ENSTILAR mousse

Principi attivi

Calcipotriolo come calcipotriolo monoidrato e betametasone come betametasone dipropionato.

Sostanze ausiliarie

Vaselina bianca, etere stearilico di poliossipropilene 11, paraffina liquida, alfa-tocoferolo, idrossitoluene butilato (E 321, 0,05 mg/g), propellenti: butano, dimetiletere.

Schiuma cutanea.

Dopo l'erogazione si forma una schiuma di colore da bianco a color crema. La schiuma non si espande e si restringe gradualmente dopo l'erogazione.

1 g di schiuma contiene 0,05 mg di calcipotriolo (come calcipotriolo monoidrato) e 0,5 mg di betametasone (come betametasone dipropionato).

Terapia della psoriasi volgare negli adulti.

Posologia abituale

Enstilar schiuma deve essere applicato 1x al giorno sulle aree cutanee colpite. La durata raccomandata del trattamento con Enstilar è di 4 settimane.

In caso di risposta clinica al trattamento iniziale con Enstilar e successiva recidiva di lesioni psoriasiche dopo il completamento del trattamento, il trattamento con Enstilar può essere ripetuto. Vedere «Proprietà/Effetti».

Dose massima

La dose massima giornaliera di Enstilar non deve superare i 15 g e la dose massima settimanale non deve superare i 100 g (ad es. un flacone da 60 g dovrebbe bastare per almeno 4 giorni). Se si usano in concomitanza altri medicamenti contenenti calcipotriolo, la dose totale settimanale di tutti i medicamenti contenenti calcipotriolo, incluso Enstilar, non deve superare i 100 g.

Enstilar non deve essere utilizzato con bendaggi occlusivi.

La superficie corporea trattata con medicamenti contenenti calcipotriolo non deve essere superiore al 30%, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Bambini e adolescenti

L'uso di Enstilar nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Agitare il flacone nebulizzatore prima dell'uso. Per l'applicazione di Enstilar, il flacone nebulizzatore deve essere spruzzato ad almeno 3 cm di distanza dalla pelle. Durante l'applicazione il flacone può essere tenuto in qualsiasi posizione, tranne che in orizzontale. L'area cutanea colpita deve essere frizionata delicatamente con Enstilar.

Per l'uso sul cuoio capelluto, Enstilar deve essere spruzzato sul palmo della mano e quindi applicato sull'area di cuoio capelluto colpita con la punta delle dita. Il foglietto illustrativo contiene istruzioni su come lavarsi i capelli.

È necessario lavarsi le mani dopo ogni impiego di Enstilar (a meno che Enstilar non venga utilizzato per il trattamento delle mani), per evitare di trasferire inavvertitamente il medicamento in altre parti del corpo. Si sconsiglia di fare la doccia o il bagno subito dopo l'impiego di Enstilar.

Ipersensibilità ad uno dei principi attivi o ad una o più delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).

Enstilar non deve essere usato sul viso e in particolare nella zona vicino agli occhi (rischio di cataratta).

Enstilar è controindicato nella psoriasi guttata e nella psoriasi eritrodermica, esfoliativa e pustolosa.

Enstilar non deve essere utilizzato con bendaggi occlusivi, perché in uno studio su soggetti sani questo ha portato a un incremento significativo della frequenza di follicolite.

Poiché contiene calcipotriolo, Enstilar è controindicato nei pazienti con disturbi noti del metabolismo del calcio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Inoltre, a causa del suo contenuto di corticosteroidi, Enstilar è controindicato nelle malattie cutanee virali (ad es. herpes o varicella) e nelle infezioni causate da funghi, batteri e parassiti, nelle manifestazioni cutanee della tubercolosi o della sifilide, in caso di dermatite periorale, atrofia cutanea, smagliature, aumento della fragilità delle vene cutanee, ittiosi, acne vulgaris, acne rosacea, rosacea, ulcere cutanee, ferite e prurito perianale e genitale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Enstilar è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave o gravi disfunzioni epatiche.

Poiché finora non sono disponibili esperienze sull'uso del medicamento nei bambini, Enstilar non deve essere usato nei bambini.

Infiammabilità

Enstilar schiuma contiene i propellenti infiammabili butano e dimetiletere. Si deve raccomandare ai pazienti di non usare fuoco, fiamme libere e sigarette accese durante o poco dopo l'applicazione di Enstilar schiuma.

