SILVIR film orodisp 25 mg

Principio attivo:

Sildenafilum ut sildenafili citras.

Sostanze ausiliarie:

Silvir 25 mg contiene per film orodispersibile: maltodextrinum, sucralosum, aromatica (citrus aurantium, citrus limon), poly(vinylis acetas), titanii dioxidum (E171), natrii indigotinsulfonas (E132) (corresp. 0.003 mg natrium), polysorbatum 20, propylenglycoli monooctanoas 1.6 mg, glycerolum (E422), aqua purificata.

Silvir 50 mg contiene per film orodispersibile: maltodextrinum, sucralosum, aromatica (citrus aurantium, citrus limon), poly(vinylis acetas), titanii dioxidum (E171), natrii indigotinsulfonas (E132) (corresp.0.005 mg natrium), polysorbatum 20, propylenglycoli monooctanoas 3.3 mg, glycerolum (E422), aqua purificata.

Silvir 75 mg contiene per film orodispersibile: maltodextrinum, sucralosum, aromatica (citrus aurantium, citrus limon), poly(vinylis acetas), titanii dioxidum (E171), natrii indigotinsulfonas (E132) (corresp. 0.008 mg natrium), polysorbatum 20, propylenglycoli monooctanoas 4.9 mg, glycerolum (E422), aqua purificata.

Silvir 100 mg contiene per film orodispersibile: maltodextrinum, sucralosum, aromatica (citrus aurantium, citrus limon), poly(vinylis acetas), titanii dioxidum (E171), natrii indigotinsulfonas (E132) (corresp. 0.010 mg natrium), polysorbatum 20, propylenglycoli monooctanoas 6.5 mg, glycerolum (E422), aqua purificata.

Film orodispersibili da 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg di sildenafil.

Silvir è indicato per il trattamento della disfunzione erettile negli uomini.

È necessaria la stimolazione sessuale affinché Silvir possa esplicare la sua efficacia.

Posologia abituale

La dose raccomandata è di 50 mg da assumere, al bisogno, circa un'ora prima dell'attività sessuale. In base all'efficacia ed alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 75mg rispettivamente 100 mg oppure ridotta a 25 mg. La dose massima raccomandata è di 100 mg. Il prodotto non deve essere somministrato più di una volta al giorno. Se Silvir viene assunto insieme ai pasti, l'insorgenza dell'azione può essere ritardata rispetto all'assunzione a digiuno (cfr. «Farmacocinetica: Assorbimento»).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Il presente medicamento non è indicato nei soggetti di età inferiore a 18 anni.

Pazienti anziani

Poiché la clearance di sildenafil è ridotta nei pazienti anziani, si deve utilizzare una dose iniziale da 25 mg (cfr. «Farmacocinetica»). In base all'efficacia ed alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 50 mg, rispettivamente a 75mg o 100 mg. Occorre tenere conto dei rischi cardiovascolari associati a questa fascia di età (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina = 30-80 ml/min). Poiché la clearance di sildenafil è ridotta nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), si deve utilizzare una dose iniziale da 25 mg. In base all'efficacia ed alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 50 mg, rispettivamente a 75 mg o 100 mg.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché la clearance di sildenafil è ridotta nei pazienti con compromissione epatica, deve essere utilizzata una dose iniziale da 25 mg. In base all'efficacia ed alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 50 mg, rispettivamente a 75 mg o 100 mg. I pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa non sono stati oggetto di studi specifici.

Trattamento concomitante con altri medicamenti

Ritonavir: il trattamento concomitante con sildenafil e ritonavir è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Tuttavia, se il trattamento con Silvir risulta indispensabile per un paziente trattato con ritonavir, la dose massima di Silvir non deve superare 25 mg ogni 48 ore.

Inibitori del CYP3A4: ai pazienti in trattamento concomitante con un inibitore del CYP3A4 (es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, eritromicina, saquinavir; per ritonavir, cfr. sopra) devono essere somministrati inizialmente 25 mg di Silvir (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Alfa-bloccanti: per ridurre al minimo il possibile sviluppo di ipotensione posturale, i pazienti in terapia con alfa-bloccanti dovranno essere stabilizzati prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Inoltre, il trattamento con sildenafil deve essere iniziato al dosaggio di 25 mg (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Modo di somministrazione

Il film orodispersibile di Silvir devono essere assunte per via orale, circa un'ora prima del rapporto sessuale.

In accordo con gli effetti farmacologici sulla via metabolica ossido di azoto/cGMP (cfr. «Proprietà/effetti»), è stato evidenziato che il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e pertanto la sua somministrazione a pazienti che assumono i donatori di monossido di azoto (es. molsidomina, altri vasodilatatori coronarici con composti azotati o con i nitrati in qualsiasi forma) è controindicata (cfr. «Interazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti devono inoltre essere espressamente informati di non utilizzare in nessun caso i nitrati venduti illegalmente, i cosiddetti «poppers» (nitrato di amile), o altri nitrati durante la terapia con Silvir.

