BEROMUN subst sèche 1 mg (nc 01/17)

Principi attive

Tasonerminum (TNFα-1a) è un fattore di necrosi tumorale alfa 1a ricombinante ottenuto da colture cellulari di Escherichia coli.

Sostanze ausiliarie

Un flaconcino contiene sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato dibasico dodecaidrato, albumina da plasma ematico umano.

Ogni flaconcino contiene 20,24 mg (0,88 mmol) di sodio.

Polvere per soluzione per infusione.

Flaconcino da 1 mg di tasonermina (TNFα-1a) corrispondente a 3,0 – 6,0 × 10⁷ UI (unità internazionali).

Beromun è utilizzato in presenza di sarcomi inoperabili dei tessuti molli degli arti per i quali non è realizzabile una radioterapia, in associazione a melfalan, per perfusione locoregionale dell'arto (ILP) in ipertermia moderata, in preparazione di una resezione chirurgica finalizzata alla rimozione del tumore, per prevenire o ritardare un'amputazione. Durante l'utilizzo di Beromun come terapia palliativa, è opportuno valutare i benefici del trattamento rispetto a quelli di una chemioterapia sistemica o di una radioterapia.

Posologia abituale

Beromun

La soluzione ricostituita (fare riferimento al capitolo «Osservazioni di carattere specifico») è solo per singola somministrazione e destinata esclusivamente a essere utilizzata per perfusione locoregionale dell'arto/Isolated Limb Perfusion (ILP).

Arto superiore: dose totale 3 mg per perfusione locoregionale dell'arto.

Arto inferiore: dose totale 4 mg per perfusione locoregionale dell'arto.

Beromun non deve essere somministrato per via sistemica.

Melfalan

La dose di melfalan è calcolata in accordo al metodo litro-volume di Wieberdink fino a una dose massima di 150 mg.

13 mg/l per volume perfuso nell'arto superiore.

10 mg/l per volume perfuso nell'arto inferiore.

Istruzioni posologiche speciali

Nota: questo trattamento deve essere eseguito unicamente in centri specialistici, a opera di chirurghi specializzati in cancerologia e nella tecnica dell'ILP. Tali centri devono disporre di un'unità di terapia intensiva sempre a disposizione ed essere dotati di tutte le attrezzature idonee a monitorare in modo continuo l'eventuale immissione del medicinale nella circolazione sistemica.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Beromun nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite sul piano clinico.

Modo di somministrazione

Beromun deve essere somministrato per perfusione locoregionale dell'arto in ipertermia moderata. Il circuito di perfusione (pompa, ossigenatore con serbatoio integrato, scambiatore termico, tubi di collegamento) deve essere preparato prima dell'intervento chirurgico e caricato con da 700 a 800 ml di perfusato, con ematocrito compreso tra 0,25 e 0,30.

Occorre scegliere un adeguato sito di perfusione per circoscrivere il meglio possibile le aree affette (le possibili vie sono: iliaca esterna, femorale comune, poplitea-femorale, poplitea, ascellare e brachiale) e introdurre il catetere. La dispersione esterna di calore a livello dell'arto deve essere prevenuta applicando coperte termiche e monitorando continuamente la temperatura dell'arto con sonde termistore inserite nel tessuto sottocutaneo e muscolare. Mani e piedi, se non interessati, devono essere protetti da bendaggi Esmarch e occorre applicare un laccio emostatico a livello prossimale dell'arto.

Dopo la connessione dell'arto al circuito di perfusione, occorre regolare la velocità di flusso a 35-40 ml/l di volume dell'arto/minuto. Il circuito di perfusione deve essere monitorato utilizzando traccianti radioattivi in modo da rilevare eventuali perdite di liquidi dall'arto alla circolazione sistemica (vedere «Avvertenze e precauzioni»). Possono essere necessari aggiustamenti della velocità del flusso e del laccio emostatico per garantire che il livello di perdita nella circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività deve raggiungere un plateau) e non sia superiore al 10%.

