BRIVIACT 10 mg/ml solution orale
UCB-Pharma SA
Informazione professionale approvata da Swissmedic
Briviact®
Composizione
Principi attivi
Brivaracetam
Sostanze ausiliarie
Compresse rivestite con film
Nucleo della compressa (tutti i dosaggi) sodio croscarmelloso, lattosio monoidrato, Betadex, magnesio stearato.
Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 0,6 mg di sodio.
Ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 0,75 mg di sodio.
Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 1,5 mg di sodio.
Ogni compressa rivestita con film da 75 mg contiene 2,25 mg di sodio
Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 3 mg di sodio
Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 87,85 mg di lattosio
Ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 94,57 mg lattosio
Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 188,15 mg lattosio
Ogni compressa rivestita con film da 75 mg contiene 282,97 mg lattosio
Ogni compressa rivestita con film 100 mg contiene 377,3 mg lattosio.
Rivestimento della compressa (tutti i dosaggi): alcol polivinilico (40%), biossido di titanio (E171), macrogol 3350, talco e
25 mg: Ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172).
50 mg: Ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).
75 mg: Ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).
100 mg: Ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172).
Soluzione orale:
Citrato di sodio (-triidrato), acido citrico, sodio carmellosa, sucralosio, soluzione di sorbitolo (equivalente al sorbitolo (E420) 167.9 mg/ml), glicerolo (E422), acqua purificata, aroma di lampone, paraidrossibenzoato di metile (E218; 1 mg/ml).
Contenuto massimo di sodio per ml di soluzione orale: 1,16 mg.
Soluzione iniettabile:
Acetato di sodio (triidrato), acido acetico glaciale, cloruro di sodio , acqua per le iniezioni.
Contenuto massimo di sodio per ml di soluzione iniettabile: 3,8175 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg o 100 mg di brivaracetam.
Soluzione orale: 10 mg di brivaracetam per ml.
Soluzione iniettabile: 50 mg di brivaracetam per fiala da 5 ml.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Briviact è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni affetti da epilessia.
Posologia/Impiego
La posologia raccomandata per adulti, adolescenti e bambini a partire da 2 anni di età è riassunta nella tabella sottostante. La dose deve essere somministrata due volte al giorno in due dosi uguali a circa 12 ore di distanza.
Dose iniziale raccomandata | Dose di mantenimento raccomandata | Intervallo di dosaggio terapeutico* |
Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg e adulti | ||
50 mg/die (o 100 mg/die)** | 100 mg/die | 50 – 200 mg/die |
Adolescenti e bambini di peso tra 20 kg e meno di 50 kg | ||
1 mg/kg/die (fino a 2 mg/kg/die)** | 2 mg/kg/die | 1 – 4 mg/kg/die |
Bambini di peso tra 10 kg e meno di 20 kg | ||
1 mg/kg/die (fino a 2,5 mg/kg/die)** | 2,5 mg/kg/die | 1 – 5 mg/kg/die |
* A seconda della risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata all'interno di questo intervallo di dosaggio efficace.
** In base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di controllare le crisi
Adulti
La dose iniziale raccomandata è di 50 mg/giorno. In base alla valutazione del medico della riduzione delle crisi necessaria e tenendo conto dei possibili effetti avversi, è possibile iniziare la terapia con 100 mg/giorno.
In funzione della risposta clinica e della tollerabilità, la dose efficace può essere regolata nel range di dosaggio da 50 mg/giorno a 200 mg/giorno.
Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg
La dose iniziale raccomandata è di 50 mg/die. Brivaracetam può essere iniziato anche a 100 mg/die in base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è 100 mg/die. A seconda della risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell'intervallo di dosaggio efficace compreso tra 50 mg/die e 200 mg/die.
Adolescenti e bambini di peso compreso tra 20 kg ed inferiore a 50 kg
La dose iniziale raccomandata è di 1 mg/kg/die. Brivaracetam può essere iniziato anche a dosi fino a 2 mg/kg/die in base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è di 2 mg/kg/die. A seconda della risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell'intervallo di dosaggio efficace compreso tra 1 mg/kg/die e 4 mg/kg/die.
Bambini di peso compreso tra 10 kg ed inferiore a 20 kg
La dose iniziale raccomandata è di 1 mg/kg/die. Brivaracetam può essere iniziato anche a dosi fino a 2,5 mg/kg/die in base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è di 2,5 mg/kg/die. A seconda della risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell'intervallo di dosaggio efficace compreso tra 1 mg/kg/die e 5 mg/kg/die.
Compresse rivestite con film:
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e il dosaggio più appropriati in base al peso corporeo e alla dose.
Soluzione orale:
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e il dosaggio più appropriati in base al peso corporeo e alla dose. Si raccomanda ai genitori o a coloro che si prendono cura dei pazienti di somministrare Briviact soluzione orale utilizzando il dispositivo dosatore (siringa per somministrazione orale da 10 ml o 5 ml) fornito nella confezione.
La dose per singola assunzione deve essere calcolata per ciascun paziente utilizzando la seguente formula: volume per singola somministrazione (ml) = [peso (kg) x dose giornaliera (mg/kg/die)] x 0,05
Briviact soluzione orale viene fornito con:
- una siringa per somministrazione orale da 5 ml (tacche blu) con graduazioni di 0,1 ml (ogni incremento di 0,1 ml corrisponde a 1 mg di brivaracetam). Da 0,25 ml fino a 5 ml sono contrassegnate ulteriori graduazioni (a 0,25 ml e 0,75 ml).
- una siringa per somministrazione orale da 10 ml (tacche nere) con graduazioni di 0,25 ml (ogni incremento di 0,25 ml corrisponde a 2,5 mg di brivaracetam).
Il medico deve indicare al paziente quale siringa è meglio usare.
Se la dose calcolata per singola assunzione è pari o superiore a 5 mg (0,5 ml) e fino a 50 mg (5 ml), deve essere utilizzata la siringa orale da 5 ml.
Se la dose calcolata per singola assunzione è superiore a 50 mg (5 ml), deve essere utilizzata la siringa orale più grande da 10 ml.
La dose calcolata deve essere arrotondata alla tacca di graduazione più vicina. Se il volume calcolato è compreso esattamente tra due tacche di graduazione, deve essere utilizzata la tacca di graduazione più alta.
La tabella seguente riporta alcuni esempi di volumi di soluzione orale per singola assunzione a seconda della dose prescritta e del peso corporeo. Il volume preciso di soluzione orale deve essere calcolato in base al peso corporeo esatto del bambino.
Si prega di nota: la dose deve essere basata sulle tacche della siringa. Esempio: se un paziente necessita di una dose di 2,15 ml, il volume da somministrare deve essere arrotondato a 2,2 ml poiché la siringa per somministrazione orale da 5 ml può erogare solo 2,1 ml o 2,2 ml. Analogamente, un volume di 1,13 ml dovrebbe essere arrotondato per difetto a un volume da somministrare di 1,1 ml.
