EPCLUSA cpr pell

Principi attivi

Sofosbuvir, velpatasvir.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: copovidone, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido, glicole polietilenico, talco, ossido di ferro rosso.

Una compressa rivestita con film di Epclusa contiene 2,9 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir e 100 mg di velpatasvir.

Compressa rivestita con film di colore rosa, a forma romboidale.

Epclusa è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) di genotipo 1 fino a 6 negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni o con peso corporeo di almeno 30 kg (cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Un trattamento con Epclusa dovrebbe essere avviato e monitorato da un medico esperto nell'assistenza di pazienti con epatite C cronica.

Adulti

La dose raccomandata di Epclusa è di una compressa una volta al giorno, per via orale, indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La dose raccomandata di Epclusa nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni o con peso di almeno 30 kg è di una compressa una volta al giorno, per via orale, indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Durata della terapia

Tabella 1: Trattamento e durata raccomandati per adulti per tutti i genotipi di HCV

^a. In pazienti con HCV di genotipo 3 con cirrosi compensata può essere presa in considerazione una terapia con Epclusa + ribavirina per 12 settimane (cfr. «Proprietà/effetti»).

^b. Non sono disponibili dati clinici in pazienti con severo disturbo della funzionalità epatica (classe C secondo CPT) (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

^c. In caso di utilizzo in combinazione con ribavirina, cfr. anche l'informazione professionale di ribavirina.

In pazienti con cirrosi epatica scompensata di classe B secondo Child-Pugh-Turcotte (CPT), la dose raccomandata di ribavirina si basa sul peso: 1000 mg al giorno per i pazienti sotto i 75 kg e 1200 mg per i pazienti che pesano almeno 75 kg, in dosi parziali due volte al giorno durante i pasti.

Sulla base di studi con regimi contenenti ribavirina in pazienti con cirrosi di classe C secondo CPT, in pazienti che presentano cirrosi scompensata di classe C secondo CPT la ribavirina dovrebbe essere utilizzata con una dose iniziale di 600 mg al giorno in due dosi parziali. Qualora la dose iniziale sia ben tollerata, è possibile aumentare la dose fino a un massimo di 1000-1200 mg al giorno (1000 mg nei pazienti < 75 kg e 1200 mg nei pazienti ≥75 kg) (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»). Per informazioni sugli aggiustamenti della dose di ribavirina, cfr. l'informazione professionale di ribavirina.

I pazienti adulti con cirrosi scompensata che non possono utilizzare ribavirina dovrebbero essere trattati con Epclusa per 24 settimane.

Tabella 2: Trattamento e durata raccomandati per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni o con peso di almeno 30 kg indipendentemente dai genotipi di HCV

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve, moderato o severo delle classi A, B o C secondo CPT non è necessario l'aggiustamento della dose di Epclusa (cfr. «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati clinici in pazienti con severo disturbo della funzionalità epatica (classe C secondo CPT), pertanto non è stato possibile determinare l'efficacia e la sicurezza di Epclusa in questi pazienti. L'utilizzo di Epclusa in questi pazienti si deve basare pertanto sulla valutazione del potenziale beneficio e dei potenziali rischi per il singolo paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). I risultati di studi clinici con regimi contenenti ribavirina in pazienti con cirrosi scompensata di classe C secondo CPT suggeriscono che la ribavirina dovrebbe essere utilizzata con una dose iniziale di 600 mg in dosi parziali. Qualora la dose iniziale sia ben tollerata, è possibile aumentare la dose fino a un massimo di 1000-1200 mg al giorno (1000 mg nei pazienti < 75 kg e 1200 mg nei pazienti ≥75 kg). Per informazioni sugli aggiustamenti della dose di ribavirina, cfr. l'informazione professionale di ribavirina.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato non è necessario l'aggiustamento della dose di Epclusa (cfr. «Farmacocinetica»).

In pazienti con severo disturbo della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti emodializzati con insufficienza renale terminale (ESRD, end stage renal disease) i dati di sicurezza sono limitati. In questi pazienti, Epclusa può essere utilizzato senza aggiustamento della dose se non sono disponibili altre opzioni di trattamento adeguate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»). Per i pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, nei quali Epclusa viene utilizzato in combinazione con ribavirina, cfr. anche l'informazione professionale di ribavirina.

Pazienti anziani

Non è necessario l'aggiustamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia di Epclusa compresse rivestite con film (400 mg di sofosbuvir/100 mg di velpatasvir) nei bambini sotto i 12 anni e con peso inferiore a 30 kg non sono state studiate. Non sono disponibili dati.

Somministrazione ritardata della dose

Occorre istruire il paziente, che se dimentica una dose di Epclusa e si accorge entro 18 ore dal normale orario di assunzione, deve assumere la compressa dimenticata al più presto possibile; la dose successiva di Epclusa deve poi essere assunta all'orario abituale. Se viene dimenticata una dose di Epclusa e passano 18 ore o più dal normale orario di assunzione, il paziente deve attendere e assumere la dose successiva all'orario abituale. I pazienti devono essere istruiti di non assumere in un'unica volta la quantità doppia di Epclusa.

In caso di vomito entro 3 ore dall'assunzione di una compressa, i pazienti dovrebbero assumere un'altra compressa di Epclusa. In caso di vomito dopo più di 3 ore dall'assunzione, non è necessario assumere una dose aggiuntiva di Epclusa (cfr. «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare né frantumare la compressa rivestita con film.

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Utilizzo concomitante con potenti induttori della P‑gp e/o potenti induttori del CYP

Medicamenti che sono potenti induttori della glicoproteina P (P‑gp) e/o potenti induttori del citocromo P450 (CYP) (ad es. rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenobarbital e fenitoina). L'utilizzo concomitante riduce in misura significativa la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, il che può comportare una perdita di efficacia di Epclusa (cfr. «Interazioni»).

Epclusa non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti sofosbuvir.

Bradicardia severa e blocco cardiaco

Casi di bradicardia severa e di blocco cardiaco con esito potenzialmente fatale sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono stati utilizzati in associazione con amiodarone. La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche dopo periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l'inizio del trattamento per l'HCV.

Nei pazienti trattati con Epclusa amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.

Nel caso in cui si consideri necessario l'uso concomitante di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di somministrazione in concomitanza; successivamente, il monitoraggio ambulatoriale o l'autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco secondo le indicazioni sopra riportate deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Epclusa.

Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone devono essere avvertiti dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.

Pazienti nei quali è fallito un precedente regime terapeutico contenente NS5A

Non vi sono dati clinici per supportare l'efficacia di sofosbuvir/velpatasvir per il trattamento dei pazienti nei quali è fallito un regime terapeutico contenente un altro inibitore NS5A.

Disturbo della funzionalità renale

In pazienti con severo disturbo della funzionalità renale (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti allo stadio ESRD emodializzati, i dati di sicurezza sono limitati. In questi pazienti, Epclusa può essere utilizzato senza aggiustamento della dose se non sono disponibili altre opzioni di trattamento adeguate (cfr. «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»). Per i pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, nei quali Epclusa viene utilizzato in concomitanza con ribavirina, cfr. anche l'informazione professionale di ribavirina.

Utilizzo con moderati induttori della P‑gp e/o moderati induttori del CYP

I medicamenti che sono moderati induttori della P‑gp e/o moderati induttori del CYP (ad es. oxcarbazepina, modafinil, efavirenz o rifapentina) possono determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Epclusa. L'utilizzo concomitante di tali medicamenti con Epclusa è sconsigliato (cfr. «Interazioni»).

Utilizzo nei pazienti con diabete

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la glicemia potrebbe diminuire dopo l'inizio della terapia con Epclusa. L'effetto di Epclusa sulla glicemia può causare un'ipoglicemia sintomatica. Per cui è indispensabile tenere attentamente sotto controllo la glicemia, soprattutto nei primi tre mesi successivi all'inizio della terapia, e, se necessario, si dovrebbe aggiustare il medicamento ipoglicemizzante. Il diabetologo curante dovrebbe essere informato quando viene avviata la terapia con Epclusa in un paziente.

Coinfezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)

Rischio di una riattivazione del virus dell'epatite B

Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti con coinfezione HCV/HBV che avevano ricevuto o concluso un trattamento con virostatici ad azione diretta sull'HCV e non avevano ricevuto una terapia antivirale contro l'HBV. Alcuni casi hanno portato ad un'epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Tali casi sono stati osservati in pazienti HBsAg positivi nonché in pazienti con evidenze sierologiche di un'infezione da HBV guarita (ovvero HBsAg negativi e anti-HBc positivi). Una riattivazione dell'HBV è stata riportata anche in pazienti che hanno ricevuto determinati immunosoppressori o chemioterapici. Il rischio di una riattivazione dell'HBV correlato con un trattamento con virostatici ad azione diretta sull'HCV può essere maggiore per questi pazienti.

