COSYREL cpr pell Biso 10mg/Pérind 10mg

Principi attivi

Bisoprololo sotto forma di bisoprololo fumarato (2:1).

Perindopril sotto forma di perindopril arginina.

Sostanze ausiliarie

Nucleo: cellulosa microcristallina, calcio carbonato, amido pregelatinizzato, sodio amido glicolato, silice colloidale anidra, magnesio stearato (E572), croscarmellosa sodica.

Film di rivestimento: glicerolo (E422), ipromellosa (E464), macrogol 6000, magnesio stearato (E572), titanio diossido (E171), diossido di ferro giallo (E172), diossido di ferro rosso (E172).

Cosyrel 5/5 mg contiene un massimo di 0,24 mg di sodio per compressa.

Cosyrel 5/10 mg contiene un massimo di 0,36 mg di sodio per compressa.

Cosyrel 10/5 mg contiene un massimo di 0,37 mg di sodio per compressa.

Cosyrel 10/10 mg contiene un massimo di 0,49 mg di sodio per compressa.

Compresse rivestite con film da 5 mg/5 mg:

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg di bisoprololo fumarato (2:1) (corrispondenti a 4,24 mg di bisoprololo) e 5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3,39 mg di perindopril).

Compressa rivestita con film a doppio strato, divisibile, di colore rosa-beige, di forma oblunga, di 8,3 mm di lunghezza e 4,5 mm di larghezza, con il simbolo «» inciso su un lato e l'indicazione «5/5» sull'altro.

La compressa divisibile di Cosyrel 5 mg/5 mg può essere suddivisa in dosi uguali.

Compresse rivestite con film da 5 mg/10 mg:

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg di bisoprololo fumarato (2:1) (corrispondenti a 4,24 mg di bisoprololo) e 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,79 mg di perindopril).

Compressa rivestita con film a doppio strato, divisibile, di colore rosa-beige, di forma oblunga, di 9,8 mm di lunghezza e di 5,4 mm di larghezza, con il simbolo «» inciso su un lato e l'indicazione «5/10» sull'altro.

La compressa divisibile di Cosyrel 5 mg/10 mg può essere suddivisa in dosi uguali.

Compresse rivestite con film da 10 mg/5 mg:

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg di bisoprololo fumarato (2:1) (corrispondenti a 8,49 mg di bisoprololo) e 5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3,39 mg di perindopril).

Compressa rivestita con film a doppio strato, di colore rosa-beige, di forma rotonda, con un diametro di 7 mm, un raggio di curvatura di 12,7 mm, con il simbolo «» inciso su un lato e l'indicazione «10/5» sull'altro.

Compresse rivestite con film da 10 mg/10 mg:

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg di bisoprololo fumarato (2:1) (corrispondenti a 8,49 mg di bisoprololo) e 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,79 mg di perindopril).

Compressa rivestita con film a doppio strato, di colore rosa-beige, di forma oblunga, di 10 mm di lunghezza e di 5,7 mm di larghezza, con il simbolo «» inciso su un lato e l'indicazione «10/10» sull'altro.

Cosyrel 5 mg/5 mg, Cosyrel 10 mg/5 mg

Trattamento sostitutivo dell'ipertensione arteriosa e/o della malattia coronarica stabile e/o dell'insufficienza cardiaca cronica stabile in pazienti adulti ben controllati con bisoprololo e perindopril assunti in concomitanza alla stessa posologia.

Cosyrel 5 mg/10 mg, Cosyrel 10 mg/10 mg

Trattamento sostitutivo dell'ipertensione arteriosa e/o della malattia coronarica stabile in pazienti adulti ben controllati con bisoprololo e perindopril assunti in concomitanza alla stessa posologia.

Posologia abituale

La posologia abituale è di 1 compressa, 1 volta al giorno, al mattino prima del pasto. L'associazione a dosi fisse non è adatta per il trattamento iniziale.

Nei pazienti stabilizzati con bisoprololo 2,5 mg e perindopril 2,5 mg: mezza compressa da 5 mg/5 mg 1 volta al giorno.

Nei pazienti stabilizzati con bisoprololo 2,5 mg e perindopril 5 mg: mezza compressa da 5 mg/10 mg 1 volta al giorno.

Adeguamento della dose

Se la posologia deve essere modificata, l'adattamento posologico deve essere effettuato con ciascun componente preso separatamente.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con insufficienza epatica (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Il rischio di ipotensione può essere aumentato nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Cosyrel deve quindi essere dosato con cautela (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con insufficienza renale (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Cosyrel non è adatto a pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Nei pazienti affetti da insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose raccomandata di perindopril è di 2,5 mg al giorno. Può essere pertanto assunta mezza compressa da 5 mg/5 mg 1 volta al giorno.

Cosyrel può essere somministrato a pazienti con una clearance della creatinina ≥60 ml/min.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Cosyrel non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Non vi sono dati disponibili. Pertanto, l'impiego nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Deglutire le compresse senza masticarle con un bicchiere d'acqua, prima dei pasti.

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione», o a qualsiasi altro inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o beta-bloccante.
• Insufficienza cardiaca acuta nonché episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono un trattamento inotropo per via endovenosa.
• Shock cardiogeno.
• Blocco AV di secondo o terzo grado (senza pacemaker).
• Sindrome del seno malato (sick sinus syndrome).
• Blocco senoatriale.
• Bradicardia sintomatica.
• Ipotensione arteriosa sintomatica.
• Asma bronchiale grave o broncopneumopatia ostruttiva cronica grave.
• Gravi forme di obliterazione arteriosa periferica o sindrome di Raynaud.
• Feocromocitoma non trattato (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Acidosi metabolica.
• Precedenti di angioedema correlato all'assunzione di un ACE-inibitore.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Gravidanza e allattamento (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).
• Somministrazione concomitante di medicamenti contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 60 ml/min/1,73 m²) (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).
• La somministrazione concomitante di ACE-inibitori, tra cui Cosyrel, e inibitori della neprilisina (ad es. l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril) è controindicata a causa di un aumento del rischio di angioedema (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Il trattamento contenente perindopril non va iniziato meno di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan.
• Trattamento comprendente circolazione extracorporea che comporta un contatto del sangue con superfici a carica negativa (cfr. la rubrica «Interazioni»).
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale dell'unico rene funzionante (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Bambini e adolescenti: l'uso di Cosyrel è controindicato nei bambini e negli adolescenti.

Tutte le avvertenze e le misure precauzionali relative a ciascuna delle componenti devono essere applicate anche a Cosyrel.

Ipotensione

L'uso dell'ACE-inibitore può far abbassare improvvisamente la pressione arteriosa, principalmente nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) fortemente stimolato. Ciò può verificarsi in particolare nei pazienti che soffrono di ipertensione nefrovascolare o altre forme di ipertensione arteriosa secondaria, ipovolemia, insufficienza cardiaca o epatica, nonché in coloro che assumono in particolare diuretici o vasodilatatori nell'ambito di un trattamento medicamentoso di supporto.