Volume di soluzione orale per singola somministrazione - per adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg e adulti | ||||
Dose prescritta | Dose di 50 mg/die 25 mg/ | Dose di 100 mg/die 50 mg/ | Dose di 150 mg/die 75 mg/ assunzione | Dose di 200 mg/die 100 mg/ assunzione |
Siringa raccomandata | 5 ml | 10 ml | ||
Peso | Volume somministrato | Volume somministrato | ||
A partire da 50 kg | 2,5 ml (25 mg) | 5 ml (50 mg) | 7,5 ml (75 mg) | 10 ml (100 mg) |
Volume di soluzione orale per singola somministrazione - per adolescenti e bambini di peso compreso tra 20 kg ed inferiore a 50 kg | ||||
Dose prescritta | Dose di 1 mg/kg/die 0,05 ml/kg/assunzione (corrispondente a 0,5 mg/kg/dose) | Dose di 2 mg/kg/die 0,1 ml/kg/ assunzione (corrispondente a 1 mg/kg/dose) | Dose di 3 mg/kg/die 0,15 ml/kg/ assunzione (corrispondente a 1,5 mg/kg/dose) | Dose di 4 mg/kg/die 0,2 ml/kg/ assunzione (corrispondente a 2 mg/kg/dose) |
Siringa raccomandata | 5 ml | 5 ml o 10 ml* | ||
Peso | Volume somministrato | Volume somministrato | ||
20 kg | 1 ml (10 mg) | 2 ml (20 mg) | 3 ml (30 mg) | 4 ml (40 mg) |
25 kg | 1,25 ml (12,5 mg) | 2,5 ml (25 mg) | 3,75 ml (37,5 mg) | 5 ml (50 mg) |
30 kg | 1,5 ml (15 mg) | 3 ml (30 mg) | 4,5 ml (45 mg) | 6 ml* (60 mg) |
35 kg | 1,75 ml (17,5 mg) | 3,5 ml (35 mg) | 5,25 ml* (52,5 mg) | 7 ml* (70 mg) |
40 kg | 2 ml (20 mg) | 4 ml (40 mg) | 6 ml* (60 mg) | 8 ml* (80 mg) |
45 kg | 2,25 ml (22,5 mg) | 4,5 ml (45 mg) | 6,75 ml* (67,5 mg) | 9 ml* (90 mg) |
* Per volumi superiori a 5 ml e fino a 10 ml, occorre indicare al paziente di utilizzare la siringa per somministrazione orale da 10 ml. | ||||
Volume di soluzione orale per singola somministrazione - per bambini di peso compreso tra 10 kg ed inferiore a 20 kg | |||||
Dose prescritta | Dose di 1 mg/kg/die 0,05 ml/kg/ assunzione (corrispondente a 0,5 mg/kg/ | Dose di 2,5 mg/kg/die 0,125 ml/kg/ assunzione (corrispondente a1,25 mg/kg/ | Dose di 3 mg/kg/die 0,15 ml/kg/ assunzione (corrispondente a 1,5 mg/kg/ | Dose di 4 mg/kg/die 0,2 ml/kg/ assunzione (corrispondente a 2 mg/kg/ | Dose di 5 mg/kg/die 0,25 ml/kg/ assunzione (corrispondente a 2,5 mg/kg/ |
Siringa raccomandata 5 ml | |||||
Peso | Volume somministrato | ||||
10 kg | 0,5 ml (5 mg) | 1,25 ml (12,5 mg) | 1,5 ml (15 mg) | 2 ml (20 mg) | 2,5 ml (25 mg) |
12 kg | 0,6 ml (6 mg) | 1,5 ml (15 mg) | 1,8 ml (18 mg) | 2,4 ml (24 mg) | 3,0 ml (30 mg) |
14 kg | 0,7 ml (7 mg) | 1,75 ml (17,5 mg) | 2,1 ml (21 mg) | 2,8 ml (28 mg) | 3,5 ml (35 mg) |
15 kg | 0,75 ml (7,5 mg) | 1,9 ml (19,0 mg) | 2,25 ml (22,5 mg) | 3 ml (30 mg) | 3,75 ml (37,5 mg) |
Soluzione iniettabile/per infusione
La soluzione iniettabile/per infusione di brivaracetam è una via di somministrazione alternativa per i pazienti in cui la somministrazione orale non sia temporaneamente possibile. Non vi è alcuna esperienza con la somministrazione endovenosa due volte al giorno di brivaracetam per un periodo di tempo superiore a 4 giorni.
Dimenticanza della dose
i pazienti che hanno saltato una o più dosi dovranno assumere una singola dose quanto prima e quindi continuare il trattamento con la dose consueta del mattino o della sera.
Interruzione del trattamento
Se si deve interrompere il trattamento con brivaracetam in pazienti di età pari o superiore a 16 anni, si raccomanda di sospenderlo gradualmente, scalando la dose giornaliera di 50 mg ogni settimana.
Se si deve interrompere il trattamento con brivaracetam in pazienti di età inferiore a 16 anni, la dose deve essere ridotta di non più della metà ogni settimana, fino a una dose di 1 mg/kg/die (in pazienti di peso inferiore a 50 kg) o 50 mg/die (in pazienti di peso pari o superiore a 50 kg).
Dopo una settimana di trattamento a 50 mg/die, è necessario seguire un'altra settimana a 20 mg/die prima di smettere completamente il farmaco.
Assunzione
Brivaracetam può essere assunto con o senza cibo.
La dose deve essere somministrata due volte al giorno in due dosi uguali a circa 12 ore di distanza.
Il brivaracetam può essere inizialmente somministrato per via endovenosa o orale. Quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa, è necessario mantenere la dose totale giornaliera e la frequenza di somministrazione. La soluzione iniettabile di brivaracetam rappresenta un'alternativa per i pazienti in cui la somministrazione orale non è temporaneamente possibile.
Compresse rivestite con film:
Le compresse rivestite con film devono essere assunte per via orale con del liquido e non masticate.
I pazienti che non riescono a inghiottire le compresse intere, o per i quali la dose appropriata non può essere ottenuta con le compresse intere, devono usare Briviact 10 mg/ml soluzione.
Soluzione orale:
La soluzione orale di brivaracetam può essere diluita in acqua o succo poco prima di essere ingerita e può essere assunta con o senza cibo (cfr. sezione «Farmacocinetica»)
Per somministrare la soluzione orale è possibile utilizzare un tubo gastrico o un tubo PEG.
La soluzione orale di Briviact viene fornita con una siringa da 5 ml e 10 ml con il rispettivo adattatore.
Soluzione iniettabile:
Bolo endovenoso:
Il brivaracetam può essere somministrato non diluito come bolo endovenoso.
Infusione endovenosa:
Il brivaracetam può essere diluito con una soluzione per infusione compatibile [vedi "Istruzioni per la manipolazione"] e somministrato come infusione endovenosa di 15 minuti.
Dopo la somministrazione endovenosa è possibile avvertire un gusto amaro.
Istruzioni speciali per il dosaggio
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con malattia epatica cronica, l'esposizione al brivaracetam è stata aumentata rispettivamente del 50%, 57% e 59% secondo gli stadi A, B e C di Child-Pugh, rispetto ai controlli sani.
Per i pazienti con funzionalità epatica compromessa in tutti gli stadi, si raccomandano le seguenti dosi aggiustate, da assumere in 2 dosi separate a distanza di circa 12 ore (cfr. sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica». Non sono disponibili dati clinici nei pazienti pediatrici con funzionalità epatica compromessa.
Età e peso corporeo | Dose iniziale raccomandata | Dose massima giornaliera raccomandata |
Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg e adulti | 50 mg/die | 150 mg/die |
Adolescenti e bambini di peso tra 20 kg ed inferiore a 50 kg | 1 mg/kg/die | 3 mg/kg/die |
Bambini di peso tra 10 kg ed inferiore a 20 kg | 1 mg/kg/die | 4 mg/kg/die |
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione della funzione renale. I pazienti con funzione renale moderatamente o gravemente compromessa non devono essere sottoposti a trattamento con brivaracetam [cfr. «Avvertenze e precauzioni»].
