ELVANSE caps 20 mg

Principi attivi

Lisdexamfetamina dimesilato (20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg).

Sostanze ausiliarie

20 mg dose:

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, gelatina, ossido di ferro giallo (E172), titanio diossido (E171), gomma lacca, glicole propilenico, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172).

Sodio totale: 0.27 mg.

30 mg dose:

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, gelatina, titanio diossido (E171), eritrosina (E127), gomma lacca, glicole propilenico, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172).

Sodio totale: 0.38 mg.

40 mg dose:

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, gelatina, titanio diossido (E171), blu brillante FCF (E133), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro giallo (E172), gomma lacca, glicole propilenico, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172).

Sodio totale: 0.33 mg.

50 mg dose:

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, gelatina, titanio diossido (E171), blu brillante FCF (E133), gomma lacca, glicole propilenico, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172).

Sodio totale: 0.27 mg.

60 mg dose:

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, gelatina, titanio diossido (E171), blu brillante FCF (E133), gomma lacca, glicole propilenico, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172).

Sodio totale: 0.31 mg.

70 mg dose:

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, gelatina, titanio diossido (E171), blu brillante FCF (E133), eritrosina (E127), gomma lacca, glicole propilenico, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172).

Sodio totale: 0.36 mg.

Elvanse 20 mg capsule rigide: 20 mg di lisdexamfetamina dimesilato equiv. a 5,9 mg di dexamfetamina

Elvanse 30 mg capsule rigide: 30 mg di lisdexamfetamina dimesilato equiv. a 8,9 mg di dexamfetamina

Elvanse 40 mg capsule rigide: 40 mg di lisdexamfetamina dimesilato equiv. a 11,9 mg di dexamfetamina

Elvanse 50 mg capsule rigide: 50 mg di lisdexamfetamina dimesilato equiv. a 14,8 mg di dexamfetamina

Elvanse 60 mg capsule rigide: 60 mg di lisdexamfetamina dimesilato equiv. a 17,8 mg di dexamfetamina

Elvanse 70 mg capsule rigide: 70 mg di lisdexamfetamina dimesilato equiv. a 20,8 mg di dexamfetamina

Elvanse è indicato per il trattamento dei disturbi di deficit di attenzione/iperattività (ADHD) persistenti dall'infanzia nei bambini a partire da 6 anni d'età, negli adolescenti e negli adulti, nell'ambito di una strategia terapeutica globale. Nei bambini a partire da 6 anni d'età e negli adolescenti, Elvanse è indicato solo quando la risposta ad un trattamento precedente con metilfenidato è ritenuta clinicamente insufficiente.

Il trattamento deve essere iniziato soltanto da medici specializzati in disturbi comportamentali dell'infanzia e dell'adolescenza e/o dell'età adulta, che devono altresì eseguirne il monitoraggio. L'efficacia di Elvanse nel trattamento dell'ADHD è stata documentata in studi clinici controllati condotti su bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni e su adulti di età compresa tra 18 e 55 anni, che rispondevano ai criteri del DSM-IV per l'ADHD.

Alcuni dei bambini a cui è stato diagnosticato l'ADHD manifestano sintomi anche in età adulta. Pertanto, negli adulti il trattamento potrà essere avviato soltanto se la sintomatologia è iniziata nell'infanzia. L'uso di Elvanse deve essere limitato ai pazienti che necessitano di un medicamento i cui effetti perdurino dall'assunzione mattutina fino a sera.

Elvanse deve essere incluso nel quadro di un programma terapeutico completo nei casi in cui le sole misure comportamentali si siano dimostrati insufficienti. Un programma terapeutico completo per il trattamento dell'ADHD può comprendere misure psicologiche, educative e sociali.

La diagnosi deve essere formulata in base ai criteri del DSM o alla classificazione ICD di volta in volta applicabili e deve fondarsi su un'esaustiva anamnesi e sull'esame del paziente.

Il trattamento con Elvanse non è indicato in tutti i soggetti affetti da ADHD; la decisione relativa all'impiego del medicamento deve basarsi su una valutazione molto accurata della gravità dei sintomi del paziente. Gli stimolanti non sono indicati nei pazienti che presentano sintomi secondari a fattori ambientali e/o altri disturbi psichiatrici primari, psicosi comprese. È essenziale adottare opportune strategie pedagogiche e spesso è utile avvalersi di un'assistenza psicosociale.

L'eziologia specifica di questa sindrome non è nota. Una diagnosi adeguata non può essere formulata attraverso un unico esame diagnostico, ma richiede il ricorso a opportune risorse di tipo medico, in particolare psicologico, educativo e sociale. Possono esservi o meno disturbi dell'apprendimento.

Il trattamento con Elvanse può alleviare i sintomi principali dell'ADHD, quali distraibilità da moderata a forte, rapido declino dell'attenzione, impulsività, intensificazione dell'attività motoria e disturbi del comportamento sociale.

La posologia deve essere adeguata individualmente, in base all'esigenza terapeutica e alla risposta del paziente. Elvanse deve essere assunto alla minima dose efficace possibile. Elvanse può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Le capsule rigide di Elvanse possono essere ingerite intere. Tuttavia, è possibile anche aprire le capsule rigide e miscelare la polvere contenuta con alimenti semiliquidi, p.es. yogurt, oppure in un bicchiere d'acqua o di succo d'arancia, p.es. in caso di pazienti che hanno difficoltà ad ingerire una capsula intera. Parti agglomerate della polvere contenute nella capsula possono essere schiacciate in un alimento semiliquido o in un liquido, eventualmente usando un cucchiaio. Mescolare il contenuto fino a quando il prodotto è completamente disciolto. Il paziente deve quindi assumere immediatamente, assieme al liquido o all'alimento semiliquido, l'intera miscela così ottenuta, che non dovrà in nessun caso essere conservata. Il principio attivo si dissolve completamente una volta disperso. Dopo avere assunto la miscela, tuttavia, nel bicchiere o nel recipiente può rimanere una pellicola contenente un residuo della sostanza ausiliaria. La posologia non deve mai essere adeguata utilizzando parte del contenuto di una capsula. I pazienti non devono assumere meno di una capsula al giorno. La singola capsula non deve essere divisa.

Posologia

Per i pazienti di età pari o superiore a 6 anni che iniziano il trattamento per la prima volta o che passano alla terapia da un altro medicamento, la dose iniziale raccomandata è di 30 mg una volta al giorno da assumere al mattino. Se il medico ritiene appropriata una dose iniziale inferiore, si può iniziare con 20 mg una volta al giorno al mattino.

La dose può essere aumentata a incrementi di 10 mg o 20 mg a intervalli di circa 1 settimana.

Se il dosaggio del medicamento viene modificato, probabilmente si avrà una rimanenza del medicamento al dosaggio precedente. Il medicamento non utilizzato andrà restituito al farmacista per lo smaltimento. La dose massima consigliata è di 70 mg/die. Dosi superiori a 70 mg di Elvanse/die non sono state valutate.

Elvanse deve essere assunto al mattino. A causa della possibile insonnia correlata a Elvanse, è opportuno evitare di assumere il medicamento nel pomeriggio.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

L'efficacia di Elvanse nei pazienti adulti di età superiore a 55 anni non è stata valutata in studi clinici controllati.

Pediatria

Bambini di età inferiore a 6 anni

Elvanse non è omologato nei bambini di età inferiore a 6 anni. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche. I dati attualmente disponibili nei pazienti di età compresa tra 4 e 5 anni sono descritte nelle rubriche «Proprietà/effetti», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR da 15 a <30 ml/min/1,73 m²) non deve essere superata la dose massima di 50 mg/die. L'uso di Elvanse non è consigliato nei pazienti dializzati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati eseguiti studi in pazienti con disturbo della funzionalità epatica.

Screening pre-trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Elvanse è necessario verificare e documentare lo status cardiovascolare, comprese la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca.

Prima dell'inizio del trattamento devono inoltre essere misurati il peso e la statura del paziente e riportati su un grafico della crescita ai fini della documentazione.

