KALYDECO gran 50 mg

Principi attivi

Ivacaftor.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato 167,2 mg, ipromellosa acetato succinato, croscarmellosa sodica, sodio laurilsolfato, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcol (poli)vinilico, titanio diossido, macrogol (PEG 3350), talco, carminio d'indaco lacca di alluminio, cera carnauba.

Inchiostro di stampa: gomma lacca, ossido di ferro nero, glicole propilenico, idrossido d'ammonio.

Una compressa contiene 1,82 mg di sodio.

Granulato in bustina

Silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica, ipromellosa acetato succinato, lattosio monoidrato, magnesio stearato, mannitolo, sucralosio, sodio laurilsolfato.

Ogni bustina di Kalydeco da 13,4 mg contiene 19,7 mg di lattosio monoidrato e 0,27 mg di sodio.

Ogni bustina di Kalydeco da 25 mg contiene 36,6 mg di lattosio monoidrato e 0,50 mg di sodio.

Ogni bustina di Kalydeco da 50 mg contiene 73,2 mg di lattosio monoidrato e 0,99 mg di sodio.

Ogni bustina di Kalydeco da 75 mg contiene 109,8 mg di lattosio monoidrato e 1,49 mg di sodio.

Compresse rivestite con film

Una compressa rivestita con film contiene 150 mg di ivacaftor.

Compresse rivestite con film ovali, di colore azzurro, con «V 150» stampato in inchiostro nero su un lato e lisce sull'altro (16,5 mm x 8,4 mm in forma di compressa ovale).

Granulato in bustina

Kalydeco 13,4 mg granulato in bustina – Ogni bustina contiene 13,4 mg di ivacaftor.

Kalydeco 25 mg granulato in bustina – Ogni bustina contiene 25 mg di ivacaftor.

Kalydeco 50 mg granulato in bustina – Ogni bustina contiene 50 mg di ivacaftor.

Kalydeco 75 mg granulato in bustina – Ogni bustina contiene 75 mg di ivacaftor.

Granulato da bianco a biancastro con diametro di circa 2 mm.

Kalydeco compresse rivestite con film è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC, mucoviscidosi), in pazienti di età pari o superiore a 6 anni e di almeno 25 kg di peso, che hanno una mutazione R117H‑CFTR (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti») o una delle seguenti mutazioni di gating (di classe III) nel gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Kalydeco granulato è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC, mucoviscidosi), in bambini di età pari o superiore a 1 mese e con peso corporeo da 3 kg a meno di 25 kg, che hanno una mutazione R117H‑CFTR (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti») o una delle seguenti mutazioni di gating (di classe III) nel gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Kalydeco deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una delle mutazioni di gating sopra indicate (di classe III) o di una mutazione R117H in almeno un allele del gene CFTR deve essere confermata, prima di iniziare il trattamento, con un metodo di genotipizzazione affidabile e validato. La fase della variante poli‑T identificata con la mutazione R117H deve essere determinata in conformità alle raccomandazioni cliniche locali.

Posologia abituale

Le raccomandazioni posologiche per adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 1 mese sono indicate nella Tabella 1.

¹Per i pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 mesi, con peso corporeo da ≥5 kg a < 7 kg e trattati con una dose di Kalydeco di 25 mg due volte al giorno, sono disponibili dati farmacocinetici solo in un singolo paziente che ha ricevuto Kalydeco per 4 giorni. L'esposizione a ivacaftor è inferiore con la dose di 25 mg due volte al giorno nei pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 mesi, con peso corporeo da ≥5 kg a < 7 kg (cfr. rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se sono trascorse 6 ore o meno dall'ora di assunzione abituale della dose, il paziente deve essere avvisato di prendere la dose non appena possibile e di assumere poi la dose successiva all'ora regolarmente prevista. Se sono trascorse più di 6 ore dall'ora di assunzione abituale della dose, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista.

Uso concomitante con inibitori del CYP3A

In caso di uso concomitante con forti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina) in pazienti di 6 mesi di età e oltre, Kalydeco deve essere assunto alla dose di una compressa rivestita con film o una bustina due volte alla settimana (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

In caso di uso concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina) in pazienti di 6 mesi di età e oltre, la dose di Kalydeco deve essere ridotta a una compressa rivestita con film o una bustina una volta al giorno (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

A causa della variabilità nella maturazione degli enzimi del citocromo (CYP) coinvolti nel metabolismo di ivacaftor, il trattamento concomitante con ivacaftor e moderati o forti inibitori del CYP3A in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi non è raccomandato (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Gli intervalli di somministrazione devono essere adattati in base alla risposta clinica e alla tollerabilità (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Kalydeco deve essere assunto con alimenti contenenti grassi.

Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con Kalydeco (cfr. «Interazioni»).

Compresse rivestite con film

I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o disciolte prima dell'ingestione.

Granulato in bustina

Ogni bustina è solo monouso.

Il contenuto di ogni bustina di granulato deve essere miscelato con 5 ml di alimenti morbidi o liquidi, idonei per l'età dei pazienti, e consumato immediatamente e per intero. Gli alimenti o i liquidi devono essere a temperatura ambiente o inferiore. Se non viene assunta immediatamente, la miscela rimane stabile per un'ora e pertanto deve essere ingerita entro tale periodo. Il medicamento deve essere assunto subito prima o subito dopo un pasto o uno spuntino contenente grassi.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti di 6 mesi di età e oltre con compromissione epatica lieve (Child‑Pugh Classe A) . Per i pazienti di 6 mesi di età e oltre con compromissione epatica moderata (Child‑Pugh Classe B), si raccomanda una riduzione della dose a una bustina o una compressa rivestita con film una volta al giorno. Non c'è esperienza sull'uso di Kalydeco in pazienti di 6 mesi di età e oltre con compromissione epatica severa (Child‑Pugh Classe C). L'uso di Kalydeco in questi pazienti è raccomandato solo se il beneficio del trattamento supera i rischi. In questi pazienti la dose iniziale deve essere di una compressa rivestita con film o di una bustina a giorni alterni. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

A causa della variabilità nella maturazione degli enzimi del citocromo (CYP) coinvolti nel metabolismo di ivacaftor, il trattamento in pazienti con compromissione epatica di qualsiasi grado di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi non è raccomandato (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela nell'uso di Kalydeco in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina ≤30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sebbene siano disponibili dati molto limitati per i pazienti anziani con mutazione R117H-CFTR trattati con ivacaftor nello studio 770-110, in assenza di compromissione epatica moderata non si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Kalydeco nei bambini di età inferiore a 1 mese con una mutazione di gating (di classe III) o una mutazione R117H‑CFTR o nei neonati prematuri di età inferiore a 6 mesi (età gestazionale inferiore a 37 settimane) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Una dose adatta per i bambini di età inferiore a 6 anni e con peso inferiore a 25 kg non può essere ottenuta con Kalydeco compresse rivestite con film.

