ADYNOVI subst sèche 250 UI/5ml cum solv (nc 03/23)

Principi attivi

Rurioctocogum alfa pegolum (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr)) La sostanza di partenza, il fattore di coagulazione VIII ricombinante, viene prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO).

Sostanze ausiliarie

Trometamolum, Calcii chloridum dihydricum, Mannitolum, Natrii chloridum (corrispondente a 10,4 mg di sodio per flaconcino), Trehalosum dihydricum, Histidinum, Polysorbatum 80, L-Glutathionum

Solvente: Aqua ad iniectabile

Polvere e solvente per soluzione iniettabile (endovenosa).

ADYNOVI 250

Il liofilizzato contiene nominalmente: 250 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 2 ml o 5 ml

ADYNOVI 500

Il liofilizzato contiene nominalmente: 500 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 2 ml o 5 ml

ADYNOVI 750

Il liofilizzato contiene nominalmente: 750 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 2 ml o 5 ml

ADYNOVI 1000

Il liofilizzato contiene nominalmente: 1000 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 2 ml o 5 ml

ADYNOVI 1500

Il liofilizzato contiene nominalmente: 1500 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 2 ml o 5 ml

ADYNOVI 2000

Il liofilizzato contiene nominalmente: 2000 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 5 ml

ADYONVI 3000

Il liofilizzato contiene nominalmente: 3000 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 5 ml

ADYNOVI 250, 500, 750, 1000 e 1500 contengono nominalmente 125, 250, 375, 500 e 750 UI/ml rispettivamente, dopo la ricostituzione con i 2 ml di solvente fornito.

ADYNOVI 250, 500, 750, 1000, 1500, 2000 e 3000 contengono nominalmente 50, 100,150, 200, 300, 400 e 600 UI/ml rispettivamente, dopo la ricostituzione con i 5 ml di solvente fornito.

L'attività (UI, unità internazionali) viene determinata utilizzando il test di coagulazione one-stage. Uno studio condotto sul campo ha dimostrato che il livello del fattore VIII nel plasma può essere monitorato o con l'utilizzo del test cromogenico sul substrato o con il test di coagulazione one-stage, utilizzati di routine nei lavoratori clinici. L'attività specifica di ADYNOVI è di circa 3800 – 6000 UI/mg di proteina.

Trattamento e profilassi di emorragie in pazienti con emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).

ADYNOVI non contiene quantità ad azione farmacologica del fattore di von Willebrand e quindi non è adatto per il trattamento della sindrome di Willebrand-Jürgens.

Il trattamento deve essere eseguito sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Posologia abituale

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dalla entità del sanguinamento oltre che dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero delle unità di fattore VIII è espresso in unità internazionali (UI) che sono correlate allo standard dell'OMS per i preparati a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma si esprime come percentuale (rispetto al plasma umano normale) o in UI (rispetto allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

Una Unità Internazionale (UI) dell'attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento al bisogno

Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa su dati empirici in base ai quali 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo incrementa l'attività del fattore VIII plasmatico di 2 UI/dl.

La dose necessaria è determinata per mezzo della seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore VIII (%) x 0.5

La dose e la frequenza devono essere stabilite in base all'efficacia clinica del preparato nel singolo caso.

Qualora si presentasse uno dei seguenti eventi emorragici, l'attività del fattore VIII non dovrà scendere al di sotto di un determinato livello di attività plasmatica (in % normale o in UI/dl) nel periodo corrispondente.

La seguente Tabella 1 può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici e negli interventi chirurgici:

In caso di emorragie gravi o potenzialmente letali è particolarmente importante sorvegliare la terapia nel modo più attento possibile.

Tabella 1

Profilassi

La somministrazione di ADYNOVI è meno frequente di quella del fattore VIII ricombinante. La dose raccomandata di ADYNOVI è di 40–50 UI/kg di peso corporeo due volte alla settimana negli adolescenti e negli adulti (≥12 anni) e di 40–60 UI/kg di peso corporeo due volte alla settimana nei bambini (<12 anni). Per offrire la massima protezione per l'attività fisica, somministrare ADYNOVI il giorno successo a quello dell'infusione prevista e aggiustare opportunamente la frequenza.