Monitoraggio continuo

La crescita e lo status cardiovascolare e psichiatrico devono essere costantemente monitorati (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

• La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere documentati su un grafico ogni qualvolta venga eseguito un adeguamento della dose e almeno ogni sei mesi, e in seguito quando ciò sia clinicamente indicato.
• La statura, il peso e l'appetito dei bambini e degli adolescenti devono essere documentati almeno ogni sei mesi su un grafico della crescita.
• Lo sviluppo di nuovi disturbi psichiatrici o il peggioramento di quelli preesistenti devono essere monitorati ogni qualvolta venga eseguito un adeguamento della dose e in seguito almeno ogni sei mesi o quando ciò sia clinicamente indicato.

I pazienti devono essere controllati relativamente al rischio di diversione, uso errato e abuso di Elvanse.

Durata della terapia

Se i sintomi non migliorano aumentando la dose nell'arco di 1 mese, il medicamento deve essere interrotto.

Terapia di mantenimento/trattamento prolungato

Esiste un ampio consenso sull'eventuale necessità di proseguire la terapia farmacologico dell'ADHD per un periodo di tempo prolungato. Il beneficio di una dose di mantenimento di Elvanse di 30, 50 o 70 mg/die nei pazienti in età pediatrica (6–17 anni) o negli adulti (18–55 anni) con ADHD è stato dimostrato in due studi di sospensione controllati randomizzati (vedere «Proprietà/effetti»).

Occorre rivalutare periodicamente l'utilità della terapia con periodi di sospensione temporanea di Elvanse (comunque almeno ogni 12 mesi).

Elvanse è controindicato nei pazienti con

• Patologie cardiovascolari preesistenti o anomalie strutturali cardiache che possono compromettere la funzionalità cardiaca, ivi incluse aritmie cardiache e cardiomiopatie
• Arteriopatia ostruttiva
• Malattie cerebrovascolari preesistenti
• Ipertensione da moderata a severa
• Ipertiroidismo o tireotossicosi
• Glaucoma
• Stati di eccitazione
• Diagnosi e anamnesi di anoressia nervosa, sintomi psicotici, inclinazione al suicidio, mania acuta, schizofrenia, disturbo borderline della personalità
• Anamnesi familiare di sindrome di Tourette
• Durante l'uso di inibitori delle monoaminossidasi e almeno 14 giorni dopo la sospensione di un MAO-inibitore (a causa del rischio di crisi ipertensive).
• Ipersensibilità nota al principio attivo o nota reazione idiosincrasica all'amina simpaticomimetica
• Ipersensibilità nota a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie
• Feocromocitoma

Eventi indesiderati cardiovascolari

Morte cardiaca improvvisa e anomalie cardiache strutturali preesistenti o altre patologie cardiache gravi.

Bambini e adolescenti

Casi di morte cardiaca improvvisa sono stati riportati in bambini e adolescenti che assumevano stimolanti del SNC alla posologia abituale, tra cui anche pazienti con anomalie cardiache strutturali o altre gravi cardiopatie. Sebbene alcune gravi cardiopatie da sole comportino un aumentato rischio di morte cardiaca improvvisa, si raccomanda di evitare l'uso di stimolanti in bambini o adolescenti con note anomalie cardiache strutturali, cardiomiopatie, gravi aritmie o altre gravi patologie cardiache, in quanto tali pazienti sono esposti ad un rischio elevato correlato agli effetti simpaticomimetici degli stimolanti.

Adulti

Sono stati riportati casi di morte cardiaca improvvisa, ictus e infarto del miocardio in adulti in trattamento per l'ADHD con stimolanti a dosi abituali. Sebbene il ruolo degli stimolanti in questi casi non sia noto, gli adulti presentano una probabilità più elevata dei bambini di sviluppare gravi anomalie strutturali cardiache, cardiomiopatia, gravi aritmie, coronaropatie o altre gravi patologie cardiache. In generale, gli adulti con anomalie di questo tipo non devono essere trattati con stimolanti.

Ipertensione ed altre patologie cardiovascolari

L'uso di stimolanti provoca un lieve aumento della pressione arteriosa media (di circa 2–4 mmHg) e della frequenza cardiaca media (di circa 3–6 battiti/minuto), con valori individuali di incremento eventualmente superiori. Mentre per le sole variazioni medie non si prevedono conseguenze a breve termine, tutti i pazienti devono essere monitorati per variazioni più significative della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. È richiesta cautela nel trattamento di pazienti le cui patologie di base potrebbero essere aggravate dall'aumento della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, p.es. pazienti con ipertensione preesistente, scompenso cardiaco, recente infarto del miocardio o aritmia ventricolare.

In alcuni pazienti, l'uso di lisdexamfetamina prolunga l'intervallo QTc. Deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QTc, nei pazienti trattati con medicamenti che influiscono sull'intervallo QTc e nei pazienti con rilevante cardiopatia preesistente o squilibrio elettrolitico.

Valutazione dello status cardiovascolare in pazienti trattati con stimolanti

Prima della prescrizione: I bambini, gli adolescenti o gli adulti, per i quali si stia valutando una terapia con stimolanti, devono essere sottoposti ad un'attenta anamnesi (valutando al contempo se vi siano precedenti casi di morte improvvisa o di aritmie ventricolari nella storia familiare) e ad un esame obiettivo per riconoscere eventuali patologie cardiache in atto. Qualora i riscontri indichino la presenza di tali patologie, devono essere eseguiti ulteriori esami (p.es. elettrocardiogramma ed ecocardiogramma). I pazienti che durante la terapia con stimolanti sviluppano sintomi quali palpitazioni, dolore toracico sotto sforzo, sincopi di eziologia incerta o altri sintomi tali da suggerire una patologia cardiaca devono essere sottoposti ad un'immediata valutazione specialistica cardiologica.

Monitoraggio costante: Si deve monitorare lo status cardiovascolare. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca vanno controllate e documentate ogni qualvolta venga eseguito un adeguamento della dose o a intervalli regolari (almeno ogni 6 mesi), e in seguito quando ciò sia clinicamente indicato.

Eventi indesiderati psichiatrici

Psicosi preesistente

I pazienti con disturbi psicotici preesistenti non devono essere trattati con Elvanse, poiché l'uso di stimolanti può aggravare i sintomi di disturbi comportamentali e alterazioni del pensiero (vedere anche la rubrica «Controindicazioni»).

Disturbo bipolare

I pazienti con ADHD e disturbo bipolare stabile concomitanti devono essere trattati con Elvanse solo con cautela poiché la terapia potrebbe scatenare episodi misti/maniacali. Prima di iniziare una terapia con stimolanti, i pazienti con sintomi depressivi concomitanti devono essere sottoposti ad adeguato screening per determinare se esiste il rischio di disturbo bipolare. In tale occasione deve essere eseguita un'anamnesi psichiatrica completa, che includa casi familiari di suicidio, disturbo bipolare e depressione.

Insorgenza di nuovi sintomi psicotici o maniacali

Il trattamento a dosi abituali di stimolanti può provocare l'insorgenza di sintomi psicotici o maniacali correlati alla terapia, p.es. allucinazioni, deliri o manie, in bambini ed adolescenti che non hanno manifestato in precedenza disturbi psicotici o manie. In caso di comparsa di tali sintomi, l'assunzione dello stimolante deve essere considerata una possibile causa. In questi casi può essere indicato interrompere il trattamento.

Aggressività

Comportamenti aggressivi o atteggiamenti ostili sono spesso osservati in bambini e adolescenti con ADHD. Tali eventi sono stati riportati negli studi clinici e nel quadro di dati raccolti dopo l'introduzione sul mercato relativi ad alcuni medicamenti indicati per la terapia dell'ADHD, tra cui anche Elvanse. Gli stimolanti possono causare comportamento aggressivo o atteggiamento ostile. I pazienti che iniziano un trattamento per l'ADHD devono essere monitorati per l'insorgenza o l'eventuale peggioramento di comportamento aggressivo o atteggiamento ostile.

Monitoraggio continuo

Lo sviluppo di nuovi disturbi psichiatrici o il peggioramento di quelli preesistenti devono essere monitorati ad ogni adeguamento della dose o a intervalli regolari (almeno ogni 6 mesi), e in seguito quando ciò sia clinicamente indicato.