La co-somministrazione di sildenafil con stimolanti della guanilato ciclasi, come ad esempio il riociguat, è controindicata in virtù di un effetto ipotensivo additivo.

I medicamenti indicati per il trattamento della disfunzione erettile come il sildenafil non devono essere utilizzati nei soggetti per i quali l'attività sessuale è sconsigliata (es. pazienti con gravi disturbi cardiovascolari, come angina instabile o grave insufficienza cardiaca).

Il sildenafil è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista in un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che la perdita della vista fosse o meno correlata all'uso precedente di un inibitore della PDE5 (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il sildenafil è controindicato nei pazienti con malattie retiniche degenerative ereditarie (ad es. retinite pigmentosa).

Silvir è controindicato in caso di nota ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico, devono essere effettuati un'anamnesi ed un esame obiettivo al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinarne le cause.

Poiché la sicurezza di sildenafil non è stata studiata nelle seguenti categorie di pazienti (non inclusi negli studi clinici) il suo impiego non è raccomandato in tali pazienti: grave insufficienza epatica, ipotensione (pressione arteriosa <90/50 mmHg), ipertensione non controllata (pressione arteriosa >170/110 mmHg), pazienti con storia recente di ictus o infarto del miocardio, pazienti con gravi malattie cardiovascolari quali per esempio grave insufficienza cardiaca, angina instabile o aritmie potenzialmente letali.

Nitrati

I pazienti che manifestano eventi cardiovascolari acuti non devono essere trattati con i nitrati se hanno assunto o possono aver assunto il sildenafil, poiché potrebbe verificarsi un'ipotensione grave potenzialmente fatale (cfr. «Interazioni»). Anche se le concentrazioni plasmatiche di sildenafil a 24 ore dalla somministrazione sono ben al di sotto delle concentrazioni plasmatiche di picco, non è noto se i nitrati possono essere somministrati in modo sicuro 24 ore dopo l'assunzione di Silvir. Il paziente deve essere informato di conseguenza dal medico prescrittore.

Non è noto quando i nitrati possono essere somministrati in modo sicuro ai pazienti che hanno assunto sildenafil, se necessario. Le concentrazioni plasmatiche a 24 ore dalla somministrazione di una singola dose di 100 mg di sildenafil in volontari sani sono pari a circa 2 ng/ml (rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco che sono pari a circa 440 ng/ml). Tuttavia, nei pazienti anziani (>65 anni), nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o con funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <30 ml/min) e nei pazienti che assumono in concomitanza potenti inibitori del citocromo P450-3A4 (es. eritromicina), le concentrazioni plasmatiche di sildenafil 24 ore dopo la somministrazione risultavano da 3 a 8 volte superiori a quelle dei soggetti sani.

Rischi cardiovascolari

Poiché esiste una percentuale di rischio cardiaco associato all'attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, devono essere esaminate le condizioni cardiovascolari del paziente. Il sildenafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione arteriosa (cfr. «Proprietà/effetti») e, di conseguenza, potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati (cfr. le rubriche precedenti «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Per esempio, i pazienti che hanno recentemente subito un ictus o un infarto miocardico devono assumere il sildenafil solo se il medico prescrittore considera appropriata la ripresa dell'attività sessuale.

L'infarto miocardico acuto è stato riportato raramente dopo l'uso di sildenafil. La maggior parte dei pazienti colpiti, ma non tutti, presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. Molti di questi eventi si sono verificati durante o subito dopo l'attività sessuale. In casi isolati, sono stati descritti eventi che si sono verificati poco dopo l'assunzione di sildenafil in assenza di attività sessuale.

Anche l'ictus è stato descritto raramente in associazione con il sildenafil. Non può essere stabilito in modo definitivo un possibile nesso causale tra questi eventi e l'uso del sildenafil. In studi clinici controllati in cui sono stati inclusi i pazienti senza fattori di rischio cardiovascolare acuti o gravi (criteri di esclusione cardiovascolare: ipotensione (pressione arteriosa <90/50 mmHg), ipertensione non controllata (pressione arteriosa >170/110 mmHg), ictus o infarto miocardico recenti, gravi malattie cardiovascolari come ad esempio insufficienza cardiaca grave, angina instabile o aritmie potenzialmente letali), l'incidenza di morte e infarto miocardico era identica con sildenafil e placebo.