Una riattivazione dell'HBV si caratterizza per un aumento improvviso della replicazione dell'HBV, il quale si manifesta con un rapido aumento della concentrazione sierica del DNA dell'HBV. In pazienti con infezione da HBV guarita è possibile una ricomparsa degli HBsAg. La riattivazione della replicazione dell'HBV può essere accompagnata da un'epatite, ovvero possono insorgere un aumento delle concentrazioni di aminotransferasi e, in casi gravi, un aumento delle concentrazioni di bilirubina, un'insufficienza epatica e la morte.

In tutti i pazienti, prima di iniziare il trattamento, si impone un esame di depistaggio per l'HBV. I pazienti con sierologia HBV positiva dovrebbero essere monitorati e trattati secondo le attuali linee guida di pratica clinica.

Pazienti con severo disturbo della funzionalità epatica (classe C secondo CPT)

Non sono disponibili dati clinici in pazienti con severo disturbo della funzionalità epatica (classe C secondo CPT), pertanto non è stato possibile determinare l'efficacia e la sicurezza di Epclusa in questi pazienti. L'utilizzo di Epclusa in questi pazienti si deve basare pertanto sulla valutazione del potenziale beneficio e dei potenziali rischi per il singolo paziente (cfr. «Istruzioni posologiche speciali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti in situazione di post trapianto epatico

La sicurezza e l'efficacia di Epclusa nel trattamento di un'infezione da HCV in pazienti che hanno ricevuto un trapianto epatico non sono state studiate.

Pazienti pediatrici

L'utilizzo di Epclusa compresse rivestite con film (400 mg di sofosbuvir/100 mg di velpatasvir) nei bambini sotto i 12 anni e con peso inferiore a 30 kg è sconsigliato, in quanto la sicurezza e l'efficacia per questa popolazione non sono state studiate.

Sostanze ausiliarie

Epclusa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè Epclusa è essenzialmente «senza sodio».

Poiché Epclusa contiene sofosbuvir e velpatasvir, durante il trattamento con Epclusa possono verificarsi tutte le interazioni dimostrate per i rispettivi singoli principi attivi.

Effetti di Epclusa su altri medicamenti

Velpatasvir è un inibitore del trasportatore di principi attivi P‑gp, della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) e dei trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3 e OATP2B1, e il suo coinvolgimento nelle interazioni farmacologiche con questi trasportatori è limitato principalmente all'assorbimento. L'utilizzo concomitante di Epclusa con medicamenti che sono substrati di questi trasportatori può aumentare l'esposizione a tali medicamenti. La tabella 3 fornisce esempi di interazioni con substrati sensibili di P‑gp (digossina), BCRP (rosuvastatina) e OATP (pravastatina). Alla concentrazione plasmatica clinicamente rilevante, velpatasvir non è un inibitore della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), della proteina cotrasportatrice del taurocolato di sodio (NTCP), di OATP1A2 o del trasportatore di cationi organici (OCT) 1, dei trasportatori renali OCT2, OAT1, OAT3, della Multidrug Resistance-Associated Protein 2 (MRP2) o della Multidrug-and-Toxin-Extrusion Protein (MATE) 1 o degli enzimi CYP o degli enzimi uridina glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1.

Sofosbuvir e GS‑331007 non sono inibitori dei trasportatori di principi attivi P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. GS‑331007 non è un inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Effetti di altri medicamenti su Epclusa

A differenza di GS‑331007, sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori di principi attivi P‑gp e della BCRP. Anche velpatasvir è un substrato del trasportatore di principi attivi OATP1B. In vitro è stata osservata una lenta metabolizzazione di velpatasvir da parte di CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. I medicamenti che sono potenti induttori della P‑gp e/o potenti induttori del CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (ad es. rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) possono determinare una marcata riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o di velpatasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir. L'utilizzo concomitante di tali medicamenti con Epclusa è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). I medicamenti che sono moderati induttori della P‑gp e/o moderati induttori di CYP (ad es. oxcarbazepina, modafinil, efavirenz o rifapentina) possono determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Epclusa. L'utilizzo concomitante di tali medicamenti con Epclusa è sconsigliato. I medicamenti che inibiscono OATP1B possono determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir e il loro utilizzo con Epclusa richiede cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'utilizzo concomitante con medicamenti che inibiscono la P‑gp o la BCRP può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir. I medicamenti che inibiscono OATP, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 possono provocare un aumento della concentrazione plasmatica di velpatasvir.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Durante il trattamento con Epclusa possono verificarsi alterazioni della funzionalità epatica per cui si raccomanda un attento monitoraggio dei valori dell'International Normalised Ratio (INR).

Effetti di una terapia con antivirali ad azione diretta (direct acting antivirals, DAA) su medicamenti metabolizzati per via epatica

Il miglioramento della funzionalità epatica in seguito al trattamento dell'HCV con DAA può richiedere il monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti nei pazienti interessati. I medicamenti concomitanti significativamente interessati dalle variazioni della funzionalità epatica (ad es. gli inibitori della calcineurina) richiedono un monitoraggio o una modifica della dose, al fine di garantire il mantenimento dell'efficacia.

Interazioni tra Epclusa e altri medicamenti

La tabella 3 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative clinicamente (dove l'intervallo di confidenza [IC] al 90% del rapporto medio dei minimi quadrati geometrici [geometric least squares mean, GLSM] è rimasto entro i limiti “↔”, è stato superiore «↑» o inferiore «↓» ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con sofosbuvir/velpatasvir o velpatasvir e sofosbuvir come singoli principi attivi oppure sono interazioni farmacologiche attese che potrebbero verificarsi con sofosbuvir/velpatasvir. Non tutte le interazioni sono riportate nella tabella.

Tabella 3: Interazioni tra Epclusa e altri medicamenti

^a. Rapporto medio (IC 90%) dei parametri farmacocinetici dei principi attivi somministrati insieme ai medicamenti sperimentali (da soli o in combinazione). Nessun effetto = 1,00.

^b. Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani.

^c. Somministrato come Epclusa.

^d. Intervallo entro cui non si verificano interazioni farmacocinetiche: 70‑143%.

^e. Si tratta di medicamenti appartenenti a un gruppo in cui sono state previste interazioni simili.

f. Intervallo di bioequivalenza/equivalenza 80‑125%.

g. Intervallo entro cui non si verificano interazioni farmacocinetiche: 50‑200%.

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Quando Epclusa viene utilizzato in combinazione con ribavirina, occorre prestare grande attenzione per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner di pazienti di sesso maschile. Sono stati riscontrati significativi effetti teratogeni e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina. Le donne in età fertile e i loro partner di sesso maschile devono utilizzare due metodi contraccettivi affidabili durante e dopo il trattamento per il periodo indicato nell'informazione professionale di ribavirina. Per ulteriori informazioni cfr. l'informazione professionale di ribavirina.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di sofosbuvir, velpatasvir o Epclusa in gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di effetti avversi per la salute, diretti o indiretti, in relazione a una tossicità per la riproduzione. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo fetale né con sofosbuvir (ratti e conigli) né con velpatasvir (topi, ratti e conigli) (cfr. «Dati preclinici»).

Per via dell'elevata attività delle esterasi nel ratto, non è stato possibile confrontare l'esposizione sistemica a sofosbuvir raggiunta in questa specie con l'esposizione sistemica raggiunta nell'uomo alla dose clinica raccomandata (cfr. «Dati preclinici»).

Come misura precauzionale, l'utilizzo di Epclusa deve essere evitato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se sofosbuvir, i metaboliti di sofosbuvir o velpatasvir passino nel latte materno umano.

I dati farmacocinetici disponibili sugli animali hanno indicato il passaggio di velpatasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte.

Non può essere escluso un rischio per il neonato/il bambino. Pertanto, Epclusa non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Considerando il potenziale di effetti collaterali di ribavirina, in caso di utilizzo di Epclusa in combinazione con ribavirina, occorre interrompere l'allattamento prima dell'avvio della terapia.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Epclusa, sofosbuvir o velpatasvir sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione della sicurezza di Epclusa è basata su dati aggregati di 3 studi clinici di fase 3 (ASTRAL-1, -2 e -3) con pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 (con o senza cirrosi compensata), inclusi 1035 pazienti che sono stati trattati con Epclusa per 12 settimane.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata pari a 0,2% e la percentuale di pazienti che hanno manifestato effetti indesiderati severi è stata pari al 3,2% dei pazienti trattati con Epclusa per 12 settimane.