Per i pazienti di età inferiore a 6 anni con una mutazione R117H nel gene CFTR sono disponibili solo dati limitati. I dati disponibili per i pazienti di età pari o superiore a 6 anni sono descritti nelle rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica», ma non è possibile formulare raccomandazioni riguardo alla posologia.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. rubrica «Composizione»).

Negli studi 770-102, 770-103, 770-111, 770-108 e 770-110 sono stati inclusi solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, una mutazione G970R o R117H in almeno un allele del gene CFTR (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Nello studio 770-111 sono stati inclusi quattro pazienti con mutazione G970R. In tre di questi quattro pazienti è stata rilevata una variazione della concentrazione di cloro nel sudore < 5 mmol/l e questo gruppo non ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante del FEV₁ dopo 8 settimane di trattamento. Non è stato possibile stabilire l'efficacia clinica nei pazienti con mutazione G970R del gene CFTR (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

I risultati di efficacia derivati da uno studio di fase II, in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa del FEV₁ nell'arco delle 16 settimane di trattamento con ivacaftor, rispetto al placebo (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»). Pertanto, l'uso di Kalydeco in questi pazienti non è raccomandato.

Nello studio 770-110, nei pazienti con FC di età compresa tra 6 e 11 anni che avevano una mutazione R117H l'efficacia non è stata dimostrata. Nello studio erano inclusi solo due pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»). Nei pazienti con una mutazione R117H-7T associata a malattia meno severa sono disponibili dallo studio 770-110 minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»). La fase della variante poli‑T identificata con la mutazione R117H deve essere sempre determinata, se possibile, in quanto può essere utile nel considerare il trattamento nei pazienti con una mutazione R117H (cfr. Rubrica «Posologia/impiego»).

Effetti sui test della funzionalità epatica

Moderati aumenti delle transaminasi (alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato transaminasi [AST]) sono comuni nei pazienti con FC. Negli studi controllati verso placebo (studio 770-102 e 770-103), l'incidenza di aumenti delle transaminasi (a più di 3 volte il limite superiore della norma [ULN]) è stata paragonabile fra i pazienti nel gruppo trattato con ivacaftor e i pazienti del gruppo placebo (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Nel sottogruppo di pazienti con anamnesi positiva per livelli di transaminasi elevati, aumenti dell'ALT o dell'AST sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con ivacaftor, rispetto al gruppo placebo. Pertanto, si raccomanda di eseguire test della funzione epatica per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente almeno ogni anno. Per i pazienti con anamnesi positiva per livelli di transaminasi elevati si deve pertanto considerare un controllo più frequente dei valori di funzionalità epatica. In caso di aumenti significativi delle transaminasi (ad es. in pazienti con ALT o AST >5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALT o AST >3 volte l'ULN con bilirubina >2 volte l'ULN), il trattamento deve essere interrotto e devono essere eseguiti rigorosi test di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie.

Dopo la risoluzione dell'aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento con Kalydeco (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità epatica

L'uso di Kalydeco in pazienti di età compresa tra 1 mese e a meno di 6 mesi con compromissione della funzionalità epatica di qualsiasi grado non è raccomandato. L'uso di Kalydeco in pazienti con compromissione epatica severa di età pari o superiore a 6 mesi è raccomandato solo se si prevede che i benefici del trattamento superino i rischi di un'eccessiva esposizione sistemica. In questi pazienti la dose iniziale deve essere di una compressa rivestita con film o una bustina di Kalydeco a giorni alterni (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati di sicurezza per i bambini da 1 mese a meno di 12 mesi di età con compromissione epatica moderata o severa trattati con ivacaftor.

Depressione

Depressione (inclusi idea suicida e tentato suicidio) è stata segnalata in pazienti trattati con Kalydeco, principalmente in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, con comparsa in genere entro tre mesi dall'inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici. In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l'eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidi, alterazioni insolite del comportamento, ansia o insonnia e di rivolgersi immediatamente al medico in presenza di questi sintomi.

Bambini di età compresa tra 2 e 5 anni

In bambini piccoli (di 2-5 anni di età) che sono stati trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sono state osservate alterazioni del comportamento che in genere si sono manifestate entro i primi tre mesi dopo l'inizio del trattamento. In alcuni casi si è verificato un miglioramento dei sintomi dopo l'interruzione del trattamento.

Compromissione della funzionalità renale

L'uso di Kalydeco in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale richiede cautela (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d'organo. Pertanto, l'uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato (cfr. rubrica «Interazioni» per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus).

Interazioni con altri medicamenti

Induttori del CYP3A

L'esposizione sistemica a ivacaftor può essere ridotta in caso di utilizzo concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita di efficacia di ivacaftor. Pertanto, l'uso concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandato (cfr. rubrica «Interazioni»).

Inibitori del CYP3A

In caso di uso concomitante con forti o moderati inibitori del CYP3A è necessario un aggiustamento della dose di Kalydeco (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»). Non sono disponibili dati di sicurezza per i bambini da 1 mese a meno di 12 mesi di età trattati con ivacaftor in concomitanza con moderati o forti inibitori del CYP3A4.

Cataratta

Casi di opacità del cristallino non congenita, senza effetti sulla vista, sono stati segnalati in bambini trattati con Kalydeco. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi o esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile a ivacaftor. Nei bambini e negli adolescenti che iniziano una terapia con Kalydeco si raccomandano esami oftalmologici prima dell'inizio della terapia e di follow-up.

Lattosio

Kalydeco contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio‑galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio'.

Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. È un debole inibitore del CYP3A e della P‑gp e un potenziale inibitore del CYP2C9. Gli studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato per la P‑gp.

Effetto di altri medicamenti su ivacaftor

Induttori del CYP3A

L'uso concomitante di Kalydeco e rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha determinato una riduzione dell'esposizione sistemica a ivacaftor (AUC) dell'89% e una riduzione dell'esposizione sistemica al metabolita idrossimetil‑ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor. L'uso concomitante con forti induttori del CYP3A, come rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina e iperico (Hypericum perforatum), non è raccomandato (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di deboli o moderati induttori del CYP3A (ad es. desametasone, prednisone ad alto dosaggio) può ridurre l'esposizione a ivacaftor. Per ivacaftor non si raccomanda un aggiustamento della dose. In caso di uso concomitante di ivacaftor con moderati induttori del CYP3A, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un'eventuale diminuzione dell'efficacia di ivacaftor.