Beromun deve essere somministrato solo se il passaggio del prodotto nella circolazione sistemica, misurato con albumina o eritrociti radiomarcati, è inferiore al 10% (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Una volta che la temperatura del tessuto sottocutaneo dell'arto, misurato a livello distale del tumore, ha raggiunto un valore >38°C (senza superare i 39°C) e il pH del perfusato è compreso tra 7,2 e 7,35, Beromun deve essere somministrato come bolo nella linea arteriosa del circuito. Dopo 30 minuti di perfusione del solo Beromun, occorre somministrare melfalan come bolo nel serbatoio del circuito o aggiungerlo lentamente nella linea arteriosa del circuito. La temperatura deve quindi essere aumentata a >39°C (senza superare i 40°C) in due diversi punti di misura nell'area tumorale. La durata della perfusione dei due prodotti associati deve essere di 60 minuti. La durata totale della perfusione con Beromun deve essere di 90 minuti.

Al termine dell'applicazione, il perfusato deve essere raccolto nel serbatoio mentre un fluido di lavaggio è aggiunto contemporaneamente al circuito di perfusione. La velocità di perfusione deve essere mantenuta tra 35 e 40 ml/l di volume dell'arto al minuto. Questa fase di lavaggio deve continuare fino all'ottenimento di un perfusato limpido (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Una resezione chirurgica del tumore successivamente a ILP deve essere presa in considerazione solo se il volume del tumore è stato ridotto di oltre il 50% rispetto al suo volume iniziale o se si è staccato opportunamente dai tessuti circostanti. Se la riduzione delle dimensioni del tumore è insufficiente per considerare una resezione chirurgica, può essere presa in considerazione una seconda ILP, 6-8 settimane dopo la prima.

−Ipersensibilità alla tasonermina o TNFα, o ad uno qualsiasi degli eccipienti conformemente alla composizione;

−ipersensibilità al melfalan;

−gravi malattie cardiovascolari quali scompenso cardiaco (New York Heart Association, classe II, III, o IV), angina pectoris grave, aritmie cardiache, infarto miocardico verificatosi nei 3 mesi precedenti il trattamento, trombosi venosa, arteriopatia periferica occlusiva, embolia polmonare recente;

−forme gravi di patologia polmonare;

−storia recente di ulcera gastrointestinale o ulcera gastrointestinale in fase attiva;

−forme gravi di ascite;

−infezioni concomitanti che non rispondono alle terapie specifiche;

−alterazione ematologica es. numero di leucociti < 2,5 x 10⁹/l, emoglobina < 9 g/dl, numero di trombociti < 60 x 10⁹/l, tendenza emorragica aumentata o disturbi acuti della coagulazione;

−disturbi gravi della funzione renale con livello di creatinina sierica > 150 µmol/l o clearance della creatinina < 50 ml/minuto, ad es. sindrome nefrosica;

−disturbi gravi della funzione epatica, ad es. livelli di aspartato aminotransferasi, di alanina aminotransferasi o di fosfatasi alcalina superiori di 2 volte al limite superiore o livelli di bilirubina superiori di 1,25 volte al limite superiore;

−ipercalcemia >12 mg/dl (2,99 mmol/l);

−pazienti per i quali sia controindicato l'uso di farmaci vasopressori e anticoagulanti;

−trattamento contemporaneo con farmaci cardiotossici (antracicline);

−gravidanza e allattamento.

Controindicazioni alla procedura ILP

−Gravi forme di ascite;

−grave forma di linfoedema dell'arto da trattare;

−pazienti per i quali sia controindicato l'uso di farmaci vasopressori, anticoagulanti, traccianti radioattivi e ipertermia dell'arto;

−pazienti in cui si sospetti che l'irrorazione di distretti distali dell'arto rispetto al tumore sia altamente dipendente dai vasi sanguigni che irrorano il tumore. Questa possibilità può essere verificata con un'angiografia;

−gravidanza e allattamento.

La perfusione dell'arto deve essere eseguita unicamente in centri specialistici, a opera di chirurghi specializzati in cancerologia e nella tecnica dell'ILP. Tali centri devono disporre di un'unità di terapia intensiva sempre a disposizione ed essere dotati di tutte le attrezzature idonee a monitorare in modo continuo l'eventuale immissione del medicinale nella circolazione sistemica.

Prima di iniziare la procedura di ILP, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di melfalan.

È necessario mettere in atto i metodi standard di anestesia generale e ventilazione meccanica. È importante mantenere un livello costante di anestesia in modo da prevenire grandi fluttuazioni nella pressione arteriosa che possono influenzare le perdite tra il circuito di perfusione e la circolazione generale.