L'inizio del trattamento e l'adattamento posologico devono essere eseguiti sotto stretto controllo medico nei pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica. Le medesime precauzioni si applicano ai pazienti con ischemia cardiaca o malattia cerebrovascolare in cui un eccessivo calo della pressione arteriosa potrebbe portare a infarto miocardico o ictus.

Ipersensibilità/angioedema

Angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso il perindopril (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante il trattamento. In questi casi, Cosyrel deve essere interrotto immediatamente. Il trattamento con il beta-bloccante deve essere continuato utilizzando solo il monocomponente e il paziente deve essere tenuto sotto controllo medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, anche se gli antistaminici si sono rivelati utili per alleviare i sintomi.

L'angioedema associato a edema della laringe può avere esito letale. Quando sono coinvolte la lingua, la glottide o la laringe, poiché potrebbe verificarsi un'ostruzione delle vie respiratorie, occorre immediatamente sottoporre il paziente a un trattamento d'urgenza che può comprendere l'iniezione sottocutanea di una soluzione di adrenalina 1/1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o provvedimenti adeguati alla liberazione delle vie respiratorie. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino alla completa scomparsa dei sintomi.

I pazienti che presentano precedenti di angioedema non correlato all'assunzione di un ACE-inibitore sono a maggior rischio di sviluppare angioedema con gli ACE-inibitori (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti trattati con un ACE-inibitore. Questi pazienti presentavano dolori addominali (con o senza nausea o vomito), in alcuni casi non preceduti da angioedema facciale e con normale tasso di C1 esterasi. La diagnosi è stata effettuata con una scansione addominale, un'ecografia o nel corso di un intervento chirurgico, e i sintomi sono scomparsi con l'interruzione dell'ACE-inibitore. L'angioedema intestinale deve essere considerato nella diagnostica differenziale in caso di dolori addominali in un paziente che assume un ACE‑inibitore.

L'uso concomitante di ACE-inibitori con inibitori della neprilisina (endopeptidasi neutra, NEP) (ad es. sacubitril/valsartan o racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza problemi respiratori) (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»). Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (per esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti che già prendono ACE inibitori.

Gli ACE-inibitori, tra cui Cosyrel, non devono essere somministrati insieme agli inibitori della NEP (ad es. l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril). Infatti, il rischio di angioedema può essere aumentato nei pazienti in trattamento concomitante con l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril.

Occorre rispettare un intervallo minimo di 36 ore tra l'inizio di un trattamento con Cosyrel e l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan.

Un intervallo minimo di 36 ore deve essere rispettato tra l'inizio di un trattamento con sacubitril/valsartan e l'assunzione dell'ultima dose di Cosyrel (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Insufficienza epatica

In rari casi gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e che può progredire in necrosi epatica fulminante e (talora) portare alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti sotto trattamento con ACE-inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere il trattamento con l'ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato monitoraggio medico (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Gruppo etnico

Gli ACE-inibitori provocano un numero più alto di casi di angioedema nei pazienti di etnia nera.

Al pari di altri ACE-inibitori, perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera.

Tosse

È stata riportata tosse in concomitanza con l'uso di ACE-inibitori. La tosse è tipicamente secca, persistente e scompare con la sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE-inibitori dovrà essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente non significativo nei pazienti con funzione renale normale. I fattori di rischio per iperpotassiemia comprendono (tra gli altri) insufficienza renale, riduzione della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o assunzione di altri farmaci che aumentano la potassiemia (ad es. eparina, altri ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II [ARB], acido acetilsalicilico ≥3 g/giorno, inibitori della COX-2 e antinfiammatori non steroidei [FANS] non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim o ancora cotrimoxazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare gli antagonisti dell'aldosterone o i bloccanti del recettore dell'angiotensina. L'uso di supplementi di potassio, di diuretici risparmiatori di potassio, o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale ridotta, può portare a un aumento significativo della potassiemia. L'iperpotassiemia può causare aritmie gravi, talora letali. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti del recettore dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che ricevono ACE inibitori, e il potassio nel sangue e la funzione renale devono essere monitorati. Se si ritiene necessario l'uso concomitante degli agenti sopra menzionati, questi devono essere utilizzati con prudenza e deve essere effettuato un controllo frequente della potassiemia (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Cfr. la rubrica «Interazioni».

Interruzione del trattamento

Evitare la brusca interruzione di un beta-bloccante, in particolare nei pazienti con cardiopatia ischemica, poiché ciò può provocare un temporaneo peggioramento delle condizioni cardiache. La posologia deve essere ridotta gradualmente, con le componenti separate, idealmente in un periodo di 2 settimane, iniziando allo stesso tempo, se necessario, il trattamento sostitutivo.

Bradicardia

Durante il trattamento, se la frequenza cardiaca a riposo scende al di sotto dei 50-55 battiti al minuto e il paziente presenta sintomi correlati alla bradicardia, la dose di Cosyrel deve essere ridotta utilizzando le componenti separate con una dose adeguata di bisoprololo.

Blocco atrioventricolare (AV) di primo grado

Poiché hanno un effetto negativo sulla conduzione atrioventricolare (AV), i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti con blocco AV di primo grado.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica

Come con gli altri ACE-inibitori, il perindopril deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione all'efflusso ventricolare sinistro, quale una stenosi aortica o una cardiomiopatia ipertrofica.

Angina di Prinzmetal

Sono stati osservati casi di vasospasmo coronarico. Nonostante l'elevata selettività beta 1, la somministrazione di Bisoprolol a pazienti con Angor di Printzmetal non esclude completamente l'insorgenza di attacchi di angina.

Insufficienza renale

Cosyrel può essere somministrato a pazienti con una clearance della creatinina ≥60 ml/min. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min, si raccomanda un adeguamento della dose individuale, utilizzando le componenti separate (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Il monitoraggio periodico del potassio e della creatinina fa parte degli esami di routine in questi pazienti.

L'ipotensione secondaria all'inizio del trattamento con ACE-inibitori può portare a una compromissione della funzionalità renale nei pazienti con insufficienza cardiaca. In questi casi è stata osservata un'insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale dell'unico rene funzionante, trattati con ACE-inibitori, sono stati osservati aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica, generalmente reversibili con l'interruzione del trattamento. Ciò è stato osservato in particolare nei pazienti con insufficienza renale. Esiste un aumentato rischio di ipotensione grave e insufficienza renale se è presente anche ipertensione nefrovascolare. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una posologia ridotta e quindi con un aumento graduale. In quanto fattore di rischio aggiuntivo, il trattamento con diuretici deve essere interrotto e la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di trattamento con Cosyrel.

In alcuni pazienti ipertesi senza precedenti di malattia nefrovascolare sono stati spesso osservati piccoli e transitori aumenti dei livelli di urea ematica e di creatinina sierica, in particolare quando il perindopril era associato a un diuretico. Ciò riguarda in particolare i pazienti con insufficienza renale preesistente. Potrebbe risultare necessaria una riduzione della posologia e/o l'interruzione del diuretico e/o del perindopril.