Posologia personalizzata

Per raggiungere un livello target minimo del fattore VIII di ≥1%, possono essere somministrati fino a 80 UI/kg. La dose deve essere aggiustata sulla base della risposta clinica del paziente.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici si consiglia di documentare il nome commerciale e il numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Negli studi clinici (terapia al bisogno e profilassi) la sicurezza e l'efficacia nei bambini, negli adolescenti e negli adulti è risultata comparabile.

Studi di farmacocinetica condotti su bambini sotto i 12 anni di età hanno evidenziato una clearance superiore, un'emivita inferiore e un recupero incrementale del fattore VIII inferiore rispetto agli adulti.

Modo di somministrazione

ADYNOVI viene somministrato per via endovenosa. Se non viene somministrato da personale medico, è necessaria una formazione adeguata.

La velocità di somministrazione deve essere determinata in modo da assicurare il comfort del paziente fino a un massimo di 10 ml/min.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».

Reazioni di ipersensibilità note potenzialmente letali, compresa l'anafilassi, verso l'ADYNOVI, verso la sostanza di partenza ADVATE, verso le proteine di topo e di criceto, così come altri componenti di ADYNOVI.

Reazioni di ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con ADYNOVI. Sono noti casi di reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, compresa l'anafilassi, dopo utilizzo di preparati di fattore VIII di coagulazione ricombinante, compresi ADYNOVI e la sua sostanza di partenza ADVATE. Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l'uso del medicinale e di istituire una terapia adeguata.

I pazienti devono essere informati dei segni iniziali delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock anafilattico, deve essere somministrato il trattamento medico standard per lo shock.

Nel corso degli studi clinici non sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità con ADYNOVI.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII è una nota complicanza del trattamento di individui con emofilia A. Questi inibitori in genere sono immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, che vengono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma utilizzando il saggio modificato.

Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all'entità dell'esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall'esposizione.

Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un preparato a base di fattore VIII ricombinante ad un altro, in pazienti trattati in precedenza con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori.

Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per l'incidenza di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un preparato a un altro.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante osservazioni cliniche e appropriati esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, il paziente deve essere sottoposto ad un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia sostitutiva con fattore VIII può non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia e con gli inibitori del fattore VIII.

Complicanze associate al catetere nel trattamento

Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale, si deve considerare il rischio di complicanze, ad es. infezioni locali, batteriemia e trombosi alla sede del catetere.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati condotti studi sull'interazione di ADYNOVI con altri medicamenti.

Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale con ADYNOVI. In considerazione della rara incidenza di emofilia A nelle donne, non è disponibile esperienza relativa all'uso di ADYNOVI durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, durante la gravidanza e l'allattamento il beneficio del trattamento con ADYNOVI deve essere attentamente valutato rispetto al rischio per la madre e il bambino e ADYNOVI deve essere utilizzato solo se espressamente indicato.

Non ci sono informazioni sugli effetti di ADYNOVI sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Dopo trattamento con il fattore VIII, sono state osservate in rari casi reazioni di ipersensibilità o allergiche (tra cui angioedema, bruciore e irritazione in sede di iniezione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, parestesia, vomito, dispnea), che in alcuni casi possono evolvere in grave anafilassi (compreso lo shock anafilattico).

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII. L'eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un'insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

La sicurezza di ADYNOVI è stata valutata in 6 studi clinici in aperto, prospettici, multicentrici completati e in 1 studio clinico in corso su 365 pazienti, pretrattati o non trattati in precedenza, affetti da emofilia grave che hanno ricevuto almeno una dose di ADYNOVI.

Negli studi clinici la cefalea è stata segnalata come l'effetto indesiderato più frequente (≥1% dei pazienti).