La tabella 4 riporta un riassunto degli effetti indesiderati più frequenti (incidenza ≥5%) osservati nei pazienti trattati con Epclusa nel corso degli studi ASTRAL-1, -2 e -3 e nei pazienti trattati con placebo nell'ambito dello studio ASTRAL-1. Nel complesso, questi e altri effetti indesiderati si sono manifestati nel braccio placebo e nel braccio Epclusa con frequenza pressoché identica.

Tabella 4: ASTRAL-1, -2 e -3: effetti indesiderati insorti in almeno il 5% dei pazienti trattati con Epclusa

Pazienti con cirrosi scompensata

Il profilo di sicurezza di Epclusa è stato studiato in uno studio in aperto nel quale pazienti con cirrosi di classe B secondo CPT hanno ricevuto Epclusa per 12 settimane (n = 90), Epclusa + RBV per 12 settimane (n = 87) o Epclusa per 24 settimane (n = 90). In totale il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati; il 16% ha manifestato effetti indesiderati severi.

Nel 15% dei pazienti che hanno ricevuto Epclusa + RBV per 12 settimane, la ribavirina è stata interrotta a causa di effetti indesiderati. La tabella 5 riporta un riassunto degli effetti indesiderati più frequenti (incidenza ≥10%).

Tabella 5: ASTRAL-4: effetti indesiderati verificati in almeno il 10% dei pazienti di tutti i gruppi di trattamento

Effetti indesiderati meno frequenti osservati nell'ambito degli studi clinici

I seguenti effetti indesiderati sono stati verificati in meno del 5% dei pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata trattati con Epclusa per 12 settimane e vengono elencati per via di un possibile nesso causale.

Eruzione cutanea: nello studio ASTRAL-1 l'eruzione cutanea si è manifestata nel 2% dei pazienti trattati con Epclusa e nell'1% dei pazienti trattati con placebo. Non vi sono stati casi di eruzione cutanea classificati come effetto indesiderato severo. Tutte le eruzioni cutanee sono state di intensità lieve o moderata.

Depressione: nello studio ASTRAL-1 l'umore depresso è stato riferito dall'1% dei pazienti trattati con Epclusa e da nessun paziente trattato con placebo. Non vi sono stati casi di umore depresso classificati come effetto indesiderato severo. Tutti gli eventi sono stati di intensità lieve o moderata.

I seguenti effetti indesiderati sono stati verificati in meno del 10% dei pazienti con cirrosi scompensata trattati con Epclusa in combinazione con ribavirina per 12 settimane (ASTRAL-4) e vengono elencati per via di un possibile nesso causale.

Eruzione cutanea: l'eruzione cutanea e stata verificata nel 5% dei pazienti trattati con Epclusa in combinazione con ribavirina. Non vi sono stati casi di eruzione cutanea classificati come effetto indesiderato severo. Tutte le eruzioni cutanee sono state di intensità lieve o moderata.

Variazione dei parametri ematici

Aumento della lipasi: nello studio ASTRAL-1, casi isolati di aumento asintomatico dei valori della lipasi a più di 3x ULN sono stati osservati rispettivamente nel 3% e nell'1% dei pazienti trattati con Epclusa e con placebo per 12 settimane. Negli studi ASTRAL-2 e ASTRAL-3 questi aumenti sono stati osservati rispettivamente nel 6% e nel 3% dei pazienti trattati con Epclusa.

Nello studio di fase 3 in pazienti con cirrosi scompensata (ASTRAL-4) sono stati analizzati i valori di lipasi quando i valori di amilasi erano pari o superiori a 1,5x ULN. Casi isolati di aumento asintomatico dei valori della lipasi a più di 3x ULN sono stati osservati nel 2% dei pazienti trattati con Epclusa in combinazione con ribavirina per 12 settimane.

Creatinchinasi: nello studio ASTRAL-1, casi isolati di aumento asintomatico dei valori della creatinchinasi pari o superiori a 10x ULN sono stati riportati rispettivamente nell'1% e nello 0% dei pazienti trattati con Epclusa e con placebo per 12 settimane. Negli studi ASTRAL-2 e ASTRAL-3 questi aumenti sono stati riportati rispettivamente nel 2% e nell'1% dei pazienti trattati con Epclusa.

Nello studio di fase 3 in pazienti con cirrosi scompensata (ASTRAL-4), casi isolati di aumento asintomatico dei valori della creatinchinasi pari o superiori a 10x ULN sono stati riportati nell'1% dei pazienti trattati con Epclusa in combinazione con ribavirina per 12 settimane.

Bilirubina indiretta: sono stati riscontrati valori aumentati di bilirubina indiretta fino a 3 mg/dl al di sopra del valore basale in pazienti con coinfezione HIV-1/HCV trattati con Epclusa e un regime antiretrovirale a base di atazanavir/ritonavir. Gli aumentati valori della bilirubina indiretta non erano associati a effetti clinici indesiderati e tutti i pazienti hanno concluso le dodici settimane di terapia con Epclusa senza aggiustamenti della dose o interruzione del trattamento con Epclusa o con medicamenti antiretrovirali per l'HIV.

Aumento di ALT: nello studio ASTRAL-1, aumenti dell'ALT > 5x ULN (upper limit of normal) sono stati osservati rispettivamente nello 0% e nel 7% dei pazienti trattati con Epclusa e con placebo per 12 settimane. Negli studi ASTRAL-2 e ASTRAL-3 questi aumenti sono stati osservati nello 0% e nello 0,4% dei pazienti trattati con Epclusa.

Nello studio di fase 3 in pazienti con cirrosi scompensata (ASTRAL-4) è stato osservato un aumento dell'ALT > 5x ULN nello 0% dei pazienti trattati con Epclusa in combinazione con ribavirina per 12 settimane.

Aumento di AST: nello studio ASTRAL-1, aumenti dell'AST > 5x ULN sono stati osservati rispettivamente nello 0,2% e nell'1,7% dei pazienti trattati con Epclusa e con placebo per 12 settimane. Negli studi ASTRAL-2 e ASTRAL-3 questi aumenti sono stati osservati nello 0,8% e nello 0,4% dei pazienti trattati con Epclusa.

Nello studio di fase 3 in pazienti con cirrosi scompensata (ASTRAL-4) è stato osservato un aumento dell'AST > 5x ULN nell'1% dei pazienti trattati con Epclusa in combinazione con ribavirina per 12 settimane.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In uno studio non controllato di 12 settimane (studio 4062), la sicurezza di Epclusa è stata esaminata in 59 pazienti allo stadio ESRD emodializzati. In questo contesto, l'esposizione al metabolita di sofosbuvir GS‑331007 è aumentata di 20 volte e supera le concentrazioni a cui sono stati osservati effetti indesiderati negli studi preclinici. In questo limitato insieme di dati clinici sulla sicurezza, la comparsa di effetti collaterali e i decessi non sono risultati significativamente più elevati rispetto al valore atteso nei pazienti allo stadio ESRD.

Bambini e adolescenti

La valutazione della sicurezza di Epclusa in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni si basa su dati derivati da uno studio clinico di fase 2 in aperto (GS-US-342-1143), che includeva 102 pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane. Gli eventi avversi osservati erano coerenti con quelli osservati negli studi clinici condotti con Epclusa negli adulti.

Nello studio GS-US-342-1143, in due pazienti con fattori di rischio si sono verificati eventi avversi di grado 3 o 4 relativi a idee suicide o tentativi di suicidio. Non è stato tuttavia dimostrato il rapporto di causalità con Epclusa.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Commune (≥1/100, < 1/10): eruzioni cutanee

Non comune (≥1/1000, < 1/100): angioedema

Molto raro (< 1/10'000): sindrome di Stevens-Johnson (SJS).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Aritmie cardiache

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati con l'utilizzo di regimi terapeutici contenenti sofosbuvir in combinazione con amiodarone e/o con altri medicamenti per la riduzione della frequenza cardiaca. Alcuni di questi casi hanno richiesto l'impianto di un pacemaker (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B

Sono stati riportati casi di aumentata replicazione dell'HBV durante o dopo il trattamento con virostatici ad azione diretta sull'HCV. Una riattivazione dell'HBV può portare a un aumento delle concentrazioni di aminotransferasi e/o di bilirubina, a insufficienza epatica o alla morte (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le più alte dosi documentate di sofosbuvir e velpatasvir sono state, rispettivamente, una dose singola di 1200 mg e una dose singola di 500 mg. In questi studi condotti su volontari sani adulti non sono state osservate reazioni avverse a tali livelli di dose e gli effetti indesiderati sono stati simili per frequenza e severità a quelli segnalati nei gruppi trattati con placebo. Gli effetti di dosi/esposizioni superiori non sono noti.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Epclusa. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio di Epclusa consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Tramite emodialisi è possibile rimuovere efficacemente il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS-331007, con una percentuale di estrazione del 53%. È poco probabile che l'emodialisi permetta una rimozione significativa di velpatasvir, poiché velpatasvir è altamente legato alle proteine plasmatiche.

