STRENSIQ sol inj 18 mg/0.45ml (en 2ml flac)

Principi attivi

Asfotase alfa, prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando colture cellulari di mammifero (cellule di ovaio di criceto cinese, CHO).

Sostanze ausiliarie

Sodio cloruro

Sodio fosfato bibasico 7 H₂O

Sodio fosfato monobasico 1 H₂O

Acqua per preparazioni iniettabili

Soluzione iniettabile (per iniezione sottocutanea).

Soluzione acquosa, limpida, leggermente opalescente oppure opalescente, da incolore a leggermente gialla; valore pH 7,4. Possono essere presenti piccole particelle trasparenti o bianche.

Natura e contenuto del contenitore: flaconcino da 2 ml o 3 ml (vetro di tipo I) con tappo in gomma butilica, sigillo in alluminio e capsula di chiusura a strappo in polipropilene.

•Strensiq 40 mg/ml soluzione iniettabile

Ogni ml di soluzione contiene 40 mg di asfotase alfa.

Ogni flaconcino da 0,3 ml di soluzione contiene 12 mg di asfotase alfa (40 mg/ml).

Ogni flaconcino da 0,45 ml di soluzione contiene 18 mg di asfotase alfa (40 mg/ml).

Ogni flaconcino da 0,7 ml di soluzione contiene 28 mg di asfotase alfa (40 mg/ml).

Ogni flaconcino da 1 ml di soluzione contiene 40 mg di asfotase alfa (40 mg/ml).

•Strensiq 100 mg/ml soluzione iniettabile

Ogni ml di soluzione contiene 100 mg di asfotase alfa.

Ogni flaconcino da 0,8 ml di soluzione contiene 80 mg di asfotase alfa (100 mg/ml).

Strensiq è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con ipofosfatasia ad esordio pediatrico, per il trattamento delle manifestazioni ossee della malattia.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con patologie metaboliche o ossee.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

•Posologia

Il regime posologico raccomandato per l'asfotase alfa è 2 mg/kg somministrati per iniezione sottocutanea tre volte alla settimana, oppure un regime posologico di 1 mg/kg somministrato per iniezione sottocutanea sei volte alla settimana.

Per maggiori dettagli consultare la tabella posologica seguente.

•Istruzioni posologiche speciali

Insufficienza renale o epatica

La sicurezza e l'efficacia di Strensiq in pazienti con insufficienza renale o epatica non sono state studiate; pertanto, non è possibile raccomandare un regime posologico specifico per questi pazienti.

Pazienti adulti

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza in pazienti di età superiore a 18 anni affetti da ipofosfatasia sono limitati.

Pazienti anziani

Non vi sono evidenze secondo cui sarebbe necessario adottare precauzioni particolari in caso di utilizzo di Strensiq in pazienti anziani.

•Modo di somministrazione

Strensiq deve essere somministrato solo per via sottocutanea. Non è destinato alla somministrazione endovenosa o intramuscolare.

Il volume massimo di soluzione da somministrare per ogni iniezione non deve superare 1 ml. Se è richiesto più di 1 ml, possono essere somministrate più iniezioni contemporaneamente.

Strensiq deve essere somministrato mediante siringhe e aghi per iniezione sterili monouso. Le siringhe devono essere di volume sufficientemente piccolo da consentire di prelevare dal flaconcino la dose prescritta nella maniera più esatta possibile.

Le sedi di iniezione devono essere alternate e attentamente monitorate per rilevare segni di eventuali reazioni.

I pazienti possono autoiniettarsi il medicamento solo se hanno ricevuto adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione». L'ipersensibilità grave o potenzialmente letale al principio attivo o a uno degli altri componenti costituisce una controindicazione alla ripresa del trattamento se la reazione di ipersensibilità non è controllabile.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità, inclusi segni e sintomi coerenti con l'anafilassi, sono state segnalate in pazienti trattati con asfotase alfa. Questi sintomi comprendono dispnea, senso di soffocamento, edema periorbitale e capogiro. Le reazioni si sono verificate entro qualche minuto dalla somministrazione sottocutanea di Strensiq e possono manifestarsi anche nei pazienti in trattamento da più di 1 anno. Altre reazioni di ipersensibilità sono state vomito, nausea, febbre, cefalea, vampate di calore, irritabilità, brividi, eritema cutaneo, eruzione cutanea, prurito e ipoestesia orale. Nel caso in cui si verifichino tali reazioni, si raccomanda di interrompere immediatamente la somministrazione e di istituire un trattamento medico appropriato. Devono essere osservate le procedure mediche standard attuali per il trattamento di emergenza.