A causa della mancanza di dati, la somministrazione di brivaracetam non è raccomandata in pazienti in dialisi con insufficienza renale terminale. Non sono disponibili dati clinici nei pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa.
Pazienti anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani, purché abbiano una funzione renale sufficientemente buona (clearance della creatinina >50 ml/min) [vedere «Proprietà farmacocinetiche»].
L'esperienza clinica con il brivaracetam in pazienti anziani ≥65 anni è limitata. Non deve essere utilizzato come trattamento iniziale in pazienti anziani ≥75 anni [cfr. «Efficacia clinica»].
Pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni:
L'efficacia di brivaracetam nei pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni non è stata ancora stabilita. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica», ma non è possibile formulare raccomandazioni sulla posologia.
Controindicazioni
Ipersensibilità al brivaracetam o a sostanze correlate o a qualsiasi eccipiente.
Avvertenze e misure precauzionali
Pensieri e comportamenti suicidi
In pazienti trattati con farmaci antiepilettici, compreso il brivaracetam, per varie indicazioni sono stati segnalati pensieri e comportamenti suicidi. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati con placebo di farmaci antiepilettici ha anche evidenziato un leggero incremento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di rischio in questo caso non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per il brivaracetam.
Per questo motivo, la comparsa di pensieri e comportamenti suicidi deve essere monitorata ed è necessario prendere in considerazione un'adeguata terapia. I pazienti (e chi li assiste) devono essere informati e consultare immediatamente un medico nel caso in cui si verifichino pensieri o comportamenti suicidi. Cfr. sezione «Effetti indesiderati», Dati pediatrici.
Disfunzione epatica
Esistono dati clinici limitati sull'uso del brivaracetam in pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti.
Si raccomandano aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica [vedere «Dosaggio/Applicazione»].
Disfunzione renale
Esistono dati clinici limitati sull'uso del brivaracetam in pazienti con funzione renale moderatamente o gravemente compromessa. Il brivaracetam non deve essere usato in pazienti con funzione renale moderatamente o gravemente compromessa [vedi «Farmacocinetica/Dimissione renale»].
Si raccomanda cautela nella modifica della terapia in favore di un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente dovrebbe essere controllato adeguatamente.
Compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film contenente 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg di brivaracetam contiene rispettivamente 88 mg, 95 mg, 188 mg, 283 mg e 377 mg di lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Le compresse rivestite con film Briviact contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè significa che sono pressoché «prive di sodio».
Soluzione orale:
La soluzione orale contiene metile paraidrossibenzoato (E218) che può causare reazioni allergiche, anche ritardate.
Briviact soluzione orale contiene 167,9 mg di sorbitolo per 1 ml. Il farmaco non deve essere assunto da pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI).
La soluzione Briviact per l'assunzione per via orale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè significa che è pressoché «priva di sodio».
Soluzione iniettabile:
Briviact, soluzione iniettabile, contiene meno di 1mmol di sodio (23 mg) per flaconcino (5 ml), cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Dati in vitro
L'idrolisi del brivaracetam è mediata da un'amidasi indipendente dal CYP. L'idrossilazione del brivaracetam sembra essere una via di eliminazione minore mediata principalmente dal CYP2C19. L'ossidazione mediata dal CYP è responsabile di una parte limitata dell'eliminazione del brivaracetam. Per questo motivo, è improbabile che lo smaltimento del brivaracetam sia significativamente influenzato dagli inibitori del CYP (ad esempio CYP1A, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4).
Dati clinici limitati indicano che la somministrazione concomitante di cannabidiolo può aumentare l'esposizione plasmatica del brivaracetam. Questo può essere spiegato, almeno in parte, dall'inibizione del CYP2C19. La rilevanza clinica non è chiara.
Inibizione dell'enzima di metabolizzazione del farmaco
Non ci si aspetta che il Brivaracetam inibisca o induca la clearance di altri farmaci metabolizzati dalle isoforme CYP450. Studi in vitro hanno dimostrato che a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, il brivaracetam inibisce leggermente o non inibisce le isoforme CYP450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4).
Il brivaracetam è un inibitore dell'idrolasi epossidica (IC50 = 8,2 µM), suggerendo che il brivaracetam può inibire l'enzima in vivo.
Induzione dell'enzima di metabolizzazione del farmaco
Il brivaracetam ha causato pochi o nessun cambiamento nell'espressione dell'mRNA di CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 e dell'idrolasi epossidica a concentrazioni fino a 10 µM. Non può essere esclusa un'induzione di questi enzimi a concentrazioni terapeutiche di brivaracetam (Cmax = 13 µM).
Trasportatore
Il brivaracetam non è un substrato per PGP, MRP1 o MRP2.
In vitro il brivaracetam non ha inibito PGP, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2/K, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT1, OCT2. Il brivaracetam ha inibito OAT3 con una concentrazione inibitoria semimassimale 42 volte superiore alla Cmax della dose clinica più alta. In vitro a concentrazioni sovraterapeutiche il metabolita principale (metabolita idrossilato) ha prodotto un'inibizione statisticamente significativa di BCRP e OCT1 (15 e 39% di inibizione, rispettivamente).
Dati in vivo
Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.
Interazione tra brivaracetam e altri farmaci
La tabella 1 elenca le interazioni provate o potenzialmente clinicamente significative, caratterizzate dai cambiamenti per AUC e Cmax con il simbolo «↔» (entro), «↑» (sopra) o «↓» (sotto) i limiti di equivalenza predeterminati, il rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati [media geometrica] con e senza farmaco interagente, e l'intervallo di confidenza al 90% associato.
Le interazioni farmacologiche descritte sono state osservate in studi di fase 1 o in un'analisi collettiva delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci o in analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di studi di fase 2/3.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose se il brivaracetam viene assunto in concomitanza con i medicinali elencati nella tabella, eccetto rifampicina, rifabutina e rifapentina (vedi tabella 1 ).