Inibitori del CYP3A

Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A. L'uso concomitante di ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato l'esposizione sistemica a ivacaftor (misurata come area sotto la curva [AUC]) di 8,5 volte e l'esposizione sistemica a idrossimetil‑ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor. In caso di uso concomitante con forti inibitori del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina, in pazienti di 6 mesi di età e oltre si raccomanda una riduzione della dose di Kalydeco a una compressa rivestita con film o una bustina due volte alla settimana (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A, ha aumentato l'esposizione sistemica a ivacaftor di 3 volte, mentre l'esposizione sistemica al metabolita M1 è aumentata in misura minore rispetto all'esposizione a ivacaftor. Per i pazienti di 6 mesi di età e oltre in trattamento concomitante con moderati inibitori del CYP3A, come fluconazolo, eritromicina e verapamil, si raccomanda una riduzione della dose di Kalydeco a una compressa rivestita con film o una bustina una volta al giorno (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa della variabilità nella maturazione degli enzimi del citocromo (CYP) coinvolti nel metabolismo di ivacaftor, il trattamento concomitante con ivacaftor e moderati o forti inibitori del CYP3A in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi non è raccomandato (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia/impiego»).

L'uso concomitante di Kalydeco e succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può determinare un aumento dell'esposizione a ivacaftor. Durante il trattamento con Kalydeco gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Ciprofloxacina

L'uso concomitante di ciprofloxacina e Kalydeco non ha influito sull'esposizione sistemica a ivacaftor. Non è perciò necessario un aggiustamento della dose di Kalydeco in caso di somministrazione concomitante con ciprofloxacina.

Effetti di ivacaftor su altri medicamenti

La somministrazione di ivacaftor può aumentare l'esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili del CYP2C9 e/o della P‑gp e/o del CYP3A, e ciò può aumentarne o prolungarne l'effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Substrati del CYP2C9

Ivacaftor può inibire il CYP2C9. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante l'uso concomitante di warfarin con Kalydeco. Altri medicamenti per cui l'esposizione può risultare aumentata sono glimepiride e glipizide; questi medicamenti devono essere usati con cautela.

Digossina e altri substrati della P‑gp

I risultati di studi in vitro dimostrano che ivacaftor e il suo metabolita M1 possono inibire il CYP3A e la P‑gp. L'uso concomitante con digossina, un substrato sensibile della P‑gp, ha aumentato l'esposizione sistemica a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P‑gp da parte di ivacaftor. L'uso di Kalydeco può aumentare l'esposizione sistemica dei medicamenti che sono substrati sensibili della P‑gp, e ciò può intensificarne o prolungarne l'effetto terapeutico e gli effetti indesiderati. In caso di uso concomitante con digossina o altri substrati della P‑gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus, è richiesta cautela e si deve prevedere un opportuno monitoraggio.

Substrati del CYP3A

L'uso concomitante di midazolam (somministrato per via orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l'esposizione sistemica di midazolam di 1,5 volte, coerentemente con una debole inibizione del CYP3A da parte di ivacaftor. L'uso concomitante di Kalydeco con midazolam (per via orale), alprazolam, diazepam o triazolam richiede cautela e i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali effetti indesiderati associati alle benzodiazepine.

Contraccettivi ormonali

Ivacaftor è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni‑progesterone e non ha evidenziato alcun effetto significativo sull'esposizione sistemica al contraccettivo orale. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.

Substrati del CYP2D6

Ivacaftor è stato studiato con desipramina, un substrato del CYP2D6. Non è stato osservato alcun effetto significativo sull'esposizione sistemica a desipramina. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose per i substrati del CYP2D6.

Potenziale di interazione di ivacaftor con trasportatori

Studi in vitro hanno mostrato che ivacaftor non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3. Ivacaftor e i suoi metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa dell'elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di escrezione in forma immodificata di ivacaftor, non si prevede che l'uso concomitante di inibitori della BCRP determini un'alterazione della biodisponibilità di ivacaftor e M1‑IVA, mentre non è previsto che variazioni potenziali della biodisponibilità di M6‑IVA siano rilevanti dal punto di vista clinico.

Bambini e adolescenti

Sono stati condotti studi d'interazione solo negli adulti.

Gravidanza

Finora i dati relativi all'uso di ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero molto limitato (meno di 300 esiti di gravidanze). Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Kalydeco durante la gravidanza.

Allattamento

Dati limitati mostrano che ivacaftor è escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/bambini piccoli non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Kalydeco tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardo all'effetto di ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (cfr. «Dati preclinici»).

Kalydeco ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Ivacaftor può causare capogiro (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Pertanto, i pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o utilizzare macchine fino alla risoluzione dei sintomi.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni comparsi con un'incidenza di almeno il 3% e fino al 9% più elevata rispetto al braccio placebo nei pazienti di età pari o superiore a 6 anni trattati con ivacaftor negli studi di fase III combinati, della durata di 48 settimane, sono stati cefalea (23,9%), dolore orofaringeo (22,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (22,0%), congestione nasale (20,2%), dolore addominale (15,6%), nasofaringite (14,7%), diarrea (12,8%), capogiro (9,2%), eruzione cutanea (12,8%) e batteri nell'espettorato (12,8%). Aumenti delle transaminasi si sono verificati nel 12,8% dei pazienti trattati con ivacaftor, rispetto all'11,5% dei pazienti trattati con placebo.

Nei pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, gli effetti indesiderati più comuni sono stati congestione nasale (26,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (23,5%), aumenti delle transaminasi (14,7%), eruzione cutanea (11,8%) e batteri nell'espettorato (11,8%).

Gli effetti indesiderati gravi nei pazienti trattati con ivacaftor includevano dolore addominale e aumenti delle transaminasi (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella degli effetti indesiderati

La Tabella 2 di seguito riporta gli effetti indesiderati comparsi con ivacaftor nell'ambito degli studi clinici (controllati verso placebo e non controllati verso placebo), con una durata di esposizione a ivacaftor compresa tra 16 settimane e 144 settimane. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine di gravità decrescente.

Descrizione degli effetti indesiderati

Patologie epatobiliari

Aumenti delle transaminasi

Durante gli studi 770-102 e 770-103 controllati verso placebo della durata di 48 settimane, in pazienti di età pari o superiore a 6 anni, l'incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) >8, >5 o >3 volte l'ULN è stata rispettivamente del 3,7%, 3,7% e 8,3% nei pazienti trattati con ivacaftor e dell'1,0%, 1,9% e 8,7% nei pazienti trattati con placebo. Due pazienti, uno trattato con placebo e uno con ivacaftor, hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'aumento delle transaminasi, in ciascun caso >8 volte l'ULN. Nessun paziente trattato con ivacaftor ha riportato un aumento delle transaminasi >3 volte l'ULN associato a un aumento della bilirubina totale >1,5 volte l'ULN. Nei pazienti trattati con ivacaftor, la maggior parte degli aumenti delle transaminasi fino a 5 volte l'ULN si è risolta senza interruzione del trattamento. La somministrazione di ivacaftor è stata interrotta nella maggior parte dei pazienti con aumenti delle transaminasi >5 volte l'ULN. In tutti i casi in cui il trattamento con ivacaftor è stato temporaneamente sospeso a causa di un aumento delle transaminasi e successivamente ripreso, è stato possibile proseguire con successo la somministrazione di ivacaftor (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza di Kalydeco nell'arco di 24 settimane è stata valutata in 43 pazienti di età compresa fra 1 mese e meno di 24 mesi (di cui 7 di età inferiore a 4 mesi), 34 pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, 61 pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni e 94 pazienti di età compresa fra 12 e meno di 18 anni.