Dopo la comparsa di una reazione grave, si devono valutare i rischi e i benefici della ripresa del trattamento con Strensiq nei singoli casi, tenendo conto anche di altri fattori che possono contribuire al rischio di insorgenza di una reazione di ipersensibilità, quali un'infezione concomitante e/o una terapia antibiotica. Se si decide di riprendere il trattamento con il medicamento, la risomministrazione deve essere eseguita sotto supervisione medica, considerando l'eventuale impiego di un pretrattamento farmacologico adeguato. I pazienti devono essere monitorati per rilevare la ricomparsa di segni e sintomi di una grave reazione di ipersensibilità.

La necessità di supervisione per le somministrazioni successive del medicamento e di una terapia di emergenza nel contesto extra-ospedaliero è a discrezione del medico curante.

L'ipersensibilità grave o potenzialmente letale costituisce una controindicazione alla ripresa del trattamento se la reazione di ipersensibilità non è controllabile.

Reazioni in sede di iniezione

La somministrazione dell'asfotase alfa può provocare reazioni locali in sede di iniezione (tra cui, in particolare, eritema, eruzione cutanea, alterazione del colore della pelle, prurito, dolore, papule, noduli, atrofia), definite come qualsiasi effetto indesiderato correlato al trattamento che si verifica durante l'iniezione o entro la fine del giorno dell'iniezione (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). In genere, queste reazioni sono state classificate come non gravi, di intensità da lieve a moderata e si sono risolte per lo più spontaneamente. La rotazione delle sedi di iniezione può contribuire a ridurre al minimo tali reazioni. Negli studi clinici, questa reazione si è verificata nella maggior parte dei pazienti interessati entro le prime 12 settimane di trattamento con l'asfotase alfa. In alcuni pazienti le reazioni in sede di iniezione si sono manifestate fino a 1 o più anni dopo l'inizio del trattamento con l'asfotase alfa.

Nel caso in cui il paziente manifesti reazioni gravi all'iniezione, la somministrazione di Strensiq deve essere interrotta e deve essere istituita una terapia medica appropriata.

Lipodistrofia

Nei pazienti trattati con STRENSIQ negli studi clinici sono state segnalate dopo diversi mesi lipodistrofie localizzate, incluse lipoatrofia e ipertrofia adiposa, nella sede di iniezione (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Si consiglia ai pazienti di seguire la tecnica di iniezione corretta e di alternare regolarmente le sedi di iniezione (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Craniosinostosi

Negli studi clinici condotti con l'asfotase alfa, la comparsa di craniosinostosi (associata a un aumento della pressione intracranica), oppure il peggioramento di una craniosinostosi preesistente e la comparsa di una malformazione di Arnold-Chiari, sono stati segnalati come eventi avversi in pazienti affetti da ipofosfatasia di età inferiore a 5 anni. Non vi sono dati sufficienti per stabilire una relazione causale fra l'esposizione a Strensiq e la progressione della craniosinostosi. La craniosinostosi è documentata nella letteratura medica pubblicata come manifestazione dell'ipofosfatasia. In uno studio sul decorso naturale dell'ipofosfatasia non trattata in pazienti con la forma infantile della malattia, la craniosinostosi si è sviluppata nel 61,3% dei pazienti tra la nascita e il 5° anno di età compiuto. Una craniosinostosi può provocare un aumento della pressione intracranica. Nei pazienti affetti da ipofosfatasia di età inferiore a 5 anni si raccomandano pertanto un monitoraggio regolare (incluso l'esame del fondo oculare per rilevare segni di papilledema) e un intervento tempestivo in caso di aumento della pressione intracranica.

Calcificazioni ectopiche

Negli studi clinici condotti con l'asfotase alfa, sono state segnalate calcificazioni oculari (congiuntivali e corneali) e nefrocalcinosi nei pazienti con ipofosfatasia. Non vi sono dati sufficienti per stabilire una relazione causale fra l'esposizione a Strensiq e le calcificazioni ectopiche. Le calcificazioni oculari (congiuntivali e corneali) e la nefrocalcinosi sono documentate come manifestazioni dell'ipofosfatasia nella letteratura medica pubblicata. In uno studio sul decorso naturale dell'ipofosfatasia non trattata in pazienti con la forma infantile della malattia, la nefrocalcinosi si è sviluppata nel 51,6% dei pazienti tra la nascita e il 5° anno di età compiuto. Nei pazienti con ipofosfatasia si raccomanda pertanto di eseguire esami oftalmologici ed ecografie renali prima di iniziare il trattamento e a intervalli regolari.

Concentrazioni sieriche di ormone paratiroideo e calcio

Nei pazienti affetti da ipofosfatasia trattati con l'asfotase alfa, le concentrazioni sieriche di ormone paratiroideo possono aumentare, in particolare durante le prime 12 settimane di terapia. Si raccomanda pertanto di monitorare le concentrazioni di ormone paratiroideo e i livelli di calcio nel siero nei pazienti trattati con l'asfotase alfa. Può essere eventualmente necessaria la somministrazione di integratori di calcio e di vitamina D per via orale.