Convulsioni cerebrali

Negli studi clinici, i soggetti con anamnesi di convulsioni cerebrali sono stati esclusi dal trattamento con Elvanse. Alcune evidenze suggeriscono infatti che gli stimolanti abbassano la soglia convulsiva in pazienti con anamnesi di crisi convulsive, anomalie elettroencefalografiche in assenza di crisi convulsive e, molto raramente, anche in pazienti senza eventi o segni di questo tipo. In caso di insorgenza di convulsioni cerebrali, la somministrazione del medicamento deve essere interrotta.

Aumento della pressione intraoculare e glaucoma

Vi sono state segnalazioni di aumento della pressione intraoculare (IOP) e glaucoma (inclusi glaucoma ad angolo aperto e glaucoma ad angolo chiuso) in associazione al trattamento con stimolanti (vedere la rubrica «effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere indicato di contattare il medico qualora presentino sintomi indicativi di IOP e glaucoma. In caso di aumento della pressione intraoculare, è necessario consultare un oftalmologo e valutare l'interruzione del trattamento con lisdexamfetamina (vedere la rubrica «Controindicazioni»). Si raccomanda il monitoraggio oftalmologico dei pazienti con anamnesi di aumento dell'IOP.

Disturbi della vista

Sono stati riportati casi di difficoltà dell'accomodazione e visione offuscata in pazienti in trattamento con stimolanti.

Tic

Gli stimolanti con azione sul sistema nervoso centrale sono stati associati all'insorgenza o al peggioramento di tic motori e verbali. Prima del trattamento con stimolanti si deve pertanto effettuare una valutazione clinica dei pazienti in relazione ai possibili tic, esaminando anche l'anamnesi familiare (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Ritardo della crescita a lungo termine (statura e peso)

Gli stimolanti con azione sul sistema nervoso centrale sono stati associati a calo ponderale e rallentamento della crescita nei pazienti pediatrici.

In tutti gli studi clinici sono stati esclusi i soggetti sottopeso (indice di massa corporea <18,5 o <5° percentile) in quanto il trattamento con Elvanse comporta una perdita di peso.

In uno studio controllato di 4 settimane condotto con Elvanse in bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, la perdita di peso dal valore iniziale precedente la terapia all'endpoint è stata in media di 0,4, 0,9 e 1,1 kg nei pazienti che avevano assunto rispettivamente 30 mg, 50 mg e 70 mg di lisdexamfetamina. Al contrario, nei pazienti trattati con placebo è stato osservato un aumento di peso medio di 0,5 kg. Dosi superiori somministrate nell'arco di 4 settimane di trattamento sono state associate ad un maggiore calo ponderale. L'attento follow-up del peso di bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, trattati con lisdexamfetamina per un periodo di 12 mesi, ha evidenziato che i pazienti sottoposti a trattamento continuato (cioè 7 giorni di terapia alla settimana per tutto l'anno) presentavano un rallentamento della crescita in termini di peso corporeo, aggiustato per età e sesso, con una variazione percentuale media di -13,4 in 1 anno rispetto al valore iniziale precedente la terapia. I valori percentuali medi antecedenti l'inizio della terapia (n=271) e dopo 12 mesi (n=146) sono stati rispettivamente di 60,9 e 47,2.

In uno studio controllato di 4 settimane condotto con Elvanse in adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni, la variazione ponderale dal valore iniziale precedente la terapia all'endpoint è stata in media di 1,2, 1,9 e 2,3 kg nei pazienti che avevano assunto rispettivamente 30 mg, 50 mg e 70 mg di Elvanse. Al contrario, nei pazienti trattati con placebo è stato osservato un aumento di peso medio di 0,9 kg. L'attento follow-up del peso di adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni trattati con lisdexamfetamina per un periodo di 12 mesi ha evidenziato che i pazienti sottoposti a trattamento continuato (cioè 7 giorni di terapia alla settimana per tutto l'anno) presentavano un rallentamento della crescita in termini di peso corporeo, aggiustato per età e sesso, con una variazione percentuale media di -6,5 in 1 anno rispetto al valore iniziale precedente la terapia. I valori percentuali medi antecedenti l'inizio della terapia (n=265) e dopo 12 mesi (n=156) sono stati rispettivamente di 66,0 e 61,5.

I bambini e gli adolescenti che necessitano di un trattamento per un periodo prolungato devono essere attentamente monitorati (per almeno 6 mesi) in relazione a statura, peso e appetito, e tali valori devono essere riportati su un grafico della crescita. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti la cui crescita o aumento di peso non corrispondono alle aspettative.

Prescrizione e dispensazione

Per ridurre al minimo il rischio di sovradosaggio, si raccomanda di prescrivere e/o dispensare sempre la minima quantità di Elvanse possibile. Si raccomanda cautela nell'impiego di Elvanse in pazienti in trattamento con altri simpaticomimetici (vedere anche la rubrica «Interazioni»).

Abuso di medicamenti e dipendenza

Con gli stimolanti, tra cui le amfetamine, esiste un rischio potenziale di abuso, uso improprio, dipendenza o diversione per scopi non terapeutici, di cui il medico deve tenere conto in sede di prescrizione di questi prodotti. Gli stimolanti possono essere prescritti solo con cautela  a pazienti con storia precedente di abuso di sostanze o dipendenza. Esiste un considerevole abuso di amfetamine, a fronte del quale si sono verificati casi di tolleranza, estrema dipendenza psicologica e grave disabilità sociale. Sono stati segnalati casi di pazienti che hanno aumentato la posologia prescritta moltiplicando la dose raccomandata. La brusca interruzione dopo l'uso prolungato ad alto dosaggio determina estrema stanchezza e depressione psichica. Anche l'EEG del sonno mostra variazioni. Le manifestazioni di intossicazione cronica da amfetamine includono gravi dermatosi, marcata insonnia, irritabilità, iperattività e alterazioni della personalità. La manifestazione più grave di un'intossicazione cronica da amfetamine è la psicosi, spesso clinicamente indistinguibile dalla schizofrenia.

In occasione di ogni visita si dovrà pertanto procedere ad un accurato rilevamento di eventuali cambiamenti in questo senso, oppure di segnali di uso improprio o abuso del medicamento.

Studi condotti sull'uomo

In uno studio riguardante il potenziale di abuso nell'uomo, soggetti con abuso pregresso di medicamenti hanno ricevuto dosi orali di 100 mg di lisdexamfetamina dimesilato e 40 mg di dexamfetamina solfato a rilascio immediato, riferiti all'equivalente di amfetamina. Le risposte soggettive a 100 mg di lisdexamfetamina dimesilato poste su una scala di effetti «Drug Liking» (endpoint primario) sono risultate significativamente inferiori a quelle ottenute con 40 mg di dexamfetamina a rilascio immediato. La somministrazione per via orale di 150 mg di lisdexamfetamina dimesilato ha tuttavia mostrato un aumento delle risposte soggettive positive sulla stessa scala, che non differivano statisticamente da quelle ottenute con 40 mg di dexamfetamina orale a rilascio immediato o 200 mg di dietilpropione.

La somministrazione per via endovenosa di 50 mg di lisdexamfetamina dimesilato in soggetti con abuso pregresso di medicamenti ha mostrato risposte soggettive positive misurate sulle scale «Drug Liking» (gradimento soggettivo della sostanza), «Euphoria» (euforia), «Effetti dell'amfetamina» ed «Effetti della benzedrina» risultate superiori a quelle del placebo, ma inferiori a quelle generate da una dose equivalente (20 mg) di dexamfetamina somministrata per via endovenosa. Per il potenziale di abuso vedere anche la rubrica «Dati preclinici».

Potenti inibitori degli enzimi CYP2D6 e CYP2C9/19

Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di Elvanse con principi attivi che presentano una potente azione di inibizione su CYP2D6 (p.es. paroxetina o fluoxetina), CYP2C9 (p.es. pantoprazolo) o CYP2C19 (p.es. esomeprazolo), in quanto ciò potrebbe comportare un aumento delle concentrazioni di amfetamina.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR da 15 a <30 ml/min/1,73 m²), non deve essere superata la dose massima di 50 mg/die. L'uso di Elvanse non è raccomandato nei pazienti dializzati.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsule rigide, cioè essenzialmente «senza sodio».

Inibizione e induzione enzimatica in vitro

La lisdexamfetamina dimesilato non ha mostrato attività di inibizione delle isoforme del CYP450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 nei microsomi epatici umani, né attività di induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5 in colture di epatociti umani freschi in vitro.