Generalmente, il profilo di sicurezza dei bambini di età pari o superiore a 1 mese è coerente con quello degli adulti.

L'incidenza degli aumenti delle transaminasi (ALT o AST), osservati negli studi 770-103, 770-111 e 770-110 (pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni), nello studio 770-108 (pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni) e nello studio 770-124 (pazienti di età compresa tra 1 e meno di 24 mesi) è riportata nella Tabella 3. Negli studi controllati verso placebo, l'incidenza di aumenti delle transaminasi fra il trattamento con ivacaftor (15,0%) e il placebo (14,6%) è stata paragonabile.

Gli aumenti massimi nei valori di funzionalità epatica sono stati in genere più elevati nei bambini e negli adolescenti, rispetto ai pazienti più grandi. In tutte le popolazioni, gli aumenti massimi dei valori di funzionalità epatica sono tornati al livello basale dopo l'interruzione del trattamento e in quasi tutti i casi in cui il trattamento con ivacaftor è stato interrotto a causa di un aumento delle transaminasi e successivamente ripreso, è stato possibile proseguire con successo la somministrazione di ivacaftor (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati osservati casi con rechallenge positivo (ricomparsa dell'aumento delle transaminasi dopo la ripresa del farmaco).

Nello studio 770-108 ivacaftor è stato interrotto definitivamente in un paziente. Nello studio 770-124 un paziente di 1 mese di età (14,3%) appartenente alla coorte di pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 mesi ha registrato valori di ALT >8 volte l'ULN e di AST da >3 fino a ≤5 volte l'ULN, che hanno portato all'interruzione del trattamento con ivacaftor (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per il trattamento degli aumenti delle transaminasi).

La Tabella 3 mostra gli aumenti delle transaminasi (ALT o AST) riassunti in base all'età.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili antidoti specifici in caso di sovradosaggio di ivacaftor. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, inclusi il monitoraggio dei parametri vitali, i test della funzione epatica e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Codice ATC

R07AX02

Meccanismo d'azione

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il sistema respiratorio

Ivacaftor è un potenziatore dell'attività della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator [regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica]). In vitro ivacaftor aumenta il gating del canale CFTR e potenzia così il trasporto di cloruro in specifiche mutazioni di gating (elencate nella rubrica «Indicazioni/possibilità d'impiego») con ridotta probabilità di apertura del canale rispetto al CFTR normale. Ivacaftor ha potenziato inoltre la probabilità di apertura del canale di R117H‑CFTR, che ha sia una bassa probabilità di apertura del canale (gating) sia una ridotta ampiezza della corrente attraverso il canale (conduttanza). La mutazione G970R causa un difetto di splicing, che si traduce in una carenza o assenza di proteina CFTR sulla superficie cellulare, che può spiegare i risultati osservati nei pazienti con questa mutazione nello studio 770-111 (cfr. «Farmacodinamica» ed «Efficacia clinica»).

Le risposte in vitro osservate in esperimenti di patch clamp in singolo canale, utilizzando frammenti di membrana provenienti da cellule di roditori che esprimono forme di CFTR mutanti, non corrispondono necessariamente alla risposta farmacodinamica in vivo (ad es. cloro nel sudore) o al beneficio clinico. L'esatto meccanismo che induce ivacaftor a prolungare l'attività di gating delle forme normali e di alcune forme mutanti di CFTR in questo sistema non è stato tuttavia completamente chiarito.

Farmacodinamica

Negli studi 770-102 e 770-103 in pazienti con mutazione G551D in un allele del gene CFTR, ivacaftor ha prodotto una riduzione della concentrazione di cloro nel sudore rapida (15 giorni), sostanziale (la variazione media della concentrazione di cloro nel sudore, dal basale alla settimana 24, è stata rispettivamente ‑48 mmol/l [IC al 95%: ‑51; ‑45] e ‑54 mmol/l [IC al 95%: ‑62: ‑47]) e mantenuta (per 48 settimane).

Nello studio 770-111, parte 1, in pazienti che avevano una mutazione di gating non-G551D nel gene CFTR, il trattamento con ivacaftor ha prodotto una variazione media, rispetto al basale, della concentrazione di cloro nel sudore rapida (15 giorni) e sostanziale di ‑49 mmol/l (IC al 95%: ‑ 57; ‑41), per 8 settimane di trattamento. Tuttavia, nei pazienti con mutazione G970R-CFTR, la variazione assoluta media (DS) della concentrazione di cloro nel sudore dopo 8 settimane è stata di ‑6,25 (6,55) mmol/l. Risultati simili alla parte 1 sono stati osservati anche nella parte 2 dello studio. Alla visita di follow-up eseguita 4 settimane dopo la fine del trattamento con ivacaftor, i valori medi della concentrazione di cloro nel sudore per ogni gruppo tendevano verso i livelli rilevati prima del trattamento.

Nello studio 770-108, condotto in pazienti da 2 a meno di 6 anni di età con una mutazione di gating in almeno un allele del gene CFTR trattati con 50 mg o 75 mg di ivacaftor due volte al giorno, la variazione assoluta media del cloro nel sudore rispetto al basale è stata ‑47 mmol/l (IC al 95%: ‑58, ‑36) alla settimana 24.

Nello studio 770-110, condotto in pazienti con FC di età pari o superiore a 6 anni che avevano una mutazione R117H nel gene CFTR, la differenza di trattamento nella variazione media del cloro nel sudore, rispetto al basale, dopo 24 settimane di trattamento è stata ‑24 mmol/L (IC al 95%: ‑28; ‑20).

Nello studio 770-124, in pazienti affetti da FC di età compresa tra 1 mese e meno di 24 mesi, la variazione assoluta media del cloro nel sudore rispetto al basale è stata pari a ‑62,0 mmol/l (IC al 95%: ‑71,6; ‑52,4) alla settimana 24. I risultati nelle coorti di età tra 12 mesi e meno di 24 mesi, tra 6 mesi e meno di 12 mesi e tra 4 mesi e meno di 6 mesi erano coerenti. Per i pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 mesi, con peso corporeo da ≥5 kg a <7 kg e trattati con una dose di Kalydeco di 25 mg due volte al giorno, sono disponibili dati farmacocinetici in un singolo paziente che ha ricevuto Kalydeco per 4 giorni. L'esposizione a ivacaftor è inferiore con la dose di 25 mg due volte al giorno nei pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 mesi, con peso corporeo da ≥5 kg a < 7 kg (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Efficacia clinica

Studio 770-102 e 770-103: studi in pazienti con FC con mutazioni di gating G551D

L'efficacia di ivacaftor è stata valutata in due studi di fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo su pazienti clinicamente stabili affetti da FC, che presentavano la mutazione G551D nel gene CFTR in almeno un allele e avevano una percentuale del FEV₁ predetto ≥40%.