Aumento ponderale sproporzionato

I pazienti possono manifestare un aumento di peso sproporzionato. Si raccomanda la supervisione della dieta.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Non sono stati effettuati studi d'interazione con l'asfotase alfa. Sulla base della struttura e della farmacocinetica, è improbabile che l'asfotase alfa influisca sul metabolismo mediato dal citocromo P450.

L'asfotase alfa contiene un dominio catalitico della fosfatasi alcalina non tessuto-specifica umana. La somministrazione dell'asfotase alfa influisce sui risultati delle misurazioni di routine della fosfatasi alcalina sierica eseguite nei laboratori ospedalieri, determinando valori di attività della fosfatasi alcalina sierica di diverse migliaia di unità per litro. I risultati dell'attività dell'asfotase alfa non devono essere interpretati allo stesso modo dei valori dell'attività della fosfatasi alcalina sierica, poiché i due enzimi hanno caratteristiche diverse.

La fosfatasi alcalina (AP) è utilizzata come reagente di rilevamento in molti test di laboratorio di routine. In caso di presenza di asfotase alfa nei campioni di laboratorio, possono risultare valori che si discostano dalla norma.

Il medico curante deve informare il laboratorio di analisi che il paziente viene trattato con un medicamento che può interferire con le concentrazioni di AP. Nei pazienti trattati con Strensiq possono essere considerati test alternativi (ossia che non utilizzano un sistema reporter coniugato con AP).

Gravidanza

Esistono dati insufficienti relativi all'uso dell'asfotase alfa in donne in gravidanza.

Dopo la somministrazione sottocutanea ripetuta in femmine di topo gravide nell'intervallo di dosaggio terapeutico (> 0,5 mg/kg), concentrazioni di asfotase alfa erano quantificabili nel feto a tutte le dosi testate, suggerendo che evidentemente l'asfotase alfa può attraversare la placenta. Non sono disponibili sufficienti studi sugli animali relativi alla tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). L'utilizzo dell'asfotase alfa durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive è sconsigliato.

Allattamento

Esistono dati insufficienti su un'eventuale escrezione dell'asfotase alfa nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con l'asfotase alfa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi preclinici sulla fertilità condotti negli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sullo sviluppo embriofetale.

Strensiq non ha effetti (o ha effetti trascurabili) sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di supporto sulla sicurezza rispecchiano l'esposizione in 112 pazienti con ipofosfatasia a esordio perinatale/infantile (n = 89), giovanile (n = 22) e in età adulta (n = 1) (età all'arruolamento nello studio da 1 giorno a 66,5 anni) trattati con l'asfotase alfa, con una durata di trattamento compresa tra 1 giorno e 391,9 settimane [7,5 anni]). Gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono stati reazioni nella sede di iniezione ed effetti indesiderati associati all'iniezione. Nella maggior parte dei casi queste reazioni non sono state gravi e hanno avuto un'intensità lieve o moderata. Sono stati segnalati alcuni casi di reazioni anafilattoidi/reazioni di ipersensibilità nel contesto degli studi clinici.

Gli effetti indesiderati sono stati osservati negli studi clinici. Gli effetti indesiderati osservati con l'asfotase alfa sono elencati secondo la classificazione sistemica organica e per termine preferito in base alla frequenza, secondo la convenzione MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni anafilattoidi, ipersensibilità.

Infezioni ed infestazioni

Comune: cellulite in sede di iniezione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: aumentata tendenza all'ematoma.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipocalcemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Patologie vascolari

Comune: vampate di calore.

Patologie gastrointestinali

Comune: ipoestesia orale, nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eritema.

Comune: alterazione del colore della pelle, disturbi cutanei (smagliature).

Patologie renali e urinarie

Comune: nefrolitiasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore agli arti.

Comune: mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione, febbre, irritabilità.

Comune: brividi.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto comune: contusione.

Comune: cicatrice.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Reazioni in sede di iniezione

Le reazioni in sede di iniezione (ad es. atrofia, ascesso, eritema, alterazione del colore della pelle, dolore, prurito, chiazze cutanee, tumefazione, contusione, lividi, lipodistrofie (lipoatrofia o ipertrofia adiposa), indurimento, noduli, eruzione cutanea, papule, ematoma, infiammazione, calcificazione, orticaria, ipertermia, emorragia, cellulite, cicatrice, massa tissutale, stravaso, esfoliazione e vescicole in sede di iniezione) sono gli effetti indesiderati più comuni, osservati in circa il 74% dei pazienti negli studi clinici. Nella maggior parte dei casi, le reazioni in sede di iniezione sono state lievi e si sono risolte spontaneamente; la maggioranza (> 99%) è stata segnalata come non grave.

Un paziente si è ritirato dallo studio a causa di una reazione di ipersensibilità in sede di iniezione.

Ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità comprendono eritema/rossore, piressia/febbre, eruzione cutanea, prurito, irritabilità, nausea, vomito, dolore, rigidità/brividi, ipoestesia orale, cefalea, vampate di calore, tachicardia, tosse e segni e sintomi coerenti con anafilassi. Sono state ricevute anche alcune segnalazioni di casi di reazioni anafilattoidi/di ipersensibilità, associati a segni e sintomi di dispnea, senso di soffocamento, edema periorbitale e capogiro.

Immunogenicità

Esiste un potenziale immunogenico. Tra 109 pazienti affetti da ipofosfatasia inclusi negli studi clinici di cui erano disponibili i dati anticorpali post-basale, 97 (89,0%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-farmaco in qualche momento dopo l'inizio del trattamento con Strensiq. Tra questi 97 pazienti, 55 (56,7%) presentavano anche anticorpi neutralizzanti in alcuni punti di rilevazione temporale dopo l'inizio del trattamento. La risposta immunitaria (con o senza presenza di anticorpi neutralizzanti) era dipendente dal tempo. Negli studi clinici non è stato dimostrato un effetto della presenza di anticorpi sull'efficacia clinica o sulla sicurezza. I dati derivati da osservazioni successive all'introduzione sul mercato suggeriscono tuttavia che lo sviluppo di anticorpi potrebbe influire sull'efficacia clinica.

Nel corso degli studi clinici non è stata osservata alcuna correlazione tra la comparsa di effetti indesiderati e lo stato immunitario. Alcuni pazienti che risultavano positivi agli anticorpi anti-farmaco hanno manifestato reazioni in sede di iniezione e/o ipersensibilità. Tuttavia, non è stata osservata nel corso degli studi una tendenza coerente nella frequenza di tali reazioni tra pazienti che sono risultati in qualche momento positivi agli anticorpi anti-farmaco e pazienti in cui gli anticorpi anti-farmaco non sono mai stati rilevati per l'intera durata degli studi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto collaterale sospetto, nuovo o serio attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di un sovradosaggio.

Codice ATC

A16AB13

Meccanismo d'azione

L'asfotase alfa è una proteina di fusione umana ricombinante costituita dell'ectodominio della fosfatasi alcalina non tessuto-specifica e da un frammento Fc-deca-aspartato, espressa in una linea di cellule di ovaio di criceto cinese geneticamente modificata. L'asfotase alfa è una glicoproteina solubile comprendente due catene polipeptidiche identiche, ciascuna con una lunghezza di 726 aminoacidi, costituite (i) dal dominio catalitico della fosfatasi alcalina non tessuto-specifica umana, (ii) dal dominio Fc dell'immunoglobulina G1 umana e (iii) da un dominio peptidico deca-aspartato.

Ipofosfatasia

L'ipofosfatasia è una malattia genetica rara, grave e potenzialmente fatale, causata da una o più mutazioni con perdita di funzione (loss of function) del gene che codifica per la fosfatasi alcalina non tessuto-specifica. L'ipofosfatasia è responsabile di una serie di manifestazioni ossee, tra cui rachitismo/osteomalacia, alterazioni del metabolismo del calcio e del fosfato, disturbi della crescita e della mobilità e, inoltre, di insufficienza respiratoria che può richiedere supporto ventilatorio nonché di convulsioni che rispondono alla somministrazione di vitamina B6.

Meccanismo d'azione

L'asfotase alfa, una proteina di fusione umana ricombinante costituita dell'ectodominio della fosfatasi alcalina non tessuto-specifica e da un frammento Fc-deca-aspartato con attività enzimatica, promuove la mineralizzazione dello scheletro nei pazienti affetti da ipofosfatasia.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione»

Efficacia clinica

L'endpoint primario in tutti gli studi di omologazione è stata la valutazione radiologica della struttura ossea sulla base del punteggio della scala Radiographic Global Impression of Change (RGI-C, impressione radiografica globale del cambiamento). Le radiografie dei polsi e delle ginocchia eseguite nei pazienti sono state valutate sulla base dei punteggi RGI-C per rilevare i seguenti segni: evidente slargamento dell'epifisi, svasatura metafisaria, irregolarità della zona di calcificazione provvisoria, radiotrasparenze metafisarie, sclerosi metadiafisaria, osteopenia, calcificazioni «a popcorn» metadiafisarie, demineralizzazione delle metafisi distali, fasce di radiotrasparenza parallele alle fisi e «lingue» di radiotrasparenza.

Radiologi esperti hanno valutato le radiografie eseguite al basale e dopo il trattamento e hanno confrontato la patologia ossea sulla base dei punteggi RGI-C ottenuti. I punteggi sono stati attribuiti nel modo seguente: -3 = peggioramento grave, -2 = peggioramento moderato, -1 = peggioramento minimo, 0 = nessuna variazione, +1 = miglioramento minimo, +2 = miglioramento sostanziale, +3 = guarigione quasi completa o completa. Nei singoli studi sono stati definiti ulteriori parametri importanti, come indicato.