Applicazione corretta

Il paziente deve essere istruito sull'uso corretto del medicamento, per evitare che il prodotto venga applicato o si trasferisca inavvertitamente sul viso, la bocca o gli occhi.

Le mani devono essere lavate dopo ogni applicazione per evitare il trasferimento accidentale a queste zone.

Effetti sul sistema endocrino

Enstilar contiene un corticosteroide appartenente alla classe di potenza 3 (molto potente), quindi occorre evitare il trattamento concomitante con altri corticosteroidi. Grazie alla formulazione in schiuma di Enstilar, i principi attivi betametasone dipropionato e calcipotriolo vengono assorbiti meglio attraverso la pelle rispetto alla formulazione in unguento o gel di Daivobet^®. In uno studio comparativo di vasocostrizione che ha analizzato gli effetti di Enstilar e Daivobet^® sulla circolazione cutanea, Enstilar ha mostrato un effetto di riduzione della circolazione cutanea significativamente maggiore, il che indica una più potente azione corticosteroidea di Enstilar rispetto a Daivobet^®. Gli effetti indesiderati che si osservano durante l'applicazione sistemica di corticosteroidi, come la soppressione adrenocorticale o un disturbo del controllo metabolico del diabete mellito, si possono riscontrare anche nel caso dell'applicazione topica di corticosteroidi a causa del possibile assorbimento sistemico.

A causa del pericolo di un elevato assorbimento sistemico del corticosteroide, bisogna evitare l'impiego su grosse superfici di pelle lesa, come pure sulle mucose e le pieghe della pelle (vedere «Effetti indesiderati»).

La pelle del viso e dei genitali è molto sensibile ai corticosteroidi. Un trattamento prolungato di queste parti del corpo deve essere evitato. Queste aree cutanee devono essere trattate solo con corticosteroidi ad azione più debole. Dopo l'applicazione accidentale di un medicamento analogo sul viso o sugli occhi o sulla congiuntiva dell'occhio, sono state osservate occasionalmente reazioni indesiderate locali quali irritazione oculare e irritazione della pelle del viso (vedere «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»); un contatto prolungato e reiterato comporta il rischio di cataratta.

Disturbo visivo

Disturbi visivi possono verificarsi con la terapia corticosteroidea sistemica o locale. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, si dovrebbe prendere in considerazione il rinvio ad un oftalmologo per la valutazione delle possibili cause; queste includono, ma non sono limitate a, cataratta, glaucoma, o condizioni rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSC) che sono state riportate dopo l'uso di corticosteroidi sistemici o topici.

Effetti sul metabolismo del calcio

Si deve evitare di trattare più del 30% della superficie corporea. A causa del suo contenuto di calcipotriolo, Enstilar può provocare un'ipercalcemia. Casi di ipercalcemia sono stati osservati con altri prodotti a base di calcipotriolo. Per questo in caso di superamento della dose massima di 100 g/settimana è necessario controllare i livelli di calcio nel siero. La concentrazione di calcio nel siero si normalizza non appena si interrompe il trattamento. Tuttavia, il rischio di ipercalcemia è minimo se non si supera la dose massima settimanale raccomandata di calcipotriolo. In caso di ipercalcemia, il trattamento con Enstilar deve essere interrotto fino a quando i parametri del metabolismo del calcio non sono tornati alla normalità. Ipercalcemia e ipercalciuria sono state studiate con Enstilar per non più di 4 settimane e i trattamenti di durata maggiore sono sconsigliati.

Effetti indesiderati locali

Enstilar contiene un corticosteroide appartenente alla classe di potenza 3 (molto potente), quindi occorre evitare di trattare contemporaneamente la stessa superficie cutanea con altri corticosteroidi. La pelle del viso e dei genitali è molto sensibile ai corticosteroidi. Il medicamento non deve essere utilizzato per il trattamento di queste parti del corpo.

Infezioni cutanee secondarie

Se si sviluppa un'infezione secondaria delle lesioni psoriasiche, questa deve essere trattata con una terapia antimicrobica. Tuttavia, se l'infezione peggiora, il trattamento con corticosteroidi deve essere interrotto (vedere «Controindicazioni»). Enstilar non deve essere utilizzato con bendaggi occlusivi, perché in uno studio su soggetti sani questo ha portato a un incremento significativo della frequenza di follicolite.