Tabella 1: Interazioni tra brivaracetam e altri farmaci
Rapporto delle medie geometriche di AUC e Cmax con/senza farmaco interagente (intervallo di confidenza del 90%)
Farmaci secondo l'uso terapeutico | Effetti del farmaco sulla concentrazione plasmatica di brivaracetam | Effetti del brivaracetam sulla concentrazione plasmatica del farmaco | Raccomandazione sull'uso concomitante con brivaracetam |
|---|---|---|---|
ANTICONVULSIVI | |||
Carbamazepina | Carbamazepina AUC ↓ 0.74 (0.71; 0.77) Cmax ↓ 0.87 (0.74; 1.02) Carbamazepina | Brivaracetam 400 mg/giorno AUC ↔ 0,88 (0,85; 0,90) Cmax ↔ 0,89 (0,86; 0,93) Brivaracetam 50-200 mg/giorno Css ↔ 0,94 (0,92; 0,96) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Carbamazepina epossido | Non applicabile | Brivaracetam AUC ↑ 2,57 (2,42; 2,74) Cmax ↑ 2,64 (2,41; 2,89) Brivaracetam Css ↑ 1,63 (1,58; 1,67) | Non è necessaria alcuna correzione della dose. Studi controllati non hanno rilevato alcuna tossicità. |
Clobazam | Interazione non indagata Atteso: ↔ | Brivaracetam Css ↔ 0,95 (0,85; 1,05) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Clonazepam | Interazione non indagata Atteso: ↔ | Brivaracetam Css ↔ 0,98 (0,87; 1,11) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Lacosamide | Interazione non indagata Atteso: ↔ | Brivaracetam Css ↔ 0,95 (0,90; 1,00) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Lamotrigina | Nessuna interazione AUC ↔ | Brivaracetam Css ↔ 1,08 (1,05; 1,11) Brivaracetam 400 mg AUC ↔ 1,17 (1,09; 1,25) Cmax ↔ 1,10 (1,03; 1,17) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Levetiracetam | Nessuna interazione AUC ↔ | Brivaracetam Css ↔ 01,06 (0,99; 1,05) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Oxcarbazepina | Nessuna interazione AUC ↔ | Brivaracetam Css ↔ 1,01 (0,98; 1,05) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Fenobarbital | AUC ↓ 0.81 (0,76; 0,86) | Brivaracetam Css ↔ 1,02 (0,99; 1,05) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Fenitoina | Fenitoina AUC ↓ 0,79 (0,75; 0,83) | Brivaracetam Css ↔ 1,02 (0,91; 1,14) Brivaracetam AUC ↑ 1,20 (1,01; 1.42) Cmax ↑ 1,20 (1.03; 1,40) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Pregabalin | Interazione non indagata Atteso: ↔ | Brivaracetam Css ↔ 1.12 (0.99; 1.27) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Topiramato | Nessuna interazione AUC ↔ | Brivaracetam Css ↔ 0,98 (0,94; 1,03) Brivaracetam 400 mg AUC ↔ 0,95 (0,89; 1,01) Cmax ↔ 0,98 (0,93; 1,03) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Acido valproico | Nessuna interazione AUC ↔ | Brivaracetam Css ↔ 1.00 (0.97; 1.03) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Zonisamide | Interazione non indagata Atteso: ↔ | Brivaracetam Css ↔ 1,01 (0,95; 1,07) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
AGENTI PER LA RIDUZIONE DEI LIPIDI NEL SANGUE/FIBRATO | |||
Gemfibrozil | Gemfibrozil 1200 mg/giorno AUC ↔ 0,95 (0,93; 0,97) Cmax ↔ 1,01 (0,94; 1,08) | Interazione non indagata Atteso: ↔ | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
ANTIBIOTICI CONTRO I MICOBATTERI | |||
Rifampicina | Rifampicina 600 mg/giorno AUC ↓ 0,55 (0,53; 0,58) Cmax ↔ 0,89 (0,83; 0,95) | Interazione non indagata Atteso: ↔ | Deve essere preso in considerazione un aumento della dose di brivaracetam. |
Rifabutin Rifapentina | Le interazioni non sono state sottoposte a indagine Atteso: ↓ | Le interazioni non sono state sottoposte a indagine Atteso: ↔ | Deve essere preso in considerazione un aumento della dose di Brivaracetam. |
PREPARAZIONI ERBORISTICHE | |||
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Interazione non indagata Atteso: ↓ | Interazione non indagata Atteso: ↔ | Il trattamento con l'erba di San Giovanni dovrebbe essere iniziato o interrotto con cautela. |
CONTRACCETTIVI ORALI | |||
Levonorgestrel (LVN) Etinilestradiolo (EES) | LVN 150 µg/giorno EES 30 µg/giorno Ctrough ↔ 1,10 (1,01-1,20) | Brivaracetam EES AUC ↔ 0,90 (0,86; 0,95) EES Cmax ↔ 0,96 (0,88; 1,04) LVN AUC ↔ 0,92 (0,88; 0,97) LVN Cmax ↔ 0,95 (0,91; 0,99) Brivaracetam EES AUC ↓ 0,73 (0,69; 0,78) EES Cmax ↓ 0,86 (0,79; 0,94) LVN AUC ↓ 0,78 (0,72; 0,83) LVN Cmax ↔ 0,90 (0,85; 0,95) Non sono stati osservati cambiamenti nei marcatori endogeni estradiolo, progesterone, ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante e globuline leganti gli ormoni sessuali. | Non è necessaria alcuna correzione della dose. Non può essere esclusa una perdita di effetto dei contraccettivi orali dopo la somministrazione di 200 mg di brivaracetam al giorno. |
SONNIFERI | |||
Midazolam | Interazione non indagata Atteso: ↔ | Brivaracetam AUC ↔ 1,08 (0,97; 1,21) Cmax ↑ 1,49 (1,18; 1,87) | Non è necessaria alcuna correzione della dose |
Note a piè di pagina:
- Gli effetti di carbamazepina, fenobarbital e fenitoina sul brivaracetam sono stati studiati in un'analisi farmacocinetica di popolazione retrospettiva e sono risultati statisticamente significativi.
- Gli effetti di lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, topiramato e acido valproico sono stati esaminati in un'analisi farmacocinetica retrospettiva della popolazione e non erano statisticamente significativi.
- Css = concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dal monitoraggio terapeutico del farmaco nei pazienti; i dati si riferiscono a dosi terapeutiche di brivaracetam da 50 a 200 mg/giorno
Ctrough = concentrazione allo stato stazionario prima della somministrazione della dose
Altro:
Il grado di assorbimento del brivaracetam non è influenzato dall'assunzione di alimenti.
Uno studio di interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra brivaracetam 200 mg in dose singola ed etanolo 0,6 g/l in infusione continua in volontari sani mostra che il brivaracetam pressoché raddoppia l'effetto dell'alcol sulla funzione psicomotoria, l'attenzione e la memoria. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche reciproche. L'assunzione di brivaracetam con alcol non è raccomandata.
Gravidanza/Allattamento
Donne in età fertile
I medici dovrebbero discutere la pianificazione familiare e la contraccezione con le donne in età fertile che assumono brivaracetam.
Poiché non è possibile escludere una perdita di effetto dei contraccettivi orali, è opportuno usare metodi contraccettivi non ormonali.
Se una donna decide di intraprendere una gravidanza, è necessario rivalutare attentamente l'uso di brivaracetam
Gravidanza
Non ci sono dati sufficienti sull'uso del brivaracetam nelle donne in gravidanza.
Non sono disponibili dati relativi alla tossicità placentare nell'uomo, ma è stato dimostrato che il brivaracetam attraversa la placenta nei ratti (vedi «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto.
Negli studi sugli animali, non è stato osservato alcun potenziale teratogeno del brivaracetam nei ratti o nei conigli (vedi «Dati preclinici»).
Il brivaracetam è stato usato come terapia aggiuntiva in studi clinici e ha provocato un aumento dose-dipendente della concentrazione del metabolita attivo carbamazepina epossido quando assunto in concomitanza con carbamazepina (vedere «Interazioni»). Non sono disponibili dati sufficienti per determinare il significato clinico di questo effetto in gravidanza.
Il brivaracetam non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
Allattamento
Brivaracetam è escreto nel latte materno umano. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o la somministrazione di brivaracetam, tenendo conto del beneficio del medicinale per la madre. In caso di co-somministrazione di brivaracetam e carbamazepina, la quantità di carbamazepina-epossido escreta nel latte materno potrebbe aumentare. Non ci sono dati sufficienti per definirne il significato clinico.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto di brivaracetam sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità con brivaracetam (vedi «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guida e sull'utilizzo di macchinari.
Il Brivaracetam può avere un effetto sulla capacità di guidare o usare macchinari.
A causa di possibili differenze individuali nella sensibilità, alcuni pazienti possono sperimentare sonnolenza, vertigini e altri disturbi nervosi centrali all'inizio del trattamento o dopo un aumento della dose. I pazienti devono essere avvisati di non guidare o manovrare altri macchinari potenzialmente pericolosi finché non sono consapevoli dell'effetto del brivaracetam sulla loro capacità di eseguire tali azioni.