Studio ENB-006-09/ENB-008-10

Lo studio ENB-006-09/ENB-008-10 era uno studio in aperto, randomizzato, relativo al dosaggio. Nello studio sono stati arruolati tredici pazienti: 12 hanno completato lo studio e 1 l'ha interrotto (interruzione anticipata dello studio a causa di un intervento chirurgico in elezione per scoliosi, programmato in precedenza). Alla conclusione dello studio, la durata mediana del trattamento dei pazienti è stata di oltre 76 mesi (6,3 anni) (da 1 a 79 mesi). 5 pazienti presentavano sintomi di ipofosfatasia prima dei 6 mesi di età e 8 pazienti dopo i 6 mesi di età. L'età era compresa tra 6 e 12 anni all'inclusione nello studio, e tra 10 e 18 anni al completamento dello stesso, con nove pazienti che hanno compiuto tra 13 e 17 anni nel corso dello studio. Lo studio ha utilizzato controlli storici provenienti dallo stesso centro in cui i pazienti hanno ricevuto l'asfotase alfa. I controlli erano stati trattati con un protocollo di gestione clinica simile. Gli obiettivi primari e secondari di questo studio erano la valutazione dell'efficacia dell'asfotase alfa sulla base della progressione della gravità del rachitismo rilevata mediante valutazione delle radiografie dello scheletro con la scala RGI-C, sulla base del decorso dell'osteomalacia determinato mediante biopsie ossee della cresta iliaca accoppiate, nonché sulla base della crescita.

Effetti dell'asfotase alfa sul quadro radiologico

Nella maggior parte dei casi, i pazienti trattati con l'asfotase alfa hanno presentato un aumento dei punteggi RGI-C a +2 oppure +3 nei primi 6 mesi di trattamento, e tale effetto è stato mantenuto con la continuazione del trattamento. Nei controlli storici non si è registrata alcuna variazione nel corso del tempo. L'endpoint primario di efficacia, cioè un miglioramento significativo (p < 0,05) sia rispetto ai valori iniziali (basale) sia rispetto ai controlli storici, è stato raggiunto.

Biopsia ossea

Prima di eseguire la biopsia ossea, è stata somministrata tetraciclina per la marcatura ossea in due cicli di trattamento di 3 giorni (a distanza di 14 giorni). Per l'analisi istologica dei campioni bioptici è stato utilizzato il software Osteomeasure (Osteometrics, USA). In 10 pazienti del gruppo per protocol (vale a dire escludendo i pazienti che avevano ricevuto vitamina D orale tra il basale e la settimana 24), sottoposti a biopsia della cresta iliaca prima e dopo il trattamento con l'asfotase alfa, è stato osservato un miglioramento, testimoniato da riduzioni dello spessore e del volume dell'osteoide:

-Lo spessore medio (deviazione standard, DS) dell'osteoide era pari a 12,8 (3,5) µm al basale e a 9,5 (5,1) µm alla settimana 24.

-Il rapporto medio (DS) volume dell'osteoide/volume dell'osso era pari all'11,8 (5,9)% al basale e all'8,6 (7,2)% alla settimana 24.

-Il tempo medio di ritardo (DS) della mineralizzazione è stato di 93 (70) giorni al basale e di 119 (225) giorni alla settimana 24.

Crescita

Lo sviluppo di altezza, peso e circonferenza della testa è stato rilevato mediante le curve di crescita dei «Centers for Disease Control and Prevention» (CDC) statunitensi (serie di curve percentili che illustrano la distribuzione).

Fra i pazienti trattati con l'asfotase alfa, 11 pazienti su 13 hanno presentato un evidente e persistente recupero della crescita con aumento dell'altezza, evidenziato dallo spostamento nel corso del tempo verso un più alto percentile nelle curve di crescita dei CDC. 1 paziente su 13 non ha manifestato alcun evidente recupero della crescita e per 1 paziente non erano disponibili dati sufficienti a consentire una valutazione.

Tra i controlli storici, 1 paziente su 16 ha manifestato un evidente recupero della crescita con aumento dell'altezza, mentre 12 pazienti su 16 non hanno manifestato alcun recupero della crescita e in 3 pazienti su 16 i dati non hanno consentito di trarre conclusioni.

Studio ENB-002-08/ENB-003-08

Lo studio ENB-002-08/ENB-003-08 era uno studio in aperto, non randomizzato e non controllato. Nello studio iniziale sono stati arruolati 11 pazienti, di cui 10 sono entrati nello studio di estensione e 9 lo hanno completato. Al completamento dello studio, i pazienti avevano ricevuto un trattamento con una durata mediana di oltre 79 mesi (6,6 anni) (da 1 a > 84 mesi). L'esordio dell'ipofosfatasia era avvenuto in tutti i pazienti prima dei 6 mesi di età. L'età all'inizio del trattamento nello studio era compresa tra 0,5 e 35 mesi.