Il sildenafil ha proprietà vasodilatatorie che determinano una transitoria diminuzione della pressione arteriosa. Nella maggior parte dei pazienti, questo calo della pressione ha conseguenze minime. Tuttavia, prima di prescrivere il sildenafil, il medico deve valutare attentamente se l'effetto vasodilatatore di questa sostanza potrebbe essere dannoso per i pazienti con determinate patologie di base, soprattutto in associazione all'attività sessuale. Un'aumentata sensibilità agli agenti vasodilatatori è riscontrabile in particolare nell'ostruzione della gittata sistolica (es. stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) e nell'atrofia multisistemica, una sindrome rara che si manifesta sotto forma di grave compromissione del controllo autonomo della pressione.

Alfa-bloccanti

Si consiglia di prestare attenzione quando il sildenafil viene somministrato ai pazienti in trattamento con alfa-bloccanti in quanto la somministrazione concomitante può causare ipotensione sintomatica in un numero esiguo di soggetti sensibili (cfr. «Interazioni»). Tale fenomeno si verifica con maggiore probabilità entro le 4 ore successive all'assunzione di sildenafil. Per ridurre al minimo il possibile sviluppo di ipotensione posturale, i pazienti in terapia con alfa-bloccanti dovranno essere stabilizzati prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Il trattamento con sildenafil deve essere iniziato al dosaggio di 25 mg. Inoltre, i medici devono consigliare ai pazienti cosa fare in presenza dei sintomi di ipotensione posturale.

Interazioni con stimolanti della guanilato ciclasi

Analogamente agli inibitori della PDE5, gli stimolanti della guanilato ciclasi (come il riociguat) interagiscono con il cGMP intracellulare. Sebbene il meccanismo d'azione sia diverso, entrambe le classi di sostanze esercitano un effetto vasodilatatore. Se i livelli di cGMP aumentano con la combinazione dei due principi attivi, è previsto un effetto additivo sulla pressione arteriosa sistemica, con un aumento del rischio di ipotensione sintomatica (cfr. anche «Interazioni»). Il sildenafil non deve quindi essere usato insieme agli stimolanti della guanilato ciclasi.

Rischi oculari

Un ampio studio epidemiologico ha rilevato l'evidenza di un aumento del rischio di distacco della retina con l'uso regolare di inibitori della PDE5.

In due ampi studi epidemiologici (con disegno case-crossover), è stato analizzato il rischio di NAION entro 5 emivite dall'assunzione in pazienti che facevano uso di inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil). Entrambi gli studi hanno rilevato un raddoppio del rischio in questo periodo (per il sildenafil corrisponde a circa 1 giorno). Sono stati segnalati casi di NAION anche nell'ambito della sorveglianza del mercato del sildenafil.

La NAION è un evento raro. Nella popolazione generale, la sua incidenza è stimata in 2,5-11,8 casi per 100.000 uomini all'anno di età ≥50 anni. Lo studio di cui sopra ha stimato che negli uomini che utilizzano un inibitore della PDE5 ogni settimana per il trattamento della disfunzione erettile, si può prevedere un aumento di 3 casi su 100.000 uomini all'anno.

Una NAION è associata a una riduzione della vista, con possibile perdita permanente della stessa. La possibilità di NAION deve quindi essere considerata nella valutazione del rapporto rischio/beneficio, soprattutto nei pazienti che presentano altri fattori di rischio per NAION. Questi includono l'età superiore ai 50 anni, l'ipertensione arteriosa, il diabete, l'iperlipidemia, il fumo e le angiopatie coronariche, nonché un rapporto cup-disc basso («crowded disc»).

Se si verificano disturbi visivi, la diagnosi differenziale deve includere una NAION. Il paziente deve essere avvisato di sospendere immediatamente tutti gli inibitori della PDE5, compreso Silvir, e di rivolgersi a un medico se si verifica una perdita visiva improvvisa in uno o entrambi gli occhi. I medici devono inoltre informare i loro pazienti che le persone che hanno già avuto una NAION in un occhio sono a maggior rischio di NAION.

Priapismo e deformazioni anatomiche del pene

Nell'esperienza post-marketing con sildenafil sono state segnalate erezioni prolungate e priapismo.

Bisogna informare i pazienti di rivolgersi immediatamente al medico in caso di erezione che persista per oltre 4 ore. Il priapismo rappresenta un'emergenza urologica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, si possono verificare danneggiamento del tessuto penieno e perdita permanente della funzionalità erettile.

Il sildenafil deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o induratio penis plastica) e in quelli che presentano patologie che possano predisporre al priapismo, quali anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia.

Trattamento concomitante con ritonavir

L'uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è consigliato (cfr. «Interazioni»). Se necessario, non deve essere superata una dose massima di 25 mg di sildenafil ogni 48 ore.

Emostasi

Il sildenafil non altera il tempo di sanguinamento, neppure in caso di co-somministrazione di acido acetilsalicilico. Gli studi in vitro su piastrine umane indicano tuttavia che il sildenafil potenzia l'effetto antiaggregante del nitroprussiato di sodio (un donatore di ossido di azoto).