La frequenza è stata definita con l'uso dei seguenti criteri: molto comune (≥10%), comune (≥1% fino a <10%), non comune (≥0.1% fino a <1%), raro (≥0.01% fino a <0.1%), molto raro (<0.01%)

Negli studi clinici sono stati descritti i seguenti effetti indesiderati:

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea

Patologie dell'occhio

Non comune: iperemia oculare

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (11.2%)

Comune: capogiro

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea

Non comune: eruzione cutanea pruriginosa

Comune: orticaria

Patologie vascolari

Non comune: vampata

Esami diagnostici:

Non comune: conta eosinofila aumentata

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura:

Non comune: reazione correlata a infusione

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni anafilattiche

Descrizione degli effetti collaterali selezionati

Sviluppo di inibitori

Dopo somministrazione di ADYNOVI può manifestarsi la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII.

Nessuno dei pazienti che hanno partecipato a uno o più dei 6 studi completati nei pazienti pretrattati (PTP) ha sviluppato anticorpi neutralizzanti (inibitori) persistenti contro il FVIII ≥0.6 UB/ml (in base al saggio di Nijmegen-Bethesda modificato). Un paziente ha sviluppato inibitori transitori del FVIII al limite più basso di positività (0.6 UB) durante una profilassi personalizzata mirata a raggiungere un valore di FVIII dell'8–12%.

In uno studio in corso su pazienti non trattati in precedenza di età <6 anni affetti da emofilia A grave sono state raccolte segnalazioni preliminari di 9 casi di sviluppo di inibitori del FVIII associato al trattamento con ADYNOVI.

L'individuazione di anticorpi reattivi al fattore VIII dipende in larga misura da diversi fattori, tra cui la sensibilità e la specificità del test, la manipolazione dei campioni, l'orario del prelievo del campione, medicamenti somministrati in concomitanza e patologia sottostante.

Effetti di classe

Gli effetti indesiderati, che sono associati alla sostanza di partenza, comprendono: reazione anafilattica, ipersensibilità, inibizione del fattore VIII.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione umano ricombinante.

Codice ATC

B02BD02 (Fattore VIII della coagulazione)

Meccanismo d'azione

Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche.

Una volta infuso nel paziente emofiliaco, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand endogeno nella circolazione. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato, il quale converte la protrombina in trombina.

La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina e in tal modo si forma un coagulo. L'emofilia A è un disturbo ereditario della coagulazione del sangue legato al sesso (al cromosoma X) della coagulazione del sangue dovuto alla riduzione dei livelli di fattore VIII, che causa emorragie profuse nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontanee sia in seguito a traumi provocati da incidenti o da interventi chirurgici. I livelli plasmatici del fattore VIII vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, in modo da consentire una temporanea correzione del deficit di fattore VIII e della tendenza emorragica.

ADYNOVI (fattore VIII della coagulazione umano ricombinante peghilato) contiene il principio attivo ADVATE (octocogum alfa, fattore VIII ricombinante umano) in extenso, composto da 2332 aminoacidi (peso molecolare (PM) circa 280 kD) e coniugato con polietilenglicole (PEG) (PM 20 kD).

L'attività terapeutica di ADYNOVI deriva da ADVATE. ADVATE è prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante da una linea cellulare di ovaio di criceto cinese.

La molecola di ADVATE viene poi legata covalentemente al polietilenglicole, che ha come target i residui di lisina. Il gruppo funzionale PEG viene coniugato al principio attivo ADVATE, per aumentare l'emivita plasmatica riducendo la clearance mediata dal recettore LRP-1 della molecola del fattore VIII.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

L'efficacia clinica di ADYNOVI è stata dimostrata in uno studio di fase 2/3 in aperto, prospettico, multicentrico. 137 pazienti pretrattati di età compresa tra 12 e 65 anni hanno ricevuto ADYNOVI sia come trattamento profilattico (due volte alla settimana 40–50 UI/kg; n = 120) sia come trattamento al bisogno degli episodi emorragici (10–60 UI/kg; n = 17). Tutti i pazienti erano affetti da emofilia A grave (livello fattore VIII <1%). L'intervallo di dosaggio medio è stato di 3.6 giorni. In 91 dei 98 pazienti, sottoposti a trattamento profilattico prima dell'inizio dello studio, la frequenza del dosaggio è stata ridotta (di un 33.7% mediano).

