibilità

Synagis non deve essere miscelato con altri medicamenti o solventi.

Influenza su metodi diagnostici

Palivizumab potrebbe influenzare i test immunologici per la diagnosi di RSV quali ad es. singoli test basati sulla rilevazione antigenica. Inoltre, palivizumab inibisce la replicazione virale nelle colture cellulari e può quindi interferire con i test di coltura virale. Palivizumab non ha alcun effetto sui test basati sulla reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa (RT-PCR).

L'influenza sui metodi di test potrebbe produrre risultati falsi negativi nella diagnostica del RSV. Pertanto, i risultati diagnostici dei test devono essere considerati unitamente ai risultati clinici, al fine di supportare le decisioni mediche.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data di scadenza indicata con «EXP» sulla confezione.

La soluzione iniettabile pronta all'uso di palivizumab è solo monouso e non contiene conservanti.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperature comprese tra 2 e 8 °C nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni flaconcino contiene 100 mg/ml di soluzione in 0,5 ml o 1 ml

Il flaconcino da 0,5 ml così come il flaconcino da 1 ml contengono un volume di riempimento in eccesso per consentire il prelievo di 50 mg o 100 mg.

• NON diluire il prodotto.
• Non agitare il flaconcino.
• Per la somministrazione, rimuovere il coperchio dal flaconcino e pulire il tappo con etanolo al 70% o equivalente. Introdurre l'ago nel flaconcino e aspirare nella siringa la quantità necessaria.
• Palivizumab non contiene conservanti e deve essere somministrato immediatamente dopo averlo aspirato nella siringa.
• Flaconcino monouso. Non reinserire l'ago nel flaconcino dopo aver prelevato la soluzione. Gettare via il contenuto inutilizzato.
• La soluzione di palivizumab non deve essere miscelata con altri medicamenti o soluzioni.

65695 (Swissmedic)

AstraZeneca, 6340 Baar

Luglio 2016