Non sono disponibili informazioni relative alla somministrazione di sildenafil nei pazienti con disturbi della coagulazione o ulcera peptica in fase attiva. Pertanto, Silvir deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Ulteriori misure precauzionali

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di sildenafil in associazione con altri inibitori della PDE5 o con altri trattamenti per la disfunzione erettile. Pertanto, l'uso di tali trattamenti combinati non è raccomandato.

Non esistono studi sulla sicurezza dell'uso di Silvir in pazienti con disfunzione erettile sottoposti a trattamento a lungo termine con sildenafil per l'ipertensione arteriosa polmonare. In questi pazienti, la somministrazione concomitante di Silvir non è quindi raccomandata.

L'uso di Silvir nelle donne non è indicato.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica del sildenafil

Studi in vitro

Il sildenafil è metabolizzato dagli isoenzimi 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance di sildenafil mentre gli induttori la possono aumentare. Ci si può quindi aspettare che le concentrazioni plasmatiche di sildenafil aumentino con la somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4 e diminuiscano con un induttore del CYP3A4 (come ad es. la rifampicina).

Dati in vivo

La somministrazione concomitante di sildenafil (dose singola da 100 mg) con l'inibitore della proteasi dell'HIV ritonavir (un potente inibitore della P450) allo stato stazionario (500 mg due volte/die) ha determinato un aumento di 4 volte della C_max e un aumento di 11 volte dell'AUC plasmatica di sildenafil. A distanza di 24 ore, i livelli plasmatici di sildenafil erano ancora pari a circa 200 ng/ml, rispetto ai circa 5 ng/ml rilevati quando il sildenafil è stato somministrato da solo (cfr. «Posologia/impiego»). Questo dato è coerente con gli effetti marcati che il ritonavir esplica su numerosi substrati del citocromo P450.

In uno studio su 6 pazienti affetti da HIV, la somministrazione concomitante di sildenafil (dose singola da 25 mg) allo stato stazionario con il potente inibitore del CYP3A4 indinavir (800 mg/die) ha determinato un aumento di 4,4 volte dell'AUC di sildenafil.

La somministrazione concomitante di sildenafil (dose singola da 100 mg) con l'inibitore della proteasi dell'HIV saquinavir, anch'esso un potente inibitore della CYP3A4, allo stato stazionario (1200 mg 3 volte/die) ha determinato un aumento di 2,4 volte della C_max e un aumento di 3,1 volte dell'AUC di sildenafil (cfr. «Posologia/impiego»).

Quando una singola dose di sildenafil da 100 mg è stata somministrata a pazienti trattati due volte al giorno per cinque giorni con 500 mg di eritromicina, un inibitore moderato del CYP3A4, si è verificato un incremento dell'esposizione sistemica al sildenafil (AUC) di 2,8 volte.

La somministrazione concomitante di sildenafil (50 mg) con cimetidina (800 mg), un debole inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento del 56% dei livelli plasmatici di sildenafil.

Ci si può aspettare che gli inibitori potenti del CYP3A4 come itraconazolo, voriconazolo o claritromicina abbiano un effetto proporzionalmente più marcato sulla farmacocinetica del sildenafil.

Pertanto, se il sildenafil viene somministrato in concomitanza con un inibitore del CYP3A4, deve essere considerata una dose iniziale di 25 mg.

Anche il succo di pompelmo, quale debole inibitore del metabolismo del CYP3A4 nella parete intestinale, può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil.

La co-somministrazione dell'antagonista dell'endotelina bosentan (125 mg due volte/die), un induttore del CYP3A4 (moderato), del CYP2C9 e forse del CYP2C19 e di sildenafil allo stato stazionario (80 mg tre volte/die) ha prodotto una diminuzione del 62,6% e del 55,4% rispettivamente dell'AUC e della C_max di sildenafil in volontari sani. Per i potenti induttori del CYP3A4 come la rifampicina, ci si attende una maggiore diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil.

Non è stato dimostrato alcun effetto significativo dell'azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) su AUC, C_max, t_max, velocità di eliminazione o emivita di sildenafil o del suo metabolita principale.

La somministrazione di dosi singole di antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha modificato la biodisponibilità del sildenafil.

Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione con tutti i medicamenti, l'analisi dei dati farmacocinetici ottenuti dagli studi clinici condotti non ha evidenziato effetti sui parametri farmacocinetici di sildenafil in seguito alla somministrazione concomitante di inibitori del CYP2C9 (es. tolbutamide, warfarin, fenitoina), inibitori del CYP2D6 (es. inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici), diuretici tiazidici e simili, diuretici dell'ansa e diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, calcio-antagonisti e beta-bloccanti.