Per ridurre al minimo il rischio di un passaggio del perfusato nella circolazione sistemica, la velocità di perfusione non deve superare i 40 ml/l di volume dell'arto/minuto. Il passaggio sistemico è misurato con albumina o eritrociti radiomarcati, iniettati nel sistema di perfusione. Il passaggio della radioattività nella circolazione sistemica è continuamente monitorato mediante misure appropriate.

Possono essere necessari aggiustamenti della velocità del flusso e del laccio emostatico per garantire che il livello di perdita nella circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività deve raggiungere un plateau) e non sia superiore al 10%.

La perfusione deve essere interrotta se le quantità cumulative nella circolazione sistemica rappresentano il ≥ 10%. In tal caso, deve essere eseguita una procedura standard di lavaggio, con almeno 2 litri di Macrodex^® o di liquido di riempimento simile.

Per la profilassi dello shock, i pazienti devono ricevere un'adeguata idratazione immediatamente prima e dopo l'iniezione di Beromun nel circuito di procedura di perfusione, in modo tale da garantire condizioni emodinamiche ottimali e un'elevata diuresi giornaliera, specialmente dopo la perfusione. Delle soluzioni di riempimento vascolare (soluzioni cristalloidi e di colloidi) devono essere disponibili per la somministrazione in caso di grave caduta della pressione arteriosa. Soluzioni a base di colloidi e di idrossietilcellulosa sono preferibili, poiché è meno probabile che possano infiltrarsi nel sistema vascolare.

In caso di necessità, sia durante la procedura di ILP sia nel periodo post-operatorio, è possibile somministrare un agente vasopressore, ad esempio la dopamina. Nel caso in cui si verifichi uno shock grave prima che sia terminata la procedura di ILP, occorre interrompere la perfusione locoregionale dell'arto e ricorrere alle misure terapeutiche adeguate. Durante la procedura di ILP, occorre controllare inoltre la pressione venosa centrale e la pressione arteriosa. Inoltre, la pressione arteriosa, la diuresi e l'elettrocardiogramma devono essere sistematicamente monitorati nelle 24-48 ore successive alla procedura di ILP o più a lungo, se necessario. Per il monitoraggio della pressione arteriosa polmonare e per la pressione capillare polmonare, durante la procedura ILP e nel periodo post-operatorio, può essere usato un catetere di Swan-Ganz.

Per la prevenzione e il trattamento di febbre, brividi e altri sintomi di tipo influenzale associati alla somministrazione di Beromun, è possibile utilizzare del paracetamolo o un altro farmaco analgesico/antipiretico (non steroideo) (per via orale o rettale).

Dopo la procedura di ILP, deve essere sempre eseguito un lavaggio standard con Macrodex^® o un fluido simile. Dopo una perfusione dell'arto inferiore, devono essere usati 3-6 litri e dopo una perfusione dell'arto superiore 1-2 litri. In caso di perfusione poplitea o brachiale, un litro di soluzione può essere sufficiente. Questa fase di lavaggio deve continuare fino a ottenere un flusso venoso limpido (rosa e trasparente).

I periodi di mancanza di ossigenazione all'arto devono essere i più brevi possibili (20 minuti al massimo in totale).

In caso di necessità di una seconda procedura di ILP, il medico deve tenere in considerazione il tasso di passaggio sistemico constatato nel corso della prima perfusione. Nel caso in cui questa risulti elevata in modo inaccettabile, gli aspetti tecnici della procedura di ILP dovranno essere rivalutati prima della somministrazione successiva.

La dose massima tollerata (MTD) di Beromun per ILP è 4 mg, pari a 10 volte la dose massima sistemica tollerata. Pertanto, sono prevedibili degli eventi indesiderati gravi in caso di passaggio significativo di Beromun nella circolazione sistemica. Dosi fino a 6 mg di altre preparazioni di TNFα-1a sono state somministrate con procedura di ILP, ma questa dose è risultata inaccettabile in termini di tossicità locoregionale.

Se appaiono segni di tossicità sistemica, ad esempio febbre, aritmie cardiache, shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio, occorre utilizzare misure di sistemiche e trasferire immediatamente il paziente in un'unità di terapia intensiva per il controllo. Si raccomanda di praticare un riempimento vascolare e di somministrare vasopressori. Nel caso si sviluppi una sindrome da distress respiratorio, può essere necessaria un'assistenza respiratoria. Occorre controllare attentamente la funzione epatica e renale. Si potrebbero verificare alterazioni ematologiche, in particolare leucopenia, trombocitopenia e anomalie della coagulazione.