Codice ATC

J05AP55

Meccanismo d'azione

Sofosbuvir è un inibitore pangenotipico dell'RNA polimerasi RNA dipendente NS5B dell'HCV, che è essenziale per la replicazione del virus. Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico che, dopo metabolizzazione intracellulare nell'analogo uridinico trifosfato (GS‑461203), farmacologicamente attivo, viene incorporato nell'RNA dell'HCV dalla polimerasi NS5B e agisce da terminatore di catena. GS‑461203 (il metabolita attivo di sofosbuvir) non è né un inibitore delle DNA e RNA polimerasi umane, né un inibitore della RNA polimerasi mitocondriale.

Velpatasvir è un inibitore dell'HCV diretto contro la proteina NS5A dell'HCV, essenziale sia per la replicazione dell'RNA sia per l'assemblaggio dei virioni dell'HCV. Gli studi in vitro sulla selezione di resistenza e sulla resistenza crociata indicano che NS5A rappresenta la struttura bersaglio per l'effetto di velpatasvir.

Farmacodinamica

Attività antivirale

La tabella 6 riporta le concentrazioni effettive (EC₅₀) di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi interi o chimerici codificanti sequenze NS5B e NS5A di ceppi di laboratorio. La tabella 7 riporta i valori di EC₅₀ di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di isolati clinici.

Tabella 6: Attività di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi interi o chimerici di laboratorio

ND = non disponibile

^a. Valore medio da esperimenti multipli sullo stesso replicone di laboratorio.

^b. Per l'esame sono stati usati repliconi chimerici 1b stabili portatori dei geni NS5B di genotipo 2b, 5a o 6a.

^c. Dati da vari ceppi di repliconi interi NS5A o repliconi chimerici NS5A portatori di geni NS5A interi portatori di polimorfismi L31 o M31.

^d. Dati provenienti da un replicone chimerico NS5A portatore degli amminoacidi 9-184 di NS5A.

Tabella 7: Attività di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi transitori portatori di NS5A o NS5B da isolati clinici

ND = non disponibile

L'aggiunta di 40% di siero umano non ha avuto alcun effetto sull'attività antivirale di sofosbuvir nei confronti dell'HCV, ma ha ridotto di 13 volte l'attività antivirale di velpatasvir nei confronti di repliconi dell'HCV di genotipo 1a.

Una valutazione di sofosbuvir in combinazione con velpatasvir non ha mostrato effetti antagonisti nella riduzione dei valori dell'RNA dell'HCV nelle cellule dei repliconi.

Resistenza

In coltura cellulare

Repliconi del HCV con suscettibilità ridotta a sofosbuvir sono stati selezionati in colture cellulari per diversi genotipi, tra cui 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. Una ridotta suscettibilità a sofosbuvir è stata associata alla sostituzione primaria S282T dell'NS5B in tutti i genotipi dei repliconi analizzati. La mutagenesi mirata della sostituzione S282T nei repliconi di genotipo da 1 a 6 ha conferito una suscettibilità ridotta di 2 fino a 18 volte a sofosbuvir e ha ridotto dell'89 al 99% la capacità di replicazione virale in confronto all'allele selvatico (wild-type) corrispondente. Nelle analisi biochimiche, il trifosfato attivo di sofosbuvir (GS-461203) ha presentato una minore capacità di inibire la polimerasi ricombinante NS5B dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a esprimenti la sostituzione S282T, rispetto alla capacità di inibire l'allele selvatico della polimerasi ricombinante NS5B, come indicato da un aumento di 8,5 a 24 volte della concentrazione inibente (IC₅₀).

Repliconi del HCV con suscettibilità ridotta a velpatasvir sono stati selezionati in vitro in colture cellulari per diversi genotipi, tra cui 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a. Sono state selezionate varianti associate alla resistenza alle posizioni 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 e 93 di NS5A. Le varianti associate a resistenza (resistance associated variants, RAV), selezionate in 2 o più genotipi, erano F28S, L31I/V e Y93H. La mutagenesi mirata di RAV dell'NS5A note ha mostrato che le seguenti sostituzioni hanno conferito una suscettibilità ridotta di > 100 volte a velpatasvir: M28G, A92K e Y93H/N/R/W nel genotipo 1a, A92K nel genotipo 1b, C92T e Y93H/N nel genotipo 2b, Y93H nel genotipo 3 e L31V e P32A/L/Q/R nel genotipo 6. Nessuna delle singole sostituzioni testate nei genotipi 2a, 4a o 5a è risultata associata a una riduzione di > 100 volte della suscettibilità a velpatasvir. Le combinazioni di queste varianti hanno mostrato spesso una più marcata riduzione della suscettibilità a velpatasvir rispetto alle singole RAV da sole.

In studi clinici

Studi in pazienti senza cirrosi e in pazienti con cirrosi compensata

In un'analisi aggregata di pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata che hanno ricevuto Epclusa per 12 settimane nell'ambito di tre studi di fase 3, 12 pazienti (2 con genotipo 1 e 10 con genotipo 3) sono stati selezionati per l'analisi di resistenza a causa di un fallimento virologico. Un ulteriore paziente con infezione da HCV di genotipo 3 a inizio studio ha presentato una reinfezione con HCV di genotipo 1a al momento del fallimento virologico ed è stato escluso dall'analisi virologica. Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 2, 4, 5 o 6 ha sperimentato fallimento virologico.

Dei due pazienti con genotipo 1 in fallimento virologico, un paziente presentava il virus con RAV dell'NS5A Y93N e l'altro paziente il virus con RAV dell'NS5A L31I/V e Y93H al momento del fallimento virologico. A inizio studio, entrambi i pazienti presentavano RAV dell'NS5A. Al momento del fallimento virologico, nei due pazienti non sono state riscontrate RAV dell'inibitore nucleosidico (NI) NS5B.

Nei 10 pazienti con genotipo 3 in fallimento virologico, in tutti i casi, al momento del fallimento virologico, è stata riscontrata la presenza di Y93H (in 6 casi la variante Y93H è comparsa dopo il trattamento e in 4 casi era presente a inizio studio e dopo il trattamento). In questi 10 pazienti, al momento del fallimento virologico non sono state osservate RAV dell'NI NS5B.

Studi in pazienti con cirrosi scompensata

In uno studio di fase 3 in pazienti con cirrosi scompensata, trattati con Epclusa + RBV per 12 settimane, 3 pazienti (1 con genotipo 1 e 2 con genotipo 3) che hanno sperimentato fallimento virologico sono stati selezionati per l'analisi di resistenza. Nel gruppo trattato con Epclusa + RBV per 12 settimane, nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 2 o 4 ha sperimentato fallimento virologico.

Il paziente con infezione da HCV di genotipo 1 in fallimento virologico non presentava, al momento del fallimento virologico, RAV dell'NS5A o dell'NS5B.

Al momento del fallimento, uno dei due pazienti con genotipo 3 in fallimento virologico presentava RAV dell'NS5A Y93H. Un altro paziente, che presentava Y93H a inizio dello studio e al fallimento virologico, ha manifestato, al momento del fallimento virologico, bassi livelli (< 5%) di RAV dell'NI NS5B N142T ed E237G. I dati farmacocinetici di questo paziente sono risultati compatibili con la mancata aderenza alla terapia.

In questo studio, 2 pazienti trattati con Epclusa senza ribavirina per 12 o 24 settimane hanno sviluppato la sostituzione S282T nell'NS5B, a bassi livelli (< 5%), insieme a L159F.

Effetto della presenza al basale di varianti dell'HCV associate a resistenza sull'esito del trattamento

Studi in pazienti senza cirrosi e in pazienti con cirrosi compensata

In tre studi clinici di fase 3 (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 e ASTRAL‑3) sono state effettuate analisi per esaminare la relazione tra le RAV dell'NS5A presenti già a inizio studio e l'esito del trattamento in pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata. Dei 1035 pazienti che nell'ambito dei tre studi clinici di fase 3 hanno ricevuto un trattamento con sofosbuvir/velpatasvir, 1023 pazienti sono stati inclusi nell'analisi delle RAV dell'NS5A; 7 pazienti sono stati esclusi poiché non hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta (SVR12, sustained virologic response) né hanno presentato un fallimento virologico, e altri 5 pazienti sono stati esclusi a causa del fallimento del sequenziamento del gene NS5A. Nell'analisi aggregata degli studi di fase 3, il virus di 380/1023 pazienti (37%) presentava RAV dell'NS5A già a inizio studio. In pazienti con infezione da HCV di genotipo 2, 4 e 6 è emersa una maggiore prevalenza di RAV dell'NS5A (70%, 63% e 52%) rispetto a pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 (23%), genotipo 3 (16%) e genotipo 5 (18%).