La percentuale annualizzata globale mediana per gli episodi di sanguinamento nel braccio profilassi è stata di 1.9 (min. 0.0, max. 18.4), per gli episodi di sanguinamento spontaneo e di sanguinamento articolare 0.0 (episodi di sanguinamento spontaneo: min. 0.0, max. 18.2; episodi di sanguinamento articolare: min. 0.0, max. 13.1). Il 40% dei pazienti non ha sperimentato alcun episodio di sanguinamento.

È stato trattato con ADYNOVI un totale di 518 episodi di sanguinamento, di questi 361 episodi di sanguinamento si sono verificati nel gruppo di trattamento in acuto e 157 nel gruppo di trattamento profilattico. Il 95.9% degli episodi di sanguinamento è stato trattato con 1 o 2 iniezioni di ADYNOVI.

Nel 96.1% di tutti gli episodi di sanguinamento trattati, l'efficacia emostatica è stata classificata come eccellente o buona.

La sicurezza e l'efficacia di ADYNOVI in caso di utilizzo perioperatorio sono state valutate in uno studio di fase 3 prospettico in aperto, non controllato, multicentrico su pazienti maschi pretrattati affetti da emofilia A grave. In totale l'analisi ha incluso 15 interventi (11 interventi maggiori e 4 minori) su 15 pazienti (di età compresa tra 19 e 52 anni). L'efficacia emostatica perioperatoria è stata classificata come eccellente in tutti e 15 gli interventi (perdita ematica inferiore o pari all'atteso per lo stesso tipo di intervento eseguito in un paziente non emofiliaco).

Sicurezza ed efficacia nella popolazione pediatrica

Pazienti di <12 anni di età

Nello studio pediatrico è stato trattato un totale di 66 pazienti pretrattati affetti da emofilia A grave (32 soggetti di età <6 anni e 34 soggetti di età compresa tra 6 e <12 anni).

Il dosaggio profilattico variava da 40 a 60 UI/kg di ADYNOVI 2 volte alla settimana.

La percentuale annualizzata globale mediana è stata di 2.0 (IQR: 3.9) per i 65 soggetti della popolazione per protocollo e la percentuale mediana è stata di 0 (IQR: 1.9) sia per gli episodi di sanguinamento spontaneo sia per quelli di sanguinamento articolare. Il 37% dei pazienti non ha sperimentato alcun episodio di sanguinamento, il 72% non ha sperimentato alcun episodio di sanguinamento articolare e il 66% non ha sperimentato alcun episodio di sanguinamento spontaneo durante la profilassi.

Dei 70 episodi di sanguinamento osservati durante lo studio pediatrico, l'82.9% è stato controllato con 1 infusione e il 91.4% con 1 o 2 infusioni.

Il controllo del sanguinamento è stato classificato come eccellente o buono nel 90% degli episodi di sanguinamento.

Pazienti di età <6 anni

La sicurezza, l'immunogenicità e l'efficacia emostatica di ADYNOVI sono state valutate in uno studio di fase 3 in aperto, prospettico, multicentrico su pazienti di età <6 anni con emofilia A grave (Fattore VIII <1%) non precedentemente trattati. I pazienti hanno ricevuto un trattamento al bisogno a una dose da 10-50 UI/kg, fino a 80 U.I./kg, o un trattamento profilattico almeno una volta a settimana con una dose da 25-50 UI./kg, che poteva essere aumentata a 80 UI/kg.

L'analisi ad interim ha incluso 59 pazienti che avevano ricevuto almeno una dose. Di questi 59 pazienti trattati, 52 sono stati inclusi nell'analisi primaria della formazione di inibitori; tra questi, la formazione di inibitori è stata osservata in 10 pazienti (19.2%). Sulla base di un modello lineare generalizzato (GLM) medio con distribuzione binomiale negativa, la stima puntuale (IC al 95%) del tasso globale annualizzato di sanguinamento per i gruppi in trattamento al bisogno e in trattamento profilattico era pari rispettivamente a 3.206 (1.632–6.297) e 3,199 (2.026–5.049).