Casi di sindrome compartimentale, caratterizzata da dolore, edema e sintomi neurologici, come pure danno muscolare a livello dell'arto perfuso sono stati osservati come evento isolato nei pazienti trattati con Beromun. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati durante i primi tre giorni successivi a ILP.

Nel caso sia diagnosticata la sindrome compartimentale, occorre considerare i seguenti trattamenti:

−fasciotomia di tutti i componenti muscolari dell'arto coinvolto,

−diuresi forzata e alcalinizzazione dell'urina in caso di danni muscolari con aumentati livelli di mioglobina nel sangue e nell'urina.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè un flaconcino è essenzialmente «senza sodio». Un flaconcino contiene 20,24 mg di sodio. Poiché tuttavia il medicamento deve essere ricostituito con una soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili, occorre comunque osservare il seguente prospetto:

Il medicamento ricostituito contiene fino a 151,26 mg di sodio alla dose raccomandata, equivalente al 7,6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta di un adulto che è di 2 g.

Non sono stati effettuati studi sistematici di interazioni di Beromun con altri medicinali. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di altri farmaci antitumorali, ad eccezione del melfalan indicato nel protocollo standard.

Beromun e il melfalan sono stati utilizzati contemporaneamente a interferone gamma nella procedura di ILP, ma l'interesse di questa tripla combinazione non è stato formalmente stabilito.

L'aggiunta di interferone gamma al perfusato di tasonermina sembra non essere associata a un significativo aumento della produzione endogena di TNFα o di altre citochine legate alla reazione infiammatoria, come dimostrato in pazienti con trauma grave. I dati clinici indicano tuttavia che l'incidenza degli eventi indesiderati aumenta globalmente se i pazienti sono trattati contemporaneamente con tasonermina e interferone gamma.

Le associazioni con sostanze cardiotossiche (es. antracicline) devono essere evitate perché è possibile che la tasonermina possa aumentarne la cardiotossicità, come osservato in uno studio preclinico tossicologico di 13 settimane.

Durante la procedura di ILP e nell'immediato periodo post-operatorio sono comunemente usate diverse misure terapeutiche. Queste includono in particolare farmaci anestetici standard, analgesici, antipiretici, fluidi per riempimento vascolare endovenoso, agenti anticoagulanti e vasopressori. A oggi, nessuna interazione evidente tra Beromun e altri farmaci è stata osservata, ma occorre essere prudenti in casi simili. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di farmaci che possano indurre una significativa ipotensione.

Si rimanda alla consultazione della documentazione disponibile su questo prodotto, per conoscere le interazioni di melfalan con altri medicinali.

Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l'uso di Beromun in animali o donne in gravidanza. Beromun non deve essere somministrato a donne in gravidanza o a donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive adeguate.

Allattamento

Non è noto se Beromun sia escreto nel latte materno. Non avendo dati sui potenziali rischi per il neonato, l'allattamento è controindicato nei 7 giorni successivi a ILP.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti di questo medicinale sulla fertilità maschile e femminile.

Non pertinente.

Gli effetti indesiderati più frequenti riportati negli studi clinici sono stati i seguenti: febbre, nausea, vomito, stanchezza, aritmia, brividi, dolore, infezioni delle ferite e reazioni cutanee. Gli effetti indesiderati sono stati sia locali, a livello dell'arto trattato con ILP, che sistemici.

Occorre prestare particolare attenzione agli effetti indesiderati sistemici gravi seguenti:

Epatotossicità, trombocitopenia, leucopenia, febbre, infezioni, sepsi, insufficienza cardiaca, aritmia, insufficienza renale acuta, shock e sindrome da distress respiratorio.

Gli effetti indesiderati sono stati classificati per frequenza, indipendentemente dalla loro gravità, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000).

