NINLARO caps 4 mg

Principi attivi

Ixazomib come ixazomib citrato.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: cellulosa microcristallina, magnesio stearato, talco.

Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172) rosso (Ninlaro 2,3 mg e 4,0 mg), giallo (Ninlaro 4,0 mg) e nero (Ninlaro 3,0 mg).

Inchiostro di stampa: gomma lacca, glicole propilenico, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172), ammoniaca soluzione 30%.

NINLARO 4 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene ixazomib citrato corrispondente a 4 mg di ixazomib.

NINLARO 3 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene ixazomib citrato corrispondente a 3 mg di ixazomib.

NINLARO 2,3 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene ixazomib citrato corrispondente a 2,3 mg di ixazomib.

Ogni capsula rigida di NINLARO 4 mg è una capsula di gelatina rigida, di colore arancione chiaro, misura 3, con impresso in inchiostro nero «Takeda» sulla testa e «4 mg» sul corpo.

Ogni capsula rigida di NINLARO 3 mg è una capsula di gelatina rigida, di colore grigio chiaro, misura 4, con impresso in inchiostro nero «Takeda» sulla testa e «3 mg» sul corpo.

Ogni capsula rigida di NINLARO 2,3 mg è una capsula di gelatina rigida, di colore rosa chiaro, misura 4, con impresso in inchiostro nero «Takeda» sulla testa e «2,3 mg» sul corpo.

NINLARO è indicato, in combinazione con lenalidomide e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo

• sottoposti ad almeno una precedente terapia e che presentano caratteristiche di alto rischio, oppure
• sottoposti ad almeno due precedenti terapie.

NINLARO non è raccomandato per la terapia di mantenimento del mieloma multiplo al di fuori di studi clinici controllati.

Vedere la rubrica «Proprietà/effetti».

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato sotto il controllo di medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo.

Posologia

NINLARO in combinazione con lenalidomide e desametasone

La dose iniziale raccomandata di NINLARO è di 4 mg (una capsula rigida) somministrati per via orale una volta alla settimana nei Giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di trattamento di 28 giorni.

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg somministrati una volta al giorno dal Giorno 1 al Giorno 21 di un ciclo di trattamento di 28 giorni.

La dose iniziale raccomandata di desametasone è di 40 mg somministrati nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di trattamento di 28 giorni.

Schema posologico: NINLARO in combinazione con lenalidomide e desametasone

+ assunzione del medicamento

Per ulteriori informazioni su lenalidomide e desametasone, si rimanda alla rispettiva informazione relativa al medicamento.

Prima di cominciare un nuovo ciclo di trattamento:

• La conta assoluta dei neutrofili deve essere ≥1'000/mm³
• La conta piastrinica deve essere ≥75'000/mm³
• Di norma le tossicità non ematologiche del paziente devono essere regredite, a giudizio del medico, alle condizioni basali o al grado ≤1.

Il trattamento deve proseguire fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.

Somministrazione ritardata della dose o dose dimenticata

Nel caso in cui una dose di NINLARO dovesse essere dimenticata o posticipata, la dose dovrà essere assunta soltanto se la successiva è prevista dopo ≥72 ore. Non assumere una dose dimenticata se mancano meno di 72 ore alla dose successiva programmata. Non assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata.

Se il paziente vomita dopo l'assunzione di una dose, non dovrà assumerla nuovamente, ma dovrà riprendere l'assunzione dall'orario della dose successiva.

Aggiustamenti della dose

Nella Tabella 1 sono riportati i livelli di riduzione della dose di NINLARO. Nella Tabella 2 sono riportate le linee guida per l'aggiustamento della dose.

Tabella 1: Livelli di riduzione della dose di NINLARO

* Dose iniziale di 3 mg in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) con necessità di dialisi.

Per le tossicità sovrapposte nelle forme di trombocitopenia, neutropenia e rash si raccomanda di alternare la modifica della dose tra NINLARO e lenalidomide. In presenza di queste tossicità, il primo livello di modifica della dose consiste nella sospensione o nella riduzione di lenalidomide. Per i livelli di riduzione della dose in presenza di queste tossicità, vedere l'informazione professionale di lenalidomide, rubrica «Posologia/impiego».

Tabella 2: Linee guida per l'aggiustamento della dose di NINLARO in combinazione con lenalidomide e desametasone

* In caso di ulteriori manifestazioni, alternare l'aggiustamento della dose tra lenalidomide e NINLARO

^† Classificazione basata sui criteri di tossicità dell'Istituto Nazionale dei Tumori degli Stati Uniti (CTCAE), versione 4.03

Terapie concomitanti

Valutare la possibilità di una profilassi antivirale nei pazienti trattati con ixazomib al fine di ridurre il rischio di riattivazione dell'herpes zoster. Nei pazienti sottoposti a profilassi antivirale in studi condotti con ixazomib, le infezioni da herpes zoster si sono manifestate più raramente rispetto ai pazienti non sottoposti a profilassi.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

In base ai risultati di un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione, nei pazienti di età superiore a 65 anni non è richiesto alcun aggiustamento della dose di NINLARO. In studi condotti con NINLARO non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età inferiore e superiore a 65 anni.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di NINLARO in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non è stata dimostrata. Non vi sono dati disponibili.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In base ai risultati di un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione, non è richiesto alcun aggiustamento della dose di NINLARO nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lieve (bilirubina totale ≤ al limite superiore di normalità (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) >ULN oppure bilirubina totale >1-1,5 x ULN e qualsiasi valore di AST). In base ai risultati di uno studio di farmacocinetica (vedere la rubrica «Farmacocinetica»), nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati (bilirubