GENVOYA cpr pell

Principi attivi

Elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide (come fumarato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato (61 mg), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, silicio colloidale, sodio laurilsolfato (E487), magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido, glicole polietilenico, talco, carminio d'indaco lacca di alluminio (E132), ossido di ferro giallo.

Una compressa rivestita con film di Genvoya contiene 7,2 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 150 mg di elvitegravir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato (corrispondente a 10 mg di tenofovir alafenamide).

Genvoya è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV‑1) negli adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni naïve al trattamento, o per la sostituzione della terapia antiretrovirale attuale in pazienti:

• che non hanno presentato in passato fallimento terapeutico virologico, e
• che sono virologicamente soppressi (RNA dell'HIV‑1< 50 copie/ml) con una terapia antiretrovirale stabile da almeno 6 mesi, e
• nei quali non sono state rilevate in nessun momento mutazioni dell'HIV‑1 notoriamente associate a resistenze contro i singoli principi attivi di Genvoya

(cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo ≥35 kg

La dose raccomandata di Genvoya è una compressa al giorno con un pasto.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario un adeguamento della dose di Genvoya nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato (classe A o B secondo Child‑Pugh). Genvoya non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo (classe C secondo Child‑Pugh). Pertanto, l'utilizzo di Genvoya in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Quando si conclude il trattamento con Genvoya in pazienti con coinfezione da HIV e virus dell'epatite B (HBV), questi dovrebbero essere strettamente monitorati per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario un adeguamento della dose di Genvoya negli adulti o negli adolescenti (di almeno 12 anni di età e con peso corporeo di almeno 35 kg) con clearance della creatinina (CrCl) stimata ≥30 ml/min. Genvoya dovrebbe essere interrotto nei pazienti nei quali la CrCl stimata precipiti al di sotto di 30 ml/min durante il trattamento (cfr. «Farmacocinetica»).

Non è necessario un adeguamento della dose di Genvoya in adulti con insufficienza renale terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) in trattamento emodialitico cronico (cfr. «Farmacocinetica»). Nei giorni di emodialisi, Genvoya dovrebbe essere utilizzato dopo la conclusione del trattamento emodialitico.

Genvoya deve essere evitato nei pazienti con CrCl stimata ≥15 ml/min e < 30 ml/min, o < 15 ml/min nei pazienti non sottoposti a trattamento emodialitico cronico, in quanto la sicurezza di Genvoya non è stata dimostrata in questi gruppi di pazienti.

Non vi sono dati che consentano di formulare raccomandazioni posologiche per gli adolescenti con disturbo della funzionalità renale o per i bambini e gli adolescenti di età inferiore a 18 anni con insufficienza renale terminale.

Pazienti anziani

Non è necessario un adeguamento della dose di Genvoya nei pazienti anziani. Negli studi clinici, 80 pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto Genvoya. Non sono state rilevate differenze in termini di sicurezza o di efficacia tra pazienti anziani e pazienti di età compresa tra 12 e < 65 anni.

Bambini

L'utilizzo di Genvoya è sconsigliato nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo < 35 kg, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza e postpartum

Il trattamento con cobicistat ed elvitegravir durante la gravidanza porta a un'esposizione ridotta a cobicistat ed elvitegravir (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Pertanto, la terapia con Genvoya non dovrebbe essere avviata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Genvoya dovrebbero passare a un regime alternativo (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Somministrazione ritardata della dose

Se un paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Genvoya e se ne rende conto entro le prime 18 ore dall'ora abituale di assunzione, deve recuperare quanto prima l'assunzione di Genvoya con del cibo e proseguire con lo schema di assunzione abituale. Se il paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Genvoya e se ne rende conto solo dopo 18 ore o più ed è quasi ora di assumere la dose successiva, il paziente non dovrebbe recuperare la dose dimenticata, bensì proseguire semplicemente con lo schema di assunzione abituale.

Se il paziente vomita entro un'ora dall'assunzione di Genvoya, deve assumere un'altra compressa.

Modo di somministrazione

La compressa rivestita con film non deve essere masticata, triturata o divisa.

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

È controindicato l'utilizzo concomitante di medicamenti che sono substrati della glicoproteina P (P‑gp) con indice terapeutico ristretto o la cui clearance dipende fortemente dal CYP3A e per i quali aumentate concentrazioni plasmatiche sono associate a eventi gravi o potenzialmente letali. È inoltre controindicato l'utilizzo concomitante di medicamenti che sono forti induttori della P‑gp e/o del CYP3A, poiché può causare una perdita della risposta virologica e una possibile resistenza a Genvoya. L'utilizzo concomitante dei seguenti medicamenti (elenco non esaustivo) è controindicato (cfr. «Interazioni»):

• antagonisti dei recettori alfa‑1 adrenergici: alfuzosina
• antiaritmici: amiodarone, chinidina
• antimicobatterici: rifampicina, rifabutina
• anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, oxcarbazepina, topiramato
• antagonisti dei recettori dell'endotelina: bosentan
• derivati dell'ergot: diidroergotamina, ergometrina, ergotamina
• medicamenti che influiscono sulla motilità gastrointestinale: cisapride
• fitoterapeutici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
• inibitori della HMG CoA reduttasi: lovastatina, simvastatina
• neurolettici: pimozide
• inibitori orali diretti della trombina: dabigatran
• inibitori della PDE‑5: sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare e vardenafil
• sedativi/ipnotici: midazolam somministrato per via orale, triazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam
• glucocorticoidi sistemici: desametasone

Trasmissione dell'HIV

Esiste un rischio di trasmissione sessuale dell'HIV se la ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se non è possibile raggiungere e mantenere la soppressione virologica. I risultati di studi osservazionali mostrano l'insussistenza del rischio di trasmissione sessuale se la soppressione virologica viene raggiunta e mantenuta.

Pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B (HBV) o epatite C (HCV)

I pazienti con epatite B o C cronica trattati con una terapia antiretrovirale presentano un rischio accresciuto di insorgenza di effetti indesiderati epatici gravi, potenzialmente letali.

La sicurezza e l'efficacia di Genvoya in pazienti con infezione da HIV‑1 e coinfezione da epatite C non sono state stabilite.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti con coinfezione da epatite B dovrebbero essere considerate le direttive terapeutiche correnti per la gestione dell'HIV.

Nel caso di una terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C si invita a tenere presente anche l'informazione professionale di questi medicamenti.

Tenofovir alafenamide è efficace contro il virus dell'epatite B (HBV). L'esposizione a 10 mg di tenofovir alafenamide, dosaggio contenuto in Genvoya, è paragonabile all'esposizione a 25 mg di tenofovir alafenamide in regime non potenziato. In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B, la conclusione della terapia con Genvoya può essere associata a esacerbazioni acute severe dell'epatite. I pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B che interrompono Genvoya devono essere tenuti sotto stretto controllo con esami clinici e di laboratorio ancora per diversi mesi dopo la conclusione del trattamento. Può essere necessario avviare una terapia per l'epatite B, in particolare nei pazienti con patologia epatica avanzata o cirrosi, in quanto un'esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento può portare a uno scompenso epatico.

Patologia epatica

Non è necessario un adeguamento della dose di Genvoya nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (classe A secondo Child‑Pugh) o moderato (classe B secondo Child‑Pugh).

La sicurezza e l'efficacia di Genvoya in pazienti con preesistenti disturbi della funzionalità epatica non sono state stabilite.

Nel corso di una terapia antiretrovirale di combinazione (ART), i pazienti con preesistenti disturbi della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere debitamente sorvegliati. In caso di segni di un peggioramento della patologia epatica, per questi pazienti deve essere presa in considerazione una sospensione o un'interruzione della terapia.

Nefrotossicità

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di disturbi della funzionalità renale, compresi casi di insufficienza renale acuta, tubulopatia renale prossimale e sindrome di Fanconi (tubulopatia renale con ipofosfatemia grave) in associazione con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide. Con l'assunzione di tenofovir alafenamide il potenziale rischio di nefrotossicità dovuta all'esposizione cronica di bassi livelli di tenofovir non può essere escluso.

In studi clinici condotti con Genvoya in pazienti naïve ai trattamenti e in pazienti virologicamente soppressi passati al trattamento con Genvoya e con eGFR > 50 ml/min, meno dell'1% dei pazienti trattati con Genvoya ha manifestato eventi indesiderati renali gravi o ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati renali. In uno studio condotto in pazienti virologicamente soppressi che al basale presentavano una eGFR compresa tra 30 e 69 ml/min e trattati con Genvoya per un periodo mediano di 48 settimane, Genvoya è stato interrotto definitivamente in tre degli 80 (4%) pazienti con una eGFR al basale tra 30 e 50 ml/min a causa di un deterioramento della funzionalità renale (cfr. «Effetti indesiderati»). È sconsigliato l'utilizzo di Genvoya in pazienti con una CrCl stimata ≥15 ml/min e < 30 ml/min, o < 15 ml/min nei pazienti non sottoposti a emodialisi cronica, in quanto la sicurezza di Genvoya non è stata dimostrata in questi gruppi di pazienti.

I pazienti che assumono profarmaci di tenofovir e hanno una ridotta funzionalità renale e i pazienti trattati con principi attivi nefrotossici, compresi i farmaci antinfiammatori non steroidei, presentano un rischio accresciuto di sviluppare effetti indesiderati renali.

In tutti i pazienti, la CrCl stimata e la glicosuria e proteinuria dovrebbero essere valutate, in funzione della situazione clinica, prima dell'inizio o all'inizio della terapia con Genvoya e monitorate regolarmente durante la terapia. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale, la funzionalità renale (CrCl, fosfato sierico, glicosuria e proteinuria) dovrebbe essere monitorata con maggiore frequenza.

Il trattamento con Genvoya non dovrebbe essere iniziato nei pazienti con una CrCl stimata ≥15 ml/min e < 30 ml/min, o < 15 ml/min nei pazienti non sottoposti a emodialisi cronica. Genvoya dovrebbe essere interrotto nel caso la CrCl precipiti a un valore < 30 ml/min o insorga la sindrome di Fanconi.

In uno studio clinico in pazienti con infezione da HIV‑1 e disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR secondo il metodo di Cockcroft‑Gault [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min), i pazienti con eGFR < 50 ml/min hanno mostrato con maggiore frequenza un aumento dei parametri di laboratorio AST, GGT e amilasi/lipasi rispetto ai pazienti con eGFR > 50 ml/min (cfr. «Effetti indesiderati»).

Cobicistat può determinare un leggero aumento della creatinina sierica e una leggera diminuzione della CrCl stimata, senza compromettere la funzionalità glomerulare renale. L'aumento si manifesta generalmente entro 2 settimane dall'inizio della terapia ed è reversibile dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti con un aumento confermato della creatinina sierica superiore a 0,4 mg/dl rispetto al valore basale devono essere strettamente monitorati per la sicurezza renale.

Effetti a carico delle ossa

Negli studi di tossicità sugli animali e negli studi clinici condotti negli esseri umani, tenofovir alafenamide e tenofovir sono stati associati a una diminuzione della densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) e a un aumento dei marcatori biochimici del metabolismo osseo, il che suggerisce un accresciuto ricambio osseo. Negli studi clinici condotti in adulti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti, una riduzione significativa della BMD è stata osservata nel 15% dei pazienti trattati con Genvoya (cfr. «Effetti indesiderati»). La rilevanza clinica a lungo termine di tale alterazione non è nota. Nei pazienti adulti e pediatrici trattati con Genvoya con precedenti di fratture ossee patologiche, o di altri fattori di rischio di osteoporosi o di erosione ossea, essere presa in considerazione la determinazione della BMD. L'utilizzo di preparati a base di calcio e vitamina D può essere utile in tutti i pazienti. In caso di sospetto di alterazioni ossee, si dovrebbe consultare un'apposito specialista.

Peso e parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono prove chiare di un nesso con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici deve avvenire in funzione della valutazione clinica.

In studi clinici, l'aumento dei lipidi sierici (colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL) è stato maggiore nei pazienti trattati con Genvoya rispetto ai pazienti trattati con Stribild (cfr. «Effetti indesiderati»).

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente pronunciato con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in infanti HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti con terapie contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertono, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è attualmente noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che manifesta sintomi clinici gravi, in particolare neurologici, di eziologia sconosciuta. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche bambini HIV negativi, deve essere riesaminato clinicamente e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono sulle raccomandazioni nazionali correnti relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV trattati con una ART, incluse quelle con emtricitabina, è stata riportata sindrome da riattivazione immunitaria. Quando viene instaurata una ART in pazienti con infezione da HIV e immunodeficienza severa, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche severe o ilpeggioramento di sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi pertinenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riportate anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune), insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Genvoya o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto, resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Osteonecrosi

Sebbene venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, un'immunosoppressione severa, un elevato indice di massa corporea), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre informare i pazienti di contattare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una ART con analoghi nucleosidici. Molti dei casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Clinicamente questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Dopo la conclusione della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente.

Utilizzo concomitante di Genvoya con altri medicamenti

L'utilizzo concomitante di Genvoya e corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione incluse) metabolizzati dal CYP3A può aumentare il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi, come la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. Anche il rischio di insufficienza corticosurrenalica acuta /fallimento corticosurrenalico acuto, dopo l'interruzione del trattamento concomitante di Genvoya e questi corticosteroidi, può essere aumentato.

La somministrazione concomitante con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A è sconsigliata, a meno che il potenziale beneficio per il paziente non superi il rischio. In questo caso, i pazienti dovrebbero essere monitorati riguardo agli effetti sistemici dei corticosteroidi. Dovrebbe essere preso in considerazione l'impiego di corticosteroidi alternativi, il cui metabolismo è meno dipendente dal CYP3A, ad es. beclometasone, in particolare per l'utilizzo a lungo termine (cfr. «Interazioni»).

L'utilizzo concomitante di cobicistat (uno dei principi attivi di Genvoya) con medicamenti il/i cui metabolita/i attivo/i si forma/no attraverso il CYP3A può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questo metabolita attivo/questi metaboliti attivi, con possibile conseguente perdita dell'effetto terapeutico (cfr. «Interazioni» e Tabella 1).

Utilizzo concomitante di Genvoya e altri medicamenti antiretrovirali

Genvoya è indicato come regime di trattamento completo per l'infezione da HIV‑1 e non necessita di essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV‑1. Pertanto, non vengono riportate informazioni riguardo alle interazioni farmacologiche con altri medicamenti antiretrovirali.

Genvoya non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti che contengono profarmaci di tenofovir, lamivudina o adefovir dipivoxil per il trattamento dell'infezione da epatite B (cfr. «Interazioni»).

Contraccezione

Le pazienti in età fertile dovrebbero utilizzare un contraccettivo ormonale contenente almeno 30 µg di etinilestradiolo e drospirenone o norgestimato come componente progestinica, oppure un metodo contraccettivo alternativo affidabile (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»). L'effetto dell'utilizzo concomitante di Genvoya e contraccettivi orali che contengono progestinici diversi da drospirenone o norgestimato non è noto e dovrebbe quindi essere evitato.

Sostanze ausiliarie

Genvoya contiene 61 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio e galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Genvoya contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Genvoya è indicato come regime di trattamento completo per l'infezione da HIV‑1 e non necessita di essere utilizzato insieme ad altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV‑1. Pertanto, non vengono riportate informazioni riguardo alle interazioni farmacologiche con altri medicamenti antiretrovirali (inclusi inibitori della proteasi (PIs) e inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati condotti studi d'interazione solo negli adulti.

Poiché Genvoya contiene elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide, le interazioni individuate per i singoli principi attivi possono verificarsi anche con Genvoya.

Elvitegravir viene metabolizzato principalmente da CYP3A e in minima parte da UGT1A1. È da attendersi che i medicamenti che inducono o inibiscono il CYP3A influiscano sull'esposizione a elvitegravir. L'utilizzo concomitante di Genvoya con medicamenti che inducono il CYP3A può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elvitegravir, a una riduzione dell'effetto terapeutico di Genvoya e allo sviluppo di resistenza (cfr. «Utilizzo concomitante controindicato» e «Controindicazioni»).

Elvitegravir è un moderato induttore del CYP2C9 e può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica dei substrati del CYP2C9.

Cobicistat è un potente inibitore del CYP3A e un substrato del CYP3A. Cobicistat è anche un debole inibitore del CYP2D6 ed è metabolizzato in minima parte dal CYP2D6. Appartengono ai trasportatori che vengono inibiti da cobicistat P‑gp, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.

L'utilizzo concomitante di Genvoya con medicamenti che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A o dal CYP2D6, o che sono substrati di P‑gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3, può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche e quindi a un rafforzamento o a un prolungamento dell'effetto terapeutico e degli effetti indesiderati di questi medicamenti (cfr. «Utilizzo concomitante controindicato» e «Controindicazioni»). L'utilizzo concomitante di Genvoya con medicamenti il/i cui metabolita/i attivo/i si forma/no attraverso il CYP3A può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questo metabolita attivo/questi metaboliti attivi con possibile conseguente perdita dell'effetto terapeutico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e Tabella 1).

I medicamenti che inibiscono il CYP3A possono ridurre la clearance di cobicistat, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat.

Emtricitabina viene escreta principalmente per via renale, attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L'utilizzo concomitante di emtricitabina con medicamenti escreti mediante secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicamento utilizzato in concomitanza. I medicamenti che riducono la funzionalità renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina. Studi in vitro e studi clinici sulle interazioni farmacocinetiche tra i medicamenti suggeriscono che vi è un basso potenziale di interazioni mediate dal CYP di emtricitabina con altri medicamenti.

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P‑gp e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). I medicamenti che influiscono in maniera rilevante sull'attività della P‑gp e della BCRP possono determinare modifiche della disponibilità di tenofovir alafenamide. Conl'utilizzo concomitante di cobicistat in Genvoya, si realizza già un'inibizione della P‑gp da parte di cobicistat, con conseguente aumento della disponibilità di tenofovir alafenamide che permette il raggiungimento di esposizioni paragonabili a quelle di 25 mg di tenofovir alafenamide in monoterapia. Non è escluso un ulteriore aumento delle esposizioni a tenofovir alafenamide dopo l'utilizzo di Genvoya, qualora avvenga in combinazione con un altro potente inibitore della P‑gp e/o della BCRP.

Tenofovir viene escreto per via renale attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva tramite i trasportatori anionici OAT1, OAT3 ed MRP4. L'utilizzo concomitante di tenofovir con medicamenti escreti mediante secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di tenofovir e/o del medicamento utilizzato in concomitanza. Sulla base dei dati di uno studio in vitro, non è da attendersi che l'utilizzo concomitante di tenofovir alafenamide e inibitori della xantina ossidasi (ad es. febuxostat) aumenti l'esposizione sistemica di tenofovir in vivo.

Studi in vitro e studi clinici sulle interazioni farmacocinetiche tra i medicamenti suggeriscono che vi è un basso potenziale di interazioni mediate dal CYP di tenofovir alafenamide con altri medicamenti. In vivo tenofovir alafenamide non è né un inibitore né un induttore del CYP3A4.

Utilizzo concomitante controindicato

L'utilizzo concomitante di Genvoya con alcuni medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP3A, o medicamenti trasportati dalla P‑gp con indice terapeutico basso, può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicamenti, potenzialmente correlato a reazioni gravi e/o potenzialmente letali (cfr. «Controindicazioni»).

L'utilizzo concomitante di Genvoya con alcuni medicamenti che inducono il CYP3A o la P‑gp può portare a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat, elvitegravir e tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza (cfr. «Controindicazioni»).

Utilizzo concomitante sconsigliato

(cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

In quanto combinazione fissa, Genvoya non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti che contengono elvitegravir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir.

A causa della similitudine di emtricitabina con lamivudina, Genvoya non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti che contengono lamivudina o altri analoghi della citidina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa degli effetti simili di cobicistat e ritonavir sul CYP3A, Genvoya non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti o trattamenti contenenti ritonavir. Genvoya non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Didanosina: l'utilizzo concomitante di Genvoya e didanosina è sconsigliato.

Medicamenti escreti per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Genvoya e medicamenti che compromettono la funzionalità renale o che competono per la secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può portare a un aumento delle concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicamenti utilizzati in concomitanza.

L'utilizzo di Genvoya deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2).

Altre interazioni

Le interazioni tra i principi attivi di Genvoya e i medicamenti potenzialmente utilizzati in concomitanza sono riportate nella tabella 1 sottostante (dove l'intervallo di confidenza [IC] al 90% del rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati [Geometric Least Squares Mean, GLSM] è rimasto all'interno “↔”, è stato superiore «↑» o inferiore «↓» ai limiti di equivalenza prestabiliti; un valore di 1,00 corrisponde a nessuna variazione dei parametri farmacocinetici, e dove «t.i.d.» indica tre volte al giorno, «b.i.d.» due volte al giorno, «q.d.» una volta al giorno e «q.o.d.» ogni 2 giorni). Le interazioni descritte si basano sugli studi eseguiti con Genvoya o con i principi attivi di Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide) singolarmente e/o in combinazione, oppure sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Genvoya.

Tabella 1: Interazioni tra i singoli principi attivi di Genvoya e altri medicamenti

N/A = non presente

^a Tutti i limiti di assenza di effetto («no effect») sono 70%‑143%, se non diversamente indicato

^b Limite di assenza di effetto («no effect») 80%‑125%

¹ Se sono disponibili dati da studi di interazione farmacologica.

² Questi studi sono stati condotti con elvitegravir potenziato con ritonavir.

³ Si tratta di medicamenti della stessa classe per i quali si possono attendere interazioni simili.

⁴ Questo studio è stato condotto con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

⁵ Non omologato in Svizzera.

⁶ Questo studio è stato condotto con Genvoya.

⁷ Questo studio è stato condotto con atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat.

⁸ Questo studio è stato condotto con voxilaprevir 100 mg aggiuntivi per ottenere le esposizioni di voxilaprevir attese nei pazienti con infezione da HCV.

⁹ Questo studio è stato condotto con emtricitabina/tenofovir alafenamide.

Studi condotti con ulteriori medicamenti

Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con alcuni dei principi attivi di Genvoya, non sono state osservate e non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative tra alcuni principi attivi di Genvoya e i seguenti medicamenti: entecavir, famciclovir, famotidina, omeprazolo e ribavirina.

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Durante il trattamento con Genvoya si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati su Genvoya o sui suoi principi attivi in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti di elvitegravir o emtricitabina, quando sono somministrati singolarmente, sui parametri di fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Gli studi sugli animali condotti nei ratti non hanno evidenziato effetti dannosi, quando somministrati separatamente, di cobicistat, tenofovir alafenamide o TDF sullo sviluppo fetale, né di TDF sullo sviluppo peri/postnatale, tranne che a dosaggi tossici per la fattrice (cfr. «Dati preclinici»).

È stata riportata una riduzione delle esposizioni minori ad elvitegravir e cobicistat durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. La minore concentrazione di cobicistat potrebbe non fornire un effetto potenziatore farmacocinetico sufficiente. La minore esposizione a elvitegravir può essere associata a un aumento del rischio di fallimento terapeutico e di trasmissione dell'infezione da HIV da madre a figlio. In considerazione di queste ridotte esposizioni (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»), non si dovrebbe avviare una terapia con Genvoya durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante il trattamento con Genvoya dovrebbero passare a un trattamento per l'HIV alternativo (cfr. «Posologia/impiego»).

Allattamento

Non è noto se elvitegravir, cobicistat o tenofovir alafenamide passino nel latte materno. Emtricitabina passa nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che elvitegravir, cobicistat e tenofovir passano nel latte materno.

Sono disponibili solo informazioni insufficienti relative agli effetti di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir sui neonati/bambini.

Pertanto, Genvoya non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Genvoya sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Genvoya è stato riportato capogiro.

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati di sicurezza di tutti gli studi di fase 2 e di fase 3 nei quali 2396 pazienti hanno ricevuto Genvoya, nonché sulle esperienze dopo l'introduzione sul mercato. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati negli studi clinici nell'arco di 144 settimane, sono stati nausea (11%), diarrea (7%) e cefalea (6%) (dati aggregati degli studi clinici di fase 3 GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 di 866 pazienti adulti naïve ai trattamenti che hanno ricevuto Genvoya).

In uno studio clinico in aperto (GS‑US‑292‑0109), fino alla 96 settimana non sono stati identificati nuovi effetti indesiderati di Genvoya in pazienti virologicamente soppressi che erano passati da una terapia combinata contenente TDF a Genvoya (n = 959).

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B, la conclusione della terapia con Genvoya può essere associata a esacerbazioni acute severe dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati nella tabella 2 sono elencati per classi di sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10) e non comune (≥1/1000, < 1/100).

Tabella 2: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

¹ Questo effetto indesiderato non è stato osservato negli studi clinici di fase 3 con Genvoya, bensì segnalato nell'ambito di studi clinici o dell'esperienza postmarketing con emtricitabina, quando emtricitabina è stata utilizzata con altri medicamenti antiretrovirali.

² Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell'ambito della sorveglianza postmarketing di medicamenti contenenti emtricitabina.

³ Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell'ambito della sorveglianza postmarketing di medicamenti contenenti tenofovir alafenamide; la frequenza è stata calcolata sulla base degli studi GS‑US‑292‑0104, GS‑US‑292‑0111 e GS‑US‑292‑0109.

⁴ Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell'ambito di studi clinici con medicamenti contenenti emtricitabina + tenofovir alafenamide.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Valori di laboratorio della funzionalità renale

Cobicistat aumenta la creatinina sierica mediante inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza influire sulla funzione renale glomerulare (cfr. «Farmacocinetica»). Negli studi clinici su Genvoya, gli aumenti della creatinina sierica si sono manifestati entro la 2^a settimana di trattamento e sono rimasti stabili per 144 settimane.

Adulti naïve ai trattamenti: in due studi controllati randomizzati, della durata di 144 settimane, condotti complessivamente in 1733 adulti naïve ai trattamenticon una eGFR mediana di 115 ml/min al basale, la creatinina sierica è aumentata di meno di 0,04 mg/dl nel gruppo trattato con Genvoya e di 0,08 mg/dl nel gruppo trattato con Stribild, tra il basale e la 144^a settimana. Il rapporto mediano proteinuria/creatininuria (UPCR) nel gruppo trattato con Genvoya era pari a 44 mg/g al basale e a 40 mg/g alla 144^a settimana. Nei pazienti trattati con Stribild, l'UPCR mediano era pari a 44 mg/g al basale e a 56 mg/g alla 144^a settimana. Fino alla 144^a settimana, nel gruppo trattato con Genvoya non si sono verificati casi di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi).

Adulti virologicamente soppressi: in uno studio condotto in 1436 adulti virologicamente soppressi e trattati con TDF, con una eGFR media di 112 ml/min al basale, randomizzati al proseguimento del trattamento con la loro terapia iniziale o al passaggio a Genvoya, la creatinina sierica media alla 96^a settimana era simile al valore basale nel gruppo che aveva proseguito la terapia iniziale e nel gruppo passato al trattamento con Genvoya. Nel gruppo passato al trattamento con Genvoya, l'UPCR mediano era pari a 61 mg/g al basale e a 45 mg/g alla 96^a settimana. Nei pazienti che avevano proseguito il trattamento con la loro terapia iniziale, l'UPCR era pari a 60 mg/g al basale e a 61 mg/g alla 96^a settimana. Fino alla 96^a settimana, nel gruppo trattato con Genvoya non si sono verificati casi di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi).

Adulti con disturbo della funzionalità renale: in uno studio della durata di 144 settimane condotto in 242 pazienti con disturbo della funzionalità renale (eGFR al basale da 30 fino a 69 ml/min) e che ricevevano Genvoya, la creatinina sierica media era pari a 1,5 mg/dl al basale e a 1,4 mg/dl alla 144^a settimana. L'UPCR mediano era pari a 161 mg/g al basale e a 77 mg/g alla 144^a settimana.

Effetti sulla densità minerale ossea

Adulti naïve ai trattamenti: in un'analisi aggregata degli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 sono stati determinati gli effetti di Genvoya rispetto a Stribild sulla variazione della densità minerale ossea (BMD) tra il basale e la 144^a settimana mediante scansione DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry). La BMD media nella colonna vertebrale lombare nel gruppo trattato con Genvoya si è ridotta dello 0,92% tra il basale e la 144^a settimana, rispetto a ‑2,95% nel gruppo trattato con Stribild, mentre per l'anca la riduzione è stata di ‑0,75% rispetto a ‑3,36%. Una riduzione della BMD del rachide lombare del 5% o superiore è stata rilevata nel 15% dei pazienti trattati con Genvoya e nel 29% dei pazienti trattati con Stribild. Una riduzione della BMD del femore prossimale del 7% o superiore è stata rilevata nel 15% dei pazienti trattati con Genvoya e nel 29% dei pazienti trattati con Stribild. La rilevanza clinica a lungo termine di tali variazioni della BMD non è nota.

Adulti virologicamente soppressi: nello studio GS‑US‑292‑0109, i pazienti trattati con TDF sono stati randomizzati al proseguimento del trattamento con la loro terapia iniziale contenente TDF o al passaggio a Genvoya. Le variazioni della BMD tra il basale e la 96^a settimana sono state determinate mediante DXA. La BMD media è aumentata nei pazienti passati a Genvoya (2,12% per la colonna vertebrale lombare, 2,44% per l'anca), mentre è leggermente diminuita nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con la loro terapia iniziale (‑0,09% per la colonna vertebrale lombare, ‑0,46 per l'anca). Una riduzione della BMD nella colonna vertebrale lombare del 5% o superiore è stata rilevata nel 2% dei pazienti trattati con Genvoya e nel 6% dei pazienti che hanno proseguito il trattamento con la terapia contenente TDF. Una riduzione della BMD del femore prossimale del 7% o superiore è stata rilevata nel 2% dei pazienti trattati con Genvoya e nel 7% dei pazienti che hanno proseguito il trattamento con la terapia contenente TDF.

Variazioni dei valori di laboratorio

Le frequenze delle variazioni dei valori di laboratorio (grado 3‑4) riportata da almeno il 2% dei pazienti trattati con Genvoya negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 sono elencate nella tabella 3.

Tabella 3: Variazioni dei valori di laboratorio (grado 3‑4) riferite da ≥2% dei pazienti trattati con Genvoya negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (analisi dopo 48, 96 e 144 settimane)

ULN = Upper Limit of Normal (limite superiore di normalità)

RBC = Red Blood Cells (numero di eritrociti)

HBF = High Power Field (campo ad alto ingrandimento)

^a Le frequenze si basano sulle variazioni dei valori di laboratorio verificatesi durante il trattamento.

Lipidi sierici: i pazienti trattati con Genvoya hanno evidenziato aumenti più marcati dei lipidi sierici rispetto ai pazienti trattati con Stribild. Le variazioni di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL e trigliceridi, nonché il rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL, sono riportati nella tabella 4.

Tabella 4: Valori lipidici, variazione media rispetto al basale nei pazienti trattati con Genvoya o Stribild negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (analisi dopo 96 e 144 settimane)^a

^a Esclusi i pazienti che hanno ricevuto medicamenti ipolipemizzanti durante il periodo di trattamento.

^b La variazione rispetto al basale è indicata come valore medio delle variazioni intraindividuali rispetto al basale per i pazienti di cui erano disponibili i valori al basale e alla 96^a e alla 144^a settimana.

Parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART, in pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riportate anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o in caso di utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adolescenti

La sicurezza di Genvoya in adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni, con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti, è stata studiata per 48 settimane in uno studio clinico in aperto (GS‑US‑292‑0106). Il profilo di sicurezza in 50 pazienti adolescenti trattati con Genvoya è stato paragonabile a quello degli adulti (cfr. «Farmacocinetica»).

Tra i 50 pazienti pediatrici che hanno ricevuto Genvoya, la BMD media è aumentata di +4,2% per la colonna vertebrale lombare e di +1,3% per tutto il corpo esclusa la testa tra il basale e la 48^a settimana. Le variazioni medie del valore di Z‑score della BMD, rispetto al basale dopo 48 settimane, sono di ‑0,07 per la colonna vertebrale lombare e di ‑0,20 per tutto il corpo esclusa la testa. Un paziente trattato con Genvoya ha presentato una perdita significativa della BMD (pari o superiore al 4%) nella colonna vertebrale lombare alla 48^a settimana.

Altri gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

La sicurezza di Genvoya è stata studiata per 144 settimane in uno studio clinico in aperto (GS‑US‑292‑0112) in 248 pazienti con infezione da HIV‑1 e disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR in base al metodo di Cockcroft Gault [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min), che erano o naïve ai trattamenti (n = 6) o virologicamente soppressi (n = 242),. Il profilo di sicurezza di Genvoya nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato era paragonabile a quello dei pazienti con funzionalità renale normale (cfr. «Farmacocinetica»). Le frequenze delle variazioni dei valori di laboratorio dopo 48, 96 e 144 settimane nei pazienti trattati con Genvoya con eGFR_CG < 50 ml/min o ≥50 ml/min nello studio 0112 sono riportate nella tabella 5.

Tabella 5: Frequenza delle variazioni dei valori di laboratorio (grado 3‑4) nello studio 0112 alla 48^a, 96^a e 144^a settimana

La sicurezza di Genvoya è stata studiata per 48 settimane in uno studio in aperto a braccio singolo (GS‑US‑292‑1825) in 55 pazienti infetti da HIV‑1 virologicamente soppressi e con insufficienza renale terminale (eGFR_CG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica. Nei pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi cronica che hanno ricevuto Genvoya, non sono stati identificati nuovi dubbi relativi alla sicurezza (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con coinfezione da HIV e HBV

La sicurezza di Genvoya è stata studiata in 72 pazienti con coinfezione da HIV/HBV trattati per l'infezione da HIV, in uno studio clinico in aperto (GS‑US‑292‑1249) per 48 settimane, in cui i pazienti sottoposti a un altro regime di trattamento antiretrovirale (che in 69 dei 72 pazienti conteneva tenofovir disoproxil) sono passati a Genvoya. Sulla base di questi dati limitati, il profilo di sicurezza di Genvoya nei pazienti con coinfezione da HIV/HBV è risultato paragonabile a quello dei pazienti con sola infezione da HIV‑1.

Esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B, si sono manifestate evidenze cliniche ed ematochimiche di laboratorio di epatite dopo la conclusione del trattamento con emtricitabina («Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità. Il trattamento di un sovradosaggio con Genvoya comprende misure generali di supporto inclusi il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Poiché elvitegravir e cobicistat presentano un forte legame con le proteine, è improbabile che essi vengano rimossi dal sangue in quantità significativa con l'emodialisi o la dialisi peritoneale. Emtricitabina può essere eliminata con l'emodialisi, che consente di eliminare approssimativamente il 30% della dose di emtricitabina in una seduta dialitica di 3 ore, a condizione che quest'ultima inizi entro 1,5 ore dopo la somministrazione di emtricitabina. Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata con la dialisi peritoneale. Tenofovir viene eliminato efficacemente con l'emodialisi con un coefficiente di estrazione del 54% circa.

Codice ATC

J05AR18

Meccanismo d'azione

Elvitegravir è un inibitore del trasferimento del filamento dell'integrasi (INSTI) dell'HIV‑1. L'integrasi è un enzima dell'HIV‑1 necessario per la replicazione virale. L'inibizione dell'integrasi impedisce l'integrazione dell'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HIV‑1 nel DNA del genoma ospite bloccando in tal modo la formazione del provirus dell'HIV‑1 e la propagazione dell'infezione virale. Elvitegravir non inibisce le topoisomerasi umane I o II.

Cobicistat è un inibitore selettivo basato sul meccanismo degli enzimi del citocromo P450 (CYP) del sottogruppo CYP3A. L'inibizione del metabolismo mediato dal CYP3A da parte di cobicistat aumenta l'esposizione sistemica dei substrati del CYP3A, come elvitegravir, per cui la biodisponibilità è limitata e l'emivita è ridotta dal metabolismo dipendente dal CYP3A.

Emtricitabina è un NRTI e un analogo nucleosidico della 2'‑deossicitidina. Emtricitabina viene fosforilata da enzimi cellulari in emtricitabina trifosfato. Emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell'HIV tramite l'incorporazione nel DNA virale da parte della transcrittasi inversa dell'HIV e conseguente interruzione della catena del DNA. Emtricitabina ha un'attività specifica contro HIV‑1, HIV‑2 e HBV. Emtricitabina trifosfato inibisce solo in misura lieve le DNA polimerasi dei mammiferi, compresa la DNA polimerasi γ mitocondriale, e non vi sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro o in vivo.

Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della transcrittasi inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) e un profarmaco fosfonoamidato di tenofovir (analogo della 2'‑deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide penetra nelle cellule; grazie all'idrolisi mediata della catepsina A la sua stabilità plasmatica è aumentata con conseguente attivazione intracellulare, perciò tenofovir alafenamide è più efficace di TDF nell'arricchire tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), (inclusi i linfociti e altre cellule bersaglio dell'HIV), enei macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato nel metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell'HIV tramite incorporazione nel DNA virale da parte della transcrittasi inversa dell'HIV e conseguente interruzione della catena del DNA.

Tenofovir ha un'attività specifica contro HIV‑1, HIV‑2 e HBV. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina sia tenofovir, possono essere fosforilati completamente quando combinati in colture cellulari. Tenofovir difosfato inibisce solo debolmente le DNA polimerasi dei mammiferi, compresa la DNA polimerasi γ mitocondriale, e non vi sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

Combinazioni a coppie di elvitegravir o emtricitabina con tenofovir alafenamide hanno mostrato un'attività antivirale sinergica in esami eseguiti in colture cellulari. Negli studi, la sinergia antivirale di elvitegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata mantenuta anche in presenza concomitante di cobicistat.

L'attività antivirale di elvitegravir contro isolati di laboratorio e clinici di HIV‑1 è stata valutata in cellule linfoblastoidi, in monociti/macrofagi e in linfociti periferici, e i valori della concentrazione efficace al 50% (EC₅₀) sono risultati compresi nell'intervallo tra 0,02 e 1,7 nM. In coltura cellulare, elvitegravir ha mostrato attività antivirale contro i sottotipi di HIV‑1 A, B, C, D, E, F, G e O (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,1 e 1,3 nM) e attività contro HIV‑2 (valore di EC₅₀ di 0,53 nM). Per quanto riguarda l'attività antivirale di elvitegravir in combinazione con medicamenti antiretrovirali, sono stati osservati effetti da additivi a sinergici in studi con combinazioni a due di elvitegravir e NRTIs (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir o zidovudina), NNRTIs (efavirenz (EFV), etravirina o nevirapina), PIs (amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir o tipranavir), l'INSTI raltegravir, l'inibitore della fusione enfuvirtide o l'antagonista del corecettore di chemochine 5 (CCR5) maraviroc. Non sono stati osservati effetti antagonistici per queste combinazioni.

Cobicistat non presenta un'attività antivirale rilevabile contro HIV‑1, HBV o HCV e non esercita effetti inibitori né promotori sull'azione antivirale di elvitegravir, emtricitabina o tenofovir.

L'attività antivirale di emtricitabina contro isolati di laboratorio e clinici di HIV‑1 è stata studiata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI‑CCR5 e in PBMCs. I valori di EC₅₀ di emtricitabina sono risultati compresi nell'intervallo tra 0,0013 e 0,64 µM.

In coltura cellulare, emtricitabina ha mostrato attività antivirale contro i sottotipi di HIV‑1 A, B, C, D, E, F, G e O (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,007 e 0,075 µM) e ha mostrato attività ceppo specifica contro HIV‑2 (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,007 e 1,5 µM).

In studi farmacologici con la combinazione a due di emtricitabina e NRTIs (abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina), NNRTIs (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina), PIs (amprenavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) e l'INSTI elvitegravir, sono stati osservati effetti da additivi a sinergici nelle combinazioni a coppie. Non sono stati osservati effetti antagonistici per queste combinazioni.

L'attività antivirale di tenofovir alafenamide contro isolati clinici e di laboratorio di sottotipo B di HIV‑1 è stata studiata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMCs, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di EC₅₀ per tenofovir alafenamide sono risultati compresi nell'intervallo tra 2,0 e 14,7 nM.

Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in colture cellulari contro tutti i gruppi di HIV‑1 (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (valori di EC₅₀ compresi tra 0,10 e 12,0 nM), e ha mostrato attività ceppo specifica contro HIV‑2 (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,91 e 2,63 nM).

In uno studio condotto con tenofovir alafenamide e un ampio spettro di classi rappresentative dei più importanti principi attivi omologati contro l'HIV (NRTIs, NNRTIs, INSTIs e PIs), sono stati osservati effetti da additivi a sinergici nelle combinazioni a coppie. Non sono stati osservati effetti antagonistici per queste combinazioni.

Resistenza

In vitro

Isolati di HIV‑1 con ridotta suscettibilità a elvitegravir sono stati selezionati in colture cellulari. La ridotta suscettibilità a elvitegravir era associata per lo più alle mutazioni primarie dell'integrasi T66I, E92Q e Q148R. In coltura cellulare sono state osservate mutazioni dell'integrasi aggiuntive, quali H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q e R263K.

Elvitegravir ha dimostrato in vitro una resistenza crociata verso le mutazioni T66A/K, Q148H/K e N155H selezionate da raltegravir.

A causa della mancanza di attività antivirale di cobicistat, non è possibile dimostrare lo sviluppo di resistenza in vitro.

Isolati di HIV‑1 con ridotta suscettibilità a emtricitabina sono stati selezionati in colture cellulari. La ridotta suscettibilità a emtricitabina era associata alle mutazioni M184V/I della transcrittasi inversa (RT) dell'HIV‑1.

Isolati di HIV‑1 con ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide sono stati selezionati in colture cellulari. Gli isolati di HIV‑1 selezionati da tenofovir alafenamide esprimevano una mutazione K65R della RT dell'HIV‑1; inoltre, è stata transitoriamente osservata una mutazione K70E della RT dell'HIV‑1. Gli isolati di HIV‑1 con la mutazione K65R presentano una suscettibilità lievemente ridotta verso abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Gli studi di selezione in vitro sulla farmacoresistenza con tenofovir alafenamide non hanno mostrato lo sviluppo di una resistenza di alto livello (high-level) neanche dopo coltura prolungata.

In pazienti naïve ai trattamenti

In un'analisi aggregata di pazienti naïve agli antiretrovirali che ricevevano Genvoya negli studi di fase 3 GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111, è stata effettuata una genotipizzazione su isolati plasmatici di HIV‑1 di tutti i pazienti con fallimento virologico confermato e un valore di RNA dell'HIV‑1 ≥400 copie/ml alla 144^a settimana o al momento dell'interruzione anticipata dello studio. Fino alla 144^a settimana, mediante dati genotipici valutabili da isolati accoppiati al basale e dopo fallimento della terapia con Genvoya, in 12 dei 22 pazienti è stato rilevato lo sviluppo di una o più mutazioni primarie associate a resistenza a elvitegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide (12 pazienti su 866 [1,4%]) in confronto a 12 isolati su 20 dopo fallimento della terapia nei pazienti con dati genotipici valutabili del gruppo trattato con E/C/F/TDF (Stribild) (12 pazienti su 867 [1,4%]). Nei 12 pazienti del gruppo Genvoya in cui è insorto lo sviluppo di resistenza sono emerse le seguenti mutazioni: M184V/I (n = 11) e K65R/N (n = 2) della transcrittasi inversa e T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) e N155H (n = 2) dell'integrasi. Nei 12 pazienti del gruppo E/C/F/TDF (Stribild) in cui è insorto lo sviluppo di resistenza sono emerse le seguenti mutazioni: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) e L210W (n = 1) della transcrittasi inversa ed E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) e N155H/S (n = 3) dell'integrasi. La maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento che hanno sviluppato mutazioni associate a resistenza a elvitegravir ha sviluppato mutazioni associate a resistenza sia a emtricitabina, sia a elvitegravir.

L'analisi fenotipica dei pazienti nella popolazione dell'analisi di resistenza finale ha rivelato isolati di HIV‑1 con una ridotta suscettibilità a elvitegravir in 7 dei 22 pazienti (32%) nel gruppo Genvoya, rispetto a 7 dei 20 pazienti (35%) nel gruppo E/C/F/TDF (Stribild); in 8 pazienti (36%) nel gruppo Genvoya è stata osservata una ridotta suscettibilità a emtricitabina, rispetto a 7 pazienti (35%) nel gruppo E/C/F/TDF (Stribild). In 1 paziente del gruppo Genvoya (1 su 22 [4,5%]) e 2 pazienti nel gruppo E/C/F/TDF (2 su 20 [10%]) è stata rilevata una ridotta suscettibilità a tenofovir.

In pazienti virologicamente soppressi

In uno studio clinico condotto in pazienti virologicamente soppressi, convertiti, che provenivano da un regime di trattamento con emtricitabina (FTC)/TDF e un terzo principio attivo (GS‑US‑292‑0109, n = 959), fino alla 96^a settimana sono stati individuati in tre pazienti (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) isolati di HIV‑1 resistenti a Genvoya correlati al trattamento.

In pazienti con coinfezione da HIV e HBV

In uno studio clinico su pazienti infetti da HIV virologicamente soppressi e coinfezione da epatite B cronica, che hanno ricevuto Genvoya per 48 settimane (GS‑US‑292‑1249, n = 72), 2 pazienti sono risultati idonei per un'analisi di resistenza. In questi 2 pazienti non sono state individuate nell'HIV‑1 e nell'HBV sostituzioni amminoacidiche associate a resistenza ad uno dei componenti di Genvoya.

Resistenza crociata in pazienti con infezione da HIV‑1, naïve ai trattamenti o virologicamente soppressi

Non è stata rilevata una resistenza crociata a emtricitabina o tenofovir per gli isolati di HIV‑1 resistenti a elvitegravir, né resistenza crociata a elvitegravir per gli isolati di HIV‑1 resistenti a emtricitabina o tenofovir.

A seconda del tipo e del numero di mutazioni, i virus resistenti a elvitegravir presentano una resistenza crociata di vario grado verso l'INSTI raltegravir. I virus che esprimono le mutazioni T66I/A mantengono la suscettibilità a raltegravir, mentre la maggior parte degli altri modelli di mutazione ha evidenziato una ridotta suscettibilità a raltegravir. I virus che esprimono mutazioni associate a resistenza a elvitegravir o raltegravir mantengono la suscettibilità a dolutegravir.

I virus con la sostituzione M184V/I resistenti a emtricitabina hanno presentato resistenza crociata a lamivudina, ma sono rimasti suscettibili a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina.

I virus con mutazioni che determinavano una ridotta suscettibilità a stavudina e zidovudina - mutazioni associate agli analoghi della timidina - TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) o didanosina (L74V), sono rimasti suscettibili a emtricitabina. Ceppi di HIV‑1 con una sostituzione K103N o altre sostituzioni associate a resistenza agli NNRTIs sono risultati suscettibili a emtricitabina.

Le mutazioni K65R e K70E determinano una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma la suscettibilità a zidovudina viene mantenuta.

I virus HIV‑1 con resistenza multinucleosidica e doppia mutazione puntiforme T69S, o con un complesso di mutazioni Q151M inclusa K65R, hanno mostrato una ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide.

I ceppi di HIV‑1 con le mutazioni K103N o Y181C, che sono associate a resistenza agli NNRTIs, sono risultati suscettibili a tenofovir alafenamide.

I ceppi di HIV‑1 con mutazioni quali M46I, I54V, V82F/T e L90M, che sono associate a resistenza agli PIs, sono risultati suscettibili a tenofovir alafenamide.

Effetti sull'elettrocardiogramma

Gli effetti di cobicistat sull'elettrocardiogramma sono stati valutati in uno studio su 48 soggetti adulti sani. Cobicistat non ha prolungato l'intervallo QTcF a un dosaggio di 2 rispettivamente 4 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata. Da 3 a 5 ore dopo la somministrazione di una dose di 250 mg di cobicistat, si è verificato un lieve rialzo dell'intervallo PR (+9,6 msec) durante la fase di C_max. Questo risultato non è stato considerato clinicamente significativo.

In uno studio approfondito sul QT/QTc, elvitegravir non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QT/QTc e non ha causato un prolungamento dell'intervallo PR in 126 soggetti sani, sia alla dose terapeutica sia a dosi sovraterapeutiche di circa 2 volte la dose terapeutica raccomandata,

In uno studio approfondito sul QT/QTc, tenofovir alafenamide non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QT/QTc e non ha causato un prolungamento dell'intervallo PR in 48 soggetti sani, sia alla dose terapeutica sia a una dose sovraterapeutica di circa 5 volte la dose terapeutica raccomandata.

Effetto di cobicistat sulla creatinina sierica

Gli effetti di cobicistat sulla creatinina sierica sono stati valutati in uno studio di fase 1 in pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥80 ml/min, n = 18) e con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR 50‑79 ml/min, n = 12). Dopo un trattamento con cobicistat 150 mg per 7 giorni è stata riscontrata una variazione statisticamente significativa dell'eGFR_CG rispetto al valore al basale nei pazienti con funzionalità renale normale (‑9,9 ± 13,1 ml/min) e nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (‑11,9 ± 7,0 ml/min). Queste riduzioni dell'eGFR_CG sono state reversibili dopo l'interruzione di cobicistat. La velocità di filtrazione glomerulare effettiva (GFR), misurata sulla base della clearance della sostanza di prova ioexolo, è risultata invariata dopo il trattamento con cobicistat rispetto al valore al basale nei pazienti con funzionalità renale normale e in quelli con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato. Da ciò si desume che cobicistat inibisce la secrezione di creatinina tubulare, mostrando una riduzione della eGFR_CG senza effetti sulla GFR effettiva.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Genvoya sono state valutate in uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, in adulti naïve ai trattamenti (studio GS‑US‑292‑0102; n = 170). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere Genvoya (n = 112) o E/C/F/TDF (Stribild) (n = 58). Il criterio di valutazione primario per l'efficacia era la parte percentuale di partecipanti allo studio con RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml alla 24^a settimana della fase randomizzata, determinato mediante l'algoritmo snapshot definito dall'autorità statunitense per i medicamenti (FDA).

I tassi totali di successo virologico alla 24^a settimana sono stati: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; differenza percentuale: ‑2,9%, IC al 95% da ‑13,5% fino a 7,7%. Il tasso di successo virologico nei sottogruppi con valore iniziale di RNA dell'HIV‑1 > 100'000 copie/ml e con conta di cellule CD4+ < 200 cellule/mm³ è stato inferiore per Genvoya rispetto a Stribild (tabella 6).

Tabella 6: Studio GS‑US‑292‑0102: esito virologico (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml secondo l'algoritmo snapshot definito dalla FDA) alla 24^a settimana

L'efficacia e la sicurezza di Genvoya in adulti con infezione da HIV‑1 naïve si basano sui dati di 144 settimane derivati da due studi di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo, GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (n = 1733). L'efficacia e la sicurezza di Genvoya in pazienti adulti con infezione da HIV‑1 virologicamente soppressi si basano sui dati di 96 settimane derivati da uno studio di fase 3 controllato randomizzato, in aperto, GS‑US‑292‑0109 (n = 1436). L'efficacia e la sicurezza di Genvoya in pazienti con infezione da HIV‑1 virologicamente soppressi, con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato, si basano sui dati di 144 settimane derivati da uno studio di fase 3 in aperto, GS‑US‑292‑0112 (n = 242). L'efficacia e la sicurezza di Genvoya in adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con infezione da HIV‑1, naïve ai trattamenti, si basano sui dati di 48 settimane derivati da uno studio di fase 3 in aperto, GS‑US‑292‑0106 (n = 50).

In pazienti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti

Negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Genvoya (n = 866) oppure E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) una volta al giorno. L'età media era di 36 anni (intervallo: 18‑76) e i pazienti erano per l'85% di sesso maschile, per il 57% bianchi, per il 25% di colore e per il 10% di origine asiatica. Il diciannove percento dei pazienti era di origine ispanica/latinoamericana. Il valore medio dell'RNA dell'HIV‑1 nel plasma al basale era di 4,5 log₁₀ copie/ml (intervallo: 1,3‑7,0) e il 23% aveva al basale una carica virale > 100'000 copie/ml. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 427 cellule/mm³ (intervallo: 0‑1360) e il 13% aveva una conta di cellule CD4+ < 200 cellule/mm³.

Per quanto riguarda la riduzione del valore dell'RNA dell'HIV‑1 a < 50 copie/ml, Genvoya ha soddisfatto i criteri di non inferiorità rispetto a E/C/F/TDF. Gli esiti aggregati del trattamento dopo 48, 96 e 144 settimane sono riportati nella tabella 7.

Tabella 7: Esiti virologici aggregati degli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 alla 48^a, 96^a e 144^a settimana^a,b

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

^a La finestra temporale della 48^a settimana era definita come il periodo tra il giorno 294 e il giorno 377 (inclusi); la finestra temporale della 96^a settimana era definita come il periodo tra il giorno 630 e il giorno 713 (inclusi); la finestra temporale della 144^a settimana era definita come il periodo tra il giorno 966 e il giorno 1049 (inclusi).

^b In entrambi gli studi i pazienti sono stati stratificati secondo l'RNA dell'HIV‑1 al basale (≤100'000 copie/ml, da > 100'000 copie/ml a ≤400'000 copie/ml oppure > 400'000 copie/ml), secondo la conta delle cellule CD4+ (< 50 cellule/µl, 50‑199 cellule/µl oppure ≥200 cellule/µl) e secondo la regione (USA o fuori dagli USA).

^c Include i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della 48^a settimana, della 96^a settimana o della 144^a settimana, i pazienti che hanno concluso precocemente lo studio per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da eventi indesiderati (EI), decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^d Include i pazienti che hanno terminato lo studio a causa di EI o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 fino alla fine della finestra temporale, se non sono stati ottenuti dati virologici durante il trattamento nella finestra specificata.

^e Include i pazienti che hanno terminato lo studio per ragioni diverse da EI, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. revoca del consenso, persi al follow-up (Loss to Follow-Up), ecc.

L'aumento medio della conta di cellule CD4+ rispetto al basale è stato pari, dopo 48 settimane, a 230 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Genvoya e a 211 cellule/mm³ (p = 0,024) nei pazienti trattati con E/C/F/TDF e, dopo 144 settimane, a 326 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Genvoya e a 305 cellule/mm³ nei pazienti trattati con E/C/F/TDF (p = 0,06).

Pazienti con infezione da HIV‑1 virologicamente soppressi

Nello studio GS‑US‑292‑0109, l'efficacia e la sicurezza del passaggio o da efavirenz (EFV)/emtricitabina (FTC)/TDF, FTC/TDF più atazanavir (potenziato con cobicistat o ritonavir) o da E/C/F/TDF a Genvoya, sono state studiate in uno studio randomizzato, in aperto, condotto in adulti con infezione da HIV‑1 virologicamente soppressi (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) (n = 1436). I pazienti dovevano presentare una soppressione stabile (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) con la loro terapia iniziale da almeno 6 mesi e non dovevano presentare mutazioni di resistenza a uno dei principi attivi di Genvoya prima dell'inizio dello studio. Inoltre, questi pazienti non avevano precedenti di fallimento virologico e ricevevano al momento la loro prima o la seconda terapia antiretrovirale. A inizio studio, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al passaggio a Genvoya (n = 959) oppure al proseguimento del trattamento con la loro terapia antiretrovirale iniziale (n = 477). L'età media dei pazienti era di 41 anni (intervallo: 21‑77) e i pazienti erano per l'89% di sesso maschile, per il 67% bianchi e per il 19% di colore. La conta media delle cellule CD4+ al basale era pari a 697 cellule/mm³ (intervallo: 79‑1951). I pazienti sono stati stratificati in base al regime di trattamento precedente. Al momento della selezione, il 42% dei pazienti riceveva FTC/TDF più atazanavir (potenziato con cobicistat o ritonavir), il 32% dei pazienti E/C/F/TDF e il 26% dei pazienti EFV/FTC/TDF.

Il passaggio da un regime di trattamento contenente TDF a Genvoya è risultato superiore, rispetto alla continuazione del regime di trattamento precedente, nel mantenimento di un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml (tabella 8).

Tabella 8: Esiti virologici dello studio GS‑US‑292‑0109 alla 48^aa e alla 96^a settimana^b

EFV = efavirenz; FTC = emtricitabina; TDF = tenofovir disoproxil fumarato; E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

^a La finestra temporale della 48^a settimana era definita come il periodo tra il giorno 294 e il giorno 377 (inclusi).

^b La finestra temporale della 96^a settimana era definita come il periodo tra il giorno 630 e il giorno 713 (inclusi).

^c Il valore di p per la verifica della superiorità nel confronto della parte percentuale di successi virologici si basa sul test di CMH stratificato secondo il regime di trattamento precedente (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF più atazanavir potenziato o E/C/F/TDF).

^d Include i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della 48^a settimana o della 96^a settimana, i pazienti che hanno concluso precocemente lo studio per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da EI, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^e Include i pazienti che hanno terminato lo studio a causa di EI o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 fino alla fine della finestra temporale, se non sono stati ottenuti dati virologici durante il trattamento nella finestra specificata.

^f Include i pazienti che hanno terminato lo studio per ragioni diverse da EI, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. revoca del consenso, persi al follow-up (Loss to Follow-Up), ecc.

Pazienti con infezione da HIV‑1 con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato

Nello studio GS‑US‑292‑0112, l'efficacia e la sicurezza di Genvoya sono state studiate in uno studio clinico in aperto in 242 pazienti con infezione da HIV‑1 con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR_CG: 30‑69 ml/min). I pazienti presentavano soppressione virologica (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi prima del passaggio a Genvoya. L'età media era di 58 anni (intervallo: 24‑82) e 63 pazienti (26%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni. I pazienti erano per il settantanove percento di sesso maschile, per il 63% bianchi, per il 18% di colore e per il 14% di origine asiatica. Il tredici percento dei pazienti era di origine ispanica/latinoamericana. Al basale, 80 pazienti (33%) avevano una eGFR_CG < 50 ml/min e 162 pazienti una eGFR_CG ≥50 ml/min. La eGFR mediana al basale era di 56 ml/min. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 664 cellule/mm³ (intervallo: 126‑1813).

144 settimane dopo il passaggio a Genvoya, l'83,1% (197/237 pazienti) ha mantenuto un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml. Cinque pazienti hanno presentato un fallimento virologico alla 144^a settimana.

Nello studio GS‑US‑292‑1825, l'efficacia e la sicurezza di Genvoya sono state valutate in uno studio clinico in aperto, a braccio singolo, nel quale 55 adulti con infezione da HIV‑1 e insufficienza renale terminale (eGFR_CG < 15 ml/min) sono stati sottoposti a emodialisi cronica per almeno 6 mesi prima del passaggio a Genvoya. I pazienti erano soppressi virologicamente (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi prima del passaggio a Genvoya.

L'età media era di 48 anni (intervallo: 23‑64). I pazienti erano per il 76% di sesso maschile, per l'82% di colore e per il 18% bianchi. Il 15% dei pazienti era di origine ispanica/latinoamericana. La conta media delle cellule CD4+ al basale era pari a 545 cellule/mm³ (intervallo: 205‑1473). 48 settimane dopo il passaggio a Genvoya, l'81,8% (45/55 pazienti) ha mantenuto un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml. Nei pazienti passati a Genvoya non vi sono state differenze clinicamente significative relative ai valori lipidici a digiuno nelle analisi di laboratorio.

Pazienti con coinfezione da HIV e HBV

Nello studio GS‑US‑292‑1249 in aperto, l'efficacia e la sicurezza di Genvoya sono state valutate in pazienti adulti con coinfezione da HIV‑1 ed epatite B cronica. 69 dei 72 pazienti erano stati sottoposti precedentemente a una terapia antiretrovirale contenente TDF. All'inizio del trattamento con Genvoya, i 72 pazienti presentavano soppressione dell'HIV (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi, con o senza soppressione del DNA dell'HBV, e avevano una funzionalità epatica compensata. L'età media era di 50 anni (intervallo: 28‑67) e i pazienti erano per il 92% di sesso maschile, per il 69% bianchi, per il 18% di colore e per il 10% di origine asiatica. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 636 cellule/mm³ (intervallo: 263‑1498). L'86% dei pazienti (62/72) presentava al basale una soppressione dell'HBV (DNA dell'HBV < 29 UI/ml) e il 42% (30/72) era HBeAg positivo.

Dei pazienti che erano HBeAg positivi al basale, 1/30 (3,3%) ha raggiunto la sieroconversione ad anti -HBe alla 48^a settimana. Dei pazienti che erano HBsAg positivi al basale, 3/70 (4,3%) hanno raggiunto la sieroconversione ad anti-HBs alla 48^a settimana.

48 settimane dopo il passaggio a Genvoya, il 92% (66/72 pazienti) ha mantenuto un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml. La variazione media rispetto al basale della conta di cellule CD4+ alla 48^a settimana era di ‑2 cellule/mm³. Alla 48^a settimana, il 92% (66/72) dei pazienti presentava un DNA dell'HBV < 29 UI/ml, misurato mediante l'analisi dei dati mancanti = failure analysis. Dei 62 pazienti che presentavano soppressione dell'HBV al basale, 59 hanno mantenuto la soppressione, mentre per 3 i dati erano mancanti. Dei 10 pazienti che non presentavano soppressione dell'HBV al basale (DNA dell'HBV ≥29 UI/ml), 7 hanno raggiunto la soppressione, 2 hanno continuato a mostrare un'attività rilevabile e per 1 i dati erano mancanti.

Sono disponibili dati clinici limitati sull'utilizzo di Genvoya in pazienti con coinfezione da HIV/HBV naïve ai trattamenti.

Variazioni dei valori della densità minerale ossea e della funzionalità renale

Nel corso del programma di sviluppo clinico, in cui erano inclusi pazienti naïve ai trattamenti, pazienti dopo la conversione da un regime di trattamento contenente TDF, pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato e adolescenti, è stato dimostrato che Genvoya ha effetti minori sui parametri renali e ossei rispetto a E/C/F/TDF o ad altri regimi di trattamento contenenti TDF (cfr. tabelle da 9 a 13 e «Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici»).

Tabella 9: Misurazioni della densità minerale ossea (BMD) nei pazienti naïve ai trattamenti (studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111; analisi dopo 48, 96 e 144 settimane)

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

BMD = Bone mineral density (densità minerale ossea)

DXA = Dual‑energy X‑ray absorptiometry (densitometria ossea DXA)

Tabella 10: Misurazioni della BMD nei pazienti dopo la conversione da un regime di trattamento contenente TDF (studio GS‑US‑292‑0109; analisi dopo 48 e 96 settimane)

BMD = Bone mineral density (densità minerale ossea)

DXA = Dual‑energy X‑ray absorptiometry (densitometria ossea DXA)

Tabella 11: Misurazioni della funzionalità renale nei pazienti naïve ai trattamenti (studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111; analisi dopo 48, 96 e 144 settimane)

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

UPCR = rapporto proteinuria/creatininuria

UACR = rapporto albuminuria/creatininuria

Tabella 12: Valori di laboratorio della funzionalità renale nei pazienti virologicamente soppressi e disturbo della funzionalità renale dopo il passaggio a Genvoya (studio GS‑US‑292‑0112; analisi dopo 48, 96 e 144 settimane)

TDF = tenofovir disoproxil fumarato

UPCR = rapporto proteinuria/creatininuriaCR = rapporto albuminuria/ creatininuria

^a Miglioramento di almeno un grado di tossicità dal basale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale, la prevalenza di proteinuria clinicamente significativa (UPCR > 200 mg/g) è diminuita dal 42% al basale al 16% alla 48^a settimana e al 15,5% alla 144^a settimana, mentre la prevalenza di albuminuria clinicamente significativa (UACR ≥30 mg/g) è diminuita dal 49% al basale al 26% alla 48^a settimana e al 31,6% alla 144^a settimana.

Tabella 13: Valori di laboratorio della funzionalità renale nei pazienti virologicamente soppressi dopo il passaggio a Genvoya o il proseguimento di un regime di trattamento contenente TDF (studio GS‑US‑292‑0109; analisi dopo 48 e 96 settimane)

In diversi studi clinici con pazienti naïve ai trattamenti, pazienti dopo la conversione da un regime di trattamento contenente TDF e pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, il trattamento con Genvoya è stato associato a un minore effetto sui valori di funzionalità renale e sulla densità ossea, rispetto a E/C/F/TDF.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Nello studio GS‑US‑292‑0106, l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di Genvoya sono state valutate in uno studio in aperto, in adolescenti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti. Tra i 50 pazienti, l'età media era di 15 anni (intervallo: 12‑17) e i pazienti erano per il 44% di sesso maschile, per il 12% di origine asiatica e per l'88% di colore. Al basale, il valore medio di RNA dell'HIV‑1 nel plasma era di 4,7 log₁₀ copie/ml, la conta mediana delle cellule CD4+ era di 456 cellule/mm³ (intervallo: da 95 fino a 1110) e la percentuale mediana di CD4+ era del 23% (intervallo: da 7 fino a 45%). Complessivamente, il 22% dei pazienti aveva, al basale, un valore plasmatico di RNA dell'HIV‑1 > 100'000 copie/ml.

Dopo 48 settimane, il tasso di risposta virologica a Genvoya negli adolescenti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti era paragonabile ai tassi di risposta osservati negli studi in adulti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti. Tra i pazienti trattati con Genvoya, il 92% (46/50) ha raggiunto un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml. L'aumento medio della conta delle cellule CD4+ alla 48^a settimana rispetto al basale era di 224 cellule/mm³. In tre pazienti è stato osservato fallimento virologico alla 48^a settimana; nessuno di questi pazienti ha evidenziato resistenza virologica a Genvoya.

Nei 50 adolescenti che hanno ricevuto Genvoya per 48 settimane, la BMD media alla 48^a settimana era aumentata rispetto al basale di +4,2% per il rachide lombare e di +1,3% per tutto il corpo (esclusa la testa).

Assorbimento

Elvitegravir

Dopo somministrazione orale con del cibo, in pazienti con infezione da HIV‑1 le concentrazioni plasmatiche massime di elvitegravir sono state misurate 4 ore dopo l'assunzione. Nei pazienti con infezione da HIV‑1, i valori medi di C_max, AUC_tau e C_trough (valore medio ± DS) allo stato stazionario erano di rispettivamente 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml e 0,45 ± 0,26 µg/ml, che comporta un quoziente inibitorio di circa 10 (rapporto C_trough/IC₉₅ del virus HIV‑1 di tipo selvatico corretto per il legame alle proteine). Rispetto all'assunzione a digiuno, un pasto leggero ha determinato un aumento dei valori di C_max e di AUC rispettivamente del 22% e del 36%, mentre un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento dei valori di C_max e di AUC del 56% e del 91%.

Cobicistat

Dopo somministrazione orale con del cibo, in pazienti con infezione da HIV‑1 le concentrazioni plasmatiche massime di cobicistat sono state misurate 3 ore dopo l'assunzione. Nei pazienti con infezione da HIV‑1, i valori medi di C_max, AUC_tau e C_trough (valore medio ± DS) allo stato stazionario erano di 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml e 0,05 ± 0,13 µg/ml. L'esposizione a cobicistat è rimasta invariata con un pasto leggero e, nonostante una lieve riduzione dei valori di C_max e di AUC rispettivamente del 24% e 18% con un pasto ricco di grassi, non sono state osservate differenze nel potenziamento dell'effetto farmacologico di elvitegravir.

Emtricitabina

Dopo somministrazione orale con del cibo, in pazienti con infezione da HIV‑1 le concentrazioni plasmatiche massime di emtricitabina sono state misurate 3 ore dopo l'assunzione. Nei pazienti con infezione da HIV‑1, i valori medi di C_max, AUC_tau e C_trough (valore medio ± DS) allo stato stazionario erano di rispettivamente 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml e 0,14 ± 0,25 µg/ml. L'esposizione a emtricitabina è rimasta invariata con un pasto leggero o con un pasto ricco di grassi.

Tenofovir alafenamide

Dopo somministrazione orale con del cibo, in pazienti con infezione da HIV‑1 le concentrazioni plasmatiche massime di tenofovir alafenamide sono state misurate 1 ora dopo l'assunzione. I valori medi di C_max e di AUC_tau allo stato stazionario erano di rispettivamente 0,16 ± 0,08 µg/ml e 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione di Genvoya con un pasto leggero (circa 400 kcal, 20% di grassi) o con un pasto ricco di grassi (circa 800 kcal, 50% di grassi) ha determinato una variazione presumibilmente non significativa dal punto di vista clinico dell'esposizione complessiva a tenofovir alafenamide (rispetto all'assunzione a digiuno, l'AUC era più elevata di circa il 15% con un pasto leggero e di circa il 18% con un pasto ricco di grassi).

Distribuzione

Elvitegravir

Elvitegravir si lega per il 98‑99% alle proteine plasmatiche umane, e il legame nell'intervallo da 1 ng/ml fino a 1,6 µg/ml è indipendente dalla concentrazione del medicamento. Il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento era di 1,37.

Cobicistat

Cobicistat si lega per il 97‑98% alle proteine plasmatiche umane e il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento era di 2.

Emtricitabina

Il legame in vitro di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è risultato < 4% e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 a 200 μg/ml. Al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento era di circa 1,0, mentre il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicamento era di circa 4,0.

Tenofovir alafenamide

Il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è < 0,7% ed è indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,01 a 25 μg/ml. Il legame ex vivo di tenofovir alafenamide con le proteine plasmatiche umane in campioni raccolti durante studi clinici è stato approssimativamente dell'80%.

Gli studi di distribuzione condotti nei cani hanno evidenziato, 24 ore dopo la somministrazione di [¹⁴C] tenofovir alafenamide, una radioattività [¹⁴C] da 5,7 a 15 volte più elevata in tessuti linfatici (linfonodi iliaci, ascellari, inguinali e mesenterici, così come milza), rispetto a una dose equivalente di [¹⁴C]-TDF.

Metabolismo

Elvitegravir

Elvitegravir subisce primariamente un metabolismo ossidativo tramite il CYP3A e viene secondariamente glucuronizzato tramite gli enzimi glucuronosiltranferasi uridina difosfato (UGT) 1A1/3. Dopo somministrazione orale di [¹⁴C] elvitegravir potenziato, nel plasma era prevalentemente presente elvitegravir e corrispondeva a circa il 94% della radioattività circolante. I metaboliti derivati da idrossilazione aromatica e alifatica o glucuronidazione sono rappresentati solo in concentrazioni molto ridotte, possiedono un'attività antivirale nettamente minore nei confronti dell'HIV‑1 e non contribuiscono all'attività antivirale complessiva di elvitegravir.

Cobicistat

Cobicistat è metabolizzato tramite ossidazione da parte del CYP3A (principale) e del CYP2D6 (secondario) e non viene glucuronizzato. Dopo somministrazione orale di [¹⁴C] cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma era dovuta a cobicistat immodificato. Le concentrazioni di metaboliti ritrovate nelle urine e nelle feci sono limitate e non contribuiscono all'attività di inibizione del CYP3A di cobicistat.

Emtricitabina

Dopo somministrazione di [¹⁴C] emtricitabina, la dose di emtricitabina è stata interamente escreta con l'urina (circa 86%) e con le feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina è stata ritrovata nelle urine sotto forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l'ossidazione della parte tiolica per formare 3'‑solfossido diastereomeri (circa il 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2'‑O‑glucuronide (circa il 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Tenofovir alafenamide

Nell'uomo, la metabolizzazione è un'importante via di eliminazione di tenofovir alafenamide e riguarda > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nelle PBMCs (inclusi i linfociti e altre cellule bersaglio dell'HIV) e nei macrofagi, nonché dalla carbossilesterasi 1 negli epatociti. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti nell'uomo, una dose orale di 10 mg di tenofovir alafenamide in Genvoya ha determinato concentrazioni di tenofovir difosfato da 3 a 5 volte più elevate nelle PBMCs e concentrazioni plasmatiche di tenofovir inferiori di circa il 90%, in confronto a una dose orale di 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) in E/C/F/TDF (Stribild).

In vitro tenofovir alafenamide non è metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamide è metabolizzato in misura minima dal CYP3A4.

Eliminazione

Elvitegravir

Dopo somministrazione orale di [¹⁴C] elvitegravir/ritonavir, il 94,8% della dose è stata ritrovata nelle feci, ciò che corrisponde all'eliminazione epatobiliare di elvitegravir. Il 6,7% della dose somministrata è stato ritrovata nelle urine. Nelle feci, elvitegravir immodificato rappresentava circa il 31%, un metabolita idrossilato circa il 34% e bassi livelli di altri metaboliti circa il 14% della dose somministrata. La radioattività rilevata nelle urine era dovuta principalmente a 4 piccoli metaboliti che costituivano ciascuno > 1% della dose somministrata. L'emivita plasmatica terminale mediana di elvitegravir, dopo somministrazione di E/C/F/TDF, è di circa 12,9 ore.

Cobicistat

Dopo somministrazione orale di [¹⁴C] cobicistat, l'86% della dose di cobicistat è stata ritrovata nelle feci e l'8,2% nelle urine. Nelle feci, cobicistat immodificato rappresentava circa il 27% e i due principali metaboliti ossidativi (E3 ed E1) circa il 20% della dose somministrata. La radioattività rilevata nelle urine era dovuta in primo luogo alla sostanza iniziale. L'emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat dopo somministrazione di E/C/F/TDF è di circa 3,5 ore e l'esposizione associata a cobicistat produce un valore di C_trough di elvitegravir di circa 10 volte superiore al valore di IC₉₅ del virus HIV‑1 di tipo selvatico corretto per il legame alle proteine, a causa della riduzione persistente dell'attività enzimatica del CYP3A dovuta all'inibizione basata sul meccanismo.

Emtricitabina

Emtricitabina viene eliminata principalmente per via renale, e la dose viene escreta completamente con le urine (circa l'86%) e con le feci (circa il 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina è stato recuperato nelle urine in forma di tre metaboliti. Nelle feci, la sostanza iniziale era responsabile del 96% della radioattività totale recuperata. La clearance sistemica di emtricitabina è risultata mediamente di 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide viene eliminato dopo metabolizzazione a tenofovir, il metabolita predominante nelle feci e nelle urine. Tutti gli altri metaboliti rilevati nelle feci e nelle urine erano presenti solo in tracce. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un'emivita plasmatica mediana rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir viene eliminato dall'organismo per via renale, sia mediante filtrazione glomerulare sia mediante secrezione tubulare attiva. L'escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è di minore importanza, poiché < 1% della dose viene eliminato con le urine. Il metabolita farmacologicamente attivo, tenofovir difosfato, ha un'emivita di 150‑180 ore nelle PBMCs.

Linearità/non linearità

L'esposizione plasmatica a elvitegravir non è lineare e sottoproporzionale alla dose, presumibilmente a causa dell'assorbimento limitato dalla solubilità.

L'esposizione a cobicistat non è lineare nell'intervallo di dose compreso tra 50 mg a 400 mg e sovraproporzionale alla dose, ciò che corrisponde a un inibitore del CYP3A basato sul meccanismo.

La farmacocinetica di emtricitabina dopo utilizzo ripetuto è proporzionale alla dose nell'intervallo di dose compreso tra 25 mg e 200 mg.

L'esposizione a tenofovir alafenamide è proporzionale alla dose nell'intervallo di dose compreso tra 8 mg e 125 mg,

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso o all'etnia per elvitegravir potenziato con cobicistat, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide.

La farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir non è stata pienamente studiata nei pazienti anziani (età ≥65 anni). Poiché la funzionalità renale in genere diminuisce con l'età, per i pazienti anziani esiste teoricamente il rischio di una maggiore esposizione a tenofovir rispetto ai pazienti più giovani. Le analisi farmacocinetiche di popolazione dei pazienti con infezione da HIV negli studi di fase 2 e di fase 3 con Genvoya non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell'età sull'esposizione a tenofovir alafenamide all'interno della fascia d'età esaminata (da 12 fino a 82 anni).

In 24 adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni che avevano ricevuto Genvoya nello studio GS‑US‑292‑0106, le esposizioni a tenofovir alafenamide raggiunte erano paragonabili a quelle raggiunte negli adulti naïve ai trattamenti dopo l'utilizzo di Genvoya.

Disturbi della funzionalità epatica

Elvitegravir e cobicistat

Sia elvitegravir sia cobicistat vengono metabolizzati ed eliminati principalmente per via epatica. Uno studio di farmacocinetica di elvitegravir potenziato con cobicistat è stato condotto in pazienti non infetti da HIV‑1 con disturbo della funzionalità epatica moderato (classe B secondo Child‑Pugh). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat tra i pazienti con un disturbo della funzionalità epatica moderato e i volontari con funzionalità renale normale. L'effetto di un disturbo della funzionalità epatica severo (classe C secondo Child‑Pugh) sulla farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat non è stato studiato.

Emtricitabina

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l'effetto di un disturbo della funzionalità epatica dovrebbe essere limitato.

Tenofovir alafenamide

Non sono stati osservati variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir alafenamide, o del suo metabolita tenofovir, nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e di tenofovir sono più basse rispetto a quelle osservate nei volontari con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide non legato (libero), corrette considerando il legame alle proteine, sono simili in presenza di un disturbo della funzionalità epatica severo e con funzionalità epatica normale.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di Genvoya in pazienti con infezione da HIV‑1 e funzionalità renale normale, o con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR in base al metodo di Cockcroft Gault: 30‑69 ml/min), è stata studiata in un sottogruppo di pazienti virologicamente soppressi in uno studio in aperto (GS‑US‑292‑0112) (tabella 14).

Tabella 14: Farmacocinetica di Genvoya in adulti con infezione da HIV con disturbo della funzionalità renale rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale

* AUClast

^a Da uno studio di fase 2 in adulti con infezione da HIV con funzionalità renale normale.

^b Questi pazienti dello studio GS‑US‑292‑0112 avevano una eGFR compresa tra 60 e 69 ml/min.

^c Studio GS‑US‑292‑0112

Negli studi di fase 1 condotti con elvitegravir potenziato con cobicistat, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra volontari sani e pazienti con un disturbo della funzionalità renale severo (CrCl stimata ≥15 ml/min e < 30 ml/min) nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat. In uno studio di fase 1 condotto con tenofovir alafenamide, l'esposizione sistemica media a tenofovir alafenamide e tenofovir è stata maggiore nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (CrCl stimata < 30 ml/min) (rispettivamente 0,51 e 2,07 µg•h/ml), in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale (rispettivamente 0,27 e 0,34 µg•h/ml). In uno studio di fase 1 separato condotto con emtricitabina da sola, l'esposizione sistemica media a emtricitabina è stata maggiore nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (CrCl stimata < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale (11,8 µg•h/ml) (cfr. «Effetti indesiderati», «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia/impiego»). La sicurezza di Genvoya in pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (CrCl stimata ≥15 ml/min e < 30 ml/min) non è stata stabilita.

In 12 pazienti con insufficienza renale terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica, che avevano ricevuto Genvoya nello studio GS‑US‑292‑1825, l'esposizione a emtricitabina e tenofovir era significativamente più elevata di quella dei pazienti con funzionalità renale normale.

Non sono invece emerse differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat e tenofovir alafenamide nei pazienti con malattia renale terminale sottoposti a emodialisi cronica rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (cfr. «Effetti indesiderati», «Posologia/impiego»).

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide in pazienti con insufficienza renale terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) non sottoposti a emodialisi cronica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Posologia/impiego»).

Coinfezione da epatite B e/o epatite C

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata pienamente studiata in pazienti con coinfezione da epatite B e/o C. Dati limitati ottenuti da analisi di farmacinetica di popolazione (n = 24) indicano che la coinfezione con epatite B e/o C non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a elvitegravir potenziato.

Gravidanza e postpartum

I risultati di uno studio clinico prospettico pubblicato (IMPAACT P1026s) dimostrano che, durante la gravidanza, il trattamento con medicamenti contenenti cobicistat ed elvitegravir porta a delle esposizioni più deboli a elvitegravir e cobicistat (tabella 15). La percentuale di donne in gravidanza soppresse virologicamente è stata pari al 76,5% nel secondo trimestre di gravidanza, al 92,3% nel terzo trimestre di gravidanza e al 76% dopo il parto. Non è stata osservata alcuna relazione tra soppressione virale ed esposizione a elvitegravir.

Tabella 15: Variazioni dei parametri farmacocinetici per elvitegravir e cobicistat osservate nello studio IMPAACT P1026s in donne trattate con medicamenti contenenti cobicistat ed elvitegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, rispetto ai dati post-partum accoppiati

2T = secondo trimestre; 3T = terzo trimestre; PP = postpartum

^a confronti accoppiati

^b p < 0,10 paragonato al postpartum

Con Genvoya non sono stati effettuati studi di sicurezza farmacologica e tossicologici. Sono invece disponibili studi condotti con i singoli principi attivi.

Elvitegravir

Elvitegravir in un test di mutagenesi batterica in vitro (test di Ames) e in un test del micronucleo in vivo eseguito nei ratti, a dosi fino a 2000 mg/kg, è risultato negativo. In un test di aberrazione cromosomica in vitro, elvitegravir è risultato negativo dopo attivazione metabolica; tuttavia, in assenza di attivazione metabolica è stata osservata una risposta equivoca. In studi di cancerogenicità a lungo termine condotti nei ratti e nei topi, elvitegravir utilizzato per via orale non ha mostrato potenziale cancerogeno.

Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti dannosi di elvitegravir sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale, fetale e peri/postnatale.

Cobicistat

In studi ex vivo con cobicistat e tessuti cardiaci isolati da conigli, sono stati osservati una ridotta durata del potenziale d'azione ed effetti inotropi negativi senza margini di sicurezza rispetto ai livelli di esposizione clinica. Gli studi in vivo nei cani indicano che cobicistat ha un basso potenziale di prolungamento del QT e, a concentrazioni almeno 11 volte superiori alla dose giornaliera raccomandata nell'uomo di 150 mg (cfr. «Proprietà/effetti», «Effetti sull'elettrocardiogramma»), può prolungare leggermente l'intervallo PR e ridurre lievemente la funzione ventricolare sinistra.

Nel ratto, cobicistat ha causato variazioni ematologiche (riduzione dei valori di emoglobina, eritrociti ed ematocrito, e aumento del valore dei trombociti), a concentrazioni senza margine di sicurezza rispetto ai livelli di esposizione previsti nell'uomo.

Cobicistat non ha mostrato potenziale mutageno o clastogeno in test convenzionali di genotossicità. In uno studio di cancerogenicità nei topi, cobicistat non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno. Dopo il trattamento con cobicistat, nei ratti sono stati osservati adenomi e carcinomi della tiroide e ipertrofia centrolobulare del fegato. L'effetto è probabilmente specifico per i ratti e da ricondurre a cambiamenti adattativi conseguenti all'induzione enzimatica.

Gli studi di tossicità per la riproduzione non hanno mostrato effetti sulla fertilità dei ratti né sullo sviluppo embriofetale dei conigli. Nei ratti trattati con cobicistat 125 mg/kg/die sono stati osservati un aumento delle perdite fetali dopo l'impianto e una riduzione del peso fetale associati a una riduzione significativa del peso corporeo delle fattrici. Le esposizioni (AUC) ai NOAELs embriofetali nei ratti sono state 1,8 volte superiori all'esposizione nell'uomo, dopo la dose giornaliera raccomandata di 150 mg.

Emtricitabina

Sulla base degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, i dati non clinici non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tenofovir alafenamide

Gli studi non clinici condotti con tenofovir alafenamide nei ratti e nei cani hanno mostrato che le ossa e i reni sono i principali organi bersaglio di tossicità. Mentre nelle scimmie adulte non sono stati osservati effetti sull'osso, nelle scimmie giovani si è sviluppata osteomalacia a un'esposizione a tenofovir di oltre 500 volte superiore all'esposizione terapeutica.

Tenofovir alafenamide non ha mostrato potenziale mutageno o clastogeno in test convenzionali di genotossicità. Poiché l'esposizione a tenofovir risulta ridotta nei ratti e nei topi dopo la somministrazione di tenofovir alafenamide, rispetto a quella osservata con TDF, gli studi di cancerogenicità e uno studio peri/postnatale eseguito sui ratti si sono limitati esclusivamente a TDF.

Nell'ambito di uno studio di cancerogenicità a lungo termine per via orale condotto nei ratti, TDF non ha mostrato potenziale cancerogeno. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine per via orale nei topi ha evidenziato una ridotta incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlata all'elevata concentrazione locale nel tratto gastrointestinale determinata dall'alto dosaggio di 600 mg/kg al giorno.

Sebbene il meccanismo di formazione dei tumori sia incerto, è tuttavia improbabile che i risultati di questi studi siano rilevanti per l'utilizzo nell'uomo.

Uno studio sulla fertilità condotto con tenofovir alafenamide nei ratti non ha evidenziato alcuna compromissione della fertilità. Lo sviluppo embriofetale dei conigli non è stato compromesso da tenofovir alafenamide, quello dei ratti è stato ritardato, ma solo a dosi tossiche per la fattrice. In uno studio di tossicità peri e postnatale condotto con dosi materne tossiche di TDF nei ratti, la capacità di sopravvivenza e il peso dei cuccioli risultavano ridotti.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

65793 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Aprile 2024