Sperimentazioni in vitro condotte con microsomi epatici umani indicano una scarsa inibizione di CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4 da parte dell'amfetamina, il metabolita attivo della lisdexamfetamina, o di uno o più dei suoi metaboliti.

In vitro, la lisdexamfetamina dimesilato non si è dimostrata né un substrato né un inibitore della P-glicoproteina (P-Gp) e sono pertanto improbabili interazioni cliniche con medicamenti trasportati da P-Gp.

Influenza della lisdexamfetamina sulla farmacocinetica di altre sostanze

Guanfacina a rilascio prolungato: in uno studio di interazione farmacologica, la somministrazione di guanfacina a rilascio prolungato in combinazione con Elvanse ha determinato un aumento del 19% delle concentrazioni plasmatiche massime di guanfacina, a fronte dell'incremento del 7% dell'esposizione (area sotto la curva concentrazione-tempo: AUC). Si presume che tali minime variazioni non abbiano alcuna rilevanza clinica. In questo studio non è stato osservato alcun effetto sull'esposizione a dexamfetamina a seguito della somministrazione concomitante di guanfacina a rilascio prolungato e Elvanse.

Uno studio clinico di interazione farmacologica con la somministrazione concomitante di lisdexamfetamina dimesilato (70 mg) non ha mostrato alcun effetto clinico significativo sulla farmacocinetica di medicamenti metabolizzati da CYP1A2 (caffeina), CYP2D6 (destrometorfano), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (midazolam).

Venlafaxina a rilascio prolungato: in uno studio di interazione farmacologica, la somministrazione di 225 mg di venlafaxina a rilascio prolungato, un substrato di CYP2D6, in combinazione con 70 mg di Elvanse ha determinato una riduzione del 9% di C_max e una riduzione del 17% di AUC per il metabolita primario attivo O-desmetilvenlafaxina, così come un aumento del 10% di C_max e un aumento del 13% di AUC per la venlafaxina. Elvanse (destroamfetamina) può agire come debole inibitore del CYP2D6. Poiché la venlafaxina e l'O-desmetilvenlafaxina sono equipotenti, il loro effetto combinato sui parametri farmacocinetici AUC e C_max viene praticamente annullato. Si presume che tali minime variazioni non abbiano alcuna rilevanza clinica. In questo studio non è stato osservato alcun effetto sull'esposizione a dexamfetamina a seguito della somministrazione concomitante di venlafaxina a rilascio prolungato e Elvanse.

Influenza di altre sostanze sulla farmacocinetica della lisdexamfetamina

Principi attivi e condizioni che alterano il pH urinario e influiscono sull'escrezione urinaria e sull'emivita dell'amfetamina

L'acido ascorbico, nonché altri principi attivi e condizioni che acidificano l'urina, aumentano l'escrezione urinaria e riducono l'emivita dell'amfetamina. Il bicarbonato di sodio, nonché altri principi attivi e condizioni che alcalinizzano l'urina, riducono l'escrezione urinaria e aumentano l'emivita dell'amfetamina.

Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

Elvanse non deve essere somministrato in concomitanza con antidepressivi IMAO o prima che siano trascorsi 14 giorni dall'interruzione del trattamento con un IMAO, poiché questo può aumentare il rilascio di norepinefrina e altre monoamine, con possibile conseguente insorgenza di gravi cefalee e altri segni di crisi ipertensiva. Possono anche manifestarsi numerosi effetti neurologici tossici e iperpiressia maligna, a volte con esito fatale (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Medicamenti serotoninergici

La sindrome serotoninergica insorge raramente in associazione alla somministrazione di amfetamine, come p.es. Elvanse, se somministrato in concomitanza con medicamenti serotoninergici, tra cui gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI). Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica correlati al sovradosaggio di amfetamine, tra cui Elvanse (vedere la rubrica «Sovradosaggio»).

Principi attivi il cui effetto può essere ridotto dall'amfetamina

Antipertensivi: le amfetamine possono ridurre l'effetto della guanetidina e di altri farmaci antipertensivi.

Principi attivi il cui effetto può essere potenziato dall'amfetamina

Le amfetamine potenziano l'effetto analgesico degli analgesici narcotici.

Principi attivi che possono ridurre l'effetto delle amfetamine

Clorpromazina: la clorpromazina blocca i recettori della dopamina e della norepinefrina, inibendo l'effetto stimolante a livello centrale delle amfetamine.

Aloperidolo: l'aloperidolo blocca i recettori della dopamina, inibendo l'effetto stimolante a livello centrale delle amfetamine.

Carbonato di litio: l'effetto anoressizzante e stimolante delle amfetamine può essere inibito dal carbonato di litio.

Interazioni tra farmaci/interazioni con test di laboratorio

Le amfetamine possono causare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di corticosteroidi. Tale aumento risulta massimo alla sera. Le amfetamine possono interferire con la determinazione degli steroidi urinari.

Elvanse può interferire con i risultati di alcuni test diagnostici radioattivi (ad esempio quelli utilizzati per la visualizzazione dei trasportatori della dopamina, come DATSCAN [Ioflupane I-123]) e può portare a risultati falsi positivi.

Gravidanza

I dati ottenuti da uno studio di coorte condotto su un totale di circa 5570 gravidanze con esposizione ad anfetamina nel primo trimestre non forniscono alcuna indicazione di un aumento del rischio di malformazioni congenite. I dati ottenuti da un altro studio di coorte condotto su circa 3100 gravidanze con esposizione ad anfetamina nelle prime 20 settimane di gravidanza indicano un aumento del rischio di preeclampsia e parto prematuro. I neonati esposti ad anfetamina durante la gravidanza possono sviluppare sintomi di astinenza.

La dexamfetamina, il metabolita attivo della lisdexamfetamina, attraversa la placenta.

La lisdexamfetamina non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo embrio-fetale in studi sulla funzione riproduttiva condotti in ratti e conigli. Studi condotti sui roditori hanno evidenziato che l'esposizione precoce pre- o postnatale alle amfetamine può portare ad alterazioni neurochimiche e comportamentali (v. «Dati preclinici»).

Elvanse non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Le amfetamine passano nel latte materno. Le madri che assumono Elvanse devono essere avvertite di non allattare.

Fertilità

Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità negli animali. L'amfetamina (in un rapporto tra enantiomero d ed enantiomero l di 3:1) non ha effetti avversi sulla tossicità nei ratti. L'effetto di Elvanse sulla fertilità umana non è stato esaminato.

Elvanse può causare vertigini, stordimento e disturbi visivi, accompagnati da difficoltà dell'accomodazione e visione offuscata. Tali condizioni potrebbero avere un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere informati di questi possibili effetti e della necessità di astenersi da attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o utilizzare macchine, qualora manifestino tali effetti.

Nella seguente tabella sono elencati gli effetti indesiderati derivanti da studi clinici e segnalazioni spontanee. Tutti gli effetti collaterali derivati dall'esperienza dopo l'introduzione sul mercato sono indicate in corsivo.

La frequenza degli effetti indesiderati è indicata secondo la terminologia sistemica organica e frequenza del sistema MedDRA secondo la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1000, <1/100)

Raro (≥1/10'000, <1/1000)

Molto raro (<1/10'000)

Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Un asterisco (*) indica che, sotto «Descrizione degli effetti indesiderati specifici e informazioni aggiuntive», sono riportate informazioni aggiuntive riguardanti il rispettivo effetto indesiderato.

Descrizione degli effetti indesiderati specifici e informazioni aggiuntive

Insonnia

Include insonnia iniziale, centrale e risveglio mattutino precoce.

Perdita di peso

In uno studio controllato di 4 settimane condotto con Elvanse in bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, la perdita di peso dal valore iniziale precedente la terapia all'endpoint è stata in media di 0,4, 0,9 e 1,1 kg nei pazienti che avevano assunto rispettivamente 30 mg, 50 mg e 70 mg di Elvanse. Al contrario, nei pazienti trattati con placebo è stato osservato un aumento di peso medio di 0,5 kg. Dosi superiori somministrate nell'arco di 4 settimane di trattamento sono state associate ad un maggiore calo ponderale. L'attento follow-up del peso di bambini di età compresa tra 6 e 12 anni trattati con Elvanse per un periodo di 12 mesi ha evidenziato che i pazienti sottoposti a trattamento continuato (cioè 7 giorni di terapia alla settimana per tutto l'anno) presentavano un rallentamento della crescita in termini di peso corporeo, aggiustato per età e sesso, con una variazione percentuale media di -13,4 in 1 anno rispetto al valore iniziale precedente la terapia. I valori percentuali medi antecedenti l'inizio della terapia (n=271) e dopo 12 mesi (n=146) sono stati rispettivamente di 60,9 e 47,2.