Ipertensione nefrovascolare

Il trattamento adeguato dell'ipertensione arteriosa nefrovascolare è la rivascolarizzazione.

Nei pazienti affetti da stenosi renale bilaterale o da stenosi dell'arteria renale dell'unico rene funzionante, trattati con un ACE-inibitore, il rischio di ipotensione e di insufficienza renale è maggiore (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Il trattamento diuretico può costituire un fattore che contribuisce al rischio di ipotensione. Una perdita della funzione renale può verificarsi anche nei pazienti affetti da stenosi unilaterale dell'arteria renale, con modificazioni minori della creatinina sierica.

Trapianto renale

Non esistono dati relativi alla somministrazione di Cosyrel in pazienti sottoposti a recente trapianto di rene.

Pazienti in emodialisi

In pazienti dializzati mediante membrane high flux e contemporaneamente trattati con un ACE-inibitore sono state descritte reazioni anafilattoidi. In questi pazienti conviene prendere in considerazione l'uso di un tipo diverso di membrane per dialisi o un antipertensivo di una classe diversa.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In rari casi, pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con assorbimento su destran solfato hanno presentato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione

Sono stati riferiti casi di reazioni anafilattoidi con la somministrazione di un ACE-inibitore, durante un trattamento di sensibilizzazione (ad es. veleno d'imenottero). Si sono potute evitare queste reazioni interrompendo temporaneamente il trattamento con l'ACE-inibitore, ma sono comunque ricomparse quando il trattamento è stato ripreso accidentalmente.

Al pari di altri beta-bloccanti, il bisoprololo può aumentare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche. Il trattamento con adrenalina non mostra sempre l'effetto terapeutico desiderato.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Nei pazienti che ricevevano ACE-inibitori sono stati riferiti casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza alcun altro fattore di rischio solo raramente è stata osservata neutropenia. Il perindopril deve essere usato con estrema prudenza nei pazienti affetti da una malattia vascolare del collagene, in trattamento immunosoppressivo con allopurinolo o con procainamide, oppure con un'associazione di questi fattori di rischio, in particolare in presenza di una preesistente alterazione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti presentavano gravi infezioni che, in qualche caso, non rispondevano a una terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzo di perindopril in questi pazienti, si raccomanda il monitoraggio periodico della conta leucocitaria e i pazienti vanno informati che devono segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Broncospasmo (asma bronchiale, patologie ostruttive delle vie respiratorie)

Nell'asma bronchiale o in altre condizioni ostruttive croniche delle vie respiratorie che possono provocare sintomi, deve essere somministrato in concomitanza un trattamento con broncodilatatori. A volte potrebbe verificarsi un aumento della resistenza delle vie aeree con l'uso di beta-bloccanti in pazienti asmatici; potrebbe quindi essere necessario aumentare la dose di beta-2-stimolanti.

Pazienti diabetici

Si consiglia cautela quando si utilizza Cosyrel in pazienti affetti da diabete mellito che manifestano forti fluttuazioni della glicemia. I sintomi di un'ipoglicemia possono essere mascherati dai beta‑bloccanti.

Rigoroso digiuno

Si consiglia cautela nei pazienti sottoposti a rigoroso digiuno.

Arteriopatia periferica obliterante

Un peggioramento dei sintomi è possibile con i beta-bloccanti, soprattutto all'inizio del trattamento.

Chirurgia/anestesia

Nei pazienti sottoposti ad anestesia generale, il blocco beta-adrenergico riduce l'incidenza di aritmie e ischemia miocardica durante l'induzione, l'intubazione e nel post-operatorio. Attualmente si raccomanda di continuare un trattamento con beta-bloccanti di mantenimento nel periodo peri-operatorio. L'anestesista deve essere informato del blocco beta-adrenergico a causa del rischio di interazioni con altri medicamenti che potrebbero indurre bradiaritmie, attenuazione della tachicardia riflessa e riduzione della capacità riflessa di compensare le perdite di sangue. Se si avverte la necessità di interrompere il trattamento con beta-bloccanti prima dell'intervento chirurgico, l'interruzione deve essere graduale e completata circa 48 ore prima dell'anestesia.

Nei pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore o durante un'anestesia con agenti che inducono ipotensione arteriosa, il perindopril può inibire la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Il trattamento deve essere interrotto il giorno prima dell'intervento. Se si sospetta sia dovuta a questo meccanismo, l'ipotensione arteriosa può essere compensata da un'espansione della volemia.

Psoriasi

Ai pazienti con psoriasi o precedenti di psoriasi devono essere somministrati beta-bloccanti solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi.

Feocromocitoma

Nei pazienti con feocromocitoma dimostrato o sospetto, il bisoprololo deve essere sempre somministrato in associazione con un alfa-bloccante.

Tireotossicosi

La somministrazione di bisoprololo può mascherare i sintomi di una tireotossicosi.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti affetti da iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai trattamenti antipertensivi che agiscono tramite l'inibizione del SRAA. Pertanto, l'uso di questo medicamento non è raccomandato in questi pazienti.

Insufficienza cardiaca

Non esiste alcuna esperienza del trattamento dell'insufficienza cardiaca con bisoprololo in pazienti con le seguenti malattie e condizioni:

• Diabete mellito insulino-dipendente (tipo I)
• Insufficienza renale grave
• Insufficienza epatica grave
• Cardiomiopatia restrittiva
• Cardiopatia congenita
• Valvulopatia organica con ripercussioni emodinamiche significative
• Infarto miocardico verificatosi negli ultimi 3 mesi

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente senza sodio.

In uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stata osservata alcuna interazione tra bisoprololo e perindopril. Di seguito vengono presentate solo le informazioni sulle interazioni note di ciascuno dei principi attivi con altri prodotti.

Medicamenti che aumentano il rischio di angioedema

L'uso concomitante di ACE-inibitori con l'associazione sacubitril/ valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con sacubitril/ valsartan non va iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di trattamento contenente perindopril. Il trattamento contenente perindopril non va iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti che causano iperpotassiemia

Anche se i livelli di potassio nel sangue sono generalmente entro i limiti normali, l'iperkaliemia può verificarsi in alcuni pazienti trattati con COSYREL. Alcuni farmaci o classi di farmaci possono favorire la comparsa di iperkaliemia, come ad esempio: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), ACE-inibitori, ARB, FANS, eparine e immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), essendo noto che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio come amiloride. L'associazione di questi medicamenti aumenta il rischio di iperpotassiemia. Pertanto, la combinazione di COSYREL con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se l'uso concomitante è indicato, deve essere fatto con cautela e accompagnato da un frequente monitoraggio dei livelli di potassio nel sangue.

Associazioni controindicate (cfr. la rubrica «Controindicazioni»)

Aliskiren

La somministrazione concomitante di Cosyrel e aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete o insufficienza renale a causa del rischio di iperpotassiemia, deterioramento della funzione renale e morbilità e mortalità cardiovascolare.