La maggior parte dei sanguinamenti ha richiesto solo un'infusione (77.7%). Nel controllo del sanguinamento, l'efficacia emostatica è stata valutata dai pazienti o dai loro caregiver come eccellente (32.7%) o buona (27.1%). Va tenuto presente che l'efficacia emostatica nel controllo del sanguinamento non è stata valutata per il 36.8% degli episodi emorragici. Questi risultati ad interim confermano la sicurezza e l'efficacia emerse negli studi condotti in pazienti pediatrici, adolescenti e adulti precedentemente trattati.

Profilassi a lungo termine in pazienti pediatrici e adulti

La sicurezza e l'efficacia a lungo termine di ADYNOVI nella profilassi e nel trattamento al bisogno di episodi di sanguinamento sono state valutate in 216 PTP pediatrici e adulti affetti da emofilia A grave che avevano partecipato ad altri studi su ADYNOVI in precedenza o erano naïve ad ADYNOVI. I partecipanti della popolazione trattata hanno ricevuto una dose fissa da 40–50 UI/kg (partecipanti di età ≥12 anni) o 40–60 UI/kg (partecipanti di età <12 anni) due volte a settimana. La dose è stata aggiustata fino a 80 UI/kg due volte a settimana laddove necessario per mantenere un livello minimo di FVIII >1%. I partecipanti che hanno scelto un regime di profilassi personalizzato (da un punto di vista farmacocinetico) hanno ricevuto dosi fino a 80 UI/kg per infusione, mirate a raggiungere un livello minimo di FVIII ≥3%, almeno due volte a settimana. I pazienti di età ≥12 anni che hanno ricevuto un regime di trattamento bisettimanale e che non hanno sperimentato alcun episodio (=zero) di sanguinamento spontaneo per un periodo di 6 mesi consecutivi potevano passare alla profilassi con dose fissa ogni 5 giorni. In assenza di episodi di sanguinamento spontaneo (=zero) per ulteriori 6 mesi, questi soggetti potevano ricevere un regime con somministrazione ogni 7 giorni. Complessivamente, l'esposizione a lungo termine è stata in media (SD) di 195.4 (101.57) giorni di esposizione (ED) alla profilassi per soggetto. La Tabella 2 riporta i valori di ABR per regime di profilassi, sede del sanguinamento ed eziologia.

L'efficacia emostatica a lungo termine è stata valutata in 910 episodi di sanguinamento trattati con ADYNOVI ed è stata classificata come eccellente o buona nell'88,5% degli episodi. In tutte le fasce di età e tanto per il regime a dose fissa quanto per il regime basato sulla PK, oltre l'85% dei trattamenti di episodi di sanguinamento è stato classificato come eccellente o buono. La maggior parte degli episodi di sanguinamento è stata controllata con una (74.0%) o due (15.4%) infusioni. Complessivamente, durante un'esposizione a lungo termine media (SD) di 195.4 (101.57) giorni di esposizione alla profilassi per paziente (mediana di 208.5 ED), il 16.7% (32/216) dei pazienti non ha sperimentato episodi di sanguinamenti durante questo periodo prolungato.

Profilassi personalizzata, studio PROPEL in soggetti adolescenti e adulti

La sicurezza e l'efficacia di ADYNOVI sono state valutate in uno studio multicentrico, in aperto, prospettico, randomizzato condotto su 121 (115 randomizzati) PTP adolescenti (età 12–18 anni) e adulti affetti da emofilia A grave per un periodo di trattamento di 12 mesi. Lo studio ha confrontato 2 regimi di dosaggio profilattici di ADYNOVI guidati da PK, mirati a livelli minimi del fattore VIII dell'1–3%, con somministrazione della dose due volte a settimana (n = 57), oppure dell'8–12%, con somministrazione della dose a giorni alterni (n = 58) mediante valutazione della percentuale di pazienti che hanno raggiunto un ABR totale pari a 0 nel secondo periodo dello studio di 6 mesi.