Effetti indesiderati
Negli studi controllati e non controllati in pazienti con epilessia, un totale di 2388 pazienti hanno ricevuto brivaracetam. Di questi pazienti, 1740 sono stati trattati ≥6 mesi, 1363 ≥12 mesi, 923 ≥24 mesi, 733 ≥36 mesi e 569 ≥60 mesi (5 anni).
In studi di terapia aggiuntiva controllati con placebo che hanno coinvolto 1558 pazienti adulti con crisi focali (1099 pazienti hanno ricevuto brivaracetam, 459 un placebo), gli effetti avversi si sono verificati nel 68,3% dei pazienti trattati con brivaracetam e nel 62,1% di quelli trattati con placebo.
Gli effetti avversi più comunemente riportati (>10%) con il brivaracetam erano sonnolenza (14,3%) e vertigini (11,0%). L'intensità era di solito da leggera a moderata. A dose più alte sono stati segnalati più frequentemente sonnolenza e affaticamento (8,2%). Il tipo di effetti avversi riportati nei primi 7 giorni di trattamento è stato simile a quello dell'intero periodo di trattamento.
Il tasso di interruzione a causa di effetti avversi è stato del 6,0%, 7,4% e 6,8% nei pazienti che ricevevano 50 mg/giorno, 100 mg/giorno e 200 mg/giorno di brivaracetam, rispettivamente, e del 3,5% nei pazienti che ricevevano placebo. Gli effetti avversi che più frequentemente hanno portato all'interruzione del trattamento con brivaracetam sono stati vertigini (0,8%) e convulsioni (0,8%).
L'elenco di seguito mostra gli effetti avversi negli studi clinici controllati con placebo con brivaracetam in pazienti di età pari o superiore a 16 anni per classe di sistema d'organo e frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), occasionale (≥1/1000 a <1/100). Nei singoli gruppi di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Infezioni e malattie parassitarie
Frequente: Influenza.
Malattie del sistema immunitario
Occasionale: Allergia di tipo immediato I.
Malattie del sangue e del sistema linfatico
Occasionale: Neutropenia.
Disturbi metabolici e nutrizionali
Frequente: Riduzione dell'appetito.
Malattie psichiatriche
Frequente: Depressione, ansia, insonnia, irritabilità.
Occasionale: Suicidalità, aggressività, agitazione, disturbi psicotici.
Malattie del sistema nervoso
Molto comune: Vertigini, sonnolenza.
Frequente: Convulsioni, Vertigini
Malattie delle vie respiratorie, del torace e del mediastino
Frequente: Infezioni del tratto respiratorio superiore, tosse.
Malattie del tratto gastrointestinale
Frequente: nausea, vomito, costipazione.
Malattie generali e reclami nel luogo di somministrazione
Frequente: Fatica
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Lo 0,5% (6/1099) dei pazienti con brivaracetam e lo 0% (0/459) dei pazienti con placebo hanno riportato neutropenia. Quattro di questi pazienti avevano una diminuzione della conta dei neutrofili al basale, con un'ulteriore diminuzione dopo aver iniziato il trattamento con brivaracetam. Nessuno di questi 6 casi era grave, richiedeva un trattamento specifico, ha portato all'interruzione della terapia con brivaracetam o era accompagnato da infezioni.
Lo 0,3% (3/1099) dei pazienti con brivaracetam e lo 0,7% (3/459) dei pazienti con placebo hanno riportato pensieri suicidari. Non ci sono stati casi di suicidio completato né tentativi di suicidio negli studi clinici a breve termine di brivaracetam con pazienti affetti da epilessia. Tuttavia, entrambi sono riportati in studi di estensione in aperto.
In un piccolo numero di pazienti con brivaracetam (9/3022), durante lo sviluppo clinico si sono verificate reazioni suggestive di allergie di tipo immediato (tipo I).
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza di brivaracetam osservato nei bambini di appena 1 mese era coerente con il profilo di sicurezza osservato negli adulti.
Negli studi in aperto, non controllati, a lungo termine, l'ideazione suicidaria è stata segnalata nel 4,7% dei pazienti pediatrici (valutata a partire dai 6 anni di età, più comune negli adolescenti) rispetto al 2,4% negli adulti. Inoltre, sono stati segnalati disturbi comportamentali nel 24,8% dei pazienti pediatrici rispetto al 15,1% degli adulti. La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di intensita' lieve o moderata, non grave e non ha portato all'interruzione del trattamento. Un ulteriore evento avverso segnalato nei bambini è stato l'iperattività psicomotoria (4,7%). Inoltre, nella popolazione di pazienti pediatrici (10,1%) è stato segnalata incidenza della riduzione dell'appetito, paragonabile alla frequenza osservata negli adulti.
Non è stato identificato alcun modello specifico di eventi avversi (EA) nei bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni rispetto alle popolazioni pediatriche di età maggiore. Non sono emerse informazioni significative sulla sicurezza che suggerissero una maggiore incidenza di un particolare EA in questo gruppo di età.
Poiché i dati disponibili in bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati, brivaracetam non è indicato in questa fascia di età. Sono disponibili solo dati clinici molto limitati sui neonati.
Somministrazione endovenosa
Gli effetti collaterali osservati con la somministrazione endovenosa sono stati generalmente simili a quelli con la somministrazione orale. Durante la somministrazione endovenosa, il 2,8% dei pazienti ha provato dolore al sito di infusione.
Studi di utilizzo open label
Il profilo di sicurezza negli studi di open label (fino a 8 anni) è stato simile a quello osservato negli studi a breve termine controllati con placebo.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
L'esperienza clinica del sovradosaggio di brivaracetam negli esseri umani è limitata. Un soggetto sano che ha ricevuto una singola dose di 1400 mg di brivaracetam ha riportato sonnolenza e vertigini.
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico per il trattamento di un sovradosaggio da brivaracetam. Il trattamento del sovradosaggio dovrebbe includere misure generali di supporto. Poiché meno del 10% del brivaracetam viene escreto nelle urine, non ci si aspetta che l'emodialisi migliori significativamente l'escrezione di brivaracetam [vedi «Proprietà farmacocinetiche»].
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N03AX23
Meccanismo d'azione
Il brivaracetam mostra un'affinità elevata e selettiva per la proteina 2A delle vescicole sinaptiche (SV2A), una glicoproteina transmembrana presinapticamente presente nei neuroni e nelle cellule endocrine. Si ritiene che il legame a SV2A sia il meccanismo principale dell'attività anticonvulsivante del brivaracetam.
Farmacodinamica
Effetto sull'intervallo QT
In volontari sani non è stato dimostrato che il brivaracetam a dosi di 150 mg/giorno e 800 mg/giorno (4 volte la dose massima giornaliera raccomandata) prolunghi l'intervallo QTc
Efficacia clinica
L'efficacia del brivaracetam nella terapia aggiuntiva delle crisi ad esordio focale è stata studiata in 3 studi clinici randomizzati, controllati con placebo, multicentrici, in doppio cieco, a dose fissa (N01252, N01253 e N01358). La dose giornaliera di brivaracetam in questi studi variava da 5 a 200 mg/giorno. Tutti gli studi avevano un periodo di base di 8 settimane seguito da un periodo di trattamento di 12 settimane senza alta titolazione. Dei 1558 pazienti che hanno partecipato allo studio, 1099 hanno ricevuto brivaracetam. I criteri di partecipazione allo studio richiedevano che i pazienti soffrissero di crisi focali incontrollabili nonostante il trattamento con 1 o 2 farmaci antiepilettici concomitanti. I pazienti dovevano avere almeno 8 crisi ad esordio focale durante il periodo di riferimento.