In uno studio controllato di 4 settimane condotto con Elvanse in adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni, la perdita di peso dal valore iniziale precedente la terapia all'endpoint è stata in media di 1,2, 1,9 e 2,3 kg nei pazienti che avevano assunto rispettivamente 30 mg, 50 mg e 70 mg di Elvanse. Al contrario, nei pazienti trattati con placebo è stato osservato un aumento di peso medio di 0,9 kg. L'attento follow-up del peso di adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni trattati con Elvanse per un periodo di 12 mesi ha evidenziato che i pazienti sottoposti a trattamento continuato (cioè 7 giorni di terapia alla settimana per tutto l'anno) mostravano un rallentamento della crescita in termini di peso corporeo, aggiustato per età e sesso, con una variazione percentuale media di -6,5 in 1 anno rispetto al valore iniziale precedente la terapia. I valori percentuali medi antecedenti l'inizio della terapia (n=265) e dopo 12 mesi (n=156) sono stati rispettivamente di 66,0 e 61,5.

In bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni), trattati con Elvanse per due anni, l'attento monitoraggio del peso ha evidenziato un rallentamento della crescita in termini di peso corporeo in caso di terapia costante (ossia, 7 giorni di terapia alla settimana per due anni). I percentili medi del peso al basale (n=314) e a 24 mesi (settimana 104, n=189) erano pari a 65,4 (DS 27,11) nei bambini e a 48,2 (DS 29,94) negli adolescenti. La deviazione media standardizzata per età e sesso rispetto al basale, espressa in percentili, su 2 anni era -16,9 (DS 17,33).

Nel lungo periodo, la perdita di peso è stata maggiore nei pazienti pediatrici con ADHD di età inferiore a 6 anni rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 6 anni.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Nel trattare i pazienti con sovradosaggio, si deve considerare anche il rilascio ritardato di Elvanse nell'organismo.

Le manifestazioni di sovradosaggio acuto di amfetamina sono agitazione, tremore, iperreflessia, respirazione accelerata, confusione mentale, aggressività, allucinazioni, stati di panico, iperpiressia e rabdomiolisi. In generale, la stimolazione del sistema nervoso centrale provoca stanchezza e depressione. Gli effetti cardiovascolari includono aritmie, ipertensione o ipotensione arteriosa e collasso circolatorio. I sintomi gastrointestinali includono nausea, vomito, diarrea e crampi addominali. L'intossicazione con esito letale è solitamente accompagnata da convulsioni e coma.

La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è stata segnalata in associazione a casi di sovradosaggio di anfetamine. I sintomi indicativi diPRES includono mal di testa, alterazioni dello stato mentale, crisi epilettiche e offuscamento della vista. La diagnosi dovrebbe essere confermata tramite una procedura radiologica, ad esempio tramite risonanza magnetica. I sintomi della PRES sono generalmente reversibili, ma la condizione può evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale.

Nel trattare i pazienti con sovradosaggio, si deve considerare l'effetto prolungato di Elvanse.

La lisdexamfetamina e la dexamfetamina non sono dializzabili.

Nella fase di post-marketing sono stati osservati casi isolati di sindrome serotoninergica, correlati al sovradosaggio di lisdexamfetamina o all'assunzione concomitante di sostanze serotoninergiche, con sintomatologia simile al sovradosaggio.

Codice ATC

N06BA12

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Elvanse è un profarmaco della destroamfetamina. In seguito ad assunzione orale, la lisdexamfetamina viene rapidamente assorbita nel tratto gastrointestinale e idrolizzata in destroamfetamina principalmente nel sangue intero, inducendo l'azione del medicamento. Le amfetamine sono amine simpaticomimetiche non appartenenti alle catecolamine, con effetto stimolante del SNC. Il meccanismo d'azione terapeutico dell'amfetamina nel disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) non è completamente noto. Si suppone tuttavia che sia da ricondursi alla capacità di inibire la ricaptazione di norepinefrina e dopamina nel neurone presinaptico e all'aumento del rilascio di queste monoamine nello spazio extraneuronale. La sostanza originaria, la lisdexamfetamina, non si lega in vitro ai siti di legame responsabili della ricaptazione della norepinefrina e della dopamina.

Efficacia clinica

L'efficacia del principio attivo di Elvanse nel trattamento dell'ADHD è stata dimostrata in tre studi controllati con bambini dai 6 ai 12 anni, tre studi controllati con adolescenti dai 13 ai 17 anni, uno studio controllato con bambini e adolescenti (dai 6 ai 17 anni), tre studi controllati con adulti fino a 55 anni che rispondevano ai criteri DSM-IV-TR per l'ADHD, uno studio di mantenimento con bambini e adolescenti e uno studio di mantenimento con adulti fino a 55 anni.

Negli studi clinici condotti con bambini e adulti, gli effetti di Elvanse assunto una volta al giorno al mattino sono perdurati nei bambini per 13 ore e negli adulti per 14 ore dopo la somministrazione.

Due studi in doppio cieco, a gruppi paralleli, con controllo attivo (OROS-MPH [Concerta]) sono stati condotti in adolescenti con ADHD di età compresa tra 13 e 17 anni. Entrambi gli studi hanno incluso anche un gruppo di controllo con placebo. Lo studio di ottimizzazione della dose di 8 settimane (SPD489-405) era composto da una fase di ottimizzazione della dose di 5 settimane e una fase di mantenimento di 3 settimane. Durante la fase di ottimizzazione della dose, è stata eseguita la titolazione una volta alla settimana a una dose ottimale di 30, 50 o 70 mg/die (partecipanti del braccio SPD489) o di 18, 36, 54 o 72 mg/die (partecipanti del braccio OROS-MPH) in base agli eventi avversi correlati alla terapia (Treatment-Emergent Adverse Events, TEAE) e alla risposta clinica. La dose ottimale è stata mantenuta durante la fase di mantenimento di 3 settimane. I valori medi della dose all'endpoint erano pari a 57,9 mg per SPD489 e a 55,8 mg per OROS-MPH. Dopo 8 settimane di studio non è stato possibile dimostrare la superiorità statistica di SPD489 o OROS-MPH. Lo studio di 6 settimane con posologia definita (SPD489-406) era composto da una fase di titolazione della dose con restrizione obbligatoria di 4 settimane e una fase di mantenimento di 2 settimane. Alle dosi più alte di 70 mg per SPD489 e 72 mg per OROS-MPH, SPD489 è risultato superiore a OROS-MPH nell'analisi di efficacia primaria (variazioni del punteggio totale ADHD-RS alla settimana 6 rispetto al basale) e nell'analisi dei principali endpoint secondari di efficacia (all'ultima visita di studio per l'analisi di CGI-I).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia nei bambini con ADHD in età prescolare (4-5 anni) sono state valutate in uno studio a gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (SPD489-347) a dose fissa.

I pazienti di questo studio e di uno studio di farmacocinetica (SPD489-211) hanno potuto partecipare ad uno studio in aperto, non controllato, a lungo termine (SPD489-348) della durata di altre 52 settimane. Il profilo di efficacia e sicurezza di lisdexamfetamina dimesilato determinato in questi studi riguarda una fascia di età non omologata.