Trattamenti con circolazione extracorporea:

Sono controindicati, a causa di un rischio di reazioni anafilattoidi, i trattamenti con circolazione extracorporea che comportano un contatto con superfici a carica negativa, come durante la dialisi o l'emofiltrazione con alcune membrane ad alta permeabilità (ad es. membrane di poliacrilonitrile) e l'aferesi delle LDL con il solfato di destrano (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Quando questo tipo di trattamento si rende necessario, occorre prendere in considerazione un altro tipo di membrana dialitica o una classe diversa di antipertensivi.

Associazioni sconsigliate

Correlate al bisoprololo

Antipertensivi ad azione centrale quali la clonidina o altri (ad es. metildopa, moxonidina, rilmenidina)

L'uso concomitante di antipertensivi ad azione centrale può aggravare un'insufficienza cardiaca riducendo il tono simpatico centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca, vasodilatazione). L'interruzione brusca, soprattutto prima di ridurre la dose del trattamento beta‑bloccante, può aumentare il rischio di sviluppare ipertensione di rebound.

Antiaritmici di classe I (ad es. chinidina, disopiramide; lidocaina, fenitoina; flecainide, propafenone)

L'effetto sulla velocità di conduzione AV può essere potenziato e l'effetto inotropo negativo aumentato.

Calcio-antagonisti di tipo verapamil e, in misura minore, di tipo diltiazem

Effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione AV. La somministrazione endovenosa di verapamil nei pazienti in trattamento con beta-bloccanti può provocare un'ipotensione arteriosa grave e un blocco AV.

Correlate al perindopril

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Alcuni dati indicano che l'uso concomitante di ACE-inibitori e di ARB o di aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, di iperpotassiemia e di diminuzione della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta).

Pertanto, non è raccomandato un duplice blocco del SRAA con l'uso concomitante di ACE-inibitori, ARB o aliskiren.

Se la terapia con un duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò dovrà avvenire solo sotto sorveglianza di uno specialista e garantendo uno stretto controllo della funzione renale, dei valori elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli ARB non devono mai essere utilizzati in concomitanza nei pazienti affetti da nefropatia diabetica.

Estramustina

Rischio di aumento di effetti indesiderati quale l'edema angioneurotico (angioedema).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride...), sali di potassio

Iperpotassiemia (potenzialmente letale) in particolare in un contesto di insufficienza renale (effetti iperpotassiemizzanti cumulati).

L'associazione di perindopril con i medicamenti menzionati di seguito non è raccomandata. Se tuttavia esiste un'indicazione per l'uso concomitante, questi medicamenti vanno utilizzati con prudenza e occorre effettuare controlli periodici della potassiemia.

Per l'uso dello spironolattone nell'insufficienza cardiaca vedere in seguito.

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. L'uso concomitante di perindopril e litio è sconsigliato, ma se questa associazione si dovesse rendere necessaria, occorre controllare accuratamente la litiemia.

Associazioni che richiedono precauzioni di impiego

Correlate a bisoprololo e perindopril

Antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali)

Studi epidemiologici hanno suggerito che l'associazione tra ACE-inibitori e antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può incrementare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi per lo più nel corso delle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti affetti da insufficienza renale.

La somministrazione concomitante di bisoprololo e insulina o antidiabetici orali può accentuare l'effetto ipoglicemizzante. Il blocco beta-adrenergico può mascherare i sintomi di un'ipoglicemia.

Antinfiammatori non steroidei (FANS), compresa l'acido acetilsalicilico a ≥ 3 g/giorno

Quando Cosyrel viene somministrato contemporaneamente ai FANS (ad es. l'acido acetilsalicilico usato come antinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo di perindopril e bisoprololo.

L'uso concomitante di ACE-inibitori e di FANS può causare un rischio maggiore di peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta, e un aumento della potassiemia, in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Questa associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere organizzato il controllo della funzionalità renale, all'inizio della terapia di combinazione e in seguito a scadenze regolari.

Antipertensivi e vasodilatatori

L'uso concomitante con antipertensivi, vasodilatatori (ad es. trinitrina, altri nitrati o altri vasodilatatori) o altri medicamenti che possono ridurre la pressione arteriosa (ad es. antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine) può aumentare il rischio di effetti ipotensivi di perindopril e bisoprololo.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici

L'uso concomitante di ACE-inibitori e di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare una riduzione ulteriore della pressione arteriosa.

L'uso concomitante di bisoprololo e anestetici può portare a un'attenuazione della tachicardia riflessa e ad un aumento del rischio di ipotensione arteriosa.

Simpaticomimetici

Beta-simpaticomimetici (ad es. isoprenalina, dobutamina): l'associazione con il bisoprololo può ridurre gli effetti di entrambi gli agenti.

Simpaticomimetici che attivano i recettori beta e alfa-adrenergici (ad es. norepinefrina, adrenalina): l'associazione con il bisoprololo può smascherare gli effetti vasocostrittori a mediazione alfa‑adrenergica di questi agenti e indurre aumento della pressione arteriosa ed esacerbazione di una claudicazione intermittente. Queste interazioni sono considerate più probabili con i beta-bloccanti non selettivi.

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori.

Correlate al bisoprololo

Calcio-antagonisti diidropiridinici come felodipina o amlodipina

L'uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione arteriosa e non può essere escluso un aggravamento del rischio di un ulteriore deterioramento della funzione della pompa ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone)

L'effetto sul tempo di conduzione AV può essere potenziato.

Medicamenti parasimpaticomimetici

L'uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione AV e il rischio di bradicardia.

Beta-bloccanti topici (ad es. colliri antiglaucoma)

L'uso concomitante può potenziare gli effetti sistemici del bisoprololo.

Digitalici

Riduzione della frequenza cardiaca, aumento del tempo di conduzione AV.

Antiaritmici di classe I (ad es. chinidina, lidocaina, fenitoina)

Per il trattamento dell'ipertensione essenziale o dell'angina pectoris: possono potenziare l'effetto sul tempo di conduzione AV e accentuare l'effetto inotropo negativo dei beta-bloccanti.

Correlate al perindopril

Baclofene

Aumento dell'effetto antipertensivo. Se necessario, monitorare la pressione arteriosa e regolare la posologia dell'antipertensivo.

Diuretici non risparmiatori di potassio

I pazienti trattati con diuretici, e in particolare quelli che presentano ipovolemia e/o deplezione idrosodica, possono andare incontro a un forte calo della pressione arteriosa dopo l'avvio di una terapia con ACE-inibitori. L'effetto ipotensivo può essere ridotto interrompendo la somministrazione del diuretico, tramite l'aumento del volume o con l'assunzione di sale prima di riprendere il trattamento con dosi inferiori e progressive di perindopril.