Interruzione del trattamento

Il trattamento della psoriasi con applicazione topica di corticosteroidi può essere associato a un rischio di ricadute (effetto rebound) in caso di interruzione del trattamento. A causa della diminuita funzione di barriera della cute si possono avere sviluppo di tolleranza, induzione di una psoriasi pustolosa generalizzata e sviluppo di tossicità locale o sistemica. Pertanto, è importante monitorare attentamente i pazienti, anche nel periodo successivo al trattamento.

Impiego a lungo termine

In caso di utilizzo a lungo termine, il rischio di effetti indesiderati locali e sistemici è maggiore. In presenza di effetti indesiderati dovuti all'uso a lungo termine del corticosteroide, la terapia deve essere interrotta (vedere «Effetti indesiderati»). L'interruzione di un trattamento a lungo termine con corticosteroidi comporta un rischio di recidiva.

Usi non studiati

Non sono disponibili esperienze sull'uso di Enstilar nella psoriasi guttata.

Esposizione ai raggi UV

Si raccomanda di limitare o evitare del tutto l'esposizione eccessiva al sole o a luce ultravioletta artificiale durante la terapia con Enstilar. Il calcipotriolo topico dovrebbe essere abbinato a luce ultravioletta solo se in base a un'attenta valutazione da parte del medico e del paziente il possibile beneficio supera i potenziali rischi (vedere «Dati preclinici»).

Reazioni indesiderate ai principi attivi e alle sostanze ausiliarie

Enstilar schiuma contiene come sostanza ausiliare idrossitoluene butilato (E 321), che può causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto) o irritazione agli occhi e alle mucose. Dermatite da contatto allergica, orticaria e reazioni allergiche sistemiche sono state osservate anche dopo l'impiego di calcipotriolo e corticosteroidi topici come il betametasone dipropionato. Solitamente le dermatiti da contatto allergiche da corticosteroidi topici vengono diagnosticate per una mancata guarigione, meno frequentemente per un'esacerbazione clinica. Se necessario, in questi casi si dovrebbe effettuare una verifica adeguata mediante patch test.

Bisogna spiegare al paziente che il medicamento deve essere usato solo per trattare la malattia della pelle in corso e per il periodo di trattamento indicato e non deve essere passato ad altre persone.

Non sono stati condotti studi di interazione con Enstilar.

Enstilar schiuma non deve essere mescolato con preparazioni contenenti acido salicilico, perché l'acido salicilico inattiva rapidamente il calcipotriolo. L'efficacia del betametasone contenuto in Enstilar invece non è influenzata dall'acido salicilico. L'acido salicilico non viene assorbito e rimane per qualche ora sulla superficie cutanea, e per questo l'efficacia del calcipotriolo può essere ridotta anche se si posticipa l'applicazione. Non si hanno esperienze riguardo alle possibili interazioni con altri prodotti contro la psoriasi.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di Enstilar in gravidanza. Gli studi sugli animali con calcipotriolo non hanno mostrato effetti teratogeni dopo la somministrazione orale, ma è stata osservata tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

I glucocorticoidi hanno mostrato tossicità per la riproduzione negli studi sugli animali; tuttavia un certo numero di studi epidemiologici (meno di 300 esiti di gravidanze) non ha fornito prove dell'insorgenza di anomalie congenite nei bambini le cui madri erano state trattate con corticosteroidi durante la gravidanza. Il potenziale rischio nell'uomo non è noto. Enstilar schiuma non deve quindi essere impiegato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Il betametasone passa nel latte materno. Tuttavia, se usato a dosi terapeutiche, è improbabile che provochi effetti collaterali nel lattante. Non ci sono dati sul passaggio del calcipotriolo nel latte materno. Enstilar deve essere prescritto con cautela alle donne che allattano. Se Enstilar deve essere applicato sul seno, non si deve allattare (vedere «Farmacocinetica/Metabolismo»).

Enstilar non ha effetti o ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di usare macchine.