Lo studio ENB-002-08/ENB-003-08 ha raggiunto il suo endpoint primario di efficacia, cioè il miglioramento della gravità del rachitismo alla settimana 24, rilevato mediante valutazione delle radiografie scheletriche con il punteggio RGI-C:

Sette degli undici pazienti del gruppo per l'analisi completa (Full Analysis Set) hanno raggiunto punteggi RGI-C di +2 alla settimana 24, rispetto alle radiografie eseguite al basale. Il miglioramento della gravità del rachitismo (misurato mediante la scala RGI-C) è stato mantenuto per almeno 72 mesi di trattamento di follow-up (inclusi almeno 84 mesi in 4 pazienti).

Cinque pazienti su 11 hanno manifestato un evidente recupero della crescita con aumento dell'altezza. All'ultima valutazione (n = 10; 9 di questi pazienti erano stati sottoposti ad almeno 72 mesi di trattamento), i miglioramenti mediani dello z-score rispetto al basale sono stati 1,93 per la crescita in lunghezza/altezza e 2,43 per il peso corporeo. L'aumento dell'altezza ha mostrato evidenti oscillazioni, che potrebbero rispecchiare il grado più severo di malattia e il più alto tasso di morbilità in questi pazienti più giovani.

Studio ENB-010-10

Lo studio ENB-010-10 era uno studio in aperto, controllato, condotto in 69 pazienti di età compresa tra 1 giorno e 72 mesi con ipofosfatasia a esordio perinatale/infantile. L'età media all'esordio dei sintomi era 1,49 mesi. I pazienti sono stati trattati con STRENSIQ, a una dose di 6 mg/kg alla settimana, per le prime 4 settimane. Tutti i pazienti hanno iniziato lo studio con una dose di asfotase alfa di 6 mg/kg alla settimana. La dose è stata aumentata per 11 pazienti durante lo studio. Tra questi 11 pazienti, in 9 la dose è stata aumentata specificamente per migliorare la risposta clinica. 38 pazienti sono stati trattati per almeno 2 anni (24 mesi) e 6 pazienti per almeno 5 anni (60 mesi).

Alla settimana 48, 50/69 pazienti (72,5%) trattati («full analysis set») hanno raggiunto punteggi nella scala «Radiographic Global Impression of Change» ≥2 e sono stati considerati responder. I miglioramenti del punteggio RGI-C mediano sono stati mantenuti nel corso del trattamento, che ha avuto una durata compresa tra 0,9 e 302,3 settimane, anche se dopo la settimana 96 sono disponibili i dati di un minor numero di pazienti (in totale 29 pazienti sono stati seguiti dopo la settimana 96 e ≤8 pazienti dopo la settimana 192).

Lo sviluppo di altezza, peso corporeo e circonferenza della testa è stato rilevato mediante le curve di crescita (come serie di curve percentili che illustrano la distribuzione) dei «Centers for Disease Control and Prevention» (CDC) statunitensi. Complessivamente, 24/69 (35%) pazienti hanno mostrato un evidente recupero della crescita con un aumento dell'altezza e 32/69 (46%) pazienti hanno mostrato un evidente aumento ponderale. Tale andamento è dimostrato dallo spostamento nel corso del tempo verso un più alto percentile nelle curve di crescita dei CDC. 40/69 pazienti e 32/69 pazienti non hanno mostrato alcun evidente recupero della crescita rispettivamente per l'altezza e il peso. Per 4 pazienti non erano disponibili dati sufficienti a consentire una valutazione e per 1 paziente la valutazione non ha potuto essere eseguita con certezza.

Studio ENB-009-10

Lo studio ENB-009-10 era uno studio in aperto, randomizzato. Nel periodo di trattamento primario, i pazienti sono stati randomizzati a un gruppo di trattamento. Sono stati inclusi 19 pazienti, 14 hanno completato lo studio e 5 l'hanno interrotto anticipatamente. Alla conclusione dello studio, la durata mediana del trattamento dei pazienti è stata di oltre 60 mesi (da 24 a 68 mesi). Le prime manifestazioni dell'ipofosfatasia si erano presentate prima dei 6 mesi di età in 4 pazienti, in un'età compresa tra 6 mesi e 17 anni in 14 pazienti e dopo i 18 anni di età in 1 paziente. L'età era compresa tra 13 e 66 anni all'inclusione nello studio, e tra 17 e 72 anni al completamento dello stesso. L'endpoint primario per la valutazione dell'efficacia clinica in questo studio era costituito dai risultati di campioni bioptici prelevati dalla cresta iliaca bilateralmente.