È stato condotto uno studio a gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (studio NRP104.301) in bambini di età compresa tra 6 e 12 anni (inclusi N=297), che rispondevano ai criteri del DSM-IV per l'ADHD (tipo combinato o tipo iperattivo-impulsivo). I pazienti sono stati randomizzati a gruppi di trattamento a dose fissa, con posologie finali di 30, 50 o 70 mg di Elvanse o placebo una volta al giorno al mattino nell'arco di quattro settimane. Tutti i pazienti nel gruppo di Elvanse hanno ricevuto una dose iniziale di 30 mg nella prima settimana di trattamento. Per i pazienti assegnati ai gruppi di dosaggio di 50 o 70 mg si è proceduto alla titolazione a 20 mg/settimana fino al raggiungimento della dose prevista. Rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo, all'endpoint sono stati osservati miglioramenti significativi dei sintomi dell'ADHD per tutti i dosaggi di Elvanse. La valutazione è stata eseguita dai medici sperimentatori in base alla scala ADHD-RS (ADHD Rating Scale). Gli effetti medi sono stati praticamente identici per tutte le posologie, anche se la dose massima (70 mg/die) era numericamente superiore alle due dosi più basse (30 e 50 mg/die). Gli effetti si sono mantenuti per tutto il giorno, secondo le valutazioni compiute dai genitori (Conners' Parent Rating Scale) al mattino (ore 10 circa), nel pomeriggio (ore 14 circa) e alla sera (ore 18 circa).

È stato condotto uno studio di simulazione in sessione in classe in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, secondo un disegno di crossover, della durata di sei settimane (studio SPD489-311) in bambini di età compresa tra 6 e 12 anni (inclusi N=129), che rispondevano ai criteri del DSM-IV per l'ADHD (tipo combinato o tipo iperattivo-impulsivo). Dopo un periodo di titolazione della dose di Elvanse in aperto di 4 settimane (30, 50, 70 mg), i pazienti sono stati assegnati ai due gruppi di trattamento e hanno assunto Elvanse o placebo una volta al giorno al mattino per 1 settimana. Nei pazienti trattati con Elvanse è stata osservata una differenza significativa nel comportamento rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo. Come base è stata utilizzata la media delle valutazioni dei medici sperimentatori secondo la scala SKAMP di tutte le 7 valutazioni effettuate a 1,5, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 12,0 e 13,0 ore dopo la somministrazione. Sono state osservate differenze significative in tutte le valutazioni da 1,5 ore a 13 ore successive alla somministrazione anche tra pazienti del gruppo di Elvanse e quelli del gruppo del placebo.

Adolescenti

È stato condotto un studio a gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (studio SPD489-305) in adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni (inclusi N=314), che rispondevano ai criteri del DSM-IV per l'ADHD. In questo studio della durata di quattro settimane, i pazienti sono stati randomizzati nel rapporto 1:1:1:1 a ricevere una dose mattutina di Elvanse (30, 50 o 70 mg/die) o placebo. Nelle prime 3 settimane è stata eseguita una titolazione forzata della dose in doppio cieco, seguita da una fase di somministrazione di una dose di mantenimento della durata di una settimana. Tutti i pazienti nel gruppo di Elvanse hanno ricevuto una dose iniziale di 30 mg nella prima settimana di trattamento. Per i pazienti assegnati ai gruppi di dosaggio di 50 o 70 mg si è proceduto alla titolazione a 20 mg/settimana fino al raggiungimento della dose prevista. Per tutti i dosaggi di Elvanse, all'endpoint sono stati osservati miglioramenti significativi dei sintomi dell'ADHD rispetto al placebo. La valutazione è stata eseguita dai medici sperimentatori in base alla scala ADHD-RS (ADHD Rating Scale).

Pazienti pediatrici

È stato condotto uno studio di ottimizzazione della dose a gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (studio SPD489-325) in adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (inclusi N=336), che rispondevano ai criteri del DSM-IV per l'ADHD. In questo studio di otto settimane, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di Elvanse somministrata al mattino (30, 50 o 70 mg/die), una formulazione a base di metilfenidato a effetto prolungato (Concerta®) (18 mg, 36 mg o 54 mg/die) o placebo nel rapporto 1:1:1. La formulazione a base di metilfenidato a effetto prolungato è stata studiata in contemporanea per fornire dati di riferimento sull'attuale terapia standard in Europa; lo studio non è stato tuttavia progettato né in termini di disegno, né in termini d potenza statistica per potere trarre conclusioni sul confronto tra Elvanse e la formulazione a base di metilfenidato a effetto prolungato. Lo studio si articolava nelle seguenti 3 fasi: una fase di screening e washout (massimo 42 giorni), una fase di valutazione in doppio cieco di sette settimane (costituita da una fase di ottimizzazione della dose di 4 settimane seguita da una fase di mantenimento di 3 settimane) e una fase di washout e follow-up di una settimana. Durante la fase di ottimizzazione della dose di quattro settimane, la titolazione della dose alla posologia ottimale era basata sugli eventi avversi insorti durante il trattamento (TEAE) e la valutazione clinica.

Elvanse ha evidenziato un'efficacia significativamente più elevata rispetto al placebo. La riduzione media del punteggio totale aggiustata per il placebo in base alla scala ADHD-RS-IV è stata pari a 18,6 (p<0,001) rispetto al basale. In riferimento all'esito funzionale, il 78,0% dei pazienti in trattamento con Elvanse ha mostrato un miglioramento («molto marcato» o «marcato») in base alla scala di valutazione CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement). Nei bambini, Elvanse ha altresì evidenziato un miglioramento significativo nel rendimento scolastico. La misurazione è stata effettuata utilizzando lo strumento [questionario per genitori] «Health Related Quality of Life, CHIP-CE:PRF». Rispetto al placebo Elvanse ha evidenziato un miglioramento significativo rispetto al basale (Elvanse: 9,4 vs placebo -1,1). La differenza media tra i due gruppi di trattamento era pari a 10,5 (p<0,001). I risultati dello studio SPD489-325 sono presentati nella tabella seguente.

Risultati dello studio SPD489-325 con riferimento all'endpoint¹ (gruppo totale (Full Analysis Set, FAS))

¹ Endpoint = ultima visita post-basale nell'ambito del trattamento entro la fase di ottimizzazione o di mantenimento della dose (visite 1–7) con valore valido

² Miglioramento («miglioramento molto marcato» o «miglioramento marcato»)

Uno studio randomizzato, con controllo attivo, in doppio cieco, con ottimizzazione della dose è stato condotto su bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (N=267), che rispondevano ai criteri del DSM-IV per l'ADHD. In questo studio della durata di nove settimane, i pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere una monosomministrazione giornaliera mattutina di Elvanse (30, 50 o 70 mg/die) oppure di atomoxetina (posologia in funzione del peso corporeo, al massimo 100 mg). Nell'ambito di una fase di ottimizzazione della dose di quattro settimane, la dose somministrata è stata titolata fino al raggiungimento di una dose ottimale in base agli effetti indesiderati insorti in associazione con il trattamento e in base a valutazione clinica. Nei pazienti trattati con Elvanse il tempo alla prima risposta è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con atomoxetina (tempo mediano di 13,0 vs 21,0 giorni, p=0,003), laddove una risposta è stata definita come valore CGI-I pari a 1 (miglioramento molto marcato) o 2 (miglioramento marcato) nell'ambito di una visita durante il trattamento in doppio cieco. In tutte le visite durante il trattamento in doppio cieco, la proporzione di responder nel gruppo Elvanse è stata nettamente superiore rispetto a quella nel gruppo atomoxetina. La differenza si attestava tra 16 e 24 punti percentuali. All'endpoint dello studio, la media della variazione (metodo dei minimi quadrati) del punteggio totale sulla scala ADHD-RS-IV rispetto al basale è stata di -26,1 nel gruppo Elvanse e di -19,7 nel gruppo in atomoxetina; la differenza tra i gruppi è stata di -6,4.