La stima della frequenza degli effetti indesiderati si basa su un'analisi aggregata di dati di studi clinici. Durante il trattamento, gli effetti indesiderati i più comuni riportati sono state le reazioni nel sito di applicazione.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base al sistema de classificazione per organi (SOC) secondo MedDRA, a partire dagli effetti indesiderati segnalati i più comuni. All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Molto comune ≥1/10

Comune ≥1/100, <1/10

Non comune ≥1/1'000, <1/100

Raro ≥1/10'000, <1/1'000

Molto raro <1/10'000

Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Follicolite (in caso di uso non raccomandato con bendaggi occlusivi, la follicolite viene osservata più frequentemente).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Reazioni di ipersensibilità (può includere orticaria, edema e reazioni allergiche sistemiche come gonfiore delle labbra, gonfiore della lingua o difficoltà respiratorie).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Ipercalcemia, ipercalciuria.

Disturbi agli occhi

Non nota: Visione offuscata (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Con un uso prolungato (vedere «Proprietà/Effetti»).

Comune: Cataratta.

Non comune: Corioretinopatia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Ipopigmentazione cutanea, esacerbazione della psoriasi.

Non nota: Cambiamento del colore dei capelli (per i prodotti combinati con calcipotriolo e betametasone, è stato riportato un cambiamento temporaneo del colore dei capelli bianchi o grigi nel sito di applicazione in giallastro), eritema del sito di applicazione.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Effetto rebound, dolore alla sede di somministrazione, inclusa una sensazione di bruciore del sito di applicazione, prurito nel sito di applicazione, irritazione nel sito di applicazione.

Non nota: Eritema del sito di applicazione.

Disturbi vascolari

Con l'uso a lungo termine (vedere «Proprietà/Effetti»).

Nello studio a lungo termine LP0053-1004, con l'uso regolare di Enstilar schiuma 2 volte alla settimana per un massimo di 1 anno si è verificata una distribuzione non uniforme di eventi cardiovascolari gravi rispetto al trattamento intermittente. Non è possibile valutare con certezza la relazione causale di questi casi.

I seguenti effetti indesiderati sono attribuiti alle classi farmacologiche del calcipotriolo e del betametasone.

Calcipotriolo

Gli effetti indesiderati comprendono reazioni nella sede di applicazione, prurito, irritazioni cutanee, bruciore e pizzicore, cute secca, eritema, arrossamento cutaneo, dermatite, eczema, peggioramento della psoriasi, fotosensibilità e reazioni di ipersensibilità, compresi in casi molto rari angioedema ed edema facciale. Effetti sistemici si manifestano molto raramente in seguito all'applicazione topica, e consistono in ipercalcemia o ipercalciuria (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Betametasone (come dipropionato)

Reazioni locali che possono comparire in seguito all'utilizzo topico, soprattutto in caso di terapia di lunga durata, comprendono atrofia cutanea, teleangiectasie, strie, follicolite, ipertricosi, dermatite periorale, dermatite da contatto allergica, depigmentazione e milio colloide. Nel trattamento della psoriasi con corticosteroidi topici esiste il rischio di una psoriasi pustolosa generalizzata.

Gli effetti collaterali sistemici indotti dall'utilizzo topico dei corticosteroidi sono rari negli adulti, ma possono essere di grave entità. Possono subentrare soppressione adrenocorticale, cataratta, infezioni, alterazioni nel controllo metabolico del diabete mellito e elevata pressione intraoculare, soprattutto in seguito a un uso prolungato. Si riscontrano più frequentemente effetti sistemici in caso di impiego in condizioni occlusive (pellicola trasparente, pieghe della pelle), su grosse superfici e per periodi prolungati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Se si supera il dosaggio raccomandato si può verificare un aumento dei livelli di calcio nel siero, che però rientrano nella norma dopo l'interruzione del trattamento. I sintomi dell'ipercalcemia comprendono poliuria, costipazione, debolezza muscolare, confusione e coma. Un eccessivo impiego a lungo termine di corticosteroidi topici può reprimere le funzioni ipofisi-surrene; questo determina un'insufficienza surrenalica che è solitamente reversibile. In questi casi è indicata una terapia sintomatica. In caso di tossicità cronica, la terapia a base di corticosteroidi deve essere interrotta gradualmente.

È stato segnalato un paziente con psoriasi eritrodermica estesa nel quale in conseguenza di un uso improprio di Daivobet^® alla dose di 240 g settimanali (dose massima: 100 g/settimana, vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali») per un periodo di 5 mesi è insorta una sindrome di Cushing, e che ha sviluppato una psoriasi pustolosa dopo la brusca interruzione della terapia.