Influsso del sildenafil sulla farmacocinetica di altre sostanze

Studi in vitro

Il sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50>150 µM). Poiché alle dosi raccomandate si raggiungono concentrazioni plasmatiche di picco soltanto di circa 1 µM, è improbabile che il sildenafil possa alterare la clearance dei substrati di questi isoenzimi.

Non ci sono dati sulle interazioni con gli inibitori non specifici delle fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo.

Dati in vivo

Negli studi di interazione clinica, la somministrazione concomitante di sildenafil (50 mg) non ha mostrato interazioni clinicamente significative con tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi substrati di CYP2C9. Tuttavia, durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi singoli di interazioni con il warfarin (tempo di protrombina prolungato).

Non si può escludere con certezza un'interazione sull'anticoagulazione per gli anticoagulanti commercializzati in Svizzera (fenprocumone, acenocumarolo). L'anticoagulazione deve quindi essere attentamente monitorata in caso di co-medicazione con Silvir.

Allo stato stazionario, il sildenafil (80 mg tre volte/die) ha aumentato l'AUC e la C_max del bosentan somministrato in concomitanza (125 mg due volte/die) del 49,8% e del 42%, rispettivamente.

Il sildenafil (100 mg) non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario degli inibitori delle proteasi dell'HIV, saquinavir e ritonavir, che sono entrambi substrati del CYP3A4.

Interazioni farmacodinamiche

Nitrati

In accordo con gli effetti farmacologici sulla via metabolica ossido di azoto/cGMP, è stato evidenziato che il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, la co-somministrazione di Silvir con i nitrati in qualsiasi forma o con i donatori di ossido di azoto, ivi compresa la molsidomina, è controindicata. Nei pazienti con angina stabile che negli studi sono stati trattati con nitroglicerina (gliceril trinitrato, trinitrina) un'ora dopo l'assunzione di sildenafil, è stata osservata una diminuzione clinicamente significativa della pressione arteriosa immediatamente dopo l'assunzione di nitroglicerina rispetto ai pazienti trattati con la sola nitroglicerina. Questa interazione è durata circa 2 ore. L'effetto dell'assunzione di nitroglicerina più di un'ora dopo quella di sildenafil non è stato studiato.

Nei pazienti con angina ben controllati in terapia prolungata con isosorbide mononitrato (ISMN), l'assunzione di sildenafil ha indotto un calo clinicamente rilevante della pressione arteriosa rispetto ai pazienti in monoterapia con ISMN. Questo effetto era massimo circa un'ora dopo l'assunzione di sildenafil ed era ancora osservabile 6 ore dopo l'assunzione.

Nicorandil è un ibrido che ha effetto come attivatore dei canali di potassio e come nitrato. In qualità di nitrato, può causare gravi interazioni quando somministrato insieme al sildenafil.

Stimolanti della guanilato ciclasi

Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto additivo sulla pressione arteriosa quando il riociguat, uno stimolante della guanilato ciclasi, è stato associato agli inibitori della PDE5 (sildenafil o vardenafil). Con dosi maggiori, in alcuni casi si sono verificati effetti sinergici sulla pressione arteriosa sistemica. Sono stati osservati effetti emodinamici additivi anche in studi clinici. L'uso concomitante di Silvir e stimolanti della guanilato ciclasi è pertanto controindicato.

Antipertensivi

La somministrazione concomitante di sildenafil a pazienti in terapia con alfa-bloccanti può causare ipotensione sintomatica in un numero esiguo di pazienti sensibili. Tale fenomeno si verifica con maggiore probabilità entro le 4 ore successive all'assunzione di sildenafil (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In tre studi di interazione l'alfa-bloccante doxazosina (4 mg e 8 mg) e il sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente a pazienti con ipertrofia prostatica benigna (BPH) stabilizzati con la terapia a base di doxazosina. In questa popolazione in studio sono state osservate riduzioni medie aggiuntive della pressione in posizione supina rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e in posizione eretta rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. Occasionalmente sono stati segnalati casi di ipotensione posturale sintomatica. Questi casi hanno incluso capogiri e sensazione di testa vuota, ma non sincope.

Nel corso di uno studio di interazione, in cui il sildenafil (100 mg) è stato somministrato insieme all'amlodipina (5 mg o 10 mg) a pazienti ipertesi, la riduzione aggiuntiva della pressione arteriosa in posizione supina è stata di 8 mmHg (sistolica) e di 7 mmHg (diastolica).

In un'analisi aggregata, il profilo di sicurezza del sildenafil non si differenziava tra i pazienti che avevano ricevuto anche il placebo o un medicamento antipertensivo appartenente a una qualsiasi delle seguenti classi di sostanze: diuretici, beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II, ganglioplegici, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti o altri antipertensivi (vasodilatatori diretti e antipertensivi ad azione centrale).