In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 150 mg di ivacaftor o il placebo ogni 12 ore, con alimenti contenenti grassi, per 48 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte (ad es. tobramicina, dornase alfa). Non era consentito l'uso di soluzione di cloruro di sodio ipertonica per inalazione.

Lo studio 770-102 ha valutato 161 pazienti di età pari o superiore a 12 anni. 122 (75,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. All'inizio dello studio, i pazienti del gruppo placebo utilizzavano alcuni medicamenti con una frequenza più elevata rispetto al gruppo ivacaftor. Questi medicamenti comprendevano dornase alfa (73,1% vs 65,1%), salbutamolo (53,8% vs 42,2%), tobramicina (44,9% vs 33,7%) e salmeterolo/fluticasone (41,0% vs 27,7%). Al basale, la percentuale del FEV₁ predetto medio era del 63,6% (intervallo: da 31,6% a 98,2%) e l'età media era 26 anni (intervallo: da 12 a 53 anni).

Lo studio 770-103 ha valutato 52 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni allo screening; il peso corporeo medio (DS) era 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. Al basale, la percentuale del FEV₁ predetto medio era dell'84,2% (intervallo: da 44,0% a 133,8%) e l'età media era 9 anni (intervallo: da 6 a 12 anni); 8 (30,8%) pazienti nel gruppo placebo e 4 (15,4%) pazienti nel gruppo ivacaftor avevano un FEV₁ predetto inferiore al 70% al basale.

L'endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era la variazione assoluta media della percentuale del FEV₁ predetto, dal basale fino alla settimana di trattamento 24.

La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV₁ predetto, dal basale alla settimana 24, era di 10,6 punti percentuali (8,6; 12,6) nello studio 770-102 e di 12,5 punti percentuali (6,6; 18,3) nello studio 770-103. La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione media relativa (IC al 95%) della percentuale del FEV₁ predetto, dal basale alla settimana 24, era del 17,1% (13,9; 20,2) nello studio 770-102 e del 15,8% (8,4; 23,2) nello studio 770-103. La variazione media del FEV₁ (l), dal basale alla settimana 24, è stata 0,37 l nel gruppo ivacaftor e 0,01 l nel gruppo placebo nello studio 770-102, e 0,30 l nel gruppo ivacaftor e 0,07 l nel gruppo placebo nello studio 770-103. In entrambi gli studi, i miglioramenti del FEV₁ sono stati di rapida insorgenza (giorno 15) e si sono mantenuti fino alla settimana 48 compresa.

La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV₁ predetto, dal basale alla settimana 24, era di 11,9 punti percentuali (5,9; 17,9) nei pazienti da 12 a 17 anni di età nello studio 770-102. La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV₁ predetto, dal basale alla settimana 24, nei pazienti con percentuale del FEV₁ predetto al basale superiore al 90% nello studio 770-103 era di 6,9 punti percentuali (‑3.8; 17,6).

I risultati per gli endpoint secondari clinicamente rilevanti sono riportati nella Tabella 4.

Studio 770-111: studio in pazienti con FC con mutazioni di gating non‑G551D

Lo studio 770-111 era uno studio crossover di fase III, in due parti, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (parte 1), seguito da un periodo di estensione in aperto di 16 settimane (parte 2), per valutare l'efficacia e la sicurezza di ivacaftor nei pazienti con FC di età pari o superiore a 6 anni che avevano una mutazione G970R o una mutazione di gating non‑G551D nel gene CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D). I risultati descritti di seguito corrispondono alla parte 1.

Nella parte 1, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a un trattamento di 8 settimane con ivacaftor 150 mg o placebo ogni 12 ore, con un pasto contenenti grassi, in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte, e sono passati all'altro trattamento per il secondo periodo di 8 settimane dopo una fase di washout di 4‑8 settimane. Non era consentito l'uso di soluzione salina ipertonica per inalazione. Nella parte 2, tutti i pazienti hanno ricevuto ivacaftor nello stesso modo indicato nella parte 1 per ulteriori 16 settimane. La durata del trattamento continuo con ivacaftor è stata di 24 settimane per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 e di 16 settimane per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1.

Nello studio sono stati arruolati trentanove pazienti (età media 23 anni), con FEV₁ predetto al basale ≥40% (FEV₁ predetto medio 78% [intervallo: da 43% a 119%]). Il 59% dei pazienti (23/39) presentava la mutazione F508del-CFTR nel secondo allele. In totale 36 pazienti hanno proseguito il trattamento nella parte 2 (18 per sequenza di trattamento)

Nella parte 1 dello studio 770-111, la percentuale del FEV₁ predetto medio al basale, nei pazienti trattati con placebo, era del 79,3%, mentre nei pazienti trattati con ivacaftor questo valore era pari al 76,4%. Il valore medio complessivo dopo il trattamento era rispettivamente del 76,0% e dell'83,7%. La variazione assoluta media, dal basale alla settimana di trattamento 8, della percentuale del FEV₁ predetto (endpoint primario di efficacia) era del 7,5% nel periodo di trattamento con ivacaftor e di ‑3,2% nel periodo di trattamento con placebo. La differenza di trattamento osservata fra ivacaftor e placebo è stata del 10,7% (IC al 95%: 7,3, 14,1) (p <0,0001).

L'effetto di ivacaftor nella popolazione complessiva dello studio 770-111 (inclusi gli endpoint secondari variazione assoluta dell'IMC dopo 8 settimane di trattamento e variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del questionario CFQ-R per 8 settimane di trattamento) e per mutazioni individuali (variazione assoluta della concentrazione di cloro nel sudore e della percentuale del FEV₁ predetto alla settimana 8) è riportato nella Tabella 5. Sulla base della risposta clinica (percentuale del FEV₁ predetto) e farmacodinamica (cloro nel sudore) a ivacaftor, non è stato possibile stabilire l'efficacia nei pazienti con mutazione G970R.

Nella parte 2 dello studio 770-111, la variazione assoluta media (±DS) della percentuale del FEV₁ predetto dopo 16 settimane di trattamento continuo con ivacaftor (nei pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1) è stata del 10,4% (± 13,2%). Alla visita di follow-up della parte 2, 4 settimane dopo la fine del trattamento con ivacaftor, la variazione assoluta media (± DS) della percentuale del FEV₁ predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di ‑5,9% (± 9,4%). Per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 è stato possibile registrare un'ulteriore variazione media (DS) del 3,3% (± 9,3%) della percentuale del FEV₁ predetto dopo ulteriori 16 settimane di trattamento con ivacaftor. Alla visita di follow-up della parte 2, 4 settimane dopo la fine del trattamento con ivacaftor, la variazione assoluta media (± DS) della percentuale del FEV₁ predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di ‑7,4% (± 5,5%).