È stato condotto uno studio di sospensione randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (studio SPD489-326) in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (inclusi N=276) con diagnosi di ADHD secondo i criteri DSM-IV. Nel complesso sono stati inclusi nello studio 276 pazienti: 236 pazienti provenienti dallo studio precedente SPD489-325 e 40 pazienti ad arruolamento diretto. Al fine di garantire l'arruolamento della popolazione idonea nello studio di sospensione randomizzato volto alla valutazione del mantenimento dell'efficacia a lungo termine, i pazienti sono stati trattati in aperto in un arco di tempo esteso (almeno 26 settimane) prima di essere valutati circa l'idoneità all'inclusione nella fase di sospensione randomizzata. I pazienti idonei dovevano presentare una risposta al trattamento <3 secondo la scala CGI-S e un punteggio totale ≤22 secondo la scala ADHD-RS. Il punteggio totale secondo la scala ADHD-RS è una misura dei sintomi chiave dell'ADHD. Durante la fase in doppio cieco, 157 dei pazienti con reazione invariata al trattamento in aperto sono stati randomizzati a proseguire un trattamento con la stessa dose di Elvanse (N=78) o assegnati al placebo (N=79). I pazienti sono stati monitorati per la comparsa di ricadute (insuccesso della terapia) nel corso della fase in doppio cieco di sei settimane. Il mantenimento dell'efficacia è stato dimostrato in base alla percentuale significativamente inferiore di insuccessi della terapia nei volontari del gruppo di Elvanse (15,8%) rispetto al placebo (67,5%), osservata all'endpoint della fase di sospensione randomizzata. Come endpoint della misurazione è stata applicata l'ultima settimana di trattamento successiva alla randomizzazione, nella quale erano stati ottenuti un punteggio totale secondo ADHD-RS e un punteggio secondo CGI-S validi. L'insuccesso della terapia è stato definito come un aumento (peggioramento) ≥50% del punteggio totale sulla scala ADHD-RS e un aumento ≥2 punti sulla scala CGI-S rispetto ai punteggi ottenuti all'inizio della fase di sospensione randomizzata in doppio cieco. Nella maggior parte dei volontari (70,3%) valutati come insuccessi della terapia, i sintomi dell'ADHD erano peggiorati prima o al momento della visita alla settimana 2 successiva alla randomizzazione.

Adulti

È stato condotto un studio a gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (studio NRP104.303) in pazienti adulti fino a 55 anni d'età (inclusi N=420), che rispondevano ai criteri del DSM-IV per l'ADHD. In questo studio di quattro settimane, i pazienti sono stati randomizzati a gruppi di trattamento a dose fissa, con posologie finali di 30, 50 o 70 mg di Elvanse o placebo. Tutti i volontari nel gruppo di Elvanse hanno ricevuto una dose iniziale di 30 mg nella prima settimana di trattamento. Per i pazienti assegnati ai gruppi di dosaggio di 50 o 70 mg si è proceduto alla titolazione a 20 mg/settimana fino al raggiungimento della dose prevista. Per tutte i dosaggi di Elvanse, all'endpoint sono stati osservati miglioramenti significativi dei sintomi dell'ADHD rispetto al placebo. La valutazione è stata eseguita dai medici sperimentatori in base alla scala ADHD-RS (ADHD Rating Scale).

Il secondo studio è stato uno studio di simulazione in ambiente di lavoro in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, secondo un disegno di crossover (studio SPD489-316). È stato simulato un ambiente di lavoro per 142 adulti (inclusi N=142) che rispondevano ai criteri del DSM-IV-TR per l'ADHD. Lo studio prevedeva una fase di ottimizzazione della dose in aperto di quattro settimane con Elvanse (30, 50 o 70 mg/die al mattino). Successivamente i pazienti sono stati randomizzati a una delle due sequenze di trattamento: 1) Somministrazione di Elvanse (dose ottimizzata) seguita da placebo, ciascuna della durata di una settimana, o 2) Somministrazione di placebo seguito da trattamento con Elvanse, ciascuno della durata di una settimana. L'efficacia è stata valutata alla fine di ogni settimana applicando la scala PERMP (Permanent Product Measure of Performance). La scala PERMP è un test matematico adattato alle capacità del soggetto per la misurazione dell'attenzione nell'ADHD. Rispetto al placebo, la terapia con Elvanse ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dell'attenzione in tutte le rilevazioni misurate dopo la somministrazione. La misurazione è stata eseguita utilizzando il punteggio PERMP totale medio nell'arco di un giorno di valutazione e nelle singole rilevazioni. La valutazione secondo la scala PERMP è stata eseguita prima della somministrazione (-0,5 ore) e nelle 2, 4, 8, 10, 12 e 14 ore successive.

Studio di mantenimento di efficacia - È stato condotto un studio di sospensione in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (studio SPD489-401) in adulti di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi N=123), che rispondevano ai criteri del DSM-IV per l'ADHD. All'ingresso nello studio, i volontari dovevano documentare una terapia con Elvanse di almeno sei mesi e una risposta alla terapia ≤3 secondo la scala CGI-S, nonché un punteggio totale <22 secondo la scala ADHD-RS (adult prompts). Il punteggio totale secondo la scala «ADHD-RS with adult prompts» è una misura dei sintomi chiave dell'ADHD. I pazienti che alla settimana 3 della fase di trattamento in aperto (N=116) avevano mantenuto una risposta terapeutica erano idonei all'inclusione nella fase di sospensione randomizzata in doppio cieco e hanno ricevuto la dose iniziale di Elvanse (N=56) o placebo (N=60). Nella fase di sospensione randomizzata in doppio cieco, il mantenimento di efficacia nei pazienti trattati con Elvanse è stato evidenziato dalla percentuale significativamente inferiore di insuccessi della terapia (<9%) rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo (75%). L'insuccesso della terapia è stato definito come un aumento del punteggio totale ≥50% secondo la scala «ADHD-RS with adult prompts» e un aumento ≥2 punti della scala CGI-S rispetto ai punteggi ottenuti all'inizio della fase di sospensione randomizzata in doppio cieco.

Assorbimento

Gli studi di farmacocinetica per la destroamfetamina a seguito di somministrazione orale di lisdexamfetamina dimesilato sono stati condotti su adulti e bambini sani (13–17 anni; 6–12 anni; 4–5 anni) con ADHD. Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni e negli adulti è stato dimostrato un profilo farmacocinetico lineare per la destroamfetamina dopo monosomministrazione per via orale di lisdexamfetamina dimesilato rispettivamente nell'intervallo posologico compreso tra 30 mg e 70 mg e nell'intervallo posologico compreso tra 50 mg a 250 mg. Dopo la somministrazione di lisdexamfetamina agli adulti, i parametri farmacocinetici della destroamfetamina hanno evidenziato una bassa variabilità interindividuale (<25%) e intraindividuale (<8%) nei soggetti in studio. In adulti sani non è stato osservato nessun accumulo di destroamfetamina allo stato stazionario e nessun accumulo di lisdexamfetamina dimesilato dopo somministrazione una volta al giorno per 7 giorni consecutivi.

In seguito ad assunzione orale, la lisdexamfetamina dimesilato viene rapidamente assorbita nel tratto gastrointestinale, dove la proteina di trasporto PEPT1 del tipo «high-capacity» funge probabilmente da mediatore.

In 18 pazienti pediatrici (6–12 anni) con ADHD, dopo monosomministrazione per via orale di 30 mg, 50 mg o 70 mg di lisdexamfetamina dimesilato successiva ad un periodo di digiuno notturno di 8 ore, il valore T_max della destroamfetamina era pari a circa 3,5 ore. Il valore T_max della lisdexamfetamina dimesilato era di circa 1 ora. I valori di AUC e C_max normalizzati al peso corporeo e alla dose sono risultati uguali a quelli degli adulti nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 12 anni dopo la somministrazione di una dose singola di capsule rigide di Elvanse da 30 mg a 70 mg.

Dopo la monosomministrazione per via orale di 70 mg di Elvanse capsule rigide ad adulti sani, i valori di AUC e C_max della destroamfetamina non sono stati influenzati dall'assunzione di alimenti (pasti ad alto contenuto di grassi o alimenti semi-liquidi, p.es. yogurt) o dal succo d'arancia. L'assunzione di alimenti prolunga il T_max di circa 1 ora (da 3,8 ore a digiuno a 4,7 ore dopo un pasto ad alto contenuto di grassi o 4,2 ore dopo l'assunzione di alimenti semi-liquidi, p.es. yogurt). Dopo una fase di digiuno di 8 ore, i valori di AUC per la destroamfetamina a seguito di somministrazione orale di una soluzione di lisdexamfetamina dimesilato erano equivalenti a quelli osservati dopo l'assunzione di una capsula intera.

Distribuzione

I dati disponibili sono elencati alla la rubrica «Assorbimento».

Metabolismo

La lisdexamfetamina dimesilato è metabolizzata dall'attività idrolitica degli eritrociti nel sangue in destroamfetamina e L-lisina. Gli eritrociti dispongono di un alto potenziale di metabolismo per la lisdexamfetamina. Come evidenziato dai dati in vitro, l'idrolisi avviene in larga misura già a bassi valori di ematocrito. La lisdexamfetamina non viene metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450.