Codice ATC

D05AX52

Meccanismo d'azione

Enstilar schiuma combina gli effetti farmacologici di calcipotriolo monoidrato come derivato sintetico della vitamina D₃ e di betametasone dipropionato come corticosteroide sintetico.

Come altri corticosteroidi topici, il betametasone dipropionato in Enstilar ha proprietà antinfiammatorie, immunosoppressive e vasocostrittrici. Combinati, il calcipotriolo e il betametasone dipropionato in Enstilar hanno effetti antinfiammatori e antiproliferativi superiori a quelli di ciascun componente da solo. Tuttavia, sebbene gli effetti farmacologici e clinici di questi principi attivi siano noti, il loro esatto meccanismo d'azione nella psoriasi volgare non è pienamente compreso.

Farmacodinamica

Vasocostrizione:

In uno studio sulla vasocostrizione in soggetti sani, Enstilar è stato confrontato con corticosteroidi appartenenti a diverse classi di potenza e la risposta vasocostrittrice da Enstilar è stata significativamente maggiore di quella ottenuta con un unguento contenente calcipotriolo e betametasone dipropionato (classificato come corticosteroide potente, classe III), ma inferiore a quella ottenuta con una crema contenente clobetasolo (classificato come corticosteroide molto potente, classe IV).

Soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene:

Dati a breve termine su 4 settimane

La risposta surrenale all'ACTH (ormone adrenocorticotropo) è stata determinata mediante la misurazione dei livelli di cortisolo in condizioni di massimo impiego, in individui con psoriasi estesa sul corpo e sul cuoio capelluto trattati per un massimo di 4 settimane. Nessuno dei 35 soggetti presentava livelli sierici di cortisolo ridotti 30-60 minuti dopo la stimolazione con ACTH.

Dati a lungo termine

La risposta surrenale all'ACTH è stata valutata in un sottogruppo di soggetti adulti con psoriasi volgare da moderata a grave che colpisce almeno il 10% della superficie corporea. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere Enstilar o la schiuma veicolo due volte alla settimana per 52 settimane (trattamento di mantenimento a lungo termine). I pazienti con recidiva sono stati trattati con Enstilar 1x al giorno per 4 settimane e poi hanno continuato il trattamento randomizzato.

Dopo 52 settimane di trattamento, un totale di 2 su 21 soggetti nel gruppo Enstilar e 1 su 19 soggetti nel gruppo veicolo schiuma avevano livelli di cortisolo ≤18 µg/dl 30 minuti dopo l'esposizione all'ACTH. Un terzo soggetto nel gruppo Enstilar, che aveva livelli di cortisolo normali a 30 minuti, ha mostrato livelli di cortisolo diminuiti < 18 µg/dL a 60 minuti. Nessuno dei soggetti in nessun gruppo di trattamento aveva livelli di cortisolo ≤18 µg/dL a 30 e 60 minuti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Questo studio non ha dimostrato un effetto clinicamente significativo sul metabolismo del calcio.

Effetti sul metabolismo del calcio:

Gli effetti sul metabolismo del calcio dell'applicazione una volta al giorno per 4 settimane di Enstilar in soggetti adulti (n = 564) affetti da psoriasi volgare sono stati studiati anche in tre studi clinici randomizzati, multicentrici, prospettici controllati con veicolo e/o con medicamento attivo. Dopo una singola applicazione quotidiana di Enstilar, livelli sierici di calcio al di sopra dell'intervallo di normalità sono stati osservati in 3 soggetti. Livelli di calcio nell'urina spontanea al di sopra dell'intervallo di normalità sono stati osservati in 17 pazienti.

In questi studi, Enstilar schiuma ha determinato ripetutamente un rapporto medio calcio urinario/creatinina più elevato rispetto al trattamento di confronto con Daivobet^® unguento. Questo indica che Enstilar schiuma ha un effetto catabolico più marcato sul metabolismo osseo rispetto a Daivobet^® unguento. L'effetto di Enstilar schiuma sul metabolismo osseo è stato studiato per un massimo di 4 settimane. Un trattamento con Enstilar schiuma di durata maggiore è sconsigliato.

