SOOLANTRA crème 10 mg/g

Principi attivi

Ivermectina.

Sostanze ausiliarie

Glicerolo (E 422), palmitato isopropilico, copolimero carbomer tipo B, dimeticone 200, edetato disodico, acido citrico monoidrato, alcool cetilico (35 mg/g), alcool stearilico (25 mg/g), macrogol cetostearil etere, stearato di sorbitano, paraidrossibenzoato di metile (E 218) (2 mg/g), paraidrossibenzoato di propile (E 216) (1 mg/g), fenossietanolo, glicole propilenico (E 1520) (20 mg/g), alcol oleilico, idrossido di sodio, acqua depurata

Crema idrofila da bianca a giallo chiaro. Un grammo di crema contiene 10 mg di ivermectina.

Soolantra è usata in pazienti adulti per il trattamento esclusivo di lesioni infiammatorie dovute a rosacea papulo-pustolosa da moderata a grave (grado 3 e 4 secondo l'Investigator Global Assessment) (v. anche «Proprietà/Effetti»).

Posologia abituale

Una applicazione al giorno con 1 g di crema (corrispondente a 10 mg di ivermectina), preferibilmente per un massimo di 3 mesi. Soolantra deve essere usato senza interruzione per l'intero periodo di trattamento. Generalmente dopo 4 settimane di trattamento è possibile osservare un miglioramento. Il trattamento non deve essere proseguito se dopo 3 mesi non si nota alcun miglioramento.

Un ciclo di trattamento deve essere ripetuto solo dopo una valutazione individuale del rischio/beneficio (v. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Raccomandazioni speciali di dosaggio

Pazienti con disturbi della funzione epatica

Si raccomanda cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento di dose.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento di dose per i pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia di Soolantra nei bambini e negli adolescenti. Soolantra non deve perciò essere utilizzato in queste fasce d'età.

Modo di somministrazione

Da applicare esclusivamente sulla pelle del viso.

Applicare una quantità delle dimensioni di un pisello su ciascuna delle cinque zone del viso: fronte, mento, naso e le due guance. Il medicamento deve essere distribuito in uno strato sottile su tutto il viso, ad eccezione degli occhi e delle labbra.

Lavare le mani dopo l'applicazione.

I cosmetici potranno essere applicati solo dopo il completo assorbimento del medicamento nella pelle.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti secondo la composizione.

All'inizio della terapia, può verificarsi un temporaneo peggioramento della rosacea come risultato di una reazione agli acari Demodex morenti, che solitamente si risolve entro 1 settimana continuando il trattamento. In caso di grave peggioramento con una forte reazione cutanea, il trattamento deve essere interrotto.

L'uso di Soolantra in pazienti con insufficienza renale o epatica non è stato studiato fino a questo momento.

Interazioni rilevanti (v. anche «Interazioni»)

L'ivermectina non deve essere usata insieme a forti inibitori della glicoproteina P (gp-P) e del CYP3A4 (per es. itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, cobicistat) perché ciò potrebbe causare un forte aumento del livello di ivermectina.

Si raccomanda cautela nell'uso di Soolantra con inibitori moderati della gp-P e del CYP3A4 perché l'esposizione all'ivermectina può aumentare considerevolmente.

L'ivermectina è un potente inibitore della P-gp e può portare ad un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp. Non dovrebbe quindi essere usato con agenti a stretto range terapeutico la cui escrezione è sostanzialmente dipendente dalla P-gp (per es. digossina, ciclosporina).

Non sono stati eseguiti studi clinici sulle interazioni con Soolantra. Poiché sono state misurate rilevanti concentrazioni sistemiche di ivermectina dopo l'applicazione di Soolantra sulla pelle del viso, le interazioni descritte di seguito possono verificarsi anche con la terapia topica.

Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica dell'ivermectina

La principale via di eliminazione dell'ivermectina è attraverso la P-glicoproteina (P-gp). La misura esatta della quota di gp-P nel metabolismo umano dell'ivermectina è sconosciuta. Negli esperimenti sugli animali, l'inibitore forte della P-gp itraconazolo ha portato a un aumento di circa quattro volte dell'esposizione. Nell'essere umano, l'inibitore della P-gp levamisolo ha portato a un raddoppio dell'AUC dell'ivermectina secondo la letteratura; per l'inibitore moderato azitromicina, è stato descritto un aumento dell'AUC dell'ivermectina del 31%. Non sono disponibili dati clinici sull'influenza degli inibitori forti della P-gp (come ketoconazolo o itraconazolo) sulla farmacocinetica dell'ivermectina.