L'amfetamina viene ossidata in posizione 4 dell'anello benzenico e forma la 4-idrossi-amfetamina, oppure l'idrossilazione avviene negli atomi di carbonio α o β della catena laterale, dando luogo ad alfa-idrossi-amfetamina o norefedrina. La norefedrina e la 4-idrossi-amfetamina sono entrambe attive e vengono poi ossidate in 4-idrossi-norefedrina. La deaminazione dell'alfa-idrossi-amfetamina porta al fenilacetone, che infine forma acido benzoico con il relativo glucuronide e acido ippurico per coniugazione con la glicina. Sebbene non sia stato ancora completamente chiarito quali siano gli enzimi coinvolti nel metabolismo dell'amfetamina, è comunque noto che il CYP2D6 è coinvolto nella formazione della 4-idrossi-amfetamina.

Eliminazione

Dopo somministrazione per via orale di una dose di 70 mg di lisdexamfetamina dimesilato radiomarcata a 6 volontari sani, nell'arco di 120 ore è stato rilevato circa il 96% di radioattività nelle urine e soltanto lo 0,3% nelle feci. Della radioattività recuperata nelle urine, il 42% della dose era rappresentato da amfetamina, il 25% da acido ippurico e il 2% da lisdexamfetamina immodificata. Le concentrazioni plasmatiche di lisdexamfetamina immodificata sono scarse e transitorie. In generale non sono più quantificabili entro 8 ore dalla somministrazione. In studi condotti su volontari a partire dai 6 anni di età con lisdexamfetamina dimesilato, l'emivita media di eliminazione della lisdexamfetamina nel plasma è normalmente risultata inferiore a un'ora. L'emivita media di eliminazione della destroamfetamina nel plasma è stata di circa 8,6-9,5 ore nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 12 anni e di 10-11,3 ore negli adulti sani.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica della destroamfetamina, determinata tramite clearance, è identica nei pazienti pediatrici (da 6 a 12 anni) e adolescenti (da 13 a 17 anni) con ADHD e nei volontari adulti sani.

Alla stessa dose (30 mg/die) di Elvanse, l'esposizione media a dexamfetamina allo stato stazionario nei pazienti di età compresa tra 4 e 5 anni è stata circa del 44% più alta rispetto ai pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 10 anni, sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Pazienti anziani (a partire da 55 anni)

In uno studio condotto con 47 volontari di età pari o superiore a 55 anni, la clearance dell'amfetamina era di circa 0,7 l/h/kg nei soggetti di età compresa tra 55 e 74 anni e di 0,55 l/h/kg nei soggetti di età ≥75 anni. Rispetto agli adulti più giovani, questo valore è leggermente più basso (circa 1 l/h/kg nei soggetti di età compresa tra 18 e 45 anni). La riduzione della clearance dell'amfetamina non sembra essere correlata alla funzionalità renale misurata in base alla clearance della creatinina.

Sesso

L'esposizione sistemica a destroamfetamina è la stessa per entrambi i sessi, purché sia stata somministrata la stessa dose in mg/kg. Il giorno 7 dopo l'assunzione di una dose di lisdexamfetamina di 70 mg/die per 7 giorni, nei soggetti di sesso femminile i valori normalizzati su peso corporeo e dose per AUC e C_max erano inferiori del 22% e del 12% rispetto ai soggetti di sesso maschile. Nei ragazzi e nelle ragazze, i valori normalizzati su peso corporeo e dose per AUC e C_max erano uguali dopo singole dosi di 30–70 mg.

Etnia

Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico formale in considerazione dell'etnia dei pazienti.

Disturbi della funzionalità renali

In uno studio farmacocinetico con lisdexamfetamina condotto su soggetti in studio con funzionalità renale normale e compromessa, la clearance della dexamfetamina è diminuita da 0,7 l/h/kg nei soggetti con funzionalità renale normale a 0,4 l/h/kg nei soggetti con grave compromissione renale (GFR da 15 a <30 ml/min/1,73 m²). A causa della ridotta clearance nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR da 15 a <30 ml/min/1,73 m²), non deve essere superata la dose massima di 50 mg/giorno. L'uso di Elvanse non è raccomandato nei pazienti dializzati.

La lisdexamfetamina e la destroamfetamina non sono dializzabili.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati eseguiti studi in pazienti con disturbo della funzionalità epatica.

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta, i risultati più rilevanti sono state le alterazioni comportamentali, quali l'intensificazione dell'attività tipica in caso d'uso di stimolanti, correlate a ritardi di aumento ponderale e rallentamento della crescita, nonché a diminuzione dell'assunzione di cibo, risultati considerati la conseguenza di una reazione farmacologica eccessiva.

È stato dimostrato che la somministrazione di dosi elevate di amfetamina (d- o d, I-amfetamina) produce effetti neurotossici di lunga durata, compresi danni irreversibili alle fibre nervose nei roditori. La rilevanza di questi reperti per l'uomo non è nota.

La lisdexamfetamina dimesilato non è risultata genotossica nel test di Ames e nel test del linfoma di topo in vitro, così come nel test del micronucleo eseguito in vivo nel midollo osseo di topi.

Non sono stati eseguiti studi di cancerogenicità sulla lisdexamfetamina dimesilato. Non vi sono evidenze di cancerogenicità in studi in cui d-, l-amfetamina (in un rapporto enantiomerico di 1:1) è stata somministrata nella dieta, per un periodo di 2 anni, a dosi fino a 30 mg/kg/die in topi maschi, 19 mg/kg/die in topi femmine e 5 mg/kg/die in ratti maschi e femmine.

L'amfetamina (in un rapporto tra enantiomero d ed enantiomero l di 3:1), somministrata a ratti a dosi fino a 20 mg/kg/die, non ha mostrato effetti avversi sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale precoce.

La lisdexamfetamina dimesilato non ha avuto effetti sullo sviluppo embrio-fetale o sulla sopravvivenza, se somministrata per via orale a femmine di ratto gravide a dosi fino a 40 mg/kg/die e a conigli a dosi fino a 120 mg/kg/die.

Dopo somministrazione ripetuta di lisdexamfetamina dimesilato a giovani ratti e cani, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo del sistema nervoso o sulla funzione riproduttiva, ma sono state osservate alterazioni dello sviluppo e del comportamento coerenti con l'effetto della dexamfetamina.

Una serie di studi condotti su roditori ha evidenziato che l'esposizione prenatale o postnatale precoce all'amfetamina (d-amfetamina o d, l-amfetamina), a dosi paragonabili a quelle destinate all'uso clinico, può determinare alterazioni neurochimiche e comportamentali a lungo termine. Gli effetti comportamentali riportati includono deficit di apprendimento e di memoria, alterazione dell'attività locomotoria e alterazione della funzione sessuale. Non sono stati effettuati studi comparativi con Elvanse. In uno studio di tossicità condotto in giovani ratti trattati con lisdexamfetamina dimesilato non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.

Dati non clinici relativi al potenziale di abuso

Studi non clinici riguardanti la predisposizione all'abuso mostrano che la lisdexamfetamina può indurre effetti soggettivi nei ratti e nelle scimmie paragonabili a quelli della dexamfetamina, uno stimolante del SNC, con insorgenza ritardata in funzione della dose e di natura transitoria. Gli effetti sul sistema nervoso centrale della lisdexamfetamina esaminati negli studi di automedicazione sono risultati significativamente meno marcati rispetto a quelli della dexamfetamina, del metilfenidato o della cocaina ed erano simili a quelli del modafinil. In questi studi, gli effetti della lisdexamfetamina sono risultati di intensità fortemente variabile da un individuo all'altro. Le scimmie pre-trattate con diazepam hanno mostrato una risposta più marcata alla lisdexamfetamina.

Influenza su metodi diagnostici

Le amfetamine possono causare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di corticosteroidi. Tale aumento risulta massimo alla sera. Le amfetamine possono interferire con la determinazione degli steroidi urinari.

Elvanse può portare a risultati positivi nei test antidroga, nonché nei test antidoping effettuati in ambito sportivo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

63023 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Febbraio 2026