Efficacia clinica

Dati a breve termine su 4 settimane

L'efficacia clinica di Enstilar applicato una volta al giorno è stata valutata in tre studi randomizzati in doppio cieco della durata di 4 settimane con oltre 1100 pazienti i con psoriasi sul corpo (cuoio capelluto incluso nello studio 2), con un livello di gravità almeno lieve sulla base del Physician's Global Assesment of disease severity (PGA), con almeno il 2% di superficie corporea (BSA; body surface area) affetta e con un punteggio m-PASI (modified psoriasis area severity index) pari almeno a 2. La determinazione della gravità della psoriasi (PGA) è stata effettuata sulla base della lesione psoriasica media usando una scala in 5 livelli (assente, quasi assente, lieve, moderata, grave). Il valore m-PASI è un punteggio composito che descrive la gravità (arrossamento, desquamazione, indurimento della cute) e la regione del corpo interessata (viso e pieghe di pelle escluse).

Nello studio 1, 426 i pazienti sono stati randomizzati al gruppo «Enstilar schiuma» o al gruppo «schiuma veicolo». Nello studio 2, 302 i pazienti sono stati randomizzati ai gruppi «Enstilar schiuma», «betametasone dipropionato (BDP) in schiuma veicolo» o «calcipotriolo in schiuma veicolo». Nello studio 3, 376 i pazienti sono stati randomizzati ai gruppi «Enstilar schiuma», «Daivobet^® unguento», «schiuma veicolo» o «unguento veicolo». L'endpoint primario era il numero di pazienti con «successo terapeutico» (valutazione «assente» o «quasi assente» per i pazienti con malattia almeno «moderata» all'inizio del trattamento (al basale), valutazione «assente» per i pazienti con malattia lieve all'inizio del trattamento) dopo 4 settimane sulla base del PGA.

Caratteristiche della malattia al basale

Percentuale di pazienti con «successo terapeutico» dopo 4 settimane sulla base del PGA

I risultati relativi all'endpoint primario «successo terapeutico» (PGA) sul corpo dopo 4 settimane hanno dimostrato che Enstilar è significativamente più efficace di tutti i comparatori inclusi nello studio. Una risposta è stata osservata in tutte le categorie di valutazione della gravità iniziale della malattia.

La qualità della vita è stata valutata nello studio 1 usando l'indice generico EQ-5D-5L e l'indice dermatologico DLQI. A partire dalla settimana 1 e per l'intera fase di trattamento, nei pazienti che ricevevano Enstilar sono stati osservati miglioramenti della qualità della vita misurata mediante DLQI superiori a quelli dei pazienti che ricevevano schiuma veicolo. Dopo 4 settimane, è stato dimostrato un miglioramento significativamente maggiore della qualità della vita misurata mediante EQ-5D-5L a favore dei pazienti che avevano ricevuto Enstilar rispetto ai pazienti che avevano ricevuto la schiuma veicolo.

Dati a lungo termine

Lo studio LP0053-1004 (NCT02899962) randomizzato, in doppio cieco, controllato con veicolo, che ha valutato l'uso a lungo termine di Enstilar schiuma in pazienti con psoriasi che avevano raggiunto un successo duraturo del trattamento (definito come un punteggio del Physician's Global Assessment of disease severity (PGA) di «nessuno» o «quasi nessuno» con almeno 2 livelli di miglioramento rispetto al basale). Inizialmente, un totale di 650 pazienti con psoriasi sono stati trattati con Enstilar schiuma una volta al giorno in un trattamento in aperto di 4 settimane (fase di rodaggio). Dei pazienti che hanno raggiunto l'obiettivo del trattamento con Enstilar schiuma dopo le 4 settimane, 521 pazienti sono stati randomizzati a continuare a ricevere Enstilar schiuma o la schiuma veicolo due volte alla settimana per 2 giorni non consecutivi per un totale di 52 settimane aggiuntive. La gravità della psoriasi è stata valutata utilizzando un punteggio PGA a 5 punti. La maggior parte dei pazienti in questo studio (82%) aveva una gravità di malattia «moderata» al basale, l'11% dei pazienti aveva una gravità di malattia «lieve» al basale e il 7% dei pazienti aveva una gravità di malattia «grave» al basale. Il grado di coinvolgimento della malattia, misurato in base alla superficie corporea media, al basale era dell'8,3% (intervallo 1-38%). I pazienti di entrambi i bracci che hanno manifestato una perdita di risposta (definita come un punteggio PGA di almeno «lieve») durante le 52 settimane sono stati trattati con Enstilar schiuma una volta al giorno per 4 settimane. Successivamente, coloro che hanno riacquistato un punteggio PGA «nessuno» o «quasi nessuno» dopo 4 settimane di trattamento quotidiano con Enstilar schiuma hanno continuato il trattamento randomizzato iniziale con Enstilar schiuma o la schiuma veicolo 2 giorni a settimana.