I farmaci antiepilettici più comunemente assunti al basale erano carbamazepina (40,6%), lamotrigina (25,2%), valproato (20,5%), oxcarbazepina (16,0%), topiramato (13,5%), fenitoina (10,2%) e levetiracetam (9,8%) [vedere «Efficacia clinica/trattamento con levetiracetam»]. La frequenza mediana delle crisi nel periodo di riferimento nei tre studi è stata di 9 crisi in 28 giorni. I pazienti avevano una durata media di epilessia di circa 23 anni.
I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 2.
I risultati di riduzione percentuale rispetto al placebo in N01252 e N01253 erano basati sulla frequenza delle crisi a insorgenza focale entro 28 giorni per consentire il confronto con i risultati per N01358, anche se l'analisi di efficacia primaria per N01252 e N01253 era basata sulla frequenza delle crisi ad insorgenza focale entro 7 giorni. I risultati relativi alla significatività statistica non sono stati influenzati dal cambiamento della durata a cui è stata standardizzata la frequenza delle crisi ad esordio focale per N01252 e N01253.
Tabella 2: Principali risultati di efficacia per la frequenza di crisi ad esordio focale entro 28 giorni
Studio | Placebo | Brivaracetam *Statisticamente significativo (p-value) | ||
50 mg/giorno | 100 mg/giorno | 200 mg/giorno | ||
Studio N01253(1) | ||||
n=96 | n=101 | |||
Percentuale di riduzione rispetto al placebo (%) | NA | 22,0* (p=0.004) | ~ | ~ |
50% Tasso di risposta** (%) | 16.7 | 32,7* (p=0.008) | ~ | ~ |
Riduzione percentuale mediana dal basale (%) | 17.8 | 30,5* (p=0.003) | ~ | ~ |
Studio N01252(1) | ||||
n=100 | n=99 | n=100 | ||
Percentuale di riduzione rispetto al placebo (%) | NA | 9,2 (p=0,274) | 20,5(2) (p=0,01) | ~ |
50% Tasso di risposta** (%) | 20,0 | 27,3 (p=0,372) | 36,0(2) (p=0,023) | ~ |
Riduzione percentuale mediana dal basale (%) | 17,0 | 26,8 (p=0,092) | 32,5(2) (p=0,004) | ~ |
Studio N01358 | ||||
n=259 | n=252 | n=249 | ||
Percentuale di riduzione rispetto al placebo (%) | NA | ~ | 22,8* (p<0,001) | 23,2* (p<0,001) |
50% Tasso di risposta** (%) | 21.6 | ~ | 38,9 (p<0,001) | 37,8 (p<0,001) |
Riduzione percentuale mediana dal basale (%) | 17.6 | ~ | 37,2* (p<0,001) | 35,6* (p<0,001) |
n = pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio
~ Dose non testata
* Statisticamente significativo
** tasso di risposta del 50%: la percentuale di pazienti che hanno avuto una riduzione della frequenza delle crisi ad esordio focale di almeno il 50% entro 28 giorni dal basale al periodo di trattamento
(1) circa il 20% dei pazienti stava contemporaneamente assumendo levetiracetam
(2) L'esito primario di N01252 non ha raggiunto la significatività statistica in base alla procedura di test sequenziale, che richiedeva la significatività statistica a 0,050 per 50 mg/die di brivaracetam rispetto al placebo prima del test con 100 mg/die di brivaracetam. La dose di 100 mg/giorno era nominalmente significativa.
La Figura 1 mostra la percentuale di pazienti (esclusi quelli con trattamento aggiuntivo con levetiracetam) per categoria di riduzione della frequenza delle crisi ad esordio focale entro 28 giorni dal basale per tutti e tre gli studi. I pazienti con un aumento delle crisi ad esordio focale di più del 25% sono indicati come «cattivi» (peggiori) a sinistra. I pazienti con un miglioramento percentuale nel ridurre la frequenza delle crisi ad esordio focale dal basale sono mostrati nelle quattro categorie sulla destra. Le percentuali di pazienti con almeno il 50% di riduzione della frequenza delle crisi erano 20,3%, 34,2%, 39,5% e 37,8% per placebo, 50 mg/giorno, 100 mg/giorno e 200 mg/giorno, rispettivamente.
Figura 1: Percentuale di pazienti per categoria di riduzione della frequenza delle crisi dal basale per brivaracetam e placebo su 12 settimane nei tre studi clinici pivotali in doppio cieco
L'analisi collettiva dei tre studi pivotali non mostra differenze nell'efficacia (misurata dal tasso di risposta del 50%) con brivaracetam combinato con farmaci antiepilettici induttori o non induttori.
Negli studi clinici, il 2,5% (4/161), il 5,1% (17/332) e il 4,0% (10/249) dei pazienti che ricevevano 50 mg/giorno, 100 mg/giorno e 200 mg/giorno di brivaracetam, rispettivamente, erano privi di crisi durante le 12 settimane di trattamento, rispetto allo 0,5% (2/418) del placebo.
Non è stata studiata l'efficacia del brivaracetam come monoterapia. Il brivaracetam non deve essere somministrato come monoterapia.
Trattamento con levetiracetam
Negli studi clinici N01252 e N01253, nel 20% circa dei pazienti il levetiracetam è stato somministrato come farmaco antiepilettico concomitante. Non è stato osservato alcun beneficio significativo del brivaracetam rispetto al placebo in pazienti che ricevevano levetiracetam in concomitanza. Non sono stati osservati ulteriori problemi di sicurezza e tollerabilità.
Nel terzo studio (N01358), il levetiracetam non poteva essere somministrato come farmaco antiepilettico concomitante. Un'analisi precedentemente stabilita ha dimostrato un'efficacia clinicamente rilevante del brivaracetam rispetto al placebo. Tuttavia, questo era più basso nei pazienti che in precedenza avevano ricevuto levetiracetam rispetto ai pazienti senza precedente trattamento con levetiracetam. La minore efficacia osservata in questi pazienti rispetto ai pazienti che erano levetiracetam-naïve è probabilmente dovuta al maggior numero di farmaci antiepilettici utilizzati in precedenza e alla maggiore frequenza delle crisi al basale.
I dati di efficacia raggruppati hanno escluso i pazienti che assumono levetiracetam in concomitanza.
Studi di estensione open label
In tutti gli studi, l'81,7% dei pazienti che hanno completato gli studi randomizzati ha partecipato agli studi di estensione a lungo termine in aperto. Dall'inclusione negli studi randomizzati, il 5,3% dei soggetti che hanno ricevuto brivaracetam per un periodo di 6 mesi (n=1500) erano privi di crisi rispetto al 4,6% e al 3,7% dei soggetti a 12 mesi (n=1188) e 24 mesi (n=847), rispettivamente.
Potenziale di abuso
Anche se uno studio condotto con il brivaracetam non ha dimostrato alcun potenziale di abuso, questo effetto non può ancora essere completamente escluso.
Dipendenza
Una valutazione congiunta di studi di terapia aggiuntiva controllati con placebo non ha evidenziato alcuna potenziale dipendenza fisica né sintomi di astinenza dal brivaracetam
Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani
Pazienti anziani:
I tre studi clinici in doppio cieco controllati con placebo comprendevano 38 (2,4%) persone anziane ≥65 anni. Di questi, 30 pazienti ≥65 anni sono stati trattati con brivaracetam. Un totale di 2 pazienti di età ≥75 anni sono stati trattati con brivaracetam [vedere «Istruzioni speciali di dosaggio/pazienti anziani»].