Nell'ipertensione arteriosa, se un trattamento diuretico precedente può aver causato ipovolemia e/o deplezione idrosodica, il diuretico deve essere sospeso prima di introdurre un ACE-inibitore; in questo caso, un diuretico non risparmiatore di potassio può essere reintrodotto in seguito oppure l'ACE‑inibitore va introdotto a una dose bassa che viene aumentata progressivamente.

Nel trattamento diuretico dell'insufficienza cardiaca congestizia, l'ACE-inibitore deve essere introdotto a una dose molto bassa e dopo aver ridotto la dose del diuretico non risparmiatore di potassio ad esso associato.

In ogni caso, la funzionalità renale (livelli di creatinina) va monitorata durante le prime settimane del trattamento con l'ACE-inibitore.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

Con eplerenone e spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e dosi basse di ACE‑inibitore:

Nel trattamento dell'insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV, con frazione di eiezione < 40%, trattata in precedenza con ACE-inibitori e diuretici dell'ansa, vi è un rischio di iperpotassiemia potenzialmente letale, in particolare quando non si rispettano le raccomandazioni per la prescrizione di questa associazione.

Prima di introdurre questa combinazione, verificare che non siano presenti iperpotassiemia e insufficienza renale.

Si raccomanda un monitoraggio stretto della potassiemia e della creatininemia 1 volta alla settimana nel primo mese di trattamento e 1 volta al mese nei mesi successivi.

Associazioni da tenere sotto sorveglianza

Correlate al bisoprololo

Meflochina

Aumento del rischio di bradicardia.

Inibitori della monoamino ossidasi (eccetto inibitori della MAO-B)

Accentuazione dell'effetto ipotensivo dei beta-bloccanti, ma anche rischio di crisi ipertensive.

Derivati dell'ergotamina

Aumento dei disturbi vascolari periferici.

Oro

Reazioni nitritoidi (sintomi comprendenti flush facciale, nausee, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente nei pazienti che ricevevano contemporaneamente iniezioni di oro (aurotiomalato di sodio) e un ACE-inibitore (tra cui il perindopril).

Cosyrel è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Cosyrel (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Gravidanza

Bisoprololo

Il bisoprololo esercita effetti farmacologici potenzialmente dannosi sulla gravidanza e/o sul feto o sul neonato (riduzione della perfusione placentare associata a ritardo della crescita, morte in utero, aborto o parto pretermine) e potrebbero verificarsi effetti indesiderati (ad es. ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia di solito si manifestano durante i primi 3 giorni di vita. Se è necessario un trattamento con beta-bloccanti, è preferibile ricorrere ad agenti beta-1 selettivi. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità per la riproduzione a dosi elevate (cfr. la rubrica «Dati preclinici»)

Perindopril

Primo trimestre

I dati epidemiologici disponibili riguardanti il rischio di malformazioni in seguito a esposizione ad ACE‑inibitori nel 1^o trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni. Tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio di malformazioni congenite. Si raccomanda alle pazienti che stanno programmando una gravidanza di modificare la loro terapia antipertensiva passando a un medicamento con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante la gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Secondo e terzo trimestre

L'assunzione di un ACE-inibitore nel 2^o e 3^o trimestre può causare nel feto lesioni renali e malformazioni del viso e del cranio. Il feto nell'utero materno è esposto al rischio di ipotensione. In questi neonati sono stati osservati basso peso alla nascita, riduzione del flusso sanguigno a livello renale e anuria. Nelle madri è stato riscontrato oligoamnios, probabilmente in relazione con la ridotta funzionalità renale del feto. In seguito a tale esposizione nell'utero materno, tutti i neonati dovranno essere esaminati per verificare che vi sia un'eliminazione urinaria sufficiente e per controllare l'iperpotassiemia e la pressione arteriosa. Ove necessario, andranno presi provvedimenti medici adeguati come ad esempio reidratazione o dialisi per rimuovere l'ACE-inibitore dalla circolazione sanguigna.

Gli studi sugli animali riportano un aumento della fetotossicità e della tossicità peri/post-natale nei roditori e nei conigli (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

Non esistono dati clinici sull'utilizzo di bisoprololo o perindopril, da soli o in combinazione, durante l'allattamento. Gli esperimenti sugli animali (ratti) hanno dimostrato la presenza di perindopril nel latte materno (cfr. la rubrica «Dati preclinici») e non è noto se il bisoprololo venga escreto nel latte materno umano.

Fertilità

Durante gli studi di tossicità per la riproduzione nei ratti, bisoprololo e perindopril non hanno evidenziato effetti sulla capacità riproduttiva o la fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Cosyrel non ha alcun effetto diretto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine, ma sono possibili reazioni individuali dovute all'abbassamento della pressione arteriosa in alcuni pazienti, soprattutto all'inizio del trattamento, quando si modifica il trattamento o in caso di associazione con alcol.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine può risultare ridotta.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni del bisoprololo sono: cefalea, capogiro, bradicardia, aggravamento di un'insufficienza cardiaca, ipotensione arteriosa, estremità fredde, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, costipazione, astenia e affaticamento.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati negli studi clinici e osservati con il perindopril sono: cefalea, capogiro, vertigini, parestesie, disturbi visivi, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, costipazione, disgeusia, dispepsia, eruzione cutanea, prurito, crampi muscolari e astenia.

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati negli studi clinici e/o nell'uso successivo all'introduzione sul mercato di bisoprololo e perindopril somministrati separatamente, e sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Bisoprololo

Infezioni e infestazioni

Raro: rinite (allergica).

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi del sonno, depressione.

Raro: incubi, allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee**, capogiro**.

Raro: sincope.

Patologie dell'occhio

Raro: riduzione della secrezione lacrimale (da prendere in considerazione se il paziente porta le lenti a contatto).

Molto raro: congiuntivite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: disturbi dell'udito.

Patologie cardiache

Molto comune: bradicardia.

Comune: aggravamento dell'insufficienza cardiaca.

Non comune: disturbi della conduzione AV.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ed effetti correlati a un'ipotensione, sensazione di freddo o di intorpidimento delle estremità.

Non comune: ipotensione ortostatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, costipazione, diarrea, nausea, vomito.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite citolitica o colestatica (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: reazioni di ipersensibilità (prurito, flush, eruzione cutanea e angioedema).

Molto raro: alopecia, i beta-bloccanti possono provocare o aggravare una psoriasi o indurre un'eruzione psoriasiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi muscolari, debolezza muscolare.

Patologia dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, affaticamento.

Esami diagnostici

Raro: innalzamento degli enzimi epatici, aumento dei trigliceridi.

Perindopril

Infezioni e infestazioni

Molto raro: rinite (allergica).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: eosinofilia*.

Molto raro: agranulocitosi, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), anemia emolitica nei pazienti con carenza congenita di G‑6PDH.

Patologie endocrine

Raro: sindrome di secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH)*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipoglicemia* (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»), iperpotassiemia*, reversibile con l'arresto del trattamento, iponatremia*.

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi dell'umore e del sonno, depressione.