L'ivermectina è anche un substrato dei trasportatori MRP1, MRP2 e MRP3.

La metabolizzazione dell'ivermectina per mezzo dell'enzima epatico CYP3A4 è significativamente inferiore alla gp-P in termini quantitativi. L'effetto degli inibitori forti del CYP3A4 (per es. voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo) sul metabolismo dell'ivermectina non è stato studiato.

L'ivermectina non deve essere usata insieme a inibitori forti di P-gp o CYP3A4 (per es. itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, ritonavir, cobicistat) perché questo può provocare un aumento sostanziale dei livelli di ivermectina (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Influenza dell'ivermectina sulla farmacocinetica di altri medicamenti

In vitro, l'ivermectina non è un inibitore degli isozimi 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 o 2E1 del CYP450 e non è un induttore del CYP1A2, 2B6, 2C9, o 3A4.

L'ivermectina è un moderato induttore di P-gp ad alte concentrazioni secondo la letteratura. Non sono disponibili dati clinici sulle possibili interazioni con i substrati di P-gp di range terapeutico ristretto. Infatti il notevole effetto inibitore dell'ivermectina sulla gp-P non permette di escludere interazioni clinicamente rilevanti in caso di applicazione topica prolungata. L'ivermectina non dovrebbe quindi essere usato con agenti a stretto range terapeutico la cui escrezione è sostanzialmente dipendente dalla P-gp (per es. digossina, ciclosporina).

L'ivermectina inibisce la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), che ha effetto sul trasferimento dei medicamenti nel latte materno.

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull'uso dell'ivermectina durante la gravidanza. Gli studi sulla tossicità riproduttiva con somministrazione orale hanno dimostrato che l'ivermectina è teratogena nei ratti e nei conigli (v. «Dati preclinici»). Soolantra non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente indispensabile.

Allattamento

Dopo l'assunzione orale l'ivermectina passa nel latte materno. Tale fenomeno non è stato studiato per quanto riguarda l'applicazione topica dell'ivermectina. I dati relativi agli studi animali dimostrano addirittura un passaggio dell'ivermectina nel latte, con una conseguente tossicità neonatale. Non si può quindi escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Soolantra non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Qualora sia necessaria una terapia con Soolantra occorrerà interrompere l'allattamento.

L'effetto di Soolantra sulla capacità di guidare e di utilizzare macchine non è stato studiato.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati negli studi clinici sono stati sensazione di bruciore sulla pelle, irritazione cutanea, prurito e secchezza cutanea. Gli effetti indesiderati diminuiscono generalmente con il prolungamento della terapia.

Tra i partecipanti agli studi tra i 18 e i 65 anni e i pazienti con più di 65 anni non sono state osservate rilevanti differenze per quanto riguarda il profilo di sicurezza.

Dopo l'applicazione sulla pelle del viso Soolantra ha causato rilevanti effetti sistemici prolungati dell'ivermectina sia nei soggetti sani sia in quelli con rosacea papulo-pustolosa (v. «Farmacocinetica»). Pertanto gli effetti sistemici non possono essere esclusi di principio.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che sono stati segnalati durante l'applicazione di Soolantra in studi clinici e/o durante la sorveglianza del mercato. Questi sono classificati secondo le classi dei sistemi di organi e la frequenza in base ai seguenti criteri: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), occasionale (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), sconosciuto (la frequenza esatta non può essere valutata in base, prevalentemente, alle notifiche spontanee dalla sorveglianza del mercato).

Malattie del sangue e del sistema linfatico

Durante gli studi clinici su Soolantra è stata segnalata l'insorgenza di neutropenie di grado lieve (<1,5 G/L). Non è stato possibile stabilire un aumento coerente delle neutropenie di grado lieve <1,5 G/L nei bracci dell'ivermectina. Rispetto ai gruppi di controllo i casi di neutropenia di gradi lieve <1,5 G/L erano distribuiti nel modo seguente:

Tabella 1 Tabella della frequenza aggregata della neutropenia di grado lieve <1,5 G/L insorta dopo la prima applicazione

Studi su soggetti con PPR (rosacea papulo-pustolosa) SPR40027 – SPR40051 – SPR40106 – SPR40064 – SPR40173 – SPR18170 – SPR18171

Sono stati presi in considerazione i casi dopo la prima applicazione, cioè se Data laboratorio > Data prima applicazione Il campione di sangue per la baseline è stato prelevato prima della prima applicazione.