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici:
Pazienti pediatrici
Nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, le crisi focali mostrano una fisiopatologia simile a quella degli adolescenti e degli adulti. L'esperienza con i medicinali antiepilettici suggerisce che i risultati degli studi di efficacia negli adulti possano essere applicati per estrapolazione ai bambini a partire da 2 anni di età, a condizione che gli aggiustamenti della dose pediatrica siano stati confermati e la sicurezza sia stata dimostrata (cfr. «Farmacocinetica» ed «Effetti indesiderati»). Le dosi nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni sono state definite mediante aggiustamenti della dose in base al peso per raggiungere concentrazioni plasmatiche simili a quelle osservate negli adulti a dosi efficaci (cfr. «Farmacocinetica»).
Uno studio sulla sicurezza a lungo termine non controllato, in aperto, ha incluso bambini (di età compresa tra 1 mese e meno di 16 anni) che hanno continuato il trattamento dopo il completamento dello studio farmacocinetico (cfr. «Farmacocinetica»), bambini che hanno continuato il trattamento dopo il completamento dello studio sulla sicurezza EV, così come bambini che sono stati arruolati direttamente nello studio sulla sicurezza. I bambini arruolati direttamente hanno ricevuto una dose iniziale di brivaracetam di 1 mg/kg/die. A seconda della risposta e della tollerabilità, la dose è stata aumentata fino a 5 mg/kg/die raddoppiandola a intervalli settimanali. Nessun bambino ha ricevuto una dose superiore a 200 mg/die. Per i bambini di peso pari o superiore a 50 kg, la dose iniziale di brivaracetam era di 50 mg/die. A seconda della risposta e della tollerabilità, la dose è stata aumentata con incrementi settimanali da 50 mg/die fino a un massimo di 200 mg/die.
Dagli studi aggregati in aperto sulla sicurezza e di farmacocinetica nella terapia aggiuntiva, 186 bambini con crisi focali di età compresa tra 1 mese e meno di 16 anni hanno ricevuto brivaracetam. Di questi, 149 sono stati trattati per un periodo ≥3 mesi, 138 per un periodo ≥6 mesi, 123 per un periodo ≥12 mesi, 107 per un periodo ≥24 mesi e 90 per un periodo ≥36 mesi.
Farmacocinetica
Assorbimento
Il brivaracetam viene assorbito rapidamente e completamente dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta della compressa rivestita con film è del 103%. Il tmax medio per le compresse rivestite con film dopo la somministrazione a digiuno è di 1 ora (range tmax da 0,25 a 3 ore).
Il contemporaneo consumo di un pasto a elevato contenuto di grassi ha rallentato il tasso di assorbimento del brivaracetam, anche se il grado di assorbimento è rimasto invariato.
Le compresse rivestite con film, la soluzione orale e la soluzione per iniezione sono bioequivalenti.
Successivamente alla somministrazione di dosi singole da 10 mg a 600 mg, l'AUC del brivaracetam aumenta in proporzione alla dose somministrata. A seguito della somministrazione di dosi singole più elevate, si osserva un aumento leggermente sproporzionato dell'AUC.
A seguito della somministrazione di 2,5 mg a 200 mg due volte al giorno (dose giornaliera 5 mg - 400 mg) per 10-14 giorni, anche l'AUC del brivaracetam aumenta in proporzione alla dose somministrata. Al dosaggio di 400 mg due volte al giorno, si osserva un aumento leggermente meno che proporzionale alla dose nell'esposizione al brivaracetam dopo un dosaggio multiplo.
Con il dosaggio due volte al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni.
Distribuzione
Il Brivaracetam è debolmente legato (≤20%) alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di 0,5 l/kg, vicino al valore dell'acqua corporea totale.
Metabolismo
Il brivaracetam viene convertito principalmente dall'idrolisi del gruppo amidico per formare il corrispondente acido carbossilico e successivamente dall'idrossilazione sulla catena laterale propilica. L'idrolisi del gruppo amidico che porta al metabolita dell'acido carbossilico è assistita dall'amidasi epatica ed extraepatica (EC3.5.1.4). In vitro , l'idrossilazione del brivaracetam è principalmente mediata dal CYP2C19. In vivo , la produzione del metabolita idrossilato è ridotta di due o dieci volte nei soggetti umani con mutazioni inefficaci del CYP2C19, con l'AUC del brivaracetam aumentata del 22% e del 42%, rispettivamente, nei soggetti con uno o entrambi gli alleli di perdita di funzione rispetto ai soggetti con enzima wild-type. Pertanto, è improbabile che gli inibitori del CYP2C19 presentino un effetto significativo sulla farmacocinetica del brivaracetam. Un altro metabolita (il metabolita dell'acido idrossilico) è formato principalmente dall'idrossilazione della catena laterale propilica del metabolita dell'acido carbossilico (principalmente dal CYP2C9). L'AUC dei metaboliti idrossi, acidi e idrossiacidi corrisponde rispettivamente al 10%, 8% e 2% del composto originario. I 3 metaboliti sono farmacologicamente inattivi.
Eliminazione
Il brivaracetam viene escreto principalmente per via metabolica e urinaria. A seguito della somministrazione di una singola dose marcata con 14C, il 96,8% della dose radioattiva somministrata è stato escreto nelle urine e lo 0,7% nelle feci. Nelle urine, il 34% della dose radioattiva è stato escreto come metaboliti dell'acido carbossilico entro 48 ore. La proporzione di brivaracetam escreta invariata nelle urine era del 9%.
L'emivita plasmatica (t1/2) è di circa 9 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Uno studio farmacocinetico in pazienti con cirrosi epatica (fasi A, B e C di Child-Pugh) ha mostrato un aumento simile dell'esposizione al brivaracetam indipendentemente dalla gravità della malattia (50%, 57% e 59%) rispetto ai soggetti sani. Si raccomandano aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica [vedere «Dosaggio/Applicazione»].
Disfunzioni della funzionalità renale
Uno studio in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min/1,.73 m² e non necessitante di dialisi) ha mostrato che l'area sotto la curva di concentrazione-tempo nel plasma per il brivaracetam era leggermente aumentata (+21%) rispetto ai controlli sani, mentre l'area sotto la curva di concentrazione-tempo dei metaboliti acidi, idrossi e idrossiacidi era aumentata aumentava di 3, 4 e 21 volte, rispettivamente. La clearance renale di questi metaboliti non attivi è diminuita di 10 volte. Nei pazienti con compromissione epatica lieve [vedere “Dosaggio/Applicazione”] si raccomandano aggiustamenti della dose. Il brivaracetam non deve essere somministrato in caso di insufficienza renale moderata o grave.
Il brivaracetam non è stato studiato in pazienti in emodialisi.
Pazienti anziani
In uno studio su pazienti anziani (da 65 a 79 anni; con clearance della creatinina da 53 a 98 ml/min/1,73 m²) che ricevevano 400 mg/giorno di brivaracetam in due dosi giornaliere, l'emivita plasmatica del brivaracetam era rispettivamente di 7,9 ore e 9,3 ore nei gruppi di età da 65 a 75 e >75 anni. La clearance plasmatica allo stato stazionario del brivaracetam è risultata leggermente inferiore (0,76 ml/min/kg) rispetto a quella di giovani volontari maschi sani (0,83 ml/min/kg). Non sono necessari aggiustamenti della dose [vedere «Dosaggio e via di somministrazione»].