Le RAV presenti a inizio studio non hanno apparentemente avuto un impatto rilevante sui tassi di SVR12 in pazienti con HCV di genotipo 1, 2, 4, 5 e 6, come riassunto nella tabella 8. I pazienti con un'infezione di genotipo 3 con RAV dell'NS5A Y93H avevano, a inizio studio, un tasso di SVR12 inferiore rispetto a pazienti senza Y93H dopo il trattamento con Epclusa per 12 settimane, come riassunto nella tabella 9. Nello studio ASTRAL-3, la RAV Y93H è stata rilevata a inizio studio nel 9% dei pazienti trattati con Epclusa.

Tabella 8: SVR12 in pazienti con o senza RAV dell'NS5A a inizio studio per genotipo di HCV (studi ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 e ASTRAL‑3)

Tabella 9: SVR12 in pazienti con e senza Y93H a inizio studio, cut-off dell'1% (gruppo di pazienti dell'analisi di resistenza) ASTRAL-3

Negli studi di fase 3, la RAV NI S282T dell'NS5B non è stata rilevata nella sequenza NS5B di alcun paziente a inizio studio. Una SVR12 è stata raggiunta in tutti i 77 pazienti che a inizio studio presentavano RAV NI dell'NS5B, incluse N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I e S282G+V321I.

Studi in pazienti con cirrosi scompensata

In uno studio di fase 3 (ASTRAL‑4) sono state condotte analisi per esaminare la relazione tra RAV dell'NS5A presenti già a inizio studio e l'esito del trattamento in pazienti con cirrosi scompensata. Degli 87 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con Epclusa + RBV, 85 pazienti sono stati inclusi nell'analisi delle RAV dell'NS5A; 2 pazienti sono stati esclusi poiché non hanno raggiunto una SVR12 né hanno presentato un fallimento virologico. Tra i pazienti in trattamento con Epclusa + RBV per 12 settimane, il 29% (25/85) presentava a inizio studio un virus con RAV dell'NS5A: il 29% (19/66) dei pazienti con HCV di genotipo 1, il 75% (3/4) dei pazienti con HCV di genotipo 2, il 15% (2/13) dei pazienti con HCV di genotipo 3 e il 50% (1/2) dei pazienti con HCV di genotipo 4.

La tabella 10 riporta la SVR12 in pazienti con o senza RAV dell'NS5A a inizio studio nel gruppo Epclusa + RBV per 12 settimane nell'ambito di questo studio.

Tabella 10: SVR12 in pazienti con o senza RAV dell'NS5A a inizio studio per genotipo di HCV (studio ASTRAL‑4)

L'unico paziente con genotipo 3 con RAV dell'NS5A a inizio studio che non ha raggiunto una SVR12presentava, a inizio studio, la sostituzione dell'NS5A Y93H; i dati farmacocinetici di questo paziente sono risultati compatibili con la mancata aderenza alla terapia.

Tre pazienti nel gruppo con Epclusa + RBV per 12 settimane presentavano a inizio studio RAV NI dell'NS5B (N142T e L159F), e tutti e tre hanno raggiunto una SVR12.

Bambini e adolescenti

La presenza di RAV dell'NS5A e NS5B non ha avuto alcun influsso sull'esito del trattamento; tutti i pazienti con RAV NI dell'NS5A (n = 23) o dell'NS5B NI (n = 5) hanno raggiunto una SVR dopo 12 settimane di trattamento con Epclusa.

Resistenza crociata

I dati in vitro suggeriscono che la maggioranza delle RAV dell'NS5A associate a resistenza a ledipasvir e daclatasvir sono rimaste suscettibili a velpatasvir. Velpatasvir è stato pienamente attivo contro la sostituzione S282T dell'NS5B associata a resistenza a sofosbuvir, mentre tutte le sostituzioni dell'NS5A associate a resistenza a velpatasvir erano pienamente suscettibili a sofosbuvir. Sia sofosbuvir, sia velpatasvir sono stati pienamente attivi nei confronti di sostituzioni associate a resistenza ad altre classi di antivirali ad azione diretta con diversi meccanismi d'azione, come gli inibitori non nucleosidici dell'NS5B e gli inibitori della proteasi NS3. L'efficacia di Epclusa non è stata studiata in pazienti che non hanno risposto in precedenza ad altri regimi di trattamento contenenti un inibitore dell'NS5A.

Efficacia clinica

Adulti

L'efficacia di Epclusa è stata valutata in tre studi di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 con o senza cirrosi compensata, in uno studio di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 con cirrosi scompensata, in uno studio di fase 3 su pazienti con coinfezione HCV/HIV-1 che presentavano infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 e in un studio di fase 2 su pazienti con infezione da HCV e allo stadio ESRD emodializzati, come riassunto nella tabella 11.

Tabella 11: Studi con Epclusa in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6

TN = naïve alle terapie; TE = con esperienza di terapia (inclusi i pazienti con fallimento di un regime di trattamento con peginterferone alfa + ribavirina con o senza un inibitore della proteasi HCV); ESRD: End Stage Renal Disease

La dose di ribavirina era basata sul peso (1000 mg al giorno in due dosi parziali per i pazienti < 75 kg e 1200 mg per i pazienti ≥75 kg) ed è stata somministrata in due dosi parziali quando usata in combinazione con sofosbuvir nell'ambito degli studi ASTRAL‑2 e ASTRAL‑3 o in combinazione con Epclusa nello studio ASTRAL‑4. Gli aggiustamenti della dose di ribavirina sono stati effettuati in linea con l'informazione professionale di ribavirina. Negli studi clinici, le concentrazioni sieriche di RNA dell'HCV sono state misurate mediante il test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (versione 2.0), con un limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification, LLOQ) di 15 UI/ml. La risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR12), definita come concentrazione di RNA dell'HCV inferiore al LLOQ a 12 settimane dopo la fine del trattamento, era il criterio primario per determinare il tasso di guarigione dell'HCV.

Studi clinici in pazienti senza cirrosi e in pazienti con cirrosi compensata

Adulti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5 e 6 – ASTRAL‑1 (studio 1138)

ASTRAL‑1 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato un trattamento con Epclusa per 12 settimane rispetto alla somministrazione di placebo per 12 settimane in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5 o 6. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4 o 6 sono stati randomizzati in rapporto 5:1 al trattamento con Epclusa per 12 settimane o a placebo per 12 settimane. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 sono stati inclusi nel gruppo Epclusa. La randomizzazione è stata stratificata per genotipo HCV (1, 2, 4, 6 e indeterminato) e per presenza versus assenza di cirrosi.

Le caratteristiche demografiche e le specificità a inizio studio sono risultate bilanciate tra il gruppo trattato con Epclusa e il gruppo placebo. L'età mediana dei 740 pazienti trattati era di 56 anni (intervallo: 18 fino a 82); il 60% dei pazienti era di sesso maschile; i pazienti erano al 79% bianchi, al 9% neri; il 21% presentava, a inizio studio, un indice di massa corporea di almeno 30 kg/m²; le percentuali di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 erano rispettivamente del 53%, 17%, 19%, 5% e 7%; il 69% presentava alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 74% aveva concentrazioni di RNA dell'HCV a inizio studio di almeno 800'000 UI/ml; il 19% aveva una cirrosi compensata; e il 32% aveva esperienza di precedenti terapie.

La tabella 12 riporta la SVR12 nello studio ASTRAL‑1 per genotipo di HCV. Nel gruppo placebo, nessun paziente ha raggiunto una SVR12.

Tabella 12: SVR12 nello studio ASTRAL‑1 per genotipo di HCV

GT = genotipo

^a. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

^b. «Altro» comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

Adulti con infezione da HCV di genotipo 2 – ASTRAL‑2 (studio 1139)

ASTRAL‑2 era uno studio randomizzato, in aperto, che ha valutato un trattamento con Epclusa per 12 settimane rispetto a SOF+RBV per 12 settimane in pazienti con infezione da HCV di genotipo 2. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Epclusa per 12 settimane o con SOF+RBV per 12 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza versus assenza di cirrosi e precedente esperienza di terapie (naïve alle terapie versus esperienza di terapia).

Le caratteristiche demografiche e le specificità a inizio studio sono risultate bilanciate tra i due gruppi di trattamento. L'età mediana dei 266 pazienti trattati era di 58 anni (intervallo: 23 a -81); il 59% dei pazienti era di sesso maschile; i pazienti erano all'88% bianchi, al 7% neri; il 33% presentava, a inizio studio, un indice di massa corporea di almeno 30 kg/m²; il 62% presentava alleli IL28B non-CC (CT o TT); l'80% aveva una concentrazione di HCV RNA a inizio studio di almeno 800'000 UI/ml; il 14% aveva una cirrosi compensata; e il 15% aveva esperienza di precedenti terapie.