Casi molto rari di ipotensione sono stati riportati durante la sorveglianza post-marketing del trattamento concomitante con un antagonista dell'angiotensina II o un ACE inibitore. Non è noto se gli effetti indesiderati segnalati in questi casi siano dovuti all'uso del solo sildenafil, ad una possibile interazione farmacologica tra il sildenafil e gli antipertensivi somministrati in concomitanza, ad una malattia cardiovascolare preesistente o al suo peggioramento.

Altri medicamenti

Il sildenafil (50 mg) non ha aumentato il prolungamento del tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato gli effetti ipotensivi dell'alcool in volontari sani con livelli ematici massimi di alcool corrispondenti in media allo 0,8% (80 mg/dl).

L'uso di Silvir non è indicato nelle donne.

Non sono disponibili studi adeguati e controllati in donne in gravidanza o in allattamento (cfr. anche «Dati preclinici»).

Poiché nel corso degli studi clinici con sildenafil occasionalmente si sono verificati episodi di capogiro e disturbi della vista talvolta di lunga durata, prima di guidare o di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono a Silvir. Ne devono tener conto anche in relazione ad attività che richiedono una distinzione precisa dei colori.

I dati sulla sicurezza di Silvir sono stati ottenuti da un totale di 74 studi clinici controllati con placebo e dalla sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con sildenafil sono stati cefalea, vampate di calore, dispepsia, congestione nasale e vertigini.

Di seguito sono elencati tutti gli effetti indesiderati clinicamente importanti, osservati con l'uso del sildenafil negli studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing, secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. La frequenza è indicata come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<10'000), «non nota» (per lo più sulla base di segnalazioni spontanee nell'ambito dell'esperienza post-marketing; la frequenza esatta non può essere stimata).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: rinite.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14,0%).

Comune: capogiro.

Non comune: sonnolenza, ipoestesia.

Raro: sincope, convulsioni (eventi sia singoli che ricorrenti).

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata, alterazioni della visione dei colori e altri disturbi alla vista (come sensazione di accecamento, visione di anelli luminosi).

Non comune: iperemia oculare (ad es. delle congiuntive), fotofobia, dolore agli occhi, fotopsia, disturbi congiuntivali, disturbi della lacrimazione.

Raro: irritazione oculare, gonfiore o edema degli occhi/delle palpebre, astenopia, secchezza oculare.

Molto raro: midriasi, alterazione del colore della sclera, esoftalmo, emorragia retinica.

Non nota: difetti del campo visivo, neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), occlusione vascolare della retina.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini, tinnito.

Non nota: sono stati segnalati casi isolati di diminuzione della funzione uditiva unilaterale o bilaterale fino alla sordità (irreversibile), talvolta in associazione a tinnito e/o vertigini. Non è noto se esiste un nesso causale tra queste segnalazioni e l'uso degli inibitori della PDE5, tra cui il sildenafil.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, palpitazioni.

Raro: fibrillazione atriale, infarto miocardico.

Non nota: aritmia ventricolare, angina instabile, morte cardiaca improvvisa.

Patologie vascolari

Comune: rossore (flushing)/vampate di calore.

Non comune: ipotensione.

Raro: ipertensione, ictus.

Non nota: attacco ischemico transitorio.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: congestione nasale.

Non comune: epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia, nausea.

Non comune: vomito, secchezza delle fauci, dolore all'addome superiore, acidità di stomaco.

Raro: ipoestesia orale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia, dolore agli arti.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: erezione intensa, priapismo.

Patologie generali

Non comune: stanchezza, dolore toracico, sensazione di calore.

Raro: irritabilità.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Negli studi condotti su volontari sani che hanno ricevuto dosi singole per via orale fino a 800 mg di sildenafil, gli effetti indesiderati osservati erano simili a quelli riscontrati con dosi più basse, mentre l'incidenza e la gravità degli eventi erano maggiori. Con dosi da 200 mg l'efficacia non è migliorata ma è aumentata l'incidenza degli effetti indesiderati (cefalea, vampate di calore, capogiro, dispepsia, congestione nasale e disturbi alla vista).

Trattamento

In caso di sovradosaggio dovranno essere adottate all'occorrenza le misure standard di supporto. L'emodialisi non accelera la clearance renale perché il sildenafil è altamente legato alle proteine e non viene praticamente eliminato nelle urine.

Codice ATC:

G04BE03

Meccanismo d'azione

Silvir rappresenta una terapia orale per la disfunzione erettile. In condizioni normali, ovvero in presenza di una stimolazione sessuale, il sildenafil ripristina una funzione erettile compromessa mediante un aumento del flusso sanguigno al pene.