Studio 770-104: studio in pazienti con FC con mutazione F508del nel gene CFTR

Lo studio 770-104 (parte A) era uno studio di fase II randomizzato in rapporto 4:1, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 16 settimane di ivacaftor (150 mg ogni 12 ore), condotto in 140 pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR e con percentuale del FEV₁ predetto ≥40%.

La variazione assoluta media, dal basale alla fine della settimana 16, della percentuale del FEV₁ predetto (endpoint primario di efficacia) è stata di 1,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di ‑0,2 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza fra i trattamenti stimata per ivacaftor vs placebo era di 1,7 punti percentuali (IC al 95%: ‑0,6; 4,1); questa differenza non era statisticamente significativa (p = 0,15).

Studio 770-105: studio di estensione in aperto

Nello studio 770-105 i pazienti che avevano completato il trattamento negli studi 770-102 e 770-103 con placebo sono stati trasferiti a ivacaftor, mentre i pazienti trattati con ivacaftor hanno continuato a ricevere questo medicamento per un minimo di 96 settimane; vale a dire che la durata del trattamento con ivacaftor è stata di almeno 96 settimane per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor e di almeno 144 settimane per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor.

144 pazienti dello studio 770-102 sono passati allo studio 770-105, 67 nel gruppo placebo/ivacaftor e 77 nel gruppo ivacaftor/ivacaftor. 48 pazienti dello studio 770-103 sono passati allo studio 770-105, 22 nel gruppo placebo/ivacaftor e 26 nel gruppo ivacaftor/ivacaftor.

La Tabella 6 mostra i risultati della variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV₁ predetto per entrambi i gruppi di pazienti. Per i pazienti del gruppo placebo/ivacaftor, la percentuale del FEV₁ predetto al basale è quella dello studio 770-105, mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor il valore basale è quello degli studi 770-102 e 770-103.

Se si confronta la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV₁ predetto con il valore basale nello studio 770-105, per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor (n = 72) trasferiti dallo studio 770-102, si rileva una variazione pari allo 0,0% (DS 9,05), mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor (n = 25) trasferiti dallo studio 770-103 questo valore è pari allo 0,6% (DS 9,1). Ciò dimostra che i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor hanno mantenuto il miglioramento osservato alla settimana 48 dello studio iniziale (dal giorno 0 fino alla settimana 48) della percentuale del FEV₁ predetto fino alla settimana 144. Non vi sono stati ulteriori miglioramenti nello studio 770-105 (dalla settimana 48 alla settimana 144).

Per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor provenienti dallo studio 770-102, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato più elevato nello studio iniziale quando i pazienti venivano trattati con placebo (1,34 eventi/anno) che durante il successivo studio 770-105, quando i pazienti sono stati trasferiti a ivacaftor (0,48 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e 0,67 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96). Per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor provenienti dallo studio 770-102, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,57 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48, quando i pazienti venivano trattati con ivacaftor. Dopo il trasferimento allo studio 770-105, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,91 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e di 0,77 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96.

Per i pazienti trasferiti dallo studio 770-103, il numero di eventi indesiderati è stato complessivamente basso.

Studio 770-108: studio in bambini affetti da FC da 2 a meno di 6 anni di età, con mutazione G551D o altra mutazione di gating

Il profilo farmacocinetico, la sicurezza e l'efficacia di ivacaftor in 34 pazienti da 2 a meno di 6 anni di età affetti da FC, con mutazione G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R nel gene CFTR, sono stati valutati in uno studio non controllato di 24 settimane condotto con ivacaftor. I pazienti di peso inferiore a 14 kg sono stati trattati con ivacaftor 50 mg e i pazienti di peso pari o superiore a 14 kg sono stati trattati con ivacaftor 75 mg. Ivacaftor è stato somministrato per via orale ogni 12 ore con alimenti contenenti grassi, in aggiunta alle terapie prescritte per la FC.

I pazienti partecipanti allo studio 770-108 avevano un'età compresa tra 2 e meno di 6 anni (età media 3 anni). Ventisei dei 34 pazienti arruolati (76,5%) avevano un genotipo CFTR G551D/F508del, mentre solo 2 pazienti avevano una mutazione non-G551D (S549N). Il valore medio (DS) del cloro nel sudore al basale (n = 25) era 97,88 mmol/l (DS ± 14,00). Il valore medio (DS) dell'elastasi‑1 fecale al basale (n = 27) era 28 µg/g di feci (DS ± 95).

L'endpoint primario di questo studio era la valutazione della sicurezza fino alla settimana 24 (cfr. «Effetti indesiderati»). Gli endpoint di efficacia secondari ed esplorativi valutati sono stati la variazione assoluta rispetto al basale del cloro nel sudore durante le 24 settimane di trattamento, la variazione assoluta rispetto al basale di peso corporeo, indice di massa corporea (IMC) e statura (confermata dagli z‑score di peso, IMC e statura) dopo 24 settimane di trattamento e la corrispondente variazione dell'elastasi‑1 fecale. I dati per la percentuale del FEV₁ predetto (endpoint esplorativo) erano disponibili per 3 pazienti nel gruppo ivacaftor 50 mg e 17 pazienti nel gruppo trattato con 75 mg.

La variazione assoluta media (rispetto al basale) complessiva (per entrambi i gruppi di trattamento con ivacaftor combinati) dell'IMC alla settimana 24 è stata di 0,32 kg/m² (DS: ±0,54), mentre la variazione complessiva media (DS) dello z‑score dell'IMC per età era pari a 0,37 (DS: ±0,42). La variazione complessiva media (DS) dello z‑score della statura per età era pari a ‑0,01 (DS: ±0,33). La variazione complessiva media (DS) rispetto al basale dell'elastasi‑1 fecale (n = 27) è stata di 99,8 µg/g di feci (DS: ±138,4). Sei pazienti con livelli iniziali inferiori a 200 µg/g di feci hanno raggiunto, alla settimana 24, un livello di ≥200 µg/g. La variazione complessiva media (DS) della percentuale del FEV₁ predetto dal basale alla settimana 24 (endpoint esplorativo) è stata pari all'1,8% (DS: ±17,81).

Studio 770-110: studio in pazienti affetti da FC con mutazione R117H nel gene CFTR

Lo studio 770-110 ha valutato 69 pazienti di età pari o superiore a 6 anni; 53 (76,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. Ai fini dell'inclusione nello studio 770-110, i pazienti dovevano avere due mutazioni causanti la malattia o una concentrazione di cloro nel sudore ≥60 mmol/l e, inoltre, dovevano essere presenti sintomi sino-polmonari cronici. La variante poli‑T confermata di R117H era 5T in 38 pazienti e 7T in 16 pazienti. Al basale, il FEV₁ predetto medio era del 73% (intervallo: da 32,5% a 105,5%) e l'età media era 31 anni (intervallo: da 6 a 68 anni). I pazienti avevano un IMC normale (valore medio complessivo: 23,76 kg/m²) e una percentuale elevata di pazienti aveva una funzionalità pancreatica adeguata, evidenziata da un basso tasso di terapie di sostituzione enzimatica pancreatica (pancreatina: 11,6%; pancrelipasi: 5,8%). I pazienti con persistente Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus isolato dall'espettorato allo screening, nonché i pazienti con funzionalità epatica anomala, definita come 3 o più test di funzionalità epatica (ALT, AST, AP, GGT, bilirubina totale) ≥3 volte l'ULN, sono stati esclusi.