Le dosi profilattiche medie somministrate nel braccio con livello minimo target dell'1–3% e in quello con livello minimo target dell'8–12% sono state pari rispettivamente a 3866.1 UI/kg per anno (infusioni [SD] medie/settimana = 2.3 [0.58]) e 7532.8 UI/kg per anno (infusioni [SD] medie/settimana = 3.6 [1.18]). In seguito all'aggiustamento della dose nei primi 6 mesi di profilassi, i livelli minimi mediani nel secondo periodo di 6 mesi (basati sul saggio di coagulazione one-stage e calcolati al termine dell'intervallo di infusione pianificato) rientravano nell'intervallo da 2.10 UI/dl a 3.00 UI/dl nel braccio con livelli minimi dell'1–3% e da 10.70 UI/dl a 11.70 UI/dl nel braccio con livelli minimi dell'8–12%, a dimostrazione che il dosaggio nei 2 regimi di profilassi era generalmente adeguato a raggiungere e mantenere i livelli minimi di FVIII desiderati.

L'endpoint primario dello studio, la percentuale di soggetti che avevano un ABR totale di 0 durante il secondo periodo di 6 mesi, non è stato raggiunto nella popolazione di pazienti ITT (p = 0.0545), ma lo è stato nella popolazione per protocollo (p = 0.0154).

Complessivamente, sono stati trattati con ADYNOVI 242 episodi di sanguinamento in 66 partecipanti, di cui 155 sanguinamenti in 40 partecipanti nel braccio con livelli minimi dell'1–3% e 87 sanguinamenti in 26 partecipanti nel braccio con livelli minimi dell'8–12%. La maggior parte dei sanguinamenti (86.0%, 208/242) è stata controllata con 1 o 2 infusioni. Il controllo del sanguinamento al termine dell'episodio di sanguinamento è stato classificato come eccellente o buono nell'84.7% (205/242) dei casi di sanguinamento.

La farmacocinetica di ADYNOVI è stata valutata in uno studio di crossover con ADVATE in 26 pazienti (18 adulti e 8 adolescenti) e in 22 pazienti (16 adulti e 6 adolescenti) dopo 6 mesi di trattamento con ADYNOVI. Per entrambi i preparati è stata usata una dose singola di 45 ± 5 UI/kg. I parametri farmacocinetici (PK), elencati per gruppo di età (adulti e adolescenti) nelle tabelle seguenti, si basano sull'attività plasmatica del fattore VIII misurata mediante il test di coagulazione one-stage.

ADYNOVI ha un'emivita prolungata di 1.4 – 1.5 volte, come determinato dal test di coagulazione one-stage e dal saggio cromogenico. Sono state osservate anche una crescita della AUC e una riduzione della clearance rispetto al principio attivo di partenza ADVATE. Il recupero incrementale è stato comparabile con entrambi i preparati.

Le variazioni dei parametri farmacocinetici erano simili in entrambi i gruppi, adulti e adolescenti, e tra il test di coagulazione one-stage e il saggio del substrato cromogenico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici calcolati su 39 soggetti di età inferiore a 18 anni (analisi intent-to-treat) sono disponibili per 14 bambini (di età compresa tra 2 e <6 anni),17 ragazzi (età compresa tra 6 e <12 anni) e 8 soggetti adolescenti (età compresa tra 12 e <18 anni) (vedere tabella seguente).

La clearance media di ADYNOVI basata sul peso corporeo è risultata superiore e l'emivita media inferiore nei bambini di età <12 anni rispetto agli adulti.

Nei bambini di età <12 anni può essere necessaria una dose maggiore.

* Media stimata e DS calcolata senza paziente la cui clearance stimata è stata di 11,8 ml/(kg·h). La mediana di tutti i pazienti è di 2,78 ml/(kg·h).

^a Modello PK della popolazione con 3 campioni post-infusione basati sul calendario di prelievo randomizzato.

^b PK individuale con 12 prelievi post-infusione.