La tabella 13 riporta la SVR12 nello studio ASTRAL‑2.

Tabella 13: SVR12 nello studio ASTRAL‑2 (HCV di genotipo 2)

^a. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

^b. «Altro» comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

Il trattamento con Epclusa per 12 settimane si è dimostrato statisticamente superiore al trattamento con SOF+RBV per 12 settimane (p = 0,018) (differenza di trattamento +5,2%; intervallo di confidenza al 95%: +0,2% al +10,3%).

Adulti con infezione da HCV di genotipo 3 – ASTRAL‑3 (studio 1140)

ASTRAL‑3 era uno studio randomizzato, in aperto, che ha valutato un trattamento con Epclusa per 12 settimane rispetto a SOF+RBV per 24 settimane in pazienti con infezione da HCV di genotipo 3. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Epclusa per 12 settimane o con SOF+RBV per 24 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza versus assenza di cirrosi e precedente esperienza di terapie (naïve alle terapie versus esperienza di terapia).

Le caratteristiche demografiche e le specificità a inizio studio sono risultate bilanciate tra i due gruppi di trattamento. L'età mediana dei 552 pazienti trattati era di 52 anni (intervallo: 19- a 76); il 62% dei pazienti era di sesso maschile; i pazienti erano all'89% bianchi, al 9% asiatici; all'1% neri; il 20% presentava, a inizio studio, un indice di massa corporea di almeno 30 kg/m²; il 61% presentava alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 70% aveva una concentrazione di HCV RNA a inizio studio di almeno 800'000 UI/ml; il 30% aveva una cirrosi compensata; e il 26% aveva esperienza di precedenti terapie.

La tabella 14 riporta la SVR12 nello studio ASTRAL‑3.

Tabella 14: SVR12 nello studio ASTRAL‑3 (HCV di genotipo 3)

^a. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

^b. «Altro» comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

Il trattamento con Epclusa per 12 settimane si è dimostrato statisticamente superiore al trattamento con SOF+RBV per 24 settimane (p < 0,001) (differenza di trattamento +14,8%; intervallo di confidenza al 95%: +9,6% al +20,0%).

La tabella 15 riporta la SVR12 per sottogruppi selezionati.

Tabella 15: SVR12 per sottogruppi selezionati nello studio ASTRAL‑3 (HCV di genotipo 3)

^a. Cinque pazienti del gruppo in trattamento con SOF+RBV per 24 settimane con dati mancanti sullo stato di cirrosi sono stati esclusi dall'analisi di questo sottogruppo.

^b. Un paziente senza cirrosi, con esperienza di precedenti terapie, trattato con Epclusa, presentava un'infezione da HCV di genotipo 1a al fallimento della terapia, il che suggerisce una reinfezione, per cui questo paziente è stato escluso dall'analisi.

Studi clinici in pazienti con cirrosi scompensata – ASTRAL‑4 (studio 1137)

ASTRAL‑4 era uno studio randomizzato, in aperto, in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 e cirrosi di classe B secondo CPT. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a un trattamento con Epclusa per 12 settimane, Epclusa + RBV per 12 settimane o Epclusa per 24 settimane. La randomizzazione è stata stratificata per genotipo di HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 e indeterminato).

Le caratteristiche demografiche e le specificità a inizio studio sono risultate bilanciate tra i gruppi di trattamento. L'età mediana dei 267 pazienti trattati era di 59 anni (intervallo: 40 fino a 73); il 70% dei pazienti era di sesso maschile; i pazienti erano al 90% bianchi, al 6% neri; il 42% presentava, a inizio studio, un indice di massa corporea di almeno 30 kg/m². Le percentuali dei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4 o 6 sono state pari al 78%, 4%, 15%, 3% o < 1% (1 paziente). Non sono stati inclusi pazienti con un'infezione da HCV di genotipo 5. Il 76% dei pazienti presentava alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 56% aveva una concentrazione di HCV RNA a inizio studio di almeno 800'000 UI/ml; il 55% aveva esperienza di precedenti terapie; il 90% risp. il 95% presentava a inizio studio, la classe B secondo CPT e un punteggio MELD (Model for End Stage Liver Disease) ≤15.

La tabella 16 riporta la SVR12 nello studio ASTRAL‑4 per genotipo di HCV.

Tabella 16: SVR12 nello studio ASTRAL‑4 per genotipo di HCV

^a. n = 4 per il genotipo 2 e n = 4 per il genotipo 4

^b. n = 4 per il genotipo 2 e n = 2 per il genotipo 4

^c. n = 4 per il genotipo 2, n = 2 per il genotipo 4 e n = 1 per il genotipo 6.

La tabella 17 mostra i risultati virologici dei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 o 3 nello studio ASTRAL‑4.

Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 2, 4 o 6 ha manifestato un fallimento virologico.

Tabella 17: risultati virologici dei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 o 3 nello studio ASTRAL‑4

^a. Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 1 ha manifestato un fallimento virologico durante il trattamento.

^b. Un paziente ha manifestato un fallimento virologico durante il trattamento; i dati farmacocinetici di questo paziente sono risultati compatibili con una mancata aderenza alla terapia.

^c. Un paziente ha mostrato fallimento virologico durante il trattamento.

^d. «Altro» comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

Adulti con infezione da HCV di genotipo 3 – Studio di fase 2 GS-US-342-0109

Lo studio GS-US-342-0109 era uno studio randomizzato, in aperto, su pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 o 3 con esperienza di precedenti terapie, che ha studiato il trattamento con sofosbuvir e velpatasvir con o senza ribavirina. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 3 e cirrosi, con esperienza di precedenti terapie, sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1 a uno dei seguenti 4 gruppi di trattamento:

Gruppo 5: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 25 mg

Gruppo 6: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 25 mg + ribavirina

Gruppo 7: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 100 mg

Gruppo 8: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 100 mg + ribavirina

La tabella 18 riporta unicamente i risultati dello studio per i gruppi 7 e 8.

Il 77% dei 52 pazienti trattati nei gruppi 7 e 8 era di sesso maschile; i pazienti erano al 94% bianchi; il 38% presentava, a inizio studio, un indice di massa corporea di almeno 30 kg/m²; il 52% presentava alleli IL28B non-CC (CT o TT); l'83% aveva una concentrazione di HCV RNA a inizio studio di almeno 800'000 UI/ml. Tutti i pazienti presentavano cirrosi e tutti avevano esperienza di terapia con un regime a base di interferone.

La tabella 18 riporta la SVR12 per i gruppi di trattamento 7 e 8:

Tabella 18: SVR 12 e tassi di recidiva in pazienti con HCV di genotipo 3 con cirrosi, con esperienza di terapia, trattati nell'ambito dello studio GS-US-342-0109 con sofosbuvir 400 mg e velpatasvir 100 mg con risp. senza ribavirina

^a. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

Studi clinici in pazienti con coinfezione HCV/HIV‑1 – ASTRAL‑5 (studio 1202)

Nello studio ASTRAL-5 è stato valutato il trattamento per 12 settimane con Epclusa in pazienti con un'infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3 o 4 che presentavano coinfezione con HIV-1 (erano ammessi i genotipi 5 e 6 di HCV, ma nello studio non sono stati inclusi pazienti con questi genotipi). I pazienti erano in trattamento con una terapia antiretrovirale stabile per l'HIV-1 con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o abacavir/lamivudina, somministrati con un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir (atazanavir, darunavir o lopinavir), rilpivirina, raltegravir, emtricitabina/tenofivir disoproxil fumarato/elvitegravir/cobicistat; emtricitabina/tenofivir disoproxil fumarato/elvitegravir/cobicistat con darunavir o darunavir più rilpivirina e darunavir/raltegravir/ritonavir/tenofovir disoproxil fumarato con o senza emtricitabina.

L'età mediana dei 106 pazienti trattati era di 57 anni (intervallo: 25 fino a 72); l'86% dei pazienti era di sesso maschile; i pazienti erano al 51% bianchi, al 45% neri; il 22% presentava, a inizio studio, un indice di massa corporea ≥30 kg/m²; le percentuali di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3 o 4 erano rispettivamente del 74%, 10%, 11%, e 5%; nessun paziente con HCV di genotipo 5 e 6 è stato trattato con Epclusa; il 77% presentava alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 74% aveva concentrazioni di HCV RNA a inizio studio di almeno 800'000 UI/ml; 19 pazienti (18%) avevano una cirrosi compensata e il 29% era stato precedentemente trattato. La conta media delle cellule CD4+ è risultata complessivamente di 598 cellule/μl (intervallo: 183 a1513 cellule/μl) e il 57% dei pazienti presentava una conta delle cellule CD4+ > 500 cellule/μl.

La tabella 19 riporta la SVR12 per lo studio ASTRAL‑5 per genotipo di HCV.