L'endpoint primario di efficacia era il miglioramento della funzionalità polmonare, misurato sulla base della variazione assoluta media rispetto al basale della percentuale del FEV₁ predetto dopo 24 settimane di trattamento. La differenza fra i trattamenti per la variazione assoluta della percentuale del FEV₁ predetto fino alla settimana 24 compresa era pari a 2,1 punti percentuali (è stato valutato il set per l'analisi completa, comprendente tutti i 69 pazienti) e non ha raggiunto la significatività statistica (Tabella 7).

Altre variabili di efficacia valutate sono state la variazione assoluta del cloro nel sudore dal basale alla settimana 24 inclusa, il miglioramento dei sintomi respiratori della fibrosi cistica fino alla settimana 24 compresa, misurato sulla base del punteggio del dominio respiratorio del questionario CFQ‑R (Tabella 7), la variazione assoluta dell'indice di massa corporea (IMC) alla settimana 24 e il tempo alla prima esacerbazione polmonare. La differenza complessiva fra i trattamenti per la variazione assoluta dell'IMC alla settimana 24, rispetto al basale, era pari a 0,3 kg/m², mentre l'hazard ratio calcolato per il tempo alla prima esacerbazione polmonare era pari a 0,93; nessuno dei due era statisticamente significativo.

In diverse analisi di sottogruppi sono stati rilevati miglioramenti statisticamente significativi dell'efficacia clinica (FEV₁, punteggio del dominio respiratorio del CFQ‑R). In tutti i sottogruppi sono state osservate diminuzioni del cloro nel sudore. La concentrazione media di cloro nel sudore di tutti i pazienti al basale era pari a 70 mmol/l. I sottogruppi studiati erano definiti in base a età, funzionalità polmonare e stato poli‑T (Tabella 7).

Studio 770-124: studio in pazienti pediatrici affetti da FC di età inferiore a 24 mesi

La farmacocinetica e la sicurezza di ivacaftor in pazienti affetti da FC, da 1 mese a meno di 24 mesi di età, sono state valutate in uno studio in aperto a braccio singolo della durata di 24 settimane (solo parte B). Allo studio hanno partecipato 19 pazienti di età compresa tra 12 mesi e meno di 24 mesi (età media 15,2 mesi al basale), 11 pazienti di età compresa tra 6 mesi e meno di 12 mesi, 6 pazienti di età compresa tra 4 mesi e meno di 6 mesi e 7 pazienti (parte A/B) di età compresa tra 1 mese e meno di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati con ivacaftor in base alla loro età e al loro peso corporeo. All'inizio dello studio, l'età media nelle singole coorti era di 15,2 mesi, 9 mesi, 4,5 mesi e 1,9 mesi.

L'endpoint primario nella parte B e nella parte A/B era la sicurezza nell'arco di 24 settimane. La farmacocinetica e la variazione assoluta del cloro nel sudore rispetto al basale nell'arco di 24 settimane di trattamento (cfr. rubrica «Farmacodinamica») erano gli endpoint secondari. Gli endpoint terziari comprendevano parametri di efficacia quali elastasi‑1 fecale e parametri di crescita.

Per i pazienti da 1 mese a meno di 24 mesi di età, per cui erano disponibili i valori sia al basale sia alla settimana 24, gli z‑score medi (DS) del «peso per età», della «lunghezza per età» e del «peso per lunghezza» sono riportati nella Tabella 8.

Nei pazienti di età compresa tra 1 mese a meno di 24 mesi, 14 dei 24 pazienti con insufficienza pancreatica al basale (definita come elastasi-1 fecale <200 µg/g) hanno presentato valori di elastasi-1 fecale superiori a 200 µg/g alla settimana 24. Nella popolazione complessiva delle parti B e A/B, il valore mediano (min, max) dell'elastasi-1 fecale al basale era di 55,5 µg/g (7,5; 500,0). La variazione assoluta mediana (min, max) dell'elastasi-1 fecale dal basale (n = 40) alla settimana 24 (n = 33) era di 126,0 µg/g (-23,0; 423,5). Nei 6 pazienti di età compresa tra 4 e 6 mesi con peso corporeo >5 kg, durante il trattamento con Kalydeco sono state osservate 2 esacerbazioni polmonari (PEx) nell'arco di 24 settimane. Data l'assenza di una definizione uniforme per le PEx nei bambini piccoli, sono state utilizzate 2 definizioni diverse. Secondo la definizione 1, 2 pazienti (33,3%) hanno avuto nel complesso 2 eventi di PEx (tasso di eventi/anno = 0,73). Secondo la definizione 2, 1 paziente (16,7%) ha avuto nel complesso 1 evento di PEx (tasso di eventi/anno = 0,37).

La farmacocinetica di ivacaftor è paragonabile in soggetti adulti sani e pazienti con FC. Dopo la somministrazione orale di una dose singola di 150 mg, in soggetti sani a stomaco pieno, la media (± DS) dell'AUC e della C_max era rispettivamente 10,60 (5,26) µg*h/ml e 0,768 (0,233) µg/ml. Dopo la somministrazione ogni 12 ore, le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor allo steady state sono state raggiunte entro 3‑5 giorni, con un rapporto di accumulo compreso tra 2,2 e 2,9.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di dosi orali ripetute di ivacaftor, l'esposizione a ivacaftor è aumentata in genere con la dose, da 25 mg ogni 12 ore a 450 mg ogni 12 ore. In caso di somministrazione con alimenti contenenti grassi, l'esposizione sistemica a ivacaftor è aumentata di circa 2,5‑4 volte. Pertanto, ivacaftor deve essere somministrato con alimenti contenenti grassi. Il t_max mediano (intervallo) è di circa 4,0 (3,0; 6,0) ore dopo l'assunzione a stomaco pieno.

La biodisponibilità di ivacaftor granulato (due bustine da 75 mg) è stata paragonabile a quella della compressa da 150 mg quando l'assunzione in soggetti adulti sani è avvenuta con alimenti contenenti grassi. Il rapporto della media geometrica dei minimi quadrati (IC al 90%) per il granulato rispetto alle compresse è stato 0,951 (0,839; 1,08) per l'AUC_0-∞ e 0,918 (0,750, 1,12) per la C_max. L'effetto del cibo sull'assorbimento di ivacaftor è simile per entrambe le formulazioni, compresse e granulato.