Il meccanismo fisiologico responsabile dell'erezione del pene implica il rilascio di ossido di azoto (NO) nel corpo cavernoso durante la stimolazione sessuale. L'ossido di azoto a sua volta attiva l'enzima guanil-ciclasi che provoca un aumento dei livelli di guanosin monofosfato ciclico (cGMP), producendo il rilassamento della muscolatura liscia nel corpo cavernoso e consentendo quindi l'afflusso di sangue.

Il sildenafil è un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP-specifica (PDE5) nel corpo cavernoso, dove la PDE5 è responsabile della degradazione di cGMP. Il sildenafil agisce perifericamente sull'erezione. Il sildenafil non ha un effetto rilassante diretto sul corpo cavernoso isolato dall'uomo, ma aumenta in modo efficace l'effetto rilassante dell'ossido di azoto (NO) su questo tessuto. Quando la via metabolica NO/cGMP viene attivata, come avviene con la stimolazione sessuale, l'inibizione della fosfodiesterasi PDE5 da parte di sildenafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Pertanto è necessaria la stimolazione sessuale affinché il sildenafil possa produrre i suoi benefici effetti farmacologici previsti.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil ha una selettività per la PDE5. Il suo effetto è superiore per la PDE5 rispetto agli altri isoenzimi noti della fosfodiesterasi. Rispetto alla PDE6, coinvolta nella fototrasduzione della retina, per la PDE5 il sildenafil ha una selettività 10 volte superiore. Alle massime dosi raccomandate, per la PDE5 ha una selettività 80 volte superiore rispetto alla PDE1 e oltre 700 volte superiore rispetto alla PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, la selettività di sildenafil per la PDE5 è 4000 volte superiore a quella per la PDE3, l'isoenzima della fosfodiesterasi cAMP-specifico coinvolto nel controllo della contrattilità cardiaca.

Farmacodinamica

Sistema cardiovascolare

La somministrazione di dosi singole orali di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non ha prodotto effetti clinicamente rilevanti sull'ECG.

In uno studio sugli effetti emodinamici di una singola dose orale da 100 mg di sildenafil condotto su 14 pazienti con grave coronaropatia (stenosi di almeno un'arteria coronarica >70%), i valori della pressione sistolica e diastolica media a riposo sono diminuiti rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale. La pressione polmonare sistolica media è diminuita del 9%. Il sildenafil non ha alterato né la gittata cardiaca né la circolazione sanguigna attraverso le arterie coronariche stenotiche.

Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato 144 pazienti con disfunzione erettile e angina stabile cronica sottoposti a test da sforzo, che assumevano regolarmente medicamenti antianginosi (ad eccezione dei nitrati). I risultati non hanno evidenziato differenze clinicamente rilevanti tra sildenafil e placebo per quanto riguarda il tempo alla comparsa dell'angina che costringe a interrompere lo studio.

Il sildenafil causa riduzioni lievi e transitorie della pressione arteriosa che, nella maggior parte dei casi, non si traducono in effetti clinicamente rilevanti.

La media delle massime riduzioni della pressione arteriosa in posizione eretta dopo somministrazione orale di 100 mg è stata di 8,3 mmHg (sistolica) e 5,3 mmHg (diastolica). Queste riduzioni pressorie rientrano negli effetti vasodilatatori di sildenafil, probabilmente dovuti ai maggiori livelli di cGMP nella muscolatura vascolare liscia.

Disturbi visivi

In alcuni partecipanti agli studi, con l'ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 HUE, a distanza di un'ora dalla somministrazione di una dose da 100 mg sono state rilevate alterazioni lievi e transitorie della percezione cromatica (blu/verde), senza effetti evidenti a distanza di 2 ore dalla somministrazione. Si suppone che il meccanismo alla base di questa alterazione nella percezione dei colori sia correlato all'inibizione della PDE6, coinvolta nella fototrasduzione della retina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Il sildenafil non altera l'acutezza visiva o il senso cromatico. In uno studio controllato verso placebo condotto su un esiguo numero di pazienti (n = 9) con degenerazione maculare documentata in fase iniziale correlata all'età, l'impiego di 100 mg di sildenafil come singola dose non ha evidenziato alterazioni significative ai test della vista effettuati (acutezza visiva, reticolo di Amsler, capacità di percepire i colori con simulazione delle luci del semaforo, perimetria di Humphrey e fotostress).

Spermiogramma

Non è stata osservata alcuna variazione sulla motilità o sulla morfologia dello sperma in seguito alla somministrazione a volontari sani di singole dosi orali di sildenafil da 100 mg.