Infezioni e infestazioni

Comune:  infezione, infezione della ferita

Non comune: sepsi

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune:  trombocitopenia, leucopenia

Disturbi del sistema immunitario

Comune:  reazioni di ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso

Comune:  lesioni neurologiche, neurotossicità periferica, stato alterato di coscienza,  cefalea

Patologie cardiache

Molto comune:  aritmia (22,3%)

Comune:  insufficienza cardiaca

Patologie vascolari

Comune:  trombosi arteriosa, trombosi venosa, shock/ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune:  sindrome da distress respiratorio (ARDS)

Non comune: edema polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune:  nausea (27,3%) o vomito (26,9%)

Comune:  stipsi, diarrea

Non comune:  dolore addominale del tratto superiore, gastrite erosiva

Patologie epatobiliari

Molto comune:  epatotossicità (10,7%)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:  reazioni cutanee (69,5%)

Comune:  necrosi cutanea, edema periferico

Non comune:  onicomadesi (perdita delle unghie)

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Comune:  sindrome compartimentale, mialgia

Patologie renali e urinarie

Comune:  proteinuria

Non comune:  insufficienza renale acuta, aumento della creatinina

Patologie sistemiche

Molto comune:  febbre (70,2%), brividi (13,2%), astenia (19,1%), dolore nell'arto trattato (58,1%)

Comune:   sudorazione notturna, lesioni tissutali abbastanza gravi da comportare l'amputazione

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Un sovradosaggio accidentale è estremamente improbabile dato che Beromun è sempre somministrato in ambiente ospedaliero da un chirurgo specializzato in cancerologia. Tuttavia, può riscontrarsi localmente o sistematicamente una tossicità legata a un sovradosaggio di tasonermina. L'utilizzo di dosi superiori a quelle raccomandate nell'arto interessato può aumentare la frequenza della tossicità. Durante la procedura di ILP, può verificarsi una perdita di Beromun > 10%, che può comportare la comparsa di una tossicità sistemica.

Trattamento

Se una dose eccessiva di farmaco venisse somministrata accidentalmente, occorre immediatamente sospendere l'ILP e lavare l'arto con almeno 2 litri di Macrodex^® o fluido simile (vedere anche «Avvertenze e precauzioni»). Le stesse misure devono essere intraprese in caso di passaggio sistemico superiore al 10%. In caso di comparsa di segni di tossicità sistemica, ad esempio febbre, aritmie cardiache, shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio, occorre utilizzare misure generali e trasferire immediatamente il paziente in un'unità di terapia intensiva per il controllo. Può essere necessario praticare un riempimento vascolare e somministrare vasopressori. In caso di manifestazione di una sindrome da distress respiratorio, può essere necessaria un'assistenza respiratoria. Le funzionalità renale ed epatica devono essere monitorate strettamente. Si possono verificare alterazioni ematologiche, in particolare, leucopenia, trombocitopenia e alterazioni della coagulazione.

Attualmente non è disponibile un antidoto specifico per Beromun. Il trattamento del sovradosaggio di Beromun con anticorpi anti-TNFα non è stato studiato.

Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di melfalan per informazioni circa il sovradosaggio di questo prodotto.

Codice ATC

L03AX11

Meccanismo d'azione

1 mg di TNFα-1a corrisponde a un'attività di 3-6 x 10⁷ UI. Questo intervallo di attività si spiega con l'imprecisione del dosaggio biologico utilizzato per determinare la potenza e non con una variabilità della qualità del prodotto.

Il meccanismo d'azione della TNFα è multiplo.

L'attività antitumorale è basata probabilmente sui seguenti effetti:

Inibizione della proliferazione delle cellule tumorali

In vitro, la TNFα-1a esercita un effetto citotossico o citostatico nei confronti di varie linee cellulari tumorali di varia istogenesi (in particolare i carcinomi, i sarcomi, i linfomi, i gliomi e i melanomi).

Effetto sul sistema vascolare del tumore

La TNFα-1a riduce la proliferazione delle cellule endoteliali in vitro, modifica l'espressione di proteine specifiche della superficie cellulare (ad es. le molecole responsabili dei processi di adesione) e influenza la secrezione delle proteine che modulano la coagulazione, la secrezione di interleuchine e i fattori di crescita ematopoietici. Questi effetti favoriscono la formazione di trombosi microvascolari. Inoltre, vengono aumentate le capacità di adesione e di fuoriuscita dall'endotelio vascolare dei leucociti. Ciò comporta un'infiltrazione della massa tumorale da parte di linfociti, monociti e granulociti.