a)L'acido azelaico corrisponde a un gel con acido azelaico al 15% applicato 2 volte al giorno

b)CD5024 1% corrisponde a ivermectina in crema all'1% applicata una volta al giorno

c)CD5024<1% corrisponde a ivermectina in crema allo 0,03% applicata una volta al giorno, crema allo 0,1% una volta al giorno e crema allo 0,3% una volta al giorno

d)CD5024>1% corrisponde a ivermectina in crema 1% applicata 2 volte al giorno

e) Metronidazolo 0,75% corrisponde a metronidazolo in crema allo 0,75% applicato 2 volte al giorno

Malattie del sistema immunitario

Molto rari:  Reazioni di ipersensibilità con reazioni sistemiche come edemi periferici

Sconosciuti: Gonfiore del viso

Malattie del fegato e della cistifellea

Comuni:  Aumento delle transaminasi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni:  sensazione di bruciore sulla pelle

Non comuni: Irritazione della pelle, prurito, secchezza cutanea, peggioramento della rosacea

Rari:  eritema, dermatite da contatto (allergica o irritativa)

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con Soolantra.

Gli alti dosaggi sistemici di ivermectina sono neurotossici a causa della loro azione sui recettori GABA.

Nei casi di esposizione eccessiva di persone a quantità sconosciute di ivermectina in formulazione veterinaria mediante ingestione, inalazione, iniezione o esposizione di superfici del corpo sono stati osservati i seguenti effetti collaterali: eruzione cutanea, edema, cefalea, vertigini, astenia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre sono stati segnalati i seguenti effetti collaterali: crampi, atassia, dispnea, dolori addominali, parestesia, orticaria e dermatite da contatto.

La terapia in caso di assunzione orale è di supporto. Se indicato, devono essere usati fluidi parenterali ed elettroliti, supporto respiratorio (ossigeno e ventilazione meccanica se necessario) e anti-ipotensivi (in caso di ipotensione clinicamente rilevante). Anche l'induzione più possibile tempestiva di emesi e/o lavaggio gastrico, con successiva somministrazione di purganti o altre normali misure disintossicanti possono essere utilizzate per prevenire l'assorbimento di ivermectina.

Codice ATC

D11AX22

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di Soolantra nell'uomo per il trattamento delle lesioni infiammatorie della rosacea non è conosciuto.

Farmacodinamica

Non pertinente.

Efficacia clinica

Il trattamento delle lesioni infiammatorie della rosacea con Soolantra, usato una volta al giorno prima di coricarsi, è stato valutato in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con veicolo, dal disegno identico. Sono stati inclusi 1.371 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni. Questi sono stati trattati con Soolantra o veicolo una volta al giorno per 12 settimane.

Complessivamente, il 96% dei pazienti era di pelle chiara e il 67% era di sesso femminile. La scala di 5 punti della valutazione globale dello sperimentatore (Investigator Global Assessment, IGA) è stata usata per classificare lo stato prima dell'inizio del trattamento (baseline): il 79% dei pazienti aveva un disturbo moderato (IGA=3), il 21% aveva un disturbo di livello grave (IGA=4).

Gli endpoint primari di efficacia di entrambi gli studi erano il tasso di successo in base al risultato IGA (percentuale di pazienti il cui stato era classificabile come «Libero da infiammazione» o «quasi libero da infiammazione» dopo 12 settimane) e la variazione assoluta del numero di lesioni infiammatorie dall'inizio del trattamento. La scala IGA si basa sulle seguenti definizioni:

Tabella 2: scala Investigator Global Assessment (IGA)

In entrambi gli studi, Soolantra ha dimostrato statisticamente una maggiore efficacia rispetto alla crema veicolo in entrambi gli endpoint co-primari (p<0,001, v. Tabella 4 e Figura 1, Figura 2, Figura 3 e Figura 4), con inizio dell'azione dopo 4 settimane di trattamento.

Tabella 3: Risultati dell'efficacia

Figure 1 e 2: Tassi di successo IGA nel corso del tempo in settimane

Studio 1

Studio 2

Figure 3 e 4: Variazione assoluta media del numero di lesioni infiammatorie nel corso del tempo in settimane

Studio 1

Studio 2

L'IGA è stata anche valutata in una estensione di 40 settimane in entrambi gli studi clinici: La percentuale di pazienti trattati con Soolantra che avevano ricevuto una valutazione IGA di 0 o 1 è aumentata ancora fino alla settimana 52. La valutazione del successo (IGA=0 o 1) alla settimana 52 era del 71% per lo Studio 1 e del 76% per lo Studio 2.