Molto raro: confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee**, capogiro**, vertigini, disgeusia, parestesia.

Non comune: sonnolenza, sincope.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi visivi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni*, tachicardia*.

Molto raro: aritmia, angina pectoris, infarto miocardico, probabilmente secondario a forte ipotensione nei pazienti ad alto rischio (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ed effetti correlati a un'ipotensione.

Non comune: vasculite.

Raro: vampate.

Molto raro: ictus, probabilmente secondario a ipotensione eccessiva nei pazienti ad alto rischio (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza non nota: sindrome di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea.

Non comune: broncospasmo.

Molto raro: polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, costipazione, diarrea, nausea, vomito, dispepsia.

Non comune: secchezza orale.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite citolitica o colestatica (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), orticaria, reazioni di fotosensibilità*, pemfigoide*, iperidrosi.

Raro: aggravamento della psoriasi.

Molto raro: eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Non comune: artralgia*, mialgia*.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale.

Raro: insufficienza renale acuta, anuria/oliguria.

Patologia dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Non comune: dolore toracico*, malessere*, edema periferico*, febbre*.

Esami diagnostici

Non comune: aumento dell'azotemia*, aumento della creatinina plasmatica*.

Raro: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubinemia.

Molto raro: riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: cadute*.

* Frequenza stimata dai dati di studi clinici per gli effetti indesiderati riportati dopo la commercializzazione (segnalazioni spontanee).

** Questi sintomi si verificano principalmente all'inizio del trattamento. Di solito sono lievi e spesso scompaiono entro 1-2 settimane.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Finora non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio.

Bisoprololo

Segni e sintomi

In generale, i segni più comuni da attendersi in caso di sovradosaggio di un beta-bloccante sono: bradicardia, ipotensione arteriosa, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Ad oggi sono stati riportati solo pochi casi di sovradosaggio (massimo: 2000 mg) con il bisoprololo in pazienti affetti da ipertensione arteriosa e/o coronaropatia; essi presentavano bradicardia e/o ipotensione arteriosa, ma poi sono tutti guariti. Esiste una grande variabilità interindividuale relativamente alla sensibilità a una singola dose elevata di bisoprololo e le persone con insufficienza cardiaca sono probabilmente quelle maggiormente sensibili. È quindi indispensabile iniziare il trattamento in questi pazienti aumentando gradualmente le dosi.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento con bisoprololo deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento sintomatico e si devono dispiegare misure di supporto. Un numero ristretto di dati suggerisce che il bisoprololo è scarsamente dializzabile. Alla luce degli effetti farmacologici attesi e delle raccomandazioni formulate per altri beta-bloccanti, in caso di indicazione clinica, devono essere prese in considerazione le seguenti misure generali:

Bradicardia: somministrare atropina per via endovenosa. Se la risposta è insufficiente, è possibile somministrare con cautela isoprenalina o un altro agente con proprietà cronotrope positive. In alcuni casi potrebbe essere necessario l'impianto transvenoso di un pacemaker.

Ipotensione arteriosa: somministrare liquidi per via endovenosa e agenti vasopressori. Il glucagone per via endovenosa può essere utile.

Blocco AV (secondo o terzo grado): i pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati con infusione di isoprenalina o impianto transvenoso di un pacemaker.

Aggravamento acuto di un'insufficienza cardiaca: somministrare diuretici per via endovenosa, agenti inotropi, vasodilatatori.

Broncospasmo: somministrare un trattamento broncodilatatore (isoprenalina, agenti beta‑2‑simpaticomimetici e/o aminofillina).

Ipoglicemia: somministrare glucosio per via endovenosa.

Perindopril

Segni e sintomi

Sono disponibili pochi dati sul sovradosaggio nell'uomo. I sintomi associati al sovradosaggio possono includere ipotensione, shock circolatorio, disturbi dell'equilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse.

Trattamento

Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio è la perfusione endovenosa di una soluzione isotonica di cloruro di sodio (9 mg/ml, 0,9%). Se si sviluppa ipotensione, il paziente dovrà essere messo disteso con le gambe sollevate. Se possibile, si può anche somministrare una perfusione endovenosa di angiotensina II e/o catecolamine. Il perindopril può essere eliminato dalla circolazione sanguigna mediante emodialisi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di bradicardia resistente al trattamento è indicato il pacemaker. I segni clinici vitali, le concentrazioni sieriche di elettroliti e creatinina vanno controllati continuamente.

Codice ATC

C09BX02: associazione di bisoprololo e perindopril.

Meccanismo d'azione

Bisoprololo

Il bisoprololo è un beta-bloccante altamente selettivo dei recettori beta-1-adrenergici, privo di attività stimolante intrinseca e di effetto stabilizzante di membrana rilevante. Presenta solo una debole affinità per i recettori beta-2 della muscolatura liscia dei bronchi e dei vasi, nonché per i recettori beta‑2 implicati nella regolazione metabolica. In generale, quindi, il bisoprololo non dovrebbe influenzare la resistenza delle vie aeree e gli effetti metabolici mediati da beta-2. La sua selettività beta-1 si estende oltre l'intervallo delle dosi terapeutiche.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II (enzima di conversione dell'angiotensina, ACE). Questo enzima di conversione, o chinasi, è un'exopeptidasi che consente la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II, un vasocostrittore, e inoltre provoca la degradazione a eptapeptide inattivo della bradichinina, un vasodilatatore. L'inibizione dell'ACE induce una riduzione dei livelli di angiotensina II nel plasma, portando così a un aumento dell'attività plasmatica della renina (mediante inibizione della regolazione a feedback negativo sul rilascio della renina) e ad una riduzione della secrezione di aldosterone. Dal momento che l'ACE inattiva la bradichinina, l'inibizione da parte dell'ACE comporta anche un aumento dell'attività del sistema chinina-callicreina locale e circolante (e di conseguenza anche all'attivazione del sistema delle prostaglandine). Questo meccanismo può contribuire all'azione ipotensiva degli ACE-inibitori ed è parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti indesiderati (come la tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non presentano inibizione dell'ACE in vitro.

Farmacodinamica

Bisoprololo

Il bisoprololo non esercita alcun effetto inotropo negativo significativo.

Il bisoprololo raggiunge il suo massimo effetto 3-4 ore dopo la somministrazione. A causa della sua emivita di 10‑12 ore, il bisoprololo agisce per 24 ore.

Il bisoprololo di solito raggiunge il suo massimo effetto ipotensivo entro 2 settimane.

Nella somministrazione acuta a pazienti affetti da coronaropatia senza ICC, il bisoprololo riduce la frequenza cardiaca e il volume di eiezione e quindi la gittata cardiaca e il consumo di ossigeno. Nella somministrazione cronica, le resistenze periferiche inizialmente elevate si riducono. Si suggerisce una riduzione dell'attività della renina plasmatica come meccanismo d'azione alla base dell'effetto antipertensivo dei beta-bloccanti.