Modulazione immunologica diretta ed indiretta

La TNFα-1a agisce su quasi tutti i componenti cellulari del sistema immunitario. Alcuni indici suggeriscono che queste attività immunomodulatrici svolgono un ruolo importante negli effetti antitumorali; (l'attività antitumorale della TNFα-1a è nettamente meno pronunciata in animali immunodeficienti rispetto agli animali immunocompetenti. Inoltre, gli animali che, a seguito di un trattamento con TNFα-1a, rigettano i tumori sperimentali possono sviluppare un'immunità specifica contro questo tipo di cellule tumorali.

La somministrazione sistemica di TNFα-1a è limitata a causa dei suoi effetti tossici. La dose antitumorale efficace individuata negli studi preclinici è nettamente superiore alla dose massima tollerata dall'uomo. Per questa ragione, la TNFα-1a non deve essere somministrata per via sistemica. Una somministrazione locoregionale di Beromun, in associazione a melfalan, per perfusione locoregionale dell'arto si è dimostrata efficace per il controllo locale dei sarcomi inoperabili del tessuto molle degli arti.

Tuttavia, questo trattamento è specificamente locoregionale e non è dimostrato che influisca sulla sopravvivenza dei pazienti. Con un'analisi statistica caso-controlli tra i pazienti trattati con Beromun e melfalan mediante ILP rispetto a dati storici di confronto non è stato possibile dimostrare nessuna differenza sulla sopravvivenza (p=0,5).

Farmacocinetica durante la somministrazione sistemica

I dati sulla farmacocinetica sistemica della tasonermina sono limitati.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

In seguito a somministrazione di 35 o 150 µg/m² in bolo endovenoso, il volume di distribuzione è di circa 55 resp. 17 litri.

Metabolismo ed eliminazione

Gli studi farmacocinetici nell'uomo hanno dimostrato un'emivita sierica da 15 a 30 minuti dopo l'iniezione endovenosa di un bolo di 35 e 150 µg/m² di TNFα-1a. La clearance era circa 2 e 0,5 ml/min.

Durante la somministrazione di un bolo endovenoso di 35 -150 µg/m², è stato osservato un aumento sproporzionato dell'AUC che suggerisce, quindi, una cinetica non lineare.

Farmacocinetica durante la perfusione locoregionale dell'arto:

La perfusione locoregionale dell'arto (arto superiore: 3 mg e arto inferiore: 4 mg) consente la somministrazione di concentrazioni elevate e costanti di TNFα-1a nell'arto. I dati osservati in 51 pazienti sottoposti a ILP indicano che le concentrazioni massime di TNFα-1a nel circuito di perfusione vengono raggiunte 30 minuti dopo l'inizio della procedura di ILP e sono comprese tra 3000 e 4000 ng/ml.

Quando il passaggio sistemico è inferiore al 2% (38 su 51 pazienti), le concentrazioni massime di TNFα-1a nella circolazione sistemica sono raggiunte 5 minuti dopo l'inizio della procedura di ILP e sono approssimativamente 200 volte inferiori rispetto a quelle misurate nell'arto durante la perfusione (concentrazioni massime nell'arto circa 3796 ng/ml e circa 10,7 ng/ml nella circolazione sistemica; AUC nell'arto circa 5154 ng.h/ml e 3,9 ng h/ml nella circolazione sistemica).

In caso di passaggio sistemico superiore al 2% (13 su 51 pazienti), le concentrazioni sistemiche di TNFα-1a sono ancora almeno 10 volte più basse rispetto a quelle del circuito di perfusione (concentrazioni massime nell'arto circa 3025 ng/ml e circa 65 ng/ml nella circolazione sistemica; AUC nell'arto circa 3149 ng.h/ml e 272 ng.h/ml nella circolazione sistemica).

Disturbi della funzionalità epatica

La realizzazione di una ILP nei pazienti affetti da insufficienza epatica non è stata studiata.

Disfunzioni renali

La realizzazione di una ILP nei pazienti affetti da funzionalità renale ridotta non è stata studiata.

Tossicità preclinica

La tossicità della tasonermina è stata valutata in studi preclinici usando topi, ratti, conigli, cani e scimmie. Dopo somministrazioni ripetute, sono state essenzialmente notate delle variazioni ematologiche (anemia, aumento dell'ematocrito e, secondo la specie animale, aumento o diminuzione dei livelli di leucociti e delle piastrine) e manifestazioni vascolari (diminuzione della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca e diminuzione della contrattilità), malessere e aumento di peso così come modifiche delle funzionalità epatica e renale (aumento degli enzimi epatici, aumento dell'eliminazione idrica e aumento dei livelli di urea e creatinina).