Tabella 19: SVR12 nello studio ASTRAL‑5 per genotipo di HCV

GT = genotipo

^a. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

^b. «Altro» comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

^c. I pazienti con recidiva erano in trattamento con una delle seguenti terapie antiretrovirali per l'HIV‑1: ABC/3TC/RTV/DRV o FTC/TDF/RTV/LPV.

La SVR12 è stata raggiunta in 19/19 pazienti con cirrosi. Nel corso dello studio, nessun paziente ha presentato un rialzo della carica virale (rebound) dell'HIV, definito come almeno due valori di RNA dell'HIV ≥400 copie/ml a distanza di almeno 2 settimane; la conta delle cellule CD4+ è risultata stabile durante il trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale – Studio di fase 2 GS-US-342-4062

Lo studio 4062 era uno studio clinico in aperto che ha valutato 12 settimane di trattamento con Epclusa su 59 pazienti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi. La percentuale di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 6 o indeterminato era, rispettivamente, del 42%, 12%, 27%, 7%, 3% e 9%. Al basale, il 29% dei pazienti presentava cirrosi, il 22% era già stato

precedentemente trattato, il 32% aveva ricevuto un trapianto di rene, il 92% era sottposto a emodialisi e l'8% a dialisi peritoneale; la durata media della dialisi era di 7,3 anni (range da 0 a 40 anni). Il tasso di risposta virologica sostenuta (sustained virological response, SVR) globale era del 95% (56/59); dei tre pazienti che non raggiunsero la SVR12, uno aveva completato il trattamento con Epclusa e ha avuto una recidiva e due non soddisfacevano i requisiti del fallimento virologico.

Bambini e adolescenti

Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni - Studio di fase 2 GS-US-342-1143

L'efficacia di 12 settimane di trattamento con Epclusa è stata valutata in uno studio clinico di fase 2 in aperto, condotto in 102 pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4 o 6. In totale, 80 pazienti (78%) erano naïve alle terapie, mentre 22 pazienti (22%) avevano esperienza di terapia. L'età mediana era di 15 anni (intervallo: da 12 fino a 17); il 51% dei pazienti era di sesso femminile; i pazienti erano per il 73% bianchi, per il 9% neri e per l'11% asiatici; il 14% era di origine ispanica o latino-americana; l'indice di massa corporea medio era di 22,7 kg/m² (intervallo: da 12,9 fino a 48,9 kg/m²); il peso corporeo medio era di 61 kg (intervallo: da 22 fino a 147 kg); il 58% aveva una concentrazione di RNA dell'HCV al basale di almeno 800'000 UI/ml o superiore; le percentuali di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4 o 6 erano rispettivamente del 74%, 6%, 12%, 2% e 6%; nessun paziente aveva cirrosi. La maggior parte dei pazienti (89%) aveva contratto l'infezione mediante trasmissione verticale.

Il tasso di SVR12 era pari complessivamente al 95% (97/102), al 94% (72/77) nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e al 100% nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 2 (5/5), genotipo 3 (12/12), genotipo 4 (2/2) e genotipo 6 (6/6). Un paziente che aveva interrotto il trattamento ha manifestato una recidiva precoce 4 settimane dopo il trattamento; gli altri quattro pazienti che non hanno raggiunto una SVR12 non soddisfacevano i requisiti del fallimento virologico (ad es. persi al follow-up). Tutti pazienti che avevano raggiunto una SVR12 hanno raggiunto anche una SVR24.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir, GS‑331007 e velpatasvir sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti affetti da epatite C cronica. Dopo somministrazione orale di Epclusa, sofosbuvir è stato assorbito rapidamente e la mediana del picco di concentrazione plasmatica è stata osservata 1 ora dopo la somministrazione. La mediana del picco di concentrazione plasmatica di GS‑331007 è stata registrata 3 ore dopo la somministrazione. La mediana dei picchi di concentrazione plasmatica di velpatasvir è stata raggiunta 3 ore dopo la somministrazione.

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV, le medie dell'AUC₀–₂₄ allo stato stazionario di sofosbuvir (n = 982), GS‑331007 (n = 1428) e velpatasvir (n = 1425) sono risultate rispettivamente di 1260, 13'970 e 2970 ng•h/ml. La C_max allo stato stazionario di sofosbuvir, GS‑331007 e velpatasvir è stata rispettivamente di 566, 868 e 259 ng/ml. Per volontari adulti sani e pazienti con infezione da HCV, la AUC_0–24 e la C_max di sofosbuvir e di GS‑331007 sono risultate comparabili. Rispetto a volontari sani (n = 331), nei pazienti con infezione da HCV la AUC_0–24 e la C_max di velpatasvir sono risultate inferiori rispettivamente del 37% e del 41%.

Influenza dell'assunzione di cibo

Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di Epclusa con un pasto a contenuto lipidico moderato (~600 kcal, 30% di lipidi) o elevato (~800 kcal, 50% di lipidi) ha aumentato l'AUC_0–inf di velpatasvir risp. del 34% e del 21% e la sua C_max risp. del 31% e del 5%. Il pasto a contenuto lipidico moderato o elevato ha aumentato la AUC_0–inf di sofosbuvir rispettivamente del 60% e del 78%, mentre non ha avuto effetti rilevanti sulla C_max di sofosbuvir. Il pasto a contenuto lipidico moderato o elevato non ha determinato variazioni della AUC_0–inf di GS‑331007, ma ha ridotto la sua C_max rispettivamente del 25% e del 37%. I tassi di risposta negli studi di fase 3 sono risultati simili nei pazienti con infezione da HCV che ricevevano Epclusa con o senza cibo. Epclusa può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Sofosbuvir è legato per il 61-65% circa alle proteine plasmatiche umane. Nell'intervallo compreso tra 1 μg/ml e 20 μg/ml, il legame è indipendente dalla concentrazione di principio attivo. Il legame di GS‑331007 alle proteine plasmatiche umane è risultato minimo. Dopo somministrazione di una dose singola di 400 mg di [¹⁴C] sofosbuvir a volontari sani, il rapporto sangue/plasma della radioattività del [¹⁴C] è stato di circa 0,7.

Velpatasvir è legato per > 99,5% alle proteine plasmatiche umane. Nell'intervallo compreso tra 0,09 μg/ml e 1,8 μg/ml, il legame è indipendente dalla concentrazione di principio attivo. Dopo somministrazione di una dose singola di 100 mg di [¹⁴C] velpatasvir a volontari sani, il rapporto sangue/plasma della radioattività del [¹⁴C] è stato compreso in un intervallo tra 0,52 e 0,67.

Metabolismo

Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato e convertito nell'analogo nucleosidico trifosfato GS‑461203, farmacologicamente attivo. La via di attivazione metabolica comprende l'idrolisi sequenziale del residuo estere carbossilico, catalizzata dagli enzimi umani catepsina A (CatA) o carbossilesterasi 1 (CES1) e il clivaggio del fosforamidato da parte della proteina HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) seguito da fosforilazione attraverso la via di biosintesi del nucleotide pirimidinico. La defosforilazione induce la formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere rifosforilato efficacemente e che non mostra, in vitro, alcuna attività contro l'HCV. Dopo una singola dose orale da 400 mg di [¹⁴C] sofosbuvir, GS‑331007 costituiva > 90% dell'esposizione sistemica totale.

Velpatasvir è un substrato di CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 con metabolismo lento. Dopo una dose singola da 100 mg di [¹⁴C] velpatasvir, la maggior parte (> 98%) della radioattività plasmatica era dovuta alla sostanza madre. Nel plasma umano sono stati identificati come metaboliti velpatasvir monoidrossilato e demetilato. Nelle feci viene ritrovato principalmente velpatasvir immodificato.

Eliminazione

Dopo una dose singola da 400 mg di [¹⁴C] sofosbuvir somministrata per via orale, è stato ritrovato in media complessivamente più del 92% della radioattività [¹⁴C], di cui circa l'80% nelle urine, il 14% nelle feci e il 2,5% nell'aria espirata. Per la maggior parte, la dose di sofosbuvir ritrovata nelle urine era costituita da GS‑331007 (78%), mentre il 3,5% è stato ritrovato sotto forma di sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale per GS‑331007. Dopo somministrazione di Epclusa, l'emivita terminale mediana di sofosbuvir è risultata di 0,5 ore, mentre per GS‑331007 questo valore è risultato pari a 25 ore.

Dopo una dose singola da 100 mg di [¹⁴C] velpatasvir somministrata per via orale, è stato ritrovato in media complessivamente il 95% della radioattività [¹⁴C], di cui circa il 94% nelle feci e lo 0,4% nelle urine. Nelle feci è stato ritrovato principalmente velpatasvir immodificato, corrispondente in media al 77% della dose somministrata, seguito da velpatasvir monoidrossilato (5,9%) e da velpatasvir demetilato (3,0%). Questi dati indicano che l'eliminazione biliare della sostanza madre rappresenta la via principale di eliminazione di velpatasvir. L'emivita terminale mediana di velpatasvir dopo somministrazione di Epclusa è risultata di circa 15 ore.