Il tempo mediano alla perdita dell'effetto terapeutico è stato di 56 giorni per i pazienti trattati con Enstilar schiuma due volte alla settimana, rispetto a 30 giorni per i pazienti trattati con la schiuma veicolo due volte alla settimana. Durante il periodo di valutazione di 52 settimane, i pazienti nel gruppo con Enstilar schiuma due volte alla settimana hanno avuto una mediana di 2,0 recidive rispetto ai pazienti del gruppo con schiuma veicolo due volte alla settimana, che hanno avuto una mediana di 3,0 recidive in totale per 52 settimane.

I dati disponibili sul consumo nella terapia di soccorso non hanno mostrato un beneficio consistente di Enstilar rispetto al veicolo. Non si può escludere che ci sia un aumento significativo del consumo di Enstilar in un sottogruppo di soggetti trattati permanentemente con Enstilar.

Figura 1: mostra la percentuale di soggetti che hanno mantenuto un punteggio PGA «nessuno» o «quasi nessuno» fino alla settimana 52 dopo la randomizzazione

Assorbimento

L'entità dell'assorbimento percutaneo dei due principi attivi dopo applicazione topica di Enstilar è stata determinata nello studio sull'asse HPA in pazienti con psoriasi volgare estesa (vedere «Farmacodinamica», coinvolgimento medio del corpo 17,5%, coinvolgimento medio del capo 50,2%, quantità media settimanale di Enstilar schiuma somministrata nel corso di 4 settimane: 61,8 g con deviazione standard (SD) di ± 27,7 g). Le concentrazioni di calcipotriolo e betametasone dipropionato erano al di sotto del limite inferiore di rilevazione nella maggior parte dei campioni di 35 pazienti trattati una volta al giorno per quattro settimane.

Il calcipotriolo era quantificabile in 1 paziente su 35 (2,9%) e il suo metabolita principale MC1080 in 3 pazienti su 35 (8,6%). Nei pazienti in cui le concentrazioni erano misurabili, la concentrazione plasmatica massima (C_max) e l'area sotto la curva di concentrazione fino all'ultima misurazione (AUC_last) per il calcipotriolo erano rispettivamente di 55,9 pg/ml e 82,5 pg*h/ml; la C_max e l'AUC_last per MC1080 (media ± SD) erano rispettivamente di 24,4 ± 1,9 pg/ml e 59,3 ± 5,4 pg*h/ml. Il betametasone dipropionato era quantificabile in 5 pazienti su 35 (14,3%) e il suo metabolita principale betametasone 17-propionato (B17P) in 27 pazienti su 35 (77,1%). Nei pazienti in cui le concentrazioni erano misurabili, le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di betametasone dipropionato e B17P sono state rispettivamente di 52,2 pg/ml e 148 pg/ml. La C_max e l'AUC_last (media ± SD) di betametasone dipropionato sono state rispettivamente di 52,2 ± 19,7 pg/ml e 36,5 ± 27,4 pg*h/ml, quelle di B17P di 147,9 ± 224,0 pg/ml e 683,6 ± 910,6 pg*h/ml. La rilevanza clinica di questi risultati è incerta.

Distribuzione

Studi di distribuzione tissutale nei ratti con calcipotriolo o betametasone dipropionato marcati radioattivamente hanno mostrato che i livelli più elevati di radioattività erano presenti nei reni e nel fegato.

Metabolismo

In seguito a esposizione sistemica, entrambi i principi attivi – calcipotriolo e betametasone dipropionato – vengono metabolizzati rapidamente e in misura elevata. Betametasone-17-propionato (B17P) è il metabolita principale di betametasone dipropionato.