I pazienti sono stati sottoposti a biopsia ossea della cresta iliaca, come partecipanti al gruppo di controllo oppure prima e dopo il trattamento con l'asfotase alfa. È stato riscontrato quanto segue:

-Gruppo di controllo trattato con lo standard di cura (5 pazienti valutabili): il ritardo medio (DS) della mineralizzazione è stato di 226 (248) giorni al basale e di 304 (211) giorni alla settimana 24.

-Gruppo trattato con asfotase alfa 0,3 mg/kg/die (4 pazienti valutabili): il ritardo medio (DS) della mineralizzazione è stato di 1236 (1468) giorni al basale e di 328 (200) giorni alla settimana 48.

-Gruppo trattato con asfotase alfa 0,5 mg/kg/die (5 pazienti valutabili): il ritardo medio (DS) della mineralizzazione è stato di 257 (146) giorni al basale e di 130 (142) giorni alla settimana 48.

Supporto ventilatorio

Negli studi condotti in pazienti con ipofosfatasia a esordio infantile, la funzione respiratoria è stata definita come importante endpoint secondario. Il decorso naturale dell'ipofosfatasia a esordio infantile non trattata suggerisce una mortalità elevata se si rende necessario il supporto ventilatorio.

Negli studi ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pazienti) ed ENB-010-10 (69 pazienti), entrambi in aperto, non randomizzati, non controllati, in pazienti di età compresa fra 0,1 e 312 settimane al basale, 69 pazienti hanno completato gli studi, mentre 11 li hanno interrotti. I pazienti sono stati sottoposti a un trattamento con durata mediana di 27,6 mesi (da 1 giorno a 90 mesi). 29 pazienti su 80 hanno richiesto un supporto ventilatorio al basale.

Per 16 pazienti vi era l'indicazione del supporto ventilatorio invasivo (intubazione o tracheostomia) al basale (un paziente aveva avuto un breve periodo di ventilazione non invasiva al basale prima del trasferimento). Sette pazienti sono stati svezzati dal supporto ventilatorio invasivo (periodo con supporto: da 12 a 168 settimane); 4 di questi pazienti non hanno più richiesto supporto ventilatorio e 3 pazienti necessitavano di supporto ventilatorio non invasivo. Cinque di questi 7 pazienti avevano ottenuto un punteggio RGI-C ≥2. Cinque pazienti hanno continuato a richiedere supporto ventilatorio invasivo; 4 di loro con punteggio RGI-C ≤2; tre pazienti sono deceduti durante il supporto ventilatorio e un paziente ha revocato il consenso. 13 pazienti necessitavano di supporto ventilatorio non invasivo al basale. 10 pazienti sono stati svezzati dal supporto ventilatorio (periodo con supporto ventilatorio da 3 a 216 settimane); 9 di questi 10 pazienti hanno ottenuto un punteggio RGI-C ≥2, solo 1 paziente aveva un punteggio RGI-C < 2. Due pazienti hanno richiesto supporto ventilatorio invasivo e 1 paziente ha dovuto proseguire il supporto ventilatorio non invasivo. Tutti i 3 pazienti sono deceduti, con un punteggio RGI-C < 2.

Assorbimento

I valori stimati della biodisponibilità assoluta e della velocità di assorbimento dopo somministrazione sottocutanea sono stati rispettivamente 0,602 (IC al 95%: 0,567, 0,638) o 60,2% e 0,572 (IC al 95%: 0,338, 0,967)/die o 57,2%.

Distribuzione

I valori stimati del volume di distribuzione centrale e periferico per un paziente di peso corporeo di 70 kg sono stati rispettivamente 5,66 litri (IC al 95%: 2,76, 11,6) e 44,8 litri (IC al 95%: 33,2; 60,5).

Metabolismo

Nessun dato.

Eliminazione

I valori stimati della clearance centrale e periferica per un paziente di peso corporeo di 70 kg sono stati rispettivamente 15,8 litri/die (IC al 95%: 13,2, 18,9) e 51,9 litri/die (IC al 95%: 44,0, 61,2).

I fattori estrinseci che hanno influito sull'esposizione farmacocinetica all'asfotase alfa sono stati l'attività specifica della formulazione e il contenuto totale di acido sialico. L'emivita di eliminazione media (± DS) dopo somministrazione sottocutanea è stata di 2,28 ± 0,58 giorni.