Sesso
Non si sono osservate differenze specifiche di genere nella farmacocinetica del brivaracetam
Origine etnica
In un modello farmacocinetica di popolazione di dati di pazienti affetti da epilessia la farmacocinetica del brivaracetam non è risultata significativamente influenzata dall'etnia (bianca, nera/africana americana, asiatica, nativa americana [USA o Alaska], ispanica/latina).
Popolazione pediatrica
In uno studio di farmacocinetica con soluzione orale di brivaracetam, con periodo di valutazione di 3 settimane e una titolazione settimanale fissa a 3 fasi , sono stati valutati 99 pazienti di età compresa tra 1 mese e <16 anni. Brivaracetam è stato somministrato a dosi settimanali crescenti di circa 1 mg/kg/die, 2 mg/kg/die e 4 mg/kg/die. Tutte le dosi sono state aggiustate in base al peso corporeo fino a un massimo di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die. Alla fine del periodo di valutazione, i pazienti potevano essere idonei a partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine, in cui continuavano il trattamento all'ultima dose ricevuta (cfr. «Effetti indesiderati»). Le concentrazioni plasmatiche erano proporzionali alla dose in tutte i gruppi di età. I modelli farmacocinetici di popolazione sono stati costruiti sulla base di dati limitati sulla concentrazione plasmatica raccolti nello studio di farmacocinetica di 3 settimane e nello studio di follow-up a lungo termine in corso. Nell'analisi sono stati inclusi 232 pazienti pediatrici con epilessia di età compresa tra 2 mesi e 17 anni. L'analisi ha indicato che dosi di 5,0 mg/kg/die (peso corporeo da 10 kg a 20 kg) e 4,0 mg/kg/die (peso corporeo da 20 kg a 50 kg) risultano nella stessa concentrazione plasmatica media allo stato stazionario degli adulti trattati con 200 mg/die. La clearance plasmatica stimata era di 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h e 3,19 l/h rispettivamente nei bambini di peso corporeo pari a 10 kg, 20 kg, 30 kg e 50 kg. In confronto, la clearance plasmatica stimata nei pazienti adulti (70 kg di peso corporeo) è stata pari a 3,58 l/h. Attualmente non sono disponibili dati clinici nei neonati.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
Negli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, gli effetti principali erano legati al SNC (principalmente depressione transitoria del SNC e ridotta attività locomotoria spontanea). Tali effetti sono stati osservati sopra i 100 mg/kg, un multiplo (più di 50 volte) della dose farmacologicamente efficace di 2 mg/kg. Inoltre, il brivaracetam non ha prodotto alcuna compromissione della funzione di apprendimento e memoria.
Tossicità acuta
La dose orale massima non fatale nei ratti dopo una singola dose era >1000 mg/kg. Non sono stati identificati segni di tossicità alla dose di 500 mg/kg.
Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)
Nei ratti e nelle scimmie non sono stati osservati cambiamenti epatici avversi dopo la somministrazione cronica di brivaracetam a esposizioni significativamente superiori (da 5 a 42 volte) all'esposizione umana a una dose clinica di 200 mg/giorno. A esposizioni simili a quelle umane ad una dose clinica di 200 mg/giorno nei cani, la somministrazione di brivaracetam ha provocato effetti epatotossici, principalmente porfiria. Tuttavia, i dati raccolti sul brivaracetam e su un composto strutturalmente correlato mostrano che i cambiamenti epatici (specialmente la porfiria) nei cani sembrano essere stati causati da meccanismi non rilevanti per gli esseri umani.
Mutagenicità
Studi in vitro in batteri e cellule di mammiferi e in vivo in ratti e topi non hanno mostrato alcuna prova di mutagenicità o clastogenicità.
Cancerogenicità
Uno studio di carcinogenicità nei ratti non ha mostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno. Uno studio sui topi ha mostrato un leggero aumento dell'incidenza di tumori al fegato nei topi maschi, considerato il risultato di un meccanismo d'azione non genotossico associato all'induzione degli enzimi epatici simile al fenobarbital, un noto fenomeno specifico dei roditori.
Tossicità per la riproduzione
Il brivaracetam non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile e non ha mostrato alcun potenziale teratogeno nei ratti o nei conigli. Nei conigli, l'embriotossicità è stata osservata a dosi tossiche materne equivalenti a 8 volte l'esposizione clinica. Nei ratti il brivaracetam Brivaracetam ha dimostrato di attraversare la placenta e passare nel latte materno.
Test di tossicità su animali giovani
Nei ratti giovani (dose massima: 600 mg/kg/die), un'esposizione a brivaracetam da 6 a 15 volte superiore all'esposizione clinica (AUC) alla dose massima raccomandata, ha provocato disturbi dello sviluppo (cioè mortalità, segni clinici, riduzione del peso corporeo e riduzione del peso del cervello). Non sono stati osservati effetti collaterali sulla funzione del SNC o sui risultati degli esami neuropatologici e istopatologici cerebrali. Il NOAEL è stato fissato a 300 mg/kg/die (corrispondente a 3-20 volte l'esposizione umana a una dose clinica di 200 mg/die). Nei cani giovani, una dose di 100 mg/kg/die ha prodotto cambiamenti epatici avversi simili a quelli osservati negli animali adulti.
Non si sono registrati effetti negativi sui parametri standard di crescita e sviluppo. Il NOAEL è stato fissato a 30 mg/kg/die (corrispondente a 1-3 volte l'esposizione umana a una dose clinica di 200 mg/die). Con il NOAEL si è conseguita un'esposizione al brivaracetam simile negli animali giovani e adulti, tranne che al giorno 4 postnatale (PND4), in cui l'esposizione è stata più elevata che negli animali adulti.
Altri dati
Gli studi sui ratti non hanno dimostrato alcun potenziale di abuso o dipendenza.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Briviact soluzione iniettabile non deve essere miscelato con altri farmaci.
Stabilità
Briviact non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Soluzione orale:
Dopo l'apertura, consumare entro 5 mesi.
Precauzioni particolari per la conservazione
Compresse rivestite con film
Non conservare al di sopra dei 30°C.
Soluzione orale e soluzione iniettabile:
Conservare a 15-30°C.
Soluzione orale
Conservare nel contenitore originale.
Tenere al di fuori della portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Soluzione iniettabile
Poiché la soluzione iniettabile Briviact è monouso e non contiene alcun conservante, utilizzare la soluzione immediatamente dopo avere rotto il sigillo della fiala e gettare la soluzione inutilizzata. La soluzione iniettabile non deve essere usata nel caso in cui sia presente materia sospesa visibile o si osservi una decolorazione.
Diluizione con soluzioni per infusione:
Briviact soluzione iniettabile può essere diluito con soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), con soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) e con soluzione per infusione di lattato di Ringer. La stabilità fisica e chimica delle soluzioni diluite, conservate in sacchetti di PVC o poliolefina a temperatura ambiente, è stata dimostrata per 24 ore nell'intervallo di concentrazione da 0,1 a 1,5 mg di brivaracetam per millilitro.
Le soluzioni diluite sono prive di conservanti e devono essere utilizzate immediatamente dopo la diluizione per motivi microbiologici, a meno che il metodo di diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbiologica. Nel caso in cui la soluzione diluita non venga utilizzata immediatamente dopo la diluizione, le date di scadenza e le condizioni di conservazione saranno di responsabilità dell'utente.
Numero dell'omologazione
65830, 65831, 65832 (Swissmedic).
Titolare dell’omologazione
UCB-Pharma AG, Bulle.
Stato dell'informazione
Novembre 2023.
Confezioni
27496 — 22/07/2024