^c na, non applicabile, quando il recupero incrementale e C_max nei bambini sono stati determinati con PK individuale. Risultati del recupero incrementale e di C_max determinati con PK individuale tra parentesi.

^d T_max non è stato calcolato per i pazienti dello studio pediatrico, poiché è stato raccolto un solo campione nelle prime tre ore dopo l'infusione (15–30 minuti post-infusione).

^a Modello PK della popolazione con 3 campioni post-infusione basati sul calendario di prelievo randomizzato.

^b PK individuale con 12 prelievi post-infusione.

^c na, non applicabile, quando il recupero incrementale e C_max nei bambini sono stati determinati con PK individuale. Risultati del recupero incrementale e di C_max determinati con PK individuale tra parentesi.

^d T_max non è stato calcolato per i pazienti dello studio pediatrico, poiché è stato raccolto un solo campione nelle prime tre ore dopo l'infusione (15–30 minuti post-infusione)

I dati farmacocinetici indicano che ADYNOVI ha un'emivita circolante prolungata.

Farmacologia di sicurezza

Studi sulla sicurezza farmacologica non hanno evidenziato alcun segno di potenziale trombogenico o di effetti indesiderati sulle funzioni respiratorie o cardiovascolari.

Tossicità a lungo termine (e/o tossicità per somministrazione ripetuta)

Somministrazioni in dose singola e a dosi ripetute non hanno evidenziato alcun segno di tossicità di ADYNOVI negli animali di laboratorio (topi, ratti, conigli e scimmie cynomologous).

Una somministrazione ripetuta della porzione PEG da 20 kDa non ha evidenziato alcuna tossicità alla dose testata più alta di 65 mg/kg.

Mutagenità e cancerogenità

Non sono stati condotti studi con il principio attivo di ADYNOVI per valutare il potenziale mutageno o cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi tossicologici sugli animali per quanto riguarda la riproduzione o lo sviluppo con ADYNOVI.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, ADYNOVI non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Per la ricostituzione utilizzare solo l'acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili e il set per la somministrazione in dotazione nella confezione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 3 ore a 25 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato subito dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Non riporre in frigorifero dopo la ricostituzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare. Entro la data di scadenza stampata, il prodotto può essere prelevato dal frigorifero una sola volta per uso ambulatoriale ed essere conservato al massimo 3 mesi prima dell'uso a temperature inferiori a 30 °C. Dopo essere stato prelevato dal frigorifero ADYNOVI non può essere di nuovo conservato in frigorifero, ma deve essere eliminato.

ADYNOVI con dispositivo BAXJECT II: tenere il flaconcino con la polvere nell'imballaggio esterno per proteggere il medicamento dalla luce.

ADYNOVI con sistema BAXJECT III: tenere il blister sigillato nell'imballaggio esterno per proteggere il medicamento dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per l'eventuale presenza di particolato e di alterazione del colore. Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente.

Le soluzioni torbide o con depositi non devono essere utilizzate.

Dopo la ricostituzione la soluzione deve apparire limpida e incolore e priva di particolato. Ha un pH compreso tra 6.7 e 7.3. L'osmolalità è ≥380 mOsmol/kg.

ADYNOVI viene fornito con un dispositivo BAXJECT II per la ricostituzione o con un sistema BAXJECT III pronto all'uso in un blister sigillato (il liofilizzato e l'acqua per preparazioni iniettabili sono premontati con un sistema per la ricostituzione).

Ricostituzione con il dispositivo BAXJECT II

Per la ricostituzione utilizzare solo l'acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione in dotazione nella confezione.