È noto da esperimenti sugli animali che l'emivita del calcipotriolo somministrato per via orale nel siero è < 2 h. Pertanto, si suppone che i residui riscontrati nella circolazione sanguigna nell'uomo a qualche ora dall'applicazione siano costituiti per la maggior parte da metaboliti inattivi. Come hanno evidenziato studi sugli animali, il calcipotriolo e i suoi metaboliti vengono assorbiti principalmente nel fegato e nei reni, e in misura minore nel tessuto adiposo, nei muscoli e nella milza. L'eliminazione avviene per via renale ed epatica. Non è noto se il calcipotriolo passi nel latte materno in seguito ad assorbimento sistemico.

I corticosteroidi nel circolo sanguigno sono strettamente legati alle proteine. Sono metabolizzati principalmente nel fegato, ma anche nei reni, e vengono eliminati attraverso i reni.

La farmacocinetica di entrambi i principi attivi non viene influenzata dalla loro presenza contemporanea.

Eliminazione

Calcipotriolo è escreto prevalentemente attraverso le feci (ratti e maiali nani), betametasone dipropionato prevalentemente attraverso le urine (ratti e topi).

Betametasone dipropionato

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione cutanea ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Cancerogenicità

Uno studio di cancerogenicità cutanea nei topi e uno studio di cancerogenicità orale nei ratti non hanno mostrato alcuna indicazione di un aumento del rischio di cancerogenicità da parte di betametasone dipropionato.

Tossicità per la riproduzione

Studi sugli animali con corticosteroidi hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (palatoschisi, malformazioni scheletriche). In studi sulla riproduzione con somministrazione orale prolungata di corticosteroidi nei ratti sono stati osservati prolungamento della gestazione e parti più lunghi e difficili. È stata inoltre osservata una riduzione della sopravvivenza, del peso corporeo e dell'aumento di peso della prole. La fertilità non era compromessa. La rilevanza di queste osservazioni per l'uomo non è nota.

Calcipotriolo

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione cutanea ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Cancerogenicità

Uno studio di cancerogenicità cutanea nei topi con calcipotriolo e uno studio di cancerogenicità orale nei ratti non hanno mostrato alcuna indicazione di un aumento del rischio di cancerogenicità.

Studi di foto(co)cancerogenesi nei topi suggeriscono che calcipotriolo possa aumentare l'effetto di induzione tumorale dei raggi UV nella pelle.

Tossicità per la riproduzione

Calcipotriolo ha mostrato tossicità materna e fetale nei ratti e nei conigli dopo la somministrazione orale di dosi pari rispettivamente a 54 µg/kg/giorno e 12 µg/kg/giorno. Le anomalie fetali osservate in associazione con tossicità materna comprendevano segni di immaturità scheletrica (ossificazione incompleta delle ossa pubiche e delle falangi degli arti anteriori e fontanelle ampie) e una maggiore insorgenza di costole soprannumerarie.

Combinazione di betametasone e calcipotriolo

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

In studi di tollerabilità locale, la combinazione di betametasone e calcipotriolo ha causato lievi irritazioni cutanee nei conigli e nei maiali nani e lievi irritazioni oculari transitorie nei conigli. Uno studio in vitro in un modello di pelle ha mostrato un aumento di 3 volte della permeazione cutanea di calcipotriolo e di 2 volte della permeazione cutanea di betametasone con Enstilar schiuma rispetto a Daivobet^® unguento.

Incompatibilità

Enstilar non deve essere mischiato con altri medicamenti.

Stabilità

Enstilar schiuma non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Le confezioni aprite devono essere consumate entro 6 mesi.

I medicamenti non più necessari devono essere smaltiti correttamente. Queste misure aiutano a proteggere l'ambiente.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nel contenitore ben chiuso a 15-30°C. Conservare al riparo dalla luce solare e non esporre a temperature superiori a 50°C.

Avvertenza: altamente infiammabile. Recipiente sotto pressione. Rischio di esplosione in caso di riscaldamento. Non perforare o bruciare il flacone, neanche dopo l'uso. Non spruzzare su fiamme o oggetti incandescenti. Tenere lontano da scintille/fiamme libere – Non fumare durante l'uso.

Indicazioni per la manipolazione

Agitare il contenitore prima dell'uso.

Dopo aver usato il medicamento, rimettere il cappuccio sul contenitore per evitare di azionarlo accidentalmente quando non è in uso.

65893 (Swissmedic)

Leo Pharmaceutical Products Sarath Ltd., Kloten

Domicilio: Zurigo

Settembre 2021