Il bisoprololo attenua la risposta simpatico-adrenergica bloccando i recettori beta-adrenergici cardiaci. Il risultato è una riduzione della frequenza e della contrattilità cardiaca, responsabile del ridotto consumo di ossigeno da parte del miocardio, che è l'effetto desiderato in caso di angina associata a una coronaropatia sottostante.

Perindopril

Ipertensione

Il perindopril è attivo in tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: lieve, moderata, severa. Si osserva una riduzione della pressione sistolica e diastolica, sia in posizione distesa che in piedi.

Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche, portando a una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico, ma senza effetti sulla frequenza del battito cardiaco.

Il flusso ematico a livello renale aumenta di norma senza alterare la GFR.

Insufficienza cardiaca

Il perindopril diminuisce il carico di lavoro cardiaco riducendo sia il pre sia il post-carico.

Efficacia clinica

Bisoprololo

Nello studio CIBIS II sono stati inclusi un totale di 2647 pazienti. L'83% (n^o = 2202) apparteneva alla classe NYHA III, mentre il 17% (n^o = 445) alla classe NYHA IV. Presentavano insufficienza cardiaca sistolica sintomatica stabile (frazione di eiezione < 35% all'ecocardiografia). La mortalità totale è diminuita dal 17,3% all'11,8% (riduzione relativa 34%). Sono state osservate una diminuzione delle morti improvvise (3,6% contro 6,3%, riduzione relativa 44%) e una diminuzione del numero di episodi di insufficienza cardiaca che richiedono ospedalizzazione (12% contro 17,6%, riduzione relativa 36%). È stato infine dimostrato un significativo miglioramento dello stato funzionale secondo la classificazione NYHA. Durante la fase iniziale e la fase di adeguamento del bisoprololo, sono stati osservati casi di ospedalizzazione per bradicardia (0,53%), ipotensione arteriosa (0,23%) e scompenso acuto (4,97%), ma non in maniera più frequente rispetto al gruppo placebo (0%, 0,3% e 6,74%). Il numero di ictus letali e invalidanti durante la durata dello studio è stato di 20 nel gruppo trattato con bisoprololo e di 15 nel gruppo trattato con placebo.

Lo studio CIBIS III ha valutato 1010 pazienti di età ≥65 anni con ICC da lieve a moderata (classe NYHA II o III) con una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤35%, che non avevano mai ricevuto precedentemente ACE-inibitori, beta-bloccanti o antagonisti dell'angiotensina. I pazienti sono stati trattati con un'associazione di bisoprololo ed enalapril per un periodo da 6 a 24 mesi dopo un trattamento iniziale di 6 mesi con bisoprololo o enalapril.

Si è notata una tendenza a una maggiore frequenza di aggravamento dell'ICC quando il bisoprololo è stato utilizzato durante il trattamento iniziale di 6 mesi. La non-inferiorità del bisoprololo per primo rispetto all'enalapril per primo non è stata dimostrata dall'analisi per protocollo, sebbene le 2 strategie di instaurazione del trattamento della ICC avessero fornito una frequenza comparabile del criterio di giudizio primario combinato (decesso più ospedalizzazioni) alla fine dello studio (32,4% nel gruppo bisoprololo per primo contro 33,1% nel gruppo enalapril per primo; popolazione per protocollo). Lo studio dimostra che il bisoprololo può essere utilizzato anche nei pazienti anziani con ICC da lieve a moderata.

Perindopril

Ipertensione

Il perindopril è attivo in tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: lieve, moderata, severa. Si osserva una riduzione della pressione sistolica e diastolica, sia in posizione distesa che in piedi.

Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche, portando a una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico, ma senza effetti sulla frequenza del battito cardiaco.

Il flusso ematico a livello renale aumenta di norma senza alterare la GFR.

L'attività antipertensiva è all'apice entro 4-6 ore da un'assunzione unica e si mantiene per almeno 24 ore: il rapporto valle/picco è dell'ordine di 87-100%.

L'abbassamento della pressione arteriosa si verifica rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la pressione arteriosa si normalizza nel corso del primo mese di terapia e si mantiene senza tachifilassi.

La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sulla pressione arteriosa.

Il perindopril riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra.

Le proprietà vasodilatatorie del perindopril sono state confermate nell'uomo. Migliora l'elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.

L'associazione con un diuretico tiazidico provoca una sinergia di tipo additivo. L'associazione di un ACE-inibitore con un tiazide riduce il rischio di ipopotassiemia indotta dal trattamento con il diuretico.

Insufficienza cardiaca

Gli studi nei pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato:

• Un abbassamento della pressione di riempimento ventricolare sinistra e destra
• Una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali
• Un aumento del volume/minuto cardiaco e un miglioramento dell'indice cardiaco

In studi comparativi, la prima somministrazione di 2,5 mg di perindopril arginina a pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata non è stata associata a una riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Pazienti con coronaropatia stabile

Lo studio clinico EUROPA, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha avuto una durata di 4 anni.

12'218 pazienti di età superiore ai 18 anni sono stati randomizzati a ricevere 8 mg di perindopril (pari a 10 mg di perindopril arginina) (n^o = 6110) o placebo (n^o = 6108).

I pazienti nello studio presentavano coronaropatia senza segni clinici di insufficienza cardiaca. In totale, il 90% dei pazienti aveva un antecedente di infarto miocardico e/o un antecedente di rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti riceveva il trattamento in studio in aggiunta alla terapia consueta, comprendente inibitori dell'aggregazione piastrinica, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

L'endpoint primario di efficacia era composto e includeva mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con perindopril alla dose di 8 mg (pari a 10 mg di perindopril arginina) 1 volta al giorno ha prodotto una riduzione assoluta significativa di 1,9% dell'endpoint primario (riduzione del rischio relativo del 20%, IC al 95% [9,4; 28,6] – p < 0,001).

In confronto al placebo, è stata osservata una riduzione assoluta del rischio del 2,2%, pari a una riduzione del rischio relativo del 22,4% (IC al 95% [12,0; 31,6] – p < 0,001) dell'endpoint primario nei pazienti che avevano avuto un antecedente di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione.

In un sottogruppo di pazienti dello studio EUROPA trattati con beta-bloccanti, definiti in un'analisi post-hoc, l'aggiunta di perindopril ai beta-bloccanti (n^o = 3789) ha determinato, rispetto ai beta‑bloccanti senza perindopril (n^o = 3745), una riduzione assoluta significativa del 2,2% (riduzione del rischio relativo del 24%, IC al 95% [9,5; 36,4]) dell'endpoint composito costituito da mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita.

Dati degli studi clinici sul doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

2 ampi studi randomizzati e controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno valutato l'uso dell'associazione di un ACE-inibitore e un ARB.

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con precedenti di malattia cardiovascolare, cerebrovascolare o diabete mellito di tipo 2 con segni di lesioni agli organi terminali. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun effetto benefico significativo sui parametri renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le loro proprietà farmacodinamiche comparabili, questi risultati possono anche essere estrapolabili ad altri ACE-inibitori e ARB.