1. Durante la procedura di ricostituzione utilizzare una tecnica antisettica e una superficie di lavoro piatta.
2. Lasciare che il flaconcino con ADYNOVI e la fiala con il solvente (aqua ad injectabilia) raggiungano la temperatura ambiente.
3. Togliere la capsula di chiusura dal flaconcino con ADYNOVI e dal flaconcino di solvente.
4. Pulire i tappi di gomma con un tampone imbevuto d'alcol e lasciarli asciugare prima di utilizzarli.
5. Aprire la confezione del dispositivo BAXJECT II togliendo la pellicola senza toccare la parte interna (Fig. A). Non estrarre il dispositivo dalla confezione.
6. Capovolgere la confezione. Premere verticalmente verso il basso per inserire completamente la punta di plastica trasparente attraverso il tappo del flaconcino di solvente (Fig. B).
7. Afferrare il bordo della confezione del dispositivo BAXJECT II e allontanare la confezione dal dispositivo (Fig. C). Non togliere la capsula di chiusura blu dal dispositivo BAXJECT II. Non toccare la punta di plastica viola esposta.
8. Capovolgere il sistema in modo che il flaconcino di solvente sia in alto. Inserire rapidamente la punta di plastica viola nel tappo del flaconcino di ADYNOVI, premendo verticalmente verso il basso (Fig. D). Il vuoto aspirerà il solvente nel flaconcino di ADYNOVI.
9. Agitare delicatamente fino alla completa dissoluzione di ADYNOVI. Non riporre in frigorifero dopo la ricostituzione.

Ricostituzione con il sistema BAXJECT III

Non utilizzare se la pellicola di protezione del blister non è completamente sigillata.

1. Lasciare che il blister sigillato (contiene i flaconcini con il liofilizzato e l'acqua per soluzioni iniettabili preassemblati con un sistema per la ricostituzione) raggiunga 15–25 °C.
2. Lavarsi accuratamente le mani usando sapone e acqua calda.
3. Aprire la confezione blister di ADYNOVI togliendo la pellicola di protezione. Rimuovere il sistema BAXJECT III dal blister.
4. Porre il flaconcino di ADYNOVI su una superficie piana con il flaconcino di solvente in alto (Fig. 1). Sul flaconcino di solvente è presente una striscia blu. Non rimuovere la capsula di chiusura blu fino a quando indicato in un passaggio successivo.
5. Tenendo con una mano il flaconcino di ADYNOVI nel sistema BAXJECT III, premere con decisione il flaconcino di solvente con l'altra mano fino a quando il sistema non sia completamente rientrato e il solvente scorra nel flaconcino di ADYNOVI (Fig. 2). Non inclinare il sistema fino al termine del trasferimento.
6. Verificare che il trasferimento del solvente sia stato completato. Agitare delicatamente fino alla dissoluzione completa di ADYNOVI, altrimenti la sostanza ricostituita sarà trattenuta dal filtro. Il prodotto si dissolve rapidamente (in genere in meno di 1minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione deve apparire limpida, incolore e priva di particolato.

Somministrazione

Prima della somministrazione verificare l'eventuale presenza di materiale particolato e di alterazione del colore. La soluzione deve apparire limpida o incolore. Non utilizzare soluzioni che presentano particolato o alterazioni di colore.

Il prodotto ricostituito deve essere utilizzato subito, ma in ogni caso non oltre 3 ore dopo la ricostituzione.

1. Togliere il tappo di protezione blu dal dispositivo BAXJECT II / BAXJECT III. Collegare la siringa al dispositivo BAXJECT II / BAXJECT III (Fig. E). Non aspirare aria nella siringa.
2. Capovolgere il sistema – il flaconcino di ADYNOVI ora si trova in alto. Aspirare il concentrato del fattore nella siringa tirando lentamente indietro lo stantuffo. (Fig. F).
3. Scollegare la siringa; attaccare un ago idoneo e iniettare per via endovenosa. Se un paziente deve ricevere più di un flaconcino di ADYNOVI, il contenuto di più flaconcini può essere prelevato nella stessa siringa.
   È importante ricordare che BAXJECT II è concepito solo per l'utilizzo di un solo flaconcino di ADYNOVI e di solvente. Pertanto, per un'ulteriore ricostituzione e per un ulteriore prelievo con la siringa è necessario utilizzare un secondo dispositivo BAXJECT II.
4. Somministrare ADYNOVI per un periodo di tempo non superiore a 5 minuti. La velocità massima di infusione è 10 ml/min.

65953 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Febbraio 2024