L'efficacia e la sicurezza del medicamento nella terapia delle lesioni infiammatorie nella rosacea sono state esaminate anche in un ulteriore studio clinico randomizzato, in cieco per il medico sperimentatore, con controllo attivo su n=962 pazienti di età >18 anni. I pazienti sono stati trattati con Soolantra una volta al giorno o con metronidazolo 7,5 mg/g crema due volte al giorno per 16 settimane. In questo studio il 99,7% dei pazienti era di carnagione chiara, il 65,2% era di sesso femminile; secondo la valutazione IGA, prima dell'inizio del trattamento l'83,3% dei pazienti era stato classificato come moderato (IGA=3) e il 16,7% come grave (IGA=4). L'endpoint primario di efficacia di questo studio è stato il cambiamento percentuale medio nel numero di lesioni di carattere infiammatorio.

Dopo 16 settimane di trattamento, Soolantra ha dimostrato statisticamente una maggiore efficacia rispetto a metronidazolo crema da 7,5 mg/g (p<0,001), con una riduzione dell'83,0% e del 73,7% delle lesioni rispetto al basale nei gruppi ivermectina e metronidazolo, rispettivamente (v. Figura 5). I risultati per gli endpoint secondari del punteggio IGA e del cambiamento assoluto nel numero di lesioni infiammatorie alla settimana 16 hanno confermato la maggiore efficacia di Soolantra (p<0,001).

Figura 5: Percentuale media di variazione nel corso del tempo in settimane

In tutti gli studi clinici sono stati trattati con il medicamento circa 300 pazienti di età superiore a 65 anni. Non è stata osservata alcuna differenza rilevante tra i pazienti di età superiore a 65 anni e quelli di età compresa tra 18 e 65 anni per quanto riguarda il profilo di efficacia e di sicurezza.

Il profilo di sicurezza descritto nella sezione Effetti indesiderati è rimasto stabile per 12 mesi nello studio di estensione. Tuttavia, il trattamento oltre i 3 mesi dovrebbe essere ripetuto solo dopo aver considerato il rapporto beneficio-rischio individuale.

Assorbimento

La farmacocinetica dell'ivermectina è stata studiata su 32 soggetti sani. I parametri di farmacocinetica dell'ivermectina in dosi da 10 mg (1 g di crema) usata sulla cute del viso sono descritti nella tabella (dose singola, 1 volta al giorno per 28 giorni, 2 volte al giorno per 28 giorni):

Tabella 4

In un altro studio, è stata studiata la farmacocinetica dell'ivermectina (1 volta al giorno 1 g di crema corrispondente a 10 mg di ivermectina) su un totale di 17 pazienti con rosacea grave per 28 giorni. Nei 15 pazienti che hanno completato lo studio, i parametri di farmacocinetica erano i seguenti:

Tabella 5

Nelle condizioni di steady-state l'esposizione dell'ivermectina era mediamente più bassa (AUC_0-24 hr: 36 ± 16 ng.hr/mL) di quelle seguenti una singola dose orale di 6 mg di ivermectina in soggetti sani (AUC_0-24 hr: 134 ± 66 ng.hr/mL) (v. grafico). La biodisponibilità cutanea relativa dell'ivermectina, in questo studio comparativo, era pari al 16% per Soolantra.

Figura 6: Concentrazione plasmatiche dell'ivermectina (valore medio ± DS) per via orale rispetto all'applicazione topica (studi 18120 e 40064)

Negli studi di fase 3, l'esposizione all'ivermectina durante il periodo di trattamento di 52 settimane era approssimativamente paragonabile a quella dopo due settimane di trattamento, con una variabilità interindividuale molto elevata. Una piccola parte dei pazienti trattati con Soolantra in crema ha raggiunto un'esposizione sistemica che si trovava più o meno nell'intervallo dell'esposizione media dopo somministrazione orale di 6 mg di ivermectina.

Distribuzione

L'ivermectina è legata per una percentuale di oltre il 99% alle proteine del plasma, principalmente all'albumina del siero. Non è stato osservato alcun legame dell'ivermectina agli eritrociti.

Metabolismo

Non è stato condotto alcuno studio sul bilancio di massa nell'uomo con l'ivermectina e il metabolismo dell'ivermectina nell'uomo è completamente chiaro. È noto da numerosi studi sugli animali che l'escrezione tramite P-gp rappresenta la principale via di eliminazione dell'ivermectina. La misura esatta della quota di gp-P nel metabolismo umano dell'ivermectina è tuttavia sconosciuta.