Pertanto, gli ACE-inibitori e gli ARB non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti affetti da nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio progettato per verificare l'interesse dell'aggiunta di aliskiren a un trattamento standard costituito da un ACE-inibitore o ARB in pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia cronica, una malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio si è concluso prematuramente a causa di un aumentato rischio di effetti indesiderati. I decessi cardiovascolari e gli ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo e sono stati riportati effetti indesiderati (gravi e non) significativi (iperpotassiemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale) più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo.

La velocità e l'entità dell'assorbimento del bisoprololo e del perindopril di Cosyrel non sono significativamente differenti, rispettivamente, dalla velocità e dall'entità dell'assorbimento di bisoprololo e perindopril presi separatamente in monoterapia.

Bisoprololo

Assorbimento

Il bisoprololo viene quasi completamente (> 90%) assorbito dal tratto gastrointestinale e, a causa del suo scarso metabolismo epatico di primo passaggio (circa 10%), la sua biodisponibilità è di circa il 90% dopo somministrazione orale ed è indipendente dall'assunzione di cibo. In un intervallo posologico compreso tra 5 e 20 mg, la cinetica appare lineare.

Distribuzione

Il legame del bisoprololo alle proteine plasmatiche è di circa il 30%.

Il bisoprololo è moderatamente lipofilo, con un coefficiente di distribuzione di 4,8; il suo volume di distribuzione è moderatamente alto, nonostante un livello relativamente basso di legame alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione del bisoprololo è 3,2 ± 0,2 l/kg di peso corporeo dopo somministrazione per via endovenosa. La sua farmacocinetica è quindi indipendente dal suo livello di legame proteico. Conseguentemente, le interazioni farmacocinetiche medicamentose derivanti dalla competizione per il sito proteico del bisoprololo nel plasma sono improbabili.

Il bisoprololo passa nel liquido cefalorachidiano. La sua concentrazione nel liquido cefalorachidiano è all'incirca quella della sua frazione libera plasmatica, non legata. I dati ottenuti negli animali consentono di stabilire che il bisoprololo si accumula solo debolmente nel SNC (fattore 2) rispetto alla concentrazione plasmatica.

Negli animali, il bisoprololo attraversa la barriera placentare solo debolmente: le concentrazioni fetali sono quindi inferiori alle concentrazioni plasmatiche materne.

La velocità di eliminazione del bisoprololo nel latte materno non è stata ancora determinata direttamente nella donna. Negli animali non ha mai superato il 2% della dose somministrata.

Metabolismo

N.A.

Eliminazione

Il bisoprololo viene eliminato per 2 vie. Il 50% viene metabolizzato dal fegato in metaboliti inattivi che vengono poi escreti dai reni. Il restante 50% viene escreto dai reni inalterato. La clearance totale è di circa 15 l/h. L'emivita plasmatica è di 10-12 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La cinetica del bisoprololo è lineare e indipendente dall'età.

Disturbi della funzionalità epatica e disfunzioni renali

In caso di insufficienza renale e di cirrosi epatica di tutti gli stadi, l'emivita di eliminazione del bisoprololo è aumentata di 1 fattore fino a 2 al massimo. Pertanto, un adeguamento della dose di bisoprololo è raccomandato solo nello stadio terminale di un'insufficienza renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o epatica. In questi pazienti, la dose non deve superare i 10 mg/giorno.

Disturbi della funzionalità cardiaca

La farmacocinetica non è stata studiata nei pazienti con ICC. Nei pazienti con ICC (classe NYHA III), i livelli plasmatici di bisoprololo sono più alti e l'emivita è prolungata rispetto ai volontari sani. Il picco della concentrazione plasmatica allo stato stazionario è di 64 ± 21 ng/ml alla posologia di 10 mg al giorno, mentre l'emivita è di 17 ± 5 ore.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione per via orale, l'assorbimento di perindopril è rapido e il picco di concentrazione viene raggiunto in 1 ora. L'emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente 0,2 l/kg per la forma libera del perindoprilato. Il legame del perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l'enzima di conversione dell'angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Metabolismo

Il perindopril è un profarmaco. La biodisponibilità del perindoprilato, il metabolita attivo, è del 27%. Oltre al perindoprilato attivo, dal perindopril derivano altri 5 metaboliti, tutti inattivi. Il picco della concentrazione plasmatica è raggiunto in 3-4 ore.

L'assunzione di alimenti diminuisce la sua trasformazione in perindoprilato e quindi la sua biodisponibilità; pertanto, perindopril va somministrato per via orale, in una somministrazione giornaliera unica, al mattino prima del pasto.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l'emivita terminale della frazione libera è all'incirca di 17 ore, raggiungendo uno stato di equilibrio in 4 giorni.

Linearità/non linearità

Tra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica è stata dimostrata una relazione lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti anziani, l'eliminazione del perindoprilato è ridotta, così come anche nei pazienti con insufficienza cardiaca e renale. In caso di insufficienza renale è auspicabile un adattamento posologico in funzione dell'entità di tale insufficienza (clearance della creatinina).

La clearance del perindoprilato in dialisi è di 70 ml/min.

Le cinetiche del perindopril risultano modificate nei pazienti affetti da cirrosi epatica: la clearance epatica della molecola-madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non è ridotta e non è quindi necessario un adattamento posologico (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bisoprololo

I dati preclinici non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano, alla luce di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e potenziale genotossico e cancerogeno.

Negli studi di tossicità per la riproduzione, il bisoprololo non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o su altri parametri riproduttivi generali.

Come altri beta-bloccanti, il bisoprololo ha esercitato una tossicità materna (riduzione del consumo di cibo e riduzione del peso corporeo) ed embrio-fetale (aumentata incidenza di riassorbimenti, riduzione del peso alla nascita della prole, sviluppo fisico ritardato) a dosi elevate, ma non si è rivelato teratogeno.

Perindopril

Negli studi di tossicità cronica con somministrazione di perindopril (nei ratti e nelle scimmie), l'organo bersaglio è il rene, a livello del quale sono stati osservati danni reversibili. Negli studi in vitro o in vivo non è stato osservato alcun effetto mutageno. Non è stata osservata alcuna cancerogenicità negli studi a lungo termine nel ratto o nel topo.

Gli studi di tossicità per la riproduzione (nel ratto, nel topo, nel coniglio e nella scimmia) non hanno rivelato alcun segno di embriotossicità o di teratogenicità. Tuttavia, è stato dimostrato che gli ACE‑inibitori, per effetto di classe, hanno indotto effetti indesiderati sugli ultimi stadi di sviluppo fetale, con morte fetale o effetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri e postnatale. Inoltre, nel ratto è stata dimostrata la presenza di perindopril nel latte materno. La fertilità non è stata alterata nel ratto, né in quelli di sesso maschile né in quelli di sesso femminile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

65904 (Swissmedic)

Servier (Suisse) SA, 1202 Genève

Agosto 2023