Efficacia clinica

Sono stati condotti due studi clinici per valutare l'intervallo di tempo successivo all'assunzione entro il quale il sildenafil può produrre un'erezione in risposta allo stimolo sessuale. In uno studio condotto con pletismografia peniena (RigiScan) in pazienti a stomaco vuoto, il tempo medio di insorgenza nei soggetti in trattamento con sildenafil che hanno avuto erezioni con una rigidità del 60% (necessaria per un rapporto sessuale) è stato di 25 minuti (intervallo 12-37 minuti). In un altro studio con RigiScan, ancora a distanza di 4-5 ore dalla somministrazione orale il sildenafil ha prodotto un'erezione in risposta allo stimolo sessuale.

Un'analisi di studi clinici in doppio cieco e controllati con placebo di 700 e 1300 anni-paziente di follow-up (rispettivamente con placebo e sildenafil) non ha evidenziato alcuna differenza tra i pazienti trattati con sildenafil e quelli trattati con placebo nell'incidenza di infarto miocardico o di mortalità cardiovascolare. Il tasso di infarto miocardico è risultato di 0,3 per 100 anni-paziente negli uomini trattati con sildenafil o placebo.

Assorbimento

Il sildenafil viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche massime osservate vengono raggiunte entro 30-120 minuti (media: 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media assoluta dopo somministrazione orale è del 41% (range: 25-63%). Dopo somministrazione orale, se il sildenafil viene impiegato al range posologico raccomandato (25-100 mg), la AUC e la C_max aumentano in proporzione alla dose.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione del sildenafil allo stato stazionario (VSS), ovvero la distribuzione nei tessuti, è pari a 105 l. Il sildenafil ed il suo principale metabolita in circolo N-desmetil sono legati alle proteine per il 96% circa. Il legame proteico è indipendente dalla concentrazione totale del medicamento.

Nei volontari sani che hanno ricevuto sildenafil (dose singola da 100 mg), nell'eiaculato ottenuto 90 minuti dopo la somministrazione sono state rilevate quantità inferiori allo 0,0002% (media 188 ng) della dose somministrata.

Metabolismo

Il sildenafil viene metabolizzato principalmente dagli isoenzimi microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il metabolita principale in circolo deriva dalla N-demetilazione del sildenafil. Questo metabolita evidenzia in vitro un effetto inibitorio sulla PDE5 pari a circa il 50% di quello del medicamento immodificato, con un profilo di selettività della PDE simile a quello del medicamento immodificato. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita sono circa il 40% di quelle osservate per sildenafil. Il metabolita N-desmetil viene ulteriormente metabolizzato.

Eliminazione

La clearance totale del sildenafil è di 41 l/ora e l'emivita terminale è di 3-5 ore. Il sildenafil viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti per circa l'80% nelle feci e circa il 13% nelle urine. Il sildenafil immodificato e il suo metabolita attivo N-desmetil vengono eliminati solo in piccole quantità (<4% della dose) per via renale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Nei volontari sani anziani (≥65 anni) è stata osservata una riduzione nella clearance del sildenafil, con concentrazioni plasmatiche del sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil di circa il 90% superiori a quelle rilevate nei volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze età-correlate nel legame con le proteine plasmatiche, il corrispondente incremento nelle concentrazioni plasmatiche del sildenafil libero è stato di circa il 40%.

Disfunzioni renali

Nei volontari con compromissione renale di grado da lieve (clearance della creatinina: 50-80 ml/min) a moderato (clearance della creatinina: 30-49 ml/min), la farmacocinetica del sildenafil non era significativamente diversa da quella osservata nei volontari coetanei che non presentavano compromissione renale. Dopo una singola dose orale di 50 mg la C_max e l'AUC del metabolita N-desmetil erano aumentate in media rispettivamente del 73% e del 126%. Nei volontari con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con conseguenti incrementi dell'AUC (del 100%) e della C_max (dell'88%) rispetto ai volontari coetanei che non presentavano compromissione renale. In caso di grave insufficienza renale, l'AUC del metabolita N-desmetil era aumentata di tre volte e la C_max del 79%.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei volontari con insufficienza epatica lieve o moderata (Child-Pugh A e B) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con un conseguente aumento dell'AUC (85%) e della C_max (47%), rispetto ai volontari coetanei con funzionalità epatica normale. La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C) non è stata studiata (cfr. «Posologia/impiego»).

I dati preclinici non indicano rischi particolari per l'uomo. Il risultato si basa sugli studi solitamente condotti per determinare la farmacologia di sicurezza, la tossicità a dosi ripetute, la genotossicità, la cancerogenicità, la tossicità per la riproduzione e dello sviluppo.

Gli studi sulla riproduzione nei ratti e nei conigli dopo somministrazione orale di sildenafil non hanno evidenziato effetti teratogeni, compromissione della fertilità o effetti indesiderati sullo sviluppo peri-postnatale della prole.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C), nella confezione originale e al riparo dall'umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

65881 (Swissmedic)

IBSA Institut Biochimique SA, Lugano

Agosto 2023