La metabolizzazione dell'ivermectina per mezzo del CYP3A4 è significativamente inferiore alla gp-P in termini quantitativi. In uno studio su Soolantra è stato possibile accertare che circa il 27% della quantità di ivermectina somministrata è escreta sotto forma di metaboliti. Due di questi metaboliti sono stati identificati (3-''--demetil ivermectina e 4a--idrossi ivermectina). Questi hanno raggiunto lo stato stazionario dopo 2 settimane di trattamento, senza alcun accumulo successivo (fino a 12 settimane).

Eliminazione

Nei pazienti che hanno ricevuto Soolantra una volta al giorno per 28 giorni, l'emivita terminale era in media di 6 giorni (media: 145 ore, range 92-238 ore).

Cinetica in specifiche popolazioni di pazienti

La farmacocinetica dell'ivermectina non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Gli effetti negli studi non clinici sono stati osservato solo nelle esposizioni significativamente superiori rispetto a quelle dell'esposizione massima umana, e ciò indica una probabile minore rilevanza per l'impiego umano. Nei ratti e nei cani la neurotossicità era il principale rischio per la sicurezza in caso di dosi orali elevate.

Carcinogenicità

Uno studi di due anni sulla carcinogenicità orale nei ratti non ha mostrato alcun aumento del tasso di tumori con dosi fino a 3 mg/kg/giorno. A questi dosaggi, l'esposizione plasmatica (AUC) negli animali corrispondeva ad almeno 282 volte l'esposizione derivante dall'uso topico nell'uomo al massimo dosaggio raccomandato. Al dosaggio più alto di 9 mg/kg/giorno è stata rilevata una maggiore incidenza di adenomi epatocellulari negli animali maschi, con rilevanza clinica sconosciuta. Uno studio di 2 anni sulla carcinogenicità, con applicazione cutanea di ivermectina in crema da 10 mg/g sui topi non ha presentato alcun aumento del tasso di tumori. A questi dosaggi l'esposizione plasmatica (AUC) nei topi corrispondeva ad almeno 352 volte l'esposizione umana alla massima dose raccomandata.

Tossicità riproduttiva

Nei ratti Sprague Dawley si è verificato un effetto sulla capacità di accoppiamento o sulla fertilità dopo un trattamento con ivermectina in dosi orali fino a 9 mg/kg/giorno, ad eccezione di un prolungamento del periodo pre-coitale alla dose massima.

Gli studi sulla tossicità riproduttiva dopo somministrazione orale di ivermectina hanno mostrato effetti teratogeni nei ratti alla dose di 12 mg/kg/giorno (palatoschisi) e nei conigli alla dose di 4,5 mg/kg/giorno (flessione carpale). Nel NOAEL l'esposizione (AUC) nelle femmine gravide era pari ad almeno 70 volte l'esposizione clinica.

Uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale dei ratti con somministrazione orale fino a 4 mg/kg/giorno ha indicato una maggiore mortalità neonatale a dosi ≥2 mg/kg/giorno, oltre a ritardi dello sviluppo a tutte le dosi.

La tossicità neonatale dopo la somministrazione orale nei ratti non ha mostrato alcuna associazione con l'esposizione intrauterina, ma con l'esposizione postnatale attraverso il latte materno. Questo ha portato ad alte concentrazioni di ivermectina nel plasma e nel cervello della prole.

Genotossicità

L'ivermectina non ha presentato alcun effetto mutageno in vitro (test di Ames e test del linfoma murino) e in test del micronucleo in vivo sui ratti non è risultato clastogenico.

Tolleranza locale

L'ivermectina in crema 1% era irritante per la pelle dei conigli in condizioni occlusive, ma presentava generalmente una buona tollerabilità dopo ripetute applicazioni cutanee su topi, ratti e maialini nani. La fotosensibilizzazione cutanea o la sensibilizzazione cutanea non sono da escludere. Il potenziale di fototossicità può tuttavia essere valutato come scarso.

Contenitore: tubetto in plastica con tappo a prova di bambino.

Validità

Il farmaco può essere usato esclusivamente entro la data di scadenza (indicata dalla dicitura «EXP» sul contenitore).

Conservazione dopo l'apertura

Dopo l'apertura del tubetto il prodotto deve essere utilizzato entro 6 mesi.

Indicazioni speciali sulla conservazione

Non conservare sopra i 30 °C.

Non congelare.

Conservare lontano dalla portata dei bambini.

65561 (Swissmedic).

Galderma SA, CH-6300 Zugo

Agosto 2020