Nei pazienti adulti con ipofosfatasia a esordio pediatrico, la farmacocinetica dell'asfotase alfa a dosi di 0,5, 2 e 3 mg/kg somministrate tre volte alla settimana è risultata coerente con quella osservata in bambini e adolescenti con ipofosfatasia a esordio pediatrico e, pertanto, ha confermato la dose omologata di 6 mg/kg/settimana nel trattamento di pazienti adulti con ipofosfatasia a esordio pediatrico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica dell'asfotase alfa è stata valutata in uno studio di determinazione della dose multicentrico, in aperto, della durata di un mese, condotto in pazienti adulti affetti da ipofosfatasia. La coorte 1 dello studio (n = 3) ha ricevuto 3 mg/kg di asfotase alfa per via endovenosa (e.v.) la prima settimana, seguiti da 3 dosi di 1 mg/kg per via sottocutanea a intervalli settimanali, dalla settimana 2 alla 4. La coorte 2 dello studio (n = 3) ha ricevuto 3 mg/kg di asfotase alfa per via endovenosa la prima settimana, seguiti da 3 dosi di 2 mg/kg per via sottocutanea a intervalli settimanali, dalla settimana 2 alla 4. Dopo infusione endovenosa di 3 mg/kg nell'arco di 1,08 ore, il T_max (tempo alla concentrazione plasmatica massima) mediano era compreso tra 1,25 e 1,50 ore, mentre la C_max (concentrazione plasmatica massima) media (DS) variava tra 42 694 (8443) e 46 890 (6635) U/l nelle coorti studiate. La biodisponibilità assoluta dopo la prima e la terza somministrazione sottocutanea era compresa tra il 45,8% e il 98,4%, con un T_max mediano compreso tra 24,2 e 48,1 ore. Dopo la somministrazione sottocutanea una volta alla settimana di 1 mg/kg nella coorte 1, l'AUC (area sotto la curva) media (DS) nell'arco per l'intervallo tra due somministrazioni (AUCτ) è stata pari a 66 034 (19 241) e 40 444 (n = 1) U*h/l, rispettivamente dopo la prima e la terza dose. Dopo la somministrazione sottocutanea di 2 mg/kg una volta alla settimana nella coorte 2, l'AUCτ media (DS) è stata pari a 138 595 (6958) e 136 109 (41 875) U*h/l, rispettivamente dopo la prima e la terza dose.

I dati farmacocinetici derivati da tutti gli studi clinici sono stati analizzati con metodi di farmacocinetica di popolazione. I parametri farmacocinetici caratterizzati mediante l'analisi di farmacocinetica di popolazione rappresentano la popolazione complessiva di pazienti con ipofosfatasia, di età compresa tra 1 giorno e 66 anni, con dosi sottocutanee fino a 28 mg/kg/settimana e con diverse coorti in base all'età di esordio della malattia. All'inclusione nello studio, il 25% (15 su 60) della popolazione complessiva dei pazienti era composto da adulti (> 18 anni).

Linearità/Non linearità

Sulla base dei risultati dell'analisi di farmacocinetica di popolazione si è concluso che l'asfotase alfa, a dosi sottocutanee fino a 28 mg/kg/settimana, presenta una farmacocinetica lineare. Il modello ha evidenziato che il peso corporeo influisce sulla clearance e sul volume di distribuzione dell'asfotase alfa. Si prevede che l'esposizione farmacocinetica aumenti al crescere del peso corporeo. L'effetto dell'immunogenicità sulla farmacocinetica dell'asfotase alfa è variato nel corso del tempo, a causa della dipendenza dell'immunogenicità dal tempo. Secondo le stime, l'esposizione farmacocinetica si riduce complessivamente di meno del 20%.

Negli studi di sicurezza preclinici condotti nel ratto, per nessuna dose o via di somministrazione sono stati osservati effetti indesiderati specifici per un determinato sistema organico.

Dopo la somministrazione endovenosa nel ratto di dosi comprese tra 1 e 180 mg/kg, sono state osservate reazioni acute all'iniezione dipendenti dalla dose e dal tempo, che sono state transitorie e si sono risolte spontaneamente.

Calcificazioni ectopiche e reazioni in sede di iniezione sono state osservate nella scimmia in seguito a somministrazione sottocutanea dell'asfotase alfa a dosi giornaliere fino a 10 mg/kg per 26 settimane. Questi effetti sono rimasti circoscritti alle sedi di iniezione e sono risultati parzialmente o completamente reversibili.

Non si sono osservate evidenze di calcificazioni ectopiche negli altri tessuti esaminati.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità riproduttiva e dello sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Tuttavia, in circa il 75% delle femmine di coniglio gravide trattate con dosi endovenose fino a 50 mg/kg/die di asfotase alfa sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco, il che può compromettere la rilevazione della tossicità riproduttiva.

Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare il potenziale genotossico e cancerogeno dell'asfotase alfa.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

30 mesi.

La stabilità chimico-fisica della soluzione è stata dimostrata per 3 ore a una temperatura compresa tra 23°C e 27°C.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce (e/o dall'umidità).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso e deve essere perforato una sola volta. La soluzione residua inutilizzata contenuta nel flaconcino deve essere eliminata.

Strensiq deve essere somministrato mediante siringhe e aghi per iniezione sterili monouso. Le siringhe devono essere di volume sufficientemente piccolo da consentire, se possibile, di prelevare dal flaconcino la dose esatta prescritta. Devono essere rispettate condizioni asettiche.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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Ottobre 2021