Gli studi preclinici, con l'eccezione di un caso (uno studio durato 7 giorni nelle scimmie con una dose di 0,1 µg/kg) non hanno permesso di stabilire una dose esente da effetti tossici. Le alterazioni osservate alla dose più bassa negli studi di 13 settimane possono essere classificate come minime e completamente reversibili.

La tasonermina non attraversa in quantità significativa la barriera ematoencefalica intatta nel topo. Nelle scimmie Rhesus, la radiografia dell'intero corpo effettuata dopo la somministrazione di tasonermina radiomarcata non ha indicato una modalità particolare di distribuzione. La tasonermina non attraversa la placenta né penetra nelle zone necrotiche del tumore. Nelle scimmie Rhesus, gli studi di farmacocinetica realizzati a seguito di iniezione endovenosa di tasonermina hanno indicato un'escrezione non specifica e non saturabile attraverso la filtrazione glomerulare renale. Sembra probabile un altro meccanismo di escrezione, di tipo specifico e saturabile, che coinvolge i recettori della tasonermina.

Mutagenicità

Non è stato segnalato alcun effetto mutageno, in vitro o in vivo.

Carginogenicità e tossicità per la riproduzione

Considerato l'uso clinico di Beromun (trattamento di sarcomi dei tessuti molli mediante la tecnica dell'ILP), non sono stati condotti studi di tossicità sulla riproduzione o di carcinogenesi.

Per riprodurre le condizioni di uso clinico previste di Beromun, sono state condotte sperimentazioni di ILP negli arti posteriori di ratti sani, usando varie dosi nella stessa concentrazione di tasonermina della situazione clinica. Ad eccezione di lievi aggravamenti degli effetti ischemici alle dosi più alte, gli esami istologici standard della pelle, dei muscoli, delle ossa, dei nervi e dei vasi non hanno rivelato alcuna differenza tra i risultati ottenuti negli animali trattati con tasonermina e i risultati ottenuti negli animali del controllo. Non si sono osservati effetti dannosi a distanza del trattamento con tasonermina.

Incompatibilità

Nell'ambito della perfusione locoregionale dell'arto non sono state messe in luce particolari incompatibilità con gli altri componenti del perfusato (concentrati eritrocitari, Haemaccel, soluzione di Ringer, bicarbonato di sodio, eparina), con l'ipertermia, con la membrana dell'ossigenatore o con le cannule e i tubi in silicone. L'analisi di molteplici campioni di perfusato, prelevati durante diversi trattamenti di ILP (metodo ELISA), ha dimostrato livelli stabili di TNFα-1a, fino a 100 minuti dall'inizio della perfusione, senza che si verifichi un abbassamento della concentrazione attribuibile a una degradazione.

Stabilitá

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il medicinale deve essere conservato in frigorifero a 2-8°C. La soluzione ricostituita di Beromun è solo per singola somministrazione.

La formulazione non contiene conservanti. Una volta aperto il flaconcino, il contenuto deve essere utilizzato il più rapidamente possibile (nell'arco di 3 ore).

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Indicazioni per la manipolazione

Si raccomanda l'uso di guanti durante la ricostituzione e la manipolazione di Beromun.

Beromun contiene 1,07 mg di polvere di TNFα-1a per flaconcino, che corrisponde a un'eccedenza del 7%. Il liofilizzato deve essere sciolto in 5,3 ml di solvente (soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 0,9%).

Dopo la ricostituzione, la concentrazione è di 0,2 mg/ml di TNFα-1a.

Agitare dolcemente per ottenere una soluzione omogenea.

Prima della somministrazione, sottoporre la soluzione ricostituita a un'ispezione visiva per accertarsi che non sia presente particolato in sospensione. La soluzione deve essere trasparente, da incolore a giallo pallido, ed essere priva di particolato.

In caso di contatto della polvere liofilizzata o della soluzione ricostituita di Beromun con la pelle o le mucose, risciacquare abbondantemente con acqua.

Dopo l'utilizzo, il flaconcino (con o senza contenuto) nonché la soluzione di perfusione e tutto il materiale utilizzato devono essere smaltiti conformemente alle esigenze locali (secondo le direttive di manipolazione dei citostatici).

54'745 (Swissmedic)

Eumedica Pharmaceuticals AG, 4051 Basilea

Dicembre 2020