Linearità/non linearità

In pazienti con infezione da HCV, l'AUC di velpatasvir aumenta in maniera pressoché proporzionale alla dose, nell'intervallo compreso tra 25 mg e 150 mg. Nell'intervallo di dose compreso tra 200 mg e 1200 mg, le AUC di sofosbuvir e di GS‑331007 sono pressoché proporzionali alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Appartenenza etnica e sesso

Per sofosbuvir, GS‑331007 o velpatasvir non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti sulla base dell'appartenenza etnica o del sesso.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di sofosbuvir in pazienti adulti con infezione da HCV che presentano un disturbo della funzionalità epatica di grado moderato o severo (classi B e C secondo CPT) è stata esaminata dopo una somministrazione di 400 mg di sofosbuvir per 7 giorni. Rispetto a pazienti con normale funzionalità epatica, l'AUC_0–24 di sofosbuvir è risultata aumentata del 126% in caso di disturbo moderato della funzionalità epatica e del 143% in caso di disturbo severo della funzionalità epatica, mentre l'AUC_0–24 di GS‑331007 è aumentata rispettivamente del 18% e del 9%. Un'analisi farmacocinetica di popolazione di pazienti adulti con infezione da HCV ha suggerito che l'esposizione a sofosbuvir e a GS‑331007 non è influenzata in misura clinicamente apprezzabile da una cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata).

La farmacocinetica di velpatasvir è stata studiata in pazienti non infetti da HCV che presentavano un disturbo della funzionalità epatica di grado moderato o severo (classi B e C secondo CPT) dopo somministrazione di una dose singola da 100 mg di velpatasvir. L'esposizione plasmatica (AUC_inf) a velpatasvir in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato o severo, rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale, è risultata simile. Un'analisi farmacocinetica di popolazione di pazienti con infezione da HCV ha suggerito che l'esposizione a velpatasvir non è influenzata in misura clinicamente apprezzabile da una cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata) (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata esaminata dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir in pazienti adulti HCV negativi con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (eGFR ≥50 e < 80 ml/min/1,73 m²), moderato (eGFR ≥30 e < 50 ml/min/1,73 m²) o severo (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), nonché in pazienti con ESRD con necessità di emodialisi. Rispetto a pazienti con normale funzionalità renale (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²), l'AUC_0–inf di sofosbuvir è risultata aumentata del 61% in caso di disturbo lieve, del 107% in caso di disturbo moderato e del 171% in caso di disturbo severo della funzionalità renale, mentre l'AUC_0–inf di GS‑331007 è aumentata rispettivamente del 55%, dell'88% e del 451%. Nei pazienti adulti con ESRD, l'AUC_0–inf di sofosbuvir è risultata aumentata del 28% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora prima dell'emodialisi, e del 60% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora dopo l'emodialisi. La AUC_0–inf di GS‑331007, in pazienti con ESRD, quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora prima o 1 ora dopo l'emodialisi, era almeno 10 rispettivamente 20 volte più alta. GS‑331007 viene rimosso efficacemente con l'emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa il 53%. Dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir, un'emodialisi della durata di 4 ore ha rimosso il 18% della dose somministrata.

La farmacocinetica di velpatasvir è stata esaminata in pazienti adulti non infetti da HCV con disturbo della funzionalità renale di grado severo (eGFR < 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault) dopo somministrazione di una dose singola da 100 mg di velpatasvir. La AUC_inf di velpatasvir nei pazienti con insufficienza renale grave è risultata superiore del 50% rispetto a quella osservata in pazienti con funzionalità renale normale.

La farmacocinetica di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir è stata esaminata in pazienti adulti con infezione da HCV e allo stadio ESRD dializzati, trattati con Epclusa per 12 settimane. L'AUC_tau di sofosbuvir, GS‑331007 e velpatasvir allo stato stazionario è risultata aumentata rispettivamente del 81%, 1719% e 41% rispetto ai pazienti senza disturbo della funzionalità renale negli studi di fase 2/3 condotti con sofosbuvir/velpatasvir (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Un'analisi farmacocinetica di popolazione di pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che, nella fascia d'età analizzata (18 fino a 82 anni), l'età non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a sofosbuvir, GS‑331007 o velpatasvir.

Bambini e adolescenti

Una simulazione farmacocinetica di popolazione con bambini di peso ≥30 kg ha mostrato, dopo la somministrazione di una dose giornaliera di sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg, esposizioni di sofosbuvir, GS 331007 e velpatasvir paragonabili alle esposizioni che erano risultate sicure ed efficaci in pazienti adolescenti con infezione da HCV di età pari o superiore a 12 anni e in pazienti adulti con infezione da HCV trattati con una dose di sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg una volta al giorno.

La farmacocinetica di sofosbuvir, GS‑331007 e velpatasvir dopo somministrazione di Epclusa compresse rivestite con film (400 mg di sofosbuvir/100 mg di velpatasvir) non è stata studiata nei bambini sotto i 12 anni e con peso inferiore a 30 kg (cfr. «Posologia/impiego»).

Peso corporeo

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione a sofosbuvir o a velpatasvir negli adulti.

Non sono stati effettuati studi su farmacologia di sicurezza e tossicologici con Epclusa. Sono invece disponibili studi condotti con le singole sostanze.

Sofosbuvir

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di tossicità per somministrazione ripetuta su 7 giorni in ratti e cani, dosi elevate di GS-9851, la miscela diastereomerica 1:1, hanno provocato tossicità epatica, prolungamento del QTc e lievi ritardi della coagulazione nel cane, nonché reazioni gastrointestinali in entrambe le specie. Tuttavia, l'esposizione al metabolita principale GS-331007, alla dose tossica nel cane, è risultata superiore di 63 volte rispetto all'esposizione clinica ottenuta con 400 mg di sofosbuvir (S-diastereomero). In studi sulla tossicità cronica di sofosbuvir a esposizioni 5 volte (ratto) e 14 volte (cane) superiori all'esposizione clinica non sono stati riscontrati reperti epatici o cardiaci. Per contro, è stata osservata intolleranza gastrointestinale nel ratto senza un fattore di sicurezza all'esposizione terapeutica a GS-331007 (il metabolita principale del racemo GS-9851 e dell'S-diastereomero sofosbuvir), mentre nel cane sono state riscontrate patologie gastrointestinali, una depressione della conta eritrocitaria e un leggero aumento dell'APTT con un margine di sicurezza di 6 rispetto all'esposizione terapeutica a GS-331007.

Mutagenicità

Sofosbuvir non ha mostrato genotossicità in una serie di test in vitro e in vivo comprendenti mutagenicità batterica, test di aberrazione cromosomica con linfociti del sangue umano periferico e test in vivo del micronucleo nel topo.

Cancerogenicità

Negli studi di cancerogenicità a 2 anni su topi e ratti, a esposizioni a GS‑331007 di rispettivamente 15 e 9 volte superiori all'esposizione umana, sofosbuvir non è risultato cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi di tossicità per lo sviluppo su ratti e conigli non sono stati riscontrati effetti teratogeni di sofosbuvir. In studi sullo sviluppo pre e postnatale, sofosbuvir non ha avuto effetti indesiderati sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della progenie nel ratto.

Velpatasvir

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Mutagenicità

Velpatasvir non ha mostrato genotossicità in una serie di test in vitro e in vivo, inclusi test di mutagenicità batterica, test di aberrazione cromosomica con linfociti del sangue umano periferico nonché in test in vivo del micronucleo nel ratto.

Cancerogenicità

Velpatasvir non è risultato cancerogeno in uno studio di cancerogenicità di 26 settimane su topi transgenici né in uno studio di cancerogenicità a 2 anni su ratti con esposizioni di rispettivamente fino a 91 e 7 volte superiori all'esposizione umana.

Tossicità per la riproduzione

Velpatasvir non ha avuto effetti dannosi sull'accoppiamento e sulla fertilità. Negli studi di tossicità per lo sviluppo nei topi, nei ratti e nei conigli, non sono stati osservati effetti teratogeni di velpatasvir a esposizioni AUC di circa 31, 6 e 0,7 volte superiori l'esposizione nell'uomo dopo somministrazione della dose clinica raccomandata. Nello studio sullo sviluppo pre e postnatale, velpatasvir a esposizioni AUC all'incirca 5 volte superiori all'esposizione nell'uomo dopo somministrazione della dose clinica raccomandata non ha avuto effetti indesiderati sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della progenie nel ratto.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

66095 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Gennaio 2021