Distribuzione

Ivacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'alfa 1‑glicoproteina acida e all'albumina. Ivacaftor non si lega agli eritrociti umani.

Dopo la somministrazione orale di ivacaftor 150 mg ogni 12 ore per 7 giorni in soggetti sani a stomaco pieno, il volume di distribuzione apparente medio (± DS) era 353 (122) l.

Metabolismo

Ivacaftor è ampiamente metabolizzato nell'essere umano. I dati in vitro e in vivo indicano che ivacaftor è metabolizzato principalmente dal CYP3A. M1 e M6 sono i due metaboliti principali di ivacaftor nell'essere umano. M1 ha circa un sesto della potenza di ivacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M6 ha meno di un cinquantesimo della potenza di ivacaftor e non è considerato farmacologicamente attivo.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale in soggetti sani, la maggior parte di ivacaftor (87,8%) viene eliminata con le feci, dopo conversione metabolica. I metaboliti principali M1 e M6 sono responsabili di circa il 65% della dose totale eliminata: il 22% come M1 e il 43% come M6. Vi è stata un'escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come farmaco progenitore immodificato. L'emivita terminale apparente è stata di circa 12 ore, dopo una dose singola somministrata a stomaco pieno. La clearance apparente (CL/F) di ivacaftor è risultata paragonabile in soggetti sani e pazienti con FC. La CL/F media (± DS) per una dose singola di 150 mg è stata 17,3 (8,4) l/h in soggetti sani.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di ivacaftor è in genere lineare rispetto al tempo e all'intervallo di dose da 25 mg a 250 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di ivacaftor, i pazienti adulti con compromissione epatica moderata (Child‑Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) avevano una C_max di ivacaftor simile (media (± DS) di 0,735 (0,331) µg/ml), ma presentavano un raddoppiamento approssimativo dell'AUC_0-∞ di ivacaftor (media (± DS) di 16,80 (6,14) µg*h/ml), rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Le simulazioni per la predizione della biodisponibilità di ivacaftor allo steady state hanno mostrato che, riducendo la dose da 150 mg ogni 12 ore a 150 mg una volta al giorno, i pazienti con compromissione epatica moderata avrebbero valori di C_min allo steady state paragonabili a quelli ottenuti con una dose di 150 mg ogni 12 ore negli adulti con funzionalità epatica normale. Sulla base di questi risultati, nei pazienti con compromissione epatica moderata si raccomanda una riduzione della dose a una compressa rivestita con film o una bustina una volta al giorno (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Gli effetti di una compromissione epatica lieve (Child‑Pugh Classe A, punteggio da 5 a 6) sulla farmacocinetica di ivacaftor non sono stati studiati, ma si prevede un aumento di meno di due volte dell'AUC_0-∞ di ivacaftor. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 6 mesi con compromissione epatica lieve. Gli effetti di una compromissione epatica severa (Child‑Pugh classe C, punteggio da 10 a 15) sulla farmacocinetica di ivacaftor non sono stati studiati. L'entità dell'aumento dell'esposizione in questi pazienti non è nota, ma si prevede un'esposizione più elevata di quanto osservato nei pazienti con compromissione epatica moderata. Pertanto, l'uso di Kalydeco in pazienti con compromissione epatica severa non è raccomandato, a meno che i benefici del trattamento non superino i rischi. In questi pazienti la dose iniziale deve essere di una compressa rivestita con film o di una bustina a giorni alterni. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità.

A causa della variabilità nella maturazione degli enzimi del citocromo (CYP) coinvolti nel metabolismo di ivacaftor, il trattamento in pazienti con compromissione epatica di qualsiasi grado di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi non è raccomandato (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con ivacaftor nei pazienti con compromissione renale. In uno studio di farmacocinetica nell'essere umano, l'eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine). L'escrezione urinaria di ivacaftor come composto progenitore immodificato è stata trascurabile (meno dello 0,01% dopo una dose orale singola di 500 mg). Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di ivacaftor in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina ≤30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Etnia

Rispetto all'evidente effetto del peso corporeo, l'etnia non ha influito in misura clinicamente significativa sulla farmacocinetica di ivacaftor, come dimostrato da un'analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti bianchi (n = 379) e non bianchi (n = 29).

Sesso

In un'analisi di farmacocinetica di popolazione, non è stata rilevata una differenza rilevante nei parametri farmacocinetici di ivacaftor tra uomini e donne.

Pazienti anziani

Gli studi clinici condotti con ivacaftor in monoterapia non hanno incluso un numero di pazienti di 65 anni di età e oltre sufficiente a determinare se i parametri farmacocinetici siano simili o meno a quelli di adulti più giovani.

Bambini e adolescenti

L'esposizione sistemica a ivacaftor prevista sulla base dei livelli di ivacaftor osservati negli studi di fase II e III e determinata mediante un'analisi compartimentale viene presentata per fascia d'età nella Tabella 9.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Gravidanza e fertilità

Tossicità per la riproduzione

Ivacaftor è stato associato, negli animali, a una leggera riduzione del peso delle vescicole seminali, a una riduzione dell'indice di fertilità generale e del numero di gravidanze nelle femmine accoppiate con maschi trattati e a una riduzione significativa del numero di corpi lutei e dei siti di impianto con conseguenti riduzioni delle dimensioni medie della figliata e del numero medio di embrioni vitali per figliata nelle femmine trattate. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per i risultati di fertilità nell'essere umano indica un livello di esposizione di circa 4 volte l'esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito a somministrazione di ivacaftor in monoterapia in adulti alla dose massima raccomandata nell'essere umano (MRHD, maximum recommended human dose). Il passaggio transplacentare di ivacaftor è stato osservato in femmine di ratto e coniglio gravide.

Sviluppo peri- e post-natale

Negli studi pre- e post-natali ivacaftor ha ridotto gli indici di sopravvivenza e allattamento e ha causato una riduzione del peso corporeo della prole. Il NOAEL per la vitalità e la crescita nella prole indica un livello di esposizione di circa 3 volte l'esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito alla somministrazione di ivacaftor in monoterapia in adulti alla MRHD.

Studi in animali giovani

Evidenze di cataratta sono state osservate nei ratti giovani esposti a ivacaftor, dal 7° al 35° giorno post-natale, a livelli pari a 0,22 volte la MRHD, sulla base dell'esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito a somministrazione di ivacaftor in monoterapia. Questo risultato non è stato osservato nei feti di ratto di madri trattate con ivacaftor dal 7° al 17° giorno di gestazione, in prole di ratto esposta a ivacaftor attraverso l'ingestione di latte fino al 20° giorno post-natale, in ratti di 7 settimane di età, né in cani di 3,5‑5 mesi di età trattati con ivacaftor. Non è nota la potenziale rilevanza di questi risultati per l'essere umano.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Granulato in bustina

Dopo la miscelazione con un alimento la miscela è stabile per un'ora.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

62686, 66169 (Swissmedic).

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Giugno 2026