REVESTIVE subst sèche 5 mg c solv

Principi attivi

Teduglutide*.

* Un analogo del peptide glucagone-simile 2 (GLP-2), prodotto con cellule di Escherichia coli mediante la tecnica del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

L-istidina, mannitolo, sodio fosfato monoidrato, sodio fosfato dibasico eptaidrato, sodio idrossido (per la regolazione del pH), acido cloridrico (per la regolazione del pH).

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni flaconcino contiene 0,70 mg di sodio.

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per somministrazione sottocutanea.

La polvere è bianca e il solvente è limpido e incolore.

Un flaconcino di polvere contiene 5 mg di teduglutide.

Una siringa preriempita contiene 0,5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Dopo ricostituzione, ogni flaconcino contiene 5 mg di teduglutide in 0,5 ml di soluzione, corrispondenti ad una concentrazione di 10 mg/ml.

Revestive è indicato per il trattamento di pazienti affetti da sindrome dell'intestino corto (SBS) a partire da 1 anno di età, che dipendono dalla nutrizione parenterale. Dopo un intervento chirurgico è necessario prevedere innanzitutto un periodo di adattamento dell'intestino e i pazienti devono raggiungere condizioni stabili.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specialista con esperienza nel trattamento di pazienti con sindrome dell'intestino corto (SBS).

L'effetto del trattamento deve essere costantemente rivalutato (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Efficacia clinica»). Le valutazioni cliniche eseguite dal medico devono tenere in considerazione gli obiettivi terapeutici individuali e le preferenze del paziente. Se dopo 6 mesi non si raggiunge una sostanziale riduzione del volume di infusione settimanale, è necessario riconsiderare la necessità di continuare il trattamento. Dati limitati provenienti da studi clinici non controllati su pazienti adulti hanno mostrato che in alcuni pazienti la risposta al trattamento è più lenta (cioè in quelli in cui è ancora presente colon in continuità o ileo distale/terminale); se non si consegue un miglioramento generale dopo 12 mesi, la necessità di continuare il trattamento deve essere riconsiderata.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti prodotti con biotecnologie, si raccomanda di registrare il nome e il numero di lotto del medicamento utilizzato in ogni trattamento.

Se è stata dimenticata una dose, si raccomanda di somministrarla appena possibile nello stesso giorno. Non prendere due dosi nello stesso giorno.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Revestive è di 0,05 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno mediante somministrazione sottocutanea. Il volume da iniettare in base al peso corporeo è riportato nella tabella sottostante (Tabella 1). L'effetto del trattamento deve essere valutato dopo 6 mesi. Per i pazienti che non ricevono più nutrizione parenterale si raccomanda di continuare il trattamento.

Tabella 1:

* Deve essere impiegata una siringa per iniezioni per adulti da 1 ml o più piccola con scala a intervalli da 0,02 ml o inferiori.

Bambini e adolescenti (≥1 anno)

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento di bambini e adolescenti con sindrome dell'intestino corto (SBS).

La dose di Revestive raccomandata nei bambini e negli adolescenti (da 1 a 17 anni di età) è la stessa prevista per gli adulti (0,05 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno). Il volume da iniettare in base al peso corporeo è riportato nella Tabella 2 sottostante.

Si raccomanda un periodo di trattamento di 6 mesi prima di valutarne l'effetto.

Tabella 2

*Deve essere impiegata una siringa per iniezioni per bambini e adolescenti da 0,5 ml o più piccola con scala a intervalli da 0,01 ml.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In base ai risultati di uno studio condotto in soggetti di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi lievi e moderati della funzionalità epatica. Revestive non è stato studiato in pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti adulti o nei bambini e negli adolescenti con disturbi lievi della funzionalità renale. Nei pazienti adulti e nei bambini e negli adolescenti con disturbi moderati o severi della funzionalità renale (clearance della clearance < 50 ml/min) e nei pazienti con malattia renale in stadio terminale, la dose giornaliera deve essere ridotta del 50% (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Se si somministra Revestive immediatamente prima di una dialisi, è possibile che teduglutide venga eliminata tramite la dialisi e che ciò possa portare a un sottodosaggio. Nei pazienti dializzati, nei giorni di dialisi è opportuno considerare la somministrazione di Revestive dopo la dialisi.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Revestive nei bambini piccoli di età inferiore a 1 anno non è dimostrata. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

La soluzione ricostituita deve essere somministrata una volta al giorno mediante iniezione sottocutanea, alternando le sedi di iniezione. Come sedi sono indicati le cosce, la parte superiore delle braccia e l'addome. Revestive non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere la rubrica «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione».

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti.

Neoplasia maligna attiva gastrointestinale (tratto gastrointestinale, fegato e cistifellea, pancreas).

Pazienti con anamnesi di neoplasie maligne del tratto gastrointestinale, del tratto epatobiliare o del pancreas, negli ultimi cinque anni.

Polipi colorettali

Adulti

Durante gli studi clinici è stata accertata la presenza di polipi colorettali. Nei sei mesi precedenti l'inizio della terapia con Revestive deve essere eseguita una colonscopia completa con escissione di eventuali polipi. Si raccomanda di eseguire una colonscopia di controllo (o altra metodica per imaging) dopo uno-due anni dall'inizio della terapia con Revestive. Sono raccomandate ulteriori colonscopie di controllo a intervalli di cinque anni o (se necessario) a cadenza più ravvicinata per pazienti ad alto rischio. Se viene individuato un polipo, si raccomanda di seguire le linee guida applicabili per il follow-up dei polipi. In caso di diagnosi di carcinoma colorettale, la terapia con Revestive deve essere interrotta (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

Prima di iniziare il trattamento con Revestive, tutti i bambini e gli adolescenti devono essere sottoposti all'esame del sangue occulto nelle feci. La presenza inspiegabile di sangue nelle feci richiede l'esecuzione di una colonscopia/sigmoidoscopia. Successivamente, l'esame del sangue occulto nelle feci deve essere eseguito annualmente nei bambini e negli adolescenti per tutta la durata del trattamento con Revestive.

La colonscopia/sigmoidoscopia è raccomandata per tutti i bambini e gli adolescenti dopo un anno di trattamento; durante il trattamento continuo con Revestive si raccomanda di eseguire una colonscopia/sigmoidoscopia di controllo ogni 5 anni, necessaria anche in caso di sanguinamento gastrointestinale di nuova comparsa o inspiegabile.

Neoplasie gastrointestinali e del tratto epatobiliare

L'attività farmacologica del medicamento e i riscontri degli studi sugli animali e sull'uomo permettono di concludere che Revestive può potenzialmente causare alterazioni iperplasiche dell'intestino tenue e del tratto epatobiliare, comprese neoplasie.

I pazienti devono essere monitorati clinicamente per valutare l'eventuale insorgenza di neoplasie dell'intestino tenue e del tratto epatobiliare. L'endoscopia gastrointestinale superiore o altri esami di diagnostica per immagini sono raccomandati prima e durante il trattamento con teduglutide, a discrezione del clinico. Se viene rilevato un tumore benigno, è opportuno asportarlo. Nei pazienti con neoplasia maligna attiva gastrointestinale (tratto gastrointestinale, fegato e cistifellea, pancreas) è necessario interrompere la terapia con Revestive. Nei pazienti con neoplasia maligna attiva non gastrointestinale o aumentato rischio di una neoplasia maligna, la decisione clinica di continuare il trattamento con Revestive deve basarsi su una valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere le rubriche «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).

Cistifellea e dotti biliari

Casi di colecistite, colangite e colelitiasi sono stati riportati negli studi clinici. Prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento con Revestive, i pazienti devono sottoporsi a un esame di laboratorio per stabilire i valori della bilirubina e della fosfatasi alcalina al fine di accertare l'insorgenza o l'aggravamento di una patologia della cistifellea o dei dotti biliari. Nel caso in cui vengano accertate alterazioni clinicamente significative o esista una sintomatologia sospetta, si raccomanda di effettuare un'ulteriore valutazione, compreso un esame per imaging della cistifellea e/o dei dotti biliari, nonché di riconsiderare la necessità di continuare il trattamento con Revestive.

Patologie pancreatiche

Negli studi clinici sono stati riportati effetti collaterali a carico del pancreas, come pancreatite cronica o acuta, stenosi del dotto pancreatico, infezione al pancreas o aumento di amilasi e lipasi nel sangue. Prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento con Revestive, i pazienti devono sottoporsi a un esame di laboratorio per stabilire i valori di lipasi e amilasi al fine di accertare l'insorgenza o l'aggravamento di una patologia pancreatica. Nel caso in cui vengano accertate alterazioni clinicamente significative o esista una sintomatologia sospetta, si raccomanda di effettuare un'ulteriore valutazione, come un esame per imaging del pancreas, nonché di riconsiderare la necessità di continuare il trattamento con Revestive.

Occlusione intestinale

Negli studi clinici sono stati riportati casi di occlusione intestinale. Nei pazienti con occlusione intestinale oppure chiusura dello stoma, si raccomanda di interrompere temporaneamente Revestive durante il trattamento clinico del paziente. Se clinicamente indicato, dopo la completa risoluzione della sintomatologia ostruttiva è possibile riprendere il trattamento con Revestive.

Equilibrio idroelettrolitico

Per evitare l'iperidratazione o la disidratazione, nei pazienti trattati con Revestive è necessario un attento aggiustamento della nutrizione parenterale. L'equilibrio elettrolitico e lo stato dei liquidi devono essere attentamente monitorati per tutta la durata del trattamento, in particolar modo durante la risposta terapeutica iniziale e all'interruzione del trattamento con teduglutide (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Sovraccarico di liquidi

Negli studi clinici è stato osservato sovraccarico di liquidi. Eventi indesiderati associati a sovraccarico di liquido si sono verificati con maggiore frequenza durante le prime quattro settimane della terapia e sono diminuiti nel corso del tempo.

A causa dell'aumentato assorbimento dei liquidi, i pazienti con e senza anamnesi di patologie cardiovascolari (come insufficienza cardiaca e ipertensione), devono essere monitorati per rilevare un possibile sovraccarico di liquidi, soprattutto all'inizio della terapia. I pazienti devono essere avvertiti di contattare il proprio medico in caso di improvviso incremento di peso, gonfiore del viso, gonfiore alle caviglie e/o dispnea. In generale, il sovraccarico di liquidi può essere prevenuto con un'appropriata e tempestiva valutazione e/o un aggiustamento del fabbisogno di nutrizione parenterale. Questa valutazione deve essere condotta più frequentemente durante i primi mesi di trattamento e, successivamente, con un rigoroso monitoraggio del paziente. Negli studi clinici è stata osservata insufficienza cardiaca. In caso di significativo aggravamento della patologia cardiovascolare, è necessario riconsiderare la necessità di continuare il trattamento con Revestive.

Gestione dei liquidi durante il trattamento con Revestive

Nei pazienti trattati con Revestive, la nutrizione parenterale deve essere ridotta con cautela e non deve essere interrotta bruscamente. Dopo la riduzione della nutrizione parenterale lo stato dei liquidi del paziente deve essere valutato e, se necessario, opportunamente aggiustato.

Disidratazione

I pazienti con SBS sono sensibili alla disidratazione, che può portare a insufficienza renale acuta. Squilibri idroelettrolitici all'origine di disidratazione e disfunzione/insufficienza renale acuta sono stati osservati tanto nei pazienti con SBS in terapia con teduglutide quanto in quelli che non assumevano teduglutide. In linea di massima, la disidratazione può essere prevenuta monitorando opportunamente e tempestivamente il paziente al fine di individuare lo squilibrio idroelettrolitico e adeguando di conseguenza la somministrazione di liquidi ed elettroliti parenterali. Questi controlli devono essere eseguiti più frequentemente nei primi mesi dall'inizio della risposta e al termine del trattamento, così come nei periodi di disidratazione e di stress metabolico acuto, ad es. secondario a un'infezione intercorrente o un'ostruzione intestinale oppure dopo un intervento chirurgico.

Medicamenti concomitanti

In considerazione dell'effetto farmacodinamico di Revestive potrebbe verificarsi un aumento dell'assorbimento di medicamenti concomitanti assunti per via orale, di cui occorre tener conto qualora questi medicamenti richiedano una titolazione o abbiano un indice terapeutico ristretto (vedere le rubriche «Interazioni» e «Farmacodinamica»).

I pazienti trattati con medicamenti concomitanti per via orale che richiedano una titolazione della dose o che abbiano un indice terapeutico ristretto devono essere attentamente monitorati a causa di un potenziale aumento dell'assorbimento. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di questi medicamenti durante la terapia con Revestive. Questi medicamenti sono, a titolo esemplificativo, benzodiazepine, oppiacei, digossina, antipertensivi (vedere la rubrica «Interazioni»).

Comorbilità particolari

Si dispone di pochi dati sulla sicurezza per i pazienti con immunodepressione.

Revestive non è stato studiato nei pazienti con comorbilità severe, clinicamente instabili (ad es. malattie cardiovascolari, respiratorie, renali, infettive, endocrine, epatiche o del SNC) e nei pazienti con anamnesi di patologie oncologiche negli ultimi 5 anni (vedere la rubrica «Controindicazioni»). In questi gruppi di pazienti, Revestive deve essere prescritto con particolare cautela.

Interruzione del trattamento

L'interruzione del trattamento con Revestive può causare alterazioni idro-elettrolitiche con potenziale rischio di disidratazione. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente lo stato idro-elettrolitico del paziente.

Sodio

Revestive contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

In considerazione dell'effetto farmacodinamico di teduglutide potrebbe verificarsi un aumento dell'assorbimento di medicamenti concomitanti assunti per via orale, di cui occorre tener conto qualora questi medicamenti richiedano una titolazione o abbiano un indice terapeutico ristretto (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica»). Non sono stati condotti studi sui carrier dei principi attivi.

Non sono stati condotti studi clinici di interazioni farmacocinetiche con altri medicamenti. Studi in vitro non hanno evidenziato un'inibizione o un'induzione del sistema enzimatico del citocromo P450, ma non è nota la rilevanza degli studi in vitro per le condizioni in vivo (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica»).

Gravidanza

Sono disponibili dati limitati sull'uso di Revestive nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere la rubrica «Dai preclinici»). Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre indicativi per la risposta nell'uomo, si raccomanda di usare Revestive durante la gravidanza solo in caso di rigorosa indicazione al trattamento.

Allattamento

Non è noto se teduglutide sia escreta nel latte materno. Nei ratti, dopo un'iniezione sottocutanea singola di 25 mg/kg la concentrazione media di teduglutide nel latte era pari al 2,9% della concentrazione plasmatica materna di teduglutide. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno.

A causa del rischio di gravi reazioni avverse dei lattanti a Revestive e del potenziale di neoplasie gastrointestinali ed epatobiliari riscontrato negli studi preclinici sulla cancerogenicità condotti per 2 anni (vedere la rubrica «Dati preclinici»), si dovrà decidere, tenendo conto della rilevanza clinica di Revestive per la madre, se interrompere l'allattamento al seno oppure il trattamento con Revestive.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Revestive sulla fertilità nell'uomo. I dati degli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Revestive ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, negli studi clinici sono stati riportati casi di sincope. Tali eventi potrebbero influenzare la capacità di condurre veicoli o la capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati osservati in pazienti affetti da sindrome dell'intestino corto, che avevano partecipato a due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 24 settimane (studio CL0600-020 e studio CL0600-004; in totale 109 pazienti trattati con Revestive), sono riportati qui di seguito. Gli effetti collaterali più comunemente riportati sono stati dolore addominale (28%), distensione addominale (17%), infezioni delle vie respiratorie (incluse nasofaringite, influenza, infezione delle vie respiratorie superiori e infezione delle vie respiratorie inferiori) (28%), nausea (27%), reazioni nella sede di iniezione (26%), cefalea (17%) e vomito (14%). Circa il 38% dei pazienti con stoma trattati ha avuto complicazioni legate allo stoma gastrointestinale. La maggior parte di queste reazioni è stata lieve o moderata.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tutti gli effetti collaterali osservati nell'esperienza post-marketing sono indicati in corsivo.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie respiratorie (28%)*

Comune: malattie simil-influenzali

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: diminuzione dell'appetito, sovraccarico di liquidi

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, ansia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (17%)

Patologie cardiache

Comune: insufficienza cardiaca congestizia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, tosse

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale (28%), distensione addominale (17%), nausea (26%), vomito (14%)

Comune: polipo del colon, stenosi del colon, flatulenza, pancreatite**, stenosi del dotto pancreatico, occlusione intestinale, stenosi dell'intestino tenue

Non comune: polipo dell'intestino tenue***

Patologie epatobiliari

Comune: colecistite, colecistite acuta

Non nota: colelitiasi

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni nella sede di iniezione (26%)****

Comune: edemi periferici

Esami diagnostici

Comune: aumento della proteina C-reattiva*****

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto comune: complicazioni di uno stoma gastrointestinale (38%)******

* Comprende i seguenti termini: influenza, nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni delle vie respiratorie inferiori.

** Comprende i seguenti termini preferiti: pancreatite, pancreatite acuta e pancreatite cronica.

*** Comprende i termini: duodeno, digiuno e ileo.

**** Comprende i seguenti termini preferiti: ematoma nella sede di iniezione, eritema nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, tumefazione nella sede di iniezione ed emorragia nella sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, eruzione cutanea nel sito dell'iniezione, orticaria in sede di iniezione e calore in sede di iniezione.

***** Un moderato aumento della proteina C-reattiva di circa 25 mg/l è stato osservato nei primi sette giorni del trattamento con Revestive. I valori aumentati diminuivano continuamente durante il trattamento con le iniezioni giornaliere.

****** Percentuale basata su 67 partecipanti con uno stoma.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Immunogenicità

In due studi (uno studio randomizzato, controllato verso placebo della durata di sei mesi, seguito da uno studio in aperto della durata di 24 mesi), condotti su pazienti adulti con sindrome dell'intestino corto che sono stati trattati con una somministrazione sottocutanea di 0,05 mg/kg/die di Revestive, il 3% (2/60) dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-teduglutide a 3 mesi, il 17% (13/77) a 6 mesi, il 24% (16/67) a 12 mesi, il 33% (11/33) a 24 mesi e il 48% (14/29) a 30 mesi.

Gli anticorpi anti-teduglutide hanno evidenziato una reattività crociata con il peptide glucagone-simile 2 (GLP-2) endogeno in 5 dei 6 pazienti (83%) portatori di anticorpi anti-teduglutide. Gli anticorpi anti-teduglutide sembrano non avere alcuna influenza sull'efficacia e sulla sicurezza a breve termine (per più di 2,5 anni), mentre gli effetti a lungo termine non sono noti.

Negli stessi due studi sono stati esaminati in totale 36 soggetti per la presenza di anticorpi neutralizzanti: nove di questi soggetti non presentavano anticorpi neutralizzanti; nei restanti 27 soggetti non è stato possibile rilevare anticorpi neutralizzanti, tuttavia la presenza di quantità ridotte di teduglutide in questi campioni di studio potrebbe aver portato a risultati falsi negativi (mancato rilevamento di anticorpi neutralizzanti, ma reale presenza degli stessi).

Reazioni nella sede di iniezione

Negli studi CL0600-020 e CL0600-004, controllati verso placebo, il 26% dei partecipanti nel gruppo Revestive ha manifestato reazioni nella sede di iniezione, rispetto al 5% dei pazienti nel braccio placebo. La maggior parte di queste reazioni è stata di gravità moderata e nessuna di esse ha comportato l'interruzione del medicamento.

Bambini e adolescenti

In due studi pivotali completati e nei relativi studi di estensione in aperto completati sono stati trattati prospetticamente con Revestive 89 soggetti pediatrici (tra 1 e 17 anni di età) per un periodo fino a 69 settimane. Nel complesso, il profilo di sicurezza di Revestive (comprese la natura e la frequenza degli eventi avversi e l'immunogenicità) nei bambini e negli adolescenti (tra 1 e 17 anni di età) è risultato simile a quello degli adulti.

In tre studi clinici completati in soggetti pediatrici (età gestazionale corretta da 4 a < 12 mesi), il profilo di sicurezza riportato in questi studi era coerente con quello osservato nei precedenti studi pediatrici e non sono statei identificatei nuovei problemiatiche di sicurezza. Sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine limitati per la popolazione pediatrica.

Non vi sono dati disponibili per bambini di età < 4 mesi.

Immunogenicità

Nei soggetti pediatrici a cui erano stati somministrati 0,05 mg/kg/die di Revestive per via sottocutanea per la durata 24 settimane, il 19% (5/26) aveva sviluppato anticorpi anti-teduglutide a 6 mesi, in linea con le percentuali di sviluppo di anticorpi osservate negli adulti (17%). Due dei 5 soggetti pediatrici che avevano sviluppato anticorpi anti-teduglutide a 6 mesi presentavano anticorpi neutralizzanti.

Durante il periodo di estensione dello studio, la percentuale di sviluppo di anticorpi anti-teduglutide a 12 mesi nei pazienti pediatrici si è attestata al 54% (14/26), superando quella negli adulti (24%). Un paziente dei 14 soggetti pediatrici che avevano sviluppato anticorpi anti-teduglutide a 12 mesi presentava anticorpi neutralizzanti.

Tra i pochi soggetti pediatrici che hanno sviluppato anticorpi anti-teduglutide non sono stati riscontrati effetti indesiderati chiaramente correlati o mancanza di efficacia.

Nello studio pediatrico di 24 settimane, la percentuale di partecipanti che hanno sviluppato anticorpi anti-teduglutide è stata simile a quella degli adulti.

I casi in cui i partecipanti allo studio pediatrico hanno sviluppato anticorpi anti-teduglutide non sono stati associati a eventi indesiderati nel senso di ipersensibilità o carente efficacia.

Reazioni nella sede di iniezione

Negli studi clinici pediatrici TED-C14-006 e TED-C13-003, il 20% (17/87) dei soggetti pediatrici trattati con Revestive ha manifestato reazioni nella sede di iniezione. Tutte le reazioni sono state di gravità lieve e nessuna ha rappresentato un evento serio o ha comportato l'interruzione del medicamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La dose massima di teduglutide studiata durante lo sviluppo clinico è stata di 80 mg/die per 8 giorni. Non sono stati osservati effetti collaterali sistemici inattesi (vedere «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato dal personale medico specializzato.

Codice ATC

A16AX08

Meccanismo d'azione

Teduglutide è un analogo del peptide glucagone-simile 2 (GLP-2) fisiologicamente presente nell'uomo e secreto dalle cellule L dell'intestino distale. Analogamente al GLP-2, teduglutide è costituita da una catena di 33 aminoacidi con l'aminoacido alanina in posizione due N-terminale sostituito da una glicina. La singola sostituzione aminoacidica rispetto al GLP-2 fisiologico comporta una resistenza in vivo alla degradazione da parte dell'enzima dipeptidil peptidasi-IV (DPP-IV), con conseguente estensione dell'emivita di teduglutide. GLP-2 incrementa il flusso di sangue intestinale e portale, riduce la motilità intestinale e inibisce la secrezione acida gastrica. Teduglutide si lega ai recettori del peptide glucagone-simile 2 che sono presenti nelle sottopopolazioni intestinali di cellule enteroendocrine, miofibroblasti sottoepiteliali e neuroni enterici del plesso sottomucoso e mioenterico. L'attivazione di questi recettori determina il rilascio locale di più mediatori, compreso il fattore di crescita insulino-simile (IGF)-1, l'ossido nitrico e il fattore di crescita dei cheratinociti (KGF). Teduglutide ha dimostrato di preservare l'integrità della mucosa promuovendo la riparazione e la normale crescita dell'intestino attraverso un incremento dell'altezza dei villi e della profondità delle cripte.

Farmacodinamica

Sulla base dei risultati degli studi preclinici e del meccanismo d'azione di teduglutide (in particolare effetti trofici sulla mucosa intestinale), sembra esistere un rischio maggiore di formazione di neoplasie dell'intestino tenue e/o del colon. Gli studi clinici condotti non hanno potuto né escludere né confermare tale aumentato rischio.

La capacità di Revestive di migliorare l'assorbimento intestinale di liquidi e nutrienti è stata esaminata in uno studio di dose-finding in aperto, multicentrico, della durata di 21 giorni, condotto su 17 pazienti adulti con sindrome dell'intestino corto, trattati con dosi giornaliere di 0,03, 0,10 o 0,15 mg/kg (n = 2-3 per gruppo di dosaggio). Tutti i dosaggi somministrati per via sottocutanea (sull'addome) che sono stati esaminati nello studio, eccetto quello di 0,03 mg/kg/die, hanno ridotto l'escrezione stomale o la secrezione fecale di liquidi e macronutrienti, hanno potenziato l'assorbimento gastrointestinale di liquidi (peso umido) di circa 750-1000 ml/die e hanno incrementato l'altezza dei villi e la profondità delle cripte dell'epitelio intestinale.

A una dose quattro volte superiore la dose massima raccomandata, Revestive ha prolungato l'intervallo QTc, sebbene non in misura clinicamente significativa.

Efficacia clinica

Adulti

Le evidenze di efficacia clinica e sicurezza di Revestive nei pazienti adulti affetti da sindrome dell'intestino corto derivano da due studi randomizzati, internazionali, multicentrici, controllati verso placebo, condotti su soggetti adulti affetti da sindrome dell'intestino corto che necessitavano di nutrizione parenterale endovenosa (NP e.v.), nonché dai corrispondenti due studi di estensione in aperto. L'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Revestive sono state esaminate in pazienti che avevano ricevuto una nutrizione parenterale endovenosa (NP e.v.) per almeno 12 mesi e che necessitavano di una NP almeno tre volte alla settimana. In questi studi, 173 pazienti hanno ricevuto Revestive a dosaggi di 0,05 mg/kg (n=134) o 0,10 mg/kg (n=39) come iniezione sottocutanea.

I pazienti con le seguenti malattie sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio: enterite da radiazioni persistente, celiachia, sprue refrattaria o trofica pseudo-ostruzione, malattia intestinale infiammatoria attiva e richiedente un trattamento cronico con immunosoppressori, alterazione pre-maligna o maligna rilevata da una biopsia al colon, pancreatite cronica, colecistite e sistema immunitario depresso (ad es. AIDS, difetto immunitario combinato grave).

Studio cardine in doppio cieco CL0600-020: Revestive 0,05 mg/kg/die (n=43) o placebo (n=43) è stato somministrato una volta al giorno per via sottocutanea per 24 settimane dopo aver raggiunto un'ottimizzazione e stabilizzazione del volume di NP e.v. in tutti i pazienti. Sono stati effettuati aggiustamenti del volume di NP e.v. (riduzione fino al 30%) e sono state eseguite valutazioni cliniche dopo 2, 4, 8, 12, 16, 20 e 24 settimane.

L'endpoint primario di efficacia si basava su una risposta clinica sia alla settimana 20 che alla settimana 24, definita come riduzione del volume di NP e.v. settimanale di almeno il 20% rispetto al valore al basale (subito prima della randomizzazione).

Il 63% (27/43) dei pazienti trattati con Revestive rispetto al 30% (13/43) di quelli trattati con placebo è stato considerato responder secondo la definizione suindicata (p=0,002).

Alla settimana 24, la riduzione media del volume di NP e.v. settimanale è stata di 4,4 litri per i pazienti trattati con Revestive (con valore al basale di 12,9 litri prima del trattamento) a confronto con 2,3 litri nei pazienti trattati con placebo (con valore al basale di 13,2 litri/settimana prima del trattamento) (p <0,001).

Per quanto riguarda il numero di giorni di nutrizione parenterale e.v., 21 soggetti in terapia con Revestive (49%) rispetto a 9 soggetti in terapia con placebo (21%) hanno raggiunto una riduzione di almeno 1 giorno.

Studio CL0600-021: CL0600-021 è uno studio di estensione in aperto della durata di due anni dello studio CL0600-020, in cui tutti gli 88 pazienti hanno ricevuto Revestive 0,05 mg/kg/die. Il 97% (76/78) dei pazienti che aveva completato lo studio CL0600-020 (37 teduglutide; 39 placebo), ha preso parte allo studio CL0600-021; si sono aggiunti altri 12 pazienti che avevano raggiunto un'ottimizzazione e stabilizzazione, ma che non erano stati randomizzati nello studio CL0600-020.

65 soggetti hanno completato lo studio CL0600-021; di questi 30 avevano ricevuto un trattamento con teduglutide per 30 mesi (inclusi 6 mesi del trattamento con teduglutide nello studio CL0600-020). Per questi 30 pazienti, la riduzione media della nutrizione parenterale è stata di 7,55 l/settimana. 28 di questi 30 pazienti hanno raggiunto una riduzione del volume di NP e.v. settimanale di almeno il 20%. Questo tasso di risposta del 20% si attestava tra il 55% e il 67% nei pazienti trattati per 24 mesi (con placebo durante lo studio cardine oppure non reclutati). Per quanto riguarda il numero di giorni di NP e.v. alla settimana, al termine dello studio è stata raggiunta una riduzione di almeno 1, 2 o 3 giorni in 21 (70%), 18 (60%) e 18 (60%) dei 30 pazienti trattati per 30 mesi, e in 17 (49%), 9 (26%) e 7 (20%) dei pazienti trattati per 24 mesi. Dopo 30 mesi, 10 pazienti erano completamente svezzati dalla NP e.v. e altri 3 pazienti hanno raggiunto un completo svezzamento dopo 24 mesi di trattamento.

Studio in doppio cieco CL0600-004: i pazienti sono stati randomizzati a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento per la durata di 24 settimane: Revestive 0,05 mg/kg/die (n=35), Revestive 0,10 mg/kg/dose giornaliera (n=33) o placebo (n=16). L'endpoint primario di efficacia era un punteggio categorico graduato che non ha raggiunto significatività statistica per la dose elevata. L'ulteriore analisi della riduzione del volume di NP e.v. mediante l'endpoint secondario definito per la risposta (riduzione del volume di NP e.v. rispetto al valore al basale di almeno il 20% alle settimane 20 e 24) ha mostrato che il 46% dei pazienti ha risposto a Revestive 0,05 mg/kg/die, rispetto al 6% dei pazienti al placebo. Dopo 24 settimane, i pazienti trattati con entrambi i dosaggi di Revestive hanno raggiunto una riduzione del fabbisogno di nutrizione parenterale di 2,5 l/settimana, rispetto a 0,9 l/settimana con il placebo. Due pazienti del gruppo trattato con 0,05 mg/kg/die di Revestive erano svezzati dalla nutrizione parenterale alla settimana 24.

Studio CL0600-005: CL0600-005 è uno studio di estensione non controllato, in cieco, dello studio CL0600-004, condotto su 65 pazienti dello studio CL0600-004 che hanno ricevuto Revestive 0,05 mg/kg/die (N=31) o 0,10 mg/kg/die (N=34) al massimo per altre 28 settimane di trattamento. Dopo un anno di trattamento nello studio CL0600-005, il 75% dei pazienti responder dello studio CL0600-004 mostrava una risposta persistente a Revestive. Nel gruppo trattato con 0,05 mg/kg/die di Revestive è stata raggiunta una riduzione della nutrizione parenterale di almeno il 20% nel 68% (17/25) dei pazienti. La riduzione media del volume di NP e.v. settimanale è stata di 4,9 l/settimana (riduzione del 52% rispetto al valore al basale) dopo un trattamento continuativo con Revestive della durata di un anno. I pazienti che erano stati completamente svezzati dalla NP e.v. nello studio CL0600-004 non hanno continuato a necessitare di una nutrizione parenterale nello studio CL0600-005. Durante lo studio CL0600-005, un altro paziente è stato svezzato dalla nutrizione parenterale.

Pazienti pediatrici

Popolazione pediatrica di età compresa tra 4 mesi e meno di 12 mesi

I dati di efficacia presentati derivano da 2 studi pivotali (1 controllato e 1 non controllato) per una durata di 28 settimane e da 2 studi di estensione per un massimo di 9 cicli (24 settimane per ciclo) di trattamento con teduglutide. Questi studi includevano lattanti di età gestazionale corretta compresa tra 4 mesi e <12 mesi: 10 lattanti (2 di età compresa tra 4 e <6 mesi, 8 di età compresa tra 6 e <12 mesi) nello studio controllato (5 nel braccio di trattamento con teduglutide e 5 nel braccio trattato con lo standard di cura), 2 lattanti nello studio non controllato (entrambi trattati). 6 dei 10 lattanti hanno completato lo studio pivotale controllato e hanno proseguito nello studio di estensione (5 trattati e 1 non trattato). 2 lattanti hanno completato lo studio pivotale non controllato e hanno proseguito nel secondo studio di estensione (entrambi trattati). I lattanti in questi studi sono stati trattati con teduglutide 0,05 mg/kg/die. Nonostante la limitata dimensione del campione negli studi pivotali e di estensione, sono state osservate riduzioni numeriche clinicamente significative del fabbisogno di supporto parenterale.

Studio pivotale controllato

Svezzamento completo

Nessun soggetto ha raggiunto l'autonomia enterale, ovvero il completo svezzamento dal supporto parenterale (PS) durante gli studi pivotali o di estensione.

Riduzione del volume di nutrizione parenterale

Nello studio pivotale controllato, sulla base dei dati tratti dai diari dei pazienti, 3 soggetti (60,0%) arruolati nel braccio TED e 1 soggetto (20,0%) nel braccio trattato con lo standard di cura, hanno manifestato una riduzione di almeno il 20% del volume di PS alla fine del trattamento (EOT) rispetto al basale (per 2 soggetti nel braccio trattato con lo standard di cura i dati erano mancanti). Nel braccio TED, la variazione media del volume di PS all'EOT rispetto al basale è stata di -21,5±28,91 ml/kg/die (-24,8%). Nel braccio trattato con lo standard di cura, la variazione media del volume di PS all'EOT rispetto al basale è stata di -9,5±7,50 ml/kg/die (-16,8%).

Riduzione delle calorie assunte con la nutrizione parenterale

Nello studio pivotale controllato, sulla base dei dati tratti dai diari personali, la variazione percentuale media dell'apporto calorico di PS all'EOT rispetto al basale è stata di -27,0±29,47% per i soggetti nel braccio TED e di -13,7±21,87% nel braccio trattato con lo standard di cura.

Riduzione del tempo di infusione

Nello studio pivotale controllato, nel braccio TED, nei diari la variazione del tempo di infusione di PS all'EOT rispetto al basale è stata di -3,1±3,31 ore/giorno (-28,9%) e -1,9±2,01 giorni/settimana (‑28,5%). Nel braccio trattato con lo standard di cura, nei diari la variazione del tempo di infusione di PS all'EOT rispetto al basale è stata di -0,3±0,63 ore/giorno (-1,9%) e non è stata osservata alcuna variazione in giorni/settimana del tempo di infusione di PS.

Lo studio pivotale non controllato

Svezzamento completo

Nessun lattante ha raggiunto lo svezzamento completo.

Riduzione del volume di nutrizione parenterale

Tra i 2 lattanti inclusi e che hanno completato lo studio, è stata registrata una riduzione ≥20% del volume di PS in 1 lattante durante il trattamento con teduglutide. La variazione media del volume di PS all'EOT rispetto al basale è stata di -26,2±13,61 ml/kg/die (-26,7%).

Riduzione delle calorie assunte con la nutrizione parenterale

Nei lattanti, la variazione media dell'apporto calorico di PS all'EOT rispetto al basale è stata di ‑13,8±3,17 kcal/kg/die (-25,7%).

Riduzione del tempo di infusione

Non c'è stata alcuna variazione nelle ore di utilizzo giornaliero di PS nei 2 lattanti durante lo studio.

Popolazione pediatrica di età compresa tra 1 e 17 anni

I dati sull'efficacia presentati derivano da 2 studi controllati su pazienti pediatrici della durata fino a 24 settimane. Questi studi hanno incluso 101 pazienti delle seguenti fasce d'età: 5 pazienti di età tra 1 e 2 anni, 56 pazienti di età tra 2 e < 6 anni, 32 pazienti di età tra 6 e < 12 anni, 7 pazienti di età tra 12 e < 17 anni e 1 paziente di età tra 17 e < 18 anni. In questi 2 studi controllati e nei relativi studi di estensione in aperto, sono stati trattati prospetticamente con Revestive 89 bambini e adolescenti per un periodo fino a 69 settimane.

Nonostante il numero limitato di pazienti, non abbia permesso un confronto statistico significativo, in tutte le fasce d'età è stata osservata una riduzione clinicamente significativa del fabbisogno di supporto parenterale.

Studio TED-C14-006

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 24 settimane è stato condotto su 59 volontari pediatrici di età tra 1 e 17 anni, che necessitavano di nutrizione parenterale (NP). I volontari sono stati esclusi dallo studio TED-C14-006 nel caso in cui non si prevedesse per loro il passaggio alla nutrizione orale o tramite sonda.

L'obiettivo era quello di valutare la sicurezza/tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia di Revestive. Sono state studiate due dosi di teduglutide: 0,025 mg/kg/die (n=24) o 0,05 mg/kg/die (n=26), mentre 9 volontari sono stati inclusi nel braccio trattato con lo standard di cura (SOC). La randomizzazione ai gruppi di dosaggio di Revestive è stata stratificata in funzione dell'età. I risultati esposti di seguito corrispondono ai dati tratti dai diari del paziente della popolazione ITT nella dose raccomandata di 0,05 mg/kg per via s.c. una volta al giorno.

Riduzione del volume di nutrizione parenterale

L'endpoint primario era una riduzione di almeno il 20% del volume di NP alla fine del trattamento, rispetto al basale. In base ai dati del diario dei pazienti, 18 partecipanti (69,2%) nel gruppo trattato con 0,05 mg/kg/die hanno raggiunto l'endpoint primario. Nel braccio SOC, 1 partecipante (11,1%) ha raggiunto questo endpoint.

La variazione media del volume di NP alla settimana 24 rispetto al basale nel gruppo di dosaggio di 0,05 mg/kg/die è stata di ‑23,3 (±17,50) ml/kg/die (‑41,6% [±28,90%]). La variazione corrispondente nel braccio SOC è stata di ‑6,0 (±4,5) ml/kg/die (‑10,2% [±13,59%]).

Riduzione della durata di infusione

In base ai dati del diario dei pazienti, la variazione media alla settimana 24 rispetto al basale del numero di giorni di infusione di NP nel gruppo trattato con 0,05 mg/kg è stata di ‑1,3 (±2,24) giorni/settimana (‑21,3% [±34,09%]). Il numero dei giorni di infusione di NP è rimasto invariato nel braccio SOC.

La variazione media delle ore/die di infusione di NP alla settimana 24 rispetto al basale nel gruppo di dosaggio di 0,05 mg/kg è stata di ‑3,0 (±3,84) ore/die (‑26,1% [±36,14%]). La variazione corrispondente nella coorte SOC è stata di ‑0,2 (±0,69) ore/die (‑1,8% [±5,89%]).

Autonomia enterale

Tre dei partecipanti nel gruppo trattato con 0,05 mg/kg hanno raggiunto l'autonomia enterale entro la settimana 24.

Estensione dello studio TED-C14-006 (studio SHP633-304)

Lo studio SHP633-304 è stato uno studio di estensione prospettico, in aperto, sulla sicurezza ed efficacia a lungo termine, condotto in bambini e adolescenti che avevano concluso lo studio TED-C14-006.

Al termine del periodo di raccolta dei dati, 44 dei partecipanti allo studio di estensione sono stati sottoposti a trattamento con Revestive.

Ventinove dei partecipanti trattati con Revestive sia nello studio principale sia in quello di estensione hanno portato a termine almeno un periodo di trattamento con Revestive di 24 settimane nello studio di estensione. Per 12 di questi 29 partecipanti (41,4%) è stato necessario riprendere il trattamento con Revestive prima del termine del primo periodo di follow-up di 4 settimane, a causa di un peggioramento delle loro condizioni cliniche.

Riduzione del volume di nutrizione parenterale

Trenta di 43 partecipanti (69,8%) hanno ottenuto una riduzione di almeno il 20% del volume settimanale di NP dall'inizio dello studio principale alla fine del primo periodo di trattamento di 24 settimane dello studio di estensione. La variazione media del volume di NP è stata di ‑23,3 (±18,55) ml/kg/die (‑43,0% [±34,38%]).

Riduzione del tempo di infusione

Dall'inizio dello studio principale alla fine del primo periodo di trattamento di 24 settimane, la variazione media dei giorni di infusione di NP è stata di ‑1,3 (±2,44) giorni/settimana (‑22,0% [±40,27%]). La variazione media delle ore/die di infusione di NP è stata di ‑3,7 (±3,91) ore/die (‑33,4% [±36,26%]).

Autonomia enterale

Complessivamente, 7/43 partecipanti (16,3%) hanno raggiunto l'autonomia enterale entro il cut-off dei dati (di cui 5 già nel corso dello studio principale). Tutti e 7 i partecipanti erano stati dipendenti dalla NP per almeno 4 anni.

Studio TED-C13-003

Teduglutide è stato esaminato in uno studio clinico in aperto della durata di 12 settimane su 42 volontari pediatrici con SBS di età tra 1 e 14 anni, che necessitavano di una NP.

Tre dosi di teduglutide, 0,0125 mg/kg/die (n=8), 0,025 mg/kg/die (n=14) e 0,05 mg/kg/die (n=15) sono state valutate per un periodo di 12 settimane. Cinque partecipanti allo studio sono stati inclusi in una coorte trattata con SOC.

I risultati di questo studio hanno evidenziato che il gruppo di dosaggio di 0,05 mg/kg/die, paragonato ai gruppi di dosaggio di 0,0125 mg/kg/die e 0,025 mg/kg/die e al gruppo trattato con lo standard di cura, ha mostrato le variazioni clinicamente più rilevanti nella riduzione del volume di NP e delle calorie assunte, nonché in relazione allo svezzamento completo dalla nutrizione parenterale.

I risultati di efficacia relativi al gruppo di dosaggio di 0,05 mg/kg/die di questo studio erano coerenti con quelli del più lungo studio pediatrico TED-C14-006.

Estensione dello studio TED-C13-003 (studio SHP633-303)

Si è trattato di uno studio di estensione dello studio TED-C13-003, prospettico e retrospettivo, in aperto, sulla sicurezza ed efficacia a lungo termine di Revestive.

Nella parte retrospettiva, 5 partecipanti sono stati trattati con Revestive per un periodo medio di 42,9 settimane. Sulla base dei dati prescritti dal medico, l'uso a lungo termine di Revestive è stato temporalmente associato a una riduzione del volume prescritto di NP e delle calorie assunte nonché dei giorni/settimana e delle ore/die. L'autonomia enterale è stata raggiunta da 2 (40%) partecipanti. Variazioni minime dei valori medi di questi parametri sono state osservate nei 24 partecipanti non trattati con Revestive durante il follow-up retrospettivo di durata compresa tra 2,4 e 3,3 anni.

Al termine del periodo di raccolta dei dati, erano stati trattati con Revestive 16 partecipanti nella fase prospettica. In base ai dati del diario dei pazienti, 10 (62,5%) di questi partecipanti hanno ottenuto una riduzione di almeno il 20% del volume di NP dall'inizio dello studio principale alla fine del primo periodo di trattamento di 24 settimane dello studio di estensione.

Per 6 dei 13 partecipanti (46,2%) che hanno portato a termine il primo periodo di trattamento di 24 settimane è stato necessario riprendere il trattamento con teduglutide prima del termine del periodo di follow-up di 4 settimane, a causa di un peggioramento delle loro condizioni di nutrizione.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea in tre diverse sedi di iniezione (addome, coscia e parte superiore del braccio), teduglutide è stata rapidamente assorbita, con livelli plasmatici massimi rilevabili circa 3-5 ore dopo l'iniezione. La biodisponibilità di teduglutide dopo somministrazione sottocutanea era simile per le 3 sedi di iniezione.

Distribuzione

Nei volontari sani, teduglutide mostra un volume di distribuzione simile al volume sanguigno (103 ml/kg).

Metabolismo

La via metabolica di teduglutide non è stata studiata nell'uomo. Tuttavia, è probabile che teduglutide segua lo stesso processo catabolico degli altri peptidi e venga quindi degradato in piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

Nei volontari sani, la clearance plasmatica di teduglutide è stata di circa 123 ml/h/kg, che equivale alla velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e indica quindi che teduglutide viene eliminata principalmente per via renale. Teduglutide ha un'emivita terminale media (t½) di circa 2 ore nei volontari sani e di 1,3 ore nei pazienti affetti da sindrome dell'intestino corto.

Linearità della dose

La C_max e l'AUC di teduglutide sono aumentate proporzionalmente alla dose somministrata nell'intervallo da 0,05 a 0,4 mg/kg di teduglutide.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con insufficienza epatica moderata hanno mostrato valori inferiori di C_max e AUC (10-15%) di teduglutide rispetto ai volontari sani dopo una dose sottocutanea singola di 20 mg di Revestive. La farmacocinetica di teduglutide non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica severa.

Disfunzioni renali

Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola di 10 mg di teduglutide nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa o malattia renale in stadio terminale (ESRD), i valori di C_max e AUC_0-inf di teduglutide sono aumentati in funzione del grado di insufficienza renale. L'esposizione a teduglutide è aumentata di un fattore 2,1 (C_max) e 2,6 (AUC_0-inf) nei pazienti con malattia renale in stadio terminale rispetto ai volontari sani. In base ai risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, i valori di AUC e C_max dei pazienti con insufficienza renale lieve si sono collocati nello stesso intervallo di quelli dei volontari senza disfunzione renale.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze tra pazienti sani di età inferiore a 65 anni e di età superiore a 65 anni L'esperienza con pazienti di età superiore a 75 anni è limitata.

Bambini e adolescenti

Modelli di farmacocinetica di popolazione hanno dimostrato che la C_max di teduglutide dopo una dose sottocutanea giornaliera di 0,05 mg/kg è simile in tutte le fasce d'età (dai 4 mesi di età gestazionale corretta a 17 anni). La C_max di teduglutide determina la sua efficacia. Tuttavia, rispetto agli adulti, nei bambini e negli adolescenti da 4 mesi a 17 anni di età sono state osservate una minore esposizione (AUC) e un'emivita più breve. Nei bambini e negli adolescenti in questa fascia d'età (dopo la correzione in base alle differenze di peso corporeo), il profilo farmacocinetico di teduglutide, valutato in base alla clearance e al volume di distribuzione, è risultato diverso da quello osservato negli adulti. Nello specifico, la clearance diminuisce con l'aumentare dell'età da 4 mesi all'età adulta. Non si dispone di dati per i bambini e gli adolescenti con insufficienza renale da moderata a severa e malattia renale in stadio terminale.

Specificità legate al sesso

Negli studi clinici non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti fra i due sessi.

Studi di interazione

Non sono stati condotti studi clinici d'interazione. Studi in vitro non hanno evidenziato un'inibizione o un'induzione del sistema enzimatico del citocromo P450, ma non è nota la rilevanza degli studi in vitro per le condizioni in vivo.

Negli studi di tossicità sub-cronica e cronica su animali adulti è stata osservata iperplasia della colecisti, dei dotti biliari epatici e del dotto pancreatico. Questi risultati sono coerenti con gli effetti farmacologici di teduglutide e sono stati in varia misura reversibili entro un periodo di recupero di 8-13 settimane dopo somministrazione cronica.

Dati di tossicità negli animali giovani

In uno studio di tossicità su animali giovani, teduglutide è stata somministrata per via sottocutanea a dosaggi di 1, 5 e 25 mg/kg/die due volte al giorno a giovani maialini nani di Göttingen, dall'allattamento fino allo svezzamento (giorno post-natale 7 per una durata di 90 giorni), con successivo periodo di recupero di 13 settimane. L'esposizione (AUC) dopo somministrazione di queste dosi è stata rispettivamente di 24, 50 e 340 volte l'esposizione clinica ottenuta con la dose di 0,05 mg/kg nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 11 anni e rispettivamente di 20, 42 e 283 volte l'esposizione clinica ottenuta con la dose 0,05 mg/kg nei pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni.

Negli animali giovani, teduglutide ha mostrato gli stessi effetti farmacologici e gli stessi esiti tossicologici sugli organi bersaglio (effetti trofici a livello dell'intestino, iperplasia della mucosa della colecisti e dei dotti biliari, reazioni nella sede di iniezione) osservati negli animali adulti normali e sani di altre specie; in parte tali effetti sono regrediti nel corso di un periodo di recupero di 13 settimane. Non sono emerse tossicità nuove o singolari suggestive di rischi particolari per la popolazione pediatrica.

Reazioni nella sede di iniezione

Gli effetti che riguardano la sede di iniezione (infiammazione/fibrosi/degenerazione/grave cellulite granulomatosa) manifestatisi negli studi preclinici sono stati parzialmente reversibili e sono stati riscontrati in tutte le specie, anche negli animali giovani.

Mutagenicità/Cancerogenicità

Teduglutide è risultata negativa nel test di Ames, nel test di aberrazione cromosomica in cellule ovariche di hamster cinese e nel test del micronucleo nel topo in vivo.

Il potenziale cancerogenico di teduglutide è stato esaminato in studi di cancerogenicità nel topo e nel ratto della durata di due anni.

In uno studio di cancerogenicità della durata di due anni condotto su topi trattati con dosi sottocutanee di 1, 3, 5 o 12,5 mg/kg/die (2,4, 45,1 o 185,5 volte l'esposizione nell'uomo dopo la dose giornaliera raccomandata di 0,05 mg/kg), è stata osservata un'aumentata incidenza di adenomi papillari della colecisti. L'incidenza di adenocarcinomi digiunali è risultata aumentata nei topi maschi che erano stati trattati con 12,5 mg/kg/die di teduglutide.

In uno studio di cancerogenicità della durata di due anni condotto su ratti trattati con dosi sottocutanee di 3, 10 o 35 mg/kg/die (9,8, 31,9 o 155,3 volte l'esposizione nell'uomo dopo la dose giornaliera raccomandata di 0,05 mg/kg), è stata osservata un'aumentata insorgenza di adenomi nei dotti biliari e nel digiuno dei ratti maschi.

Non si può escludere un potenziale cancerogenico nell'uomo in caso di trattamento a lungo termine.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Studi sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo sono stati condotti su ratti e conigli con iniezione sottocutanea di 0, 2, 10 o 50 mg/kg/die di teduglutide (rispettivamente equivalente a 438 e 420 volte, in base all'AUC ottenuta con 50 mg/kg/die). Teduglutide non è stata associata ad effetti sulla capacità riproduttiva, sullo sviluppo embrio-fetale e sullo sviluppo pre- e postnatale (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»). I dati farmacocinetici mostrano che l'esposizione a teduglutide nel feto di coniglio e nei giovani ratti in allattamento è molto ridotta.

Teduglutide a dosi sottocutanee fino a 50 mg/kg/die (equivalente a 160 volte la dose clinica, in base alla superficie corporea [SC]) non ha mostrato effetti negativi sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva dei ratti maschi e femmine.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la ricostituzione:

• Il preparato iniettabile pronto per l'uso non contiene conservanti.
• Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere utilizzata entro tre ore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicamento, vedere la rubrica «Altre indicazioni / Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Ogni flaconcino monouso di Revestive contiene 5 mg di teduglutide come polvere liofilizzata bianca per soluzione iniettabile per via sottocutanea. Al momento della somministrazione, la polvere liofilizzata viene ricostituita con 0,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, disponibile in una siringa preriempita. Dopo la ricostituzione si ottiene una soluzione sterile di 10 mg/ml. Il volume approssimativo disponibile per l'estrazione è di 0,38 ml (3,8 mg di teduglutide).

Le tabelle con i corrispondenti volumi da iniettare (in base alla dose raccomandata per peso corporeo) per adulti, bambini e adolescenti sono disponibili nella rubrica «Posologia/impiego».

Ricostituire il contenuto di ogni flaconcino di Revestive iniettando lentamente 0,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili senza conservanti, disponibile nella siringa preriempita. Lasciare riposare il flaconcino di Revestive con l'acqua per circa 30 secondi, quindi far rotolare delicatamente il flaconcino tra i palmi delle mani per circa 15 secondi. Non agitare il flaconcino. Lasciare riposare il miscuglio per circa 2 minuti. Verificare che nel flaconcino non vi sia eventuale polvere non dissolta.

Nel caso in cui sia rimasta della polvere non dissolta, far titolare nuovamente il flaconcino con delicatezza fino a ottenere la completa dissoluzione della polvere. Non agitare il flaconcino. La soluzione deve essere limpida, da incolore a leggermente paglierina e priva di particelle visibili. Non utilizzare se il prodotto non si è dissolto oppure ha cambiato colore.

Non appena si è formata una soluzione limpida e incolore all'interno del flaconcino, aspirare la soluzione in una siringa per iniezioni da 1 ml (o una siringa per iniezioni da 0,5 ml o più piccola per uso pediatrico) con scala a intervalli da 0,02 ml (o inferiori).

Se sono necessari due flaconcini, ripetere il processo per il secondo flaconcino e aspirare la soluzione iniettabile supplementare nella stessa siringa per iniezioni contenente già la soluzione pronta all'uso del primo flaconcino. Il volume eccedente rispetto alla dose prescritta deve essere eliminato dalla siringa e gettato.

Le istruzioni dettagliate per la preparazione e l'iniezione di Revestive sono riportate nel foglietto illustrativo.

Solo monouso.

Il medicamento non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni in materia.

Tutti gli aghi e le siringhe devono essere smaltiti in un apposito contenitore resistente alla perforazione.

65739 (Swissmedic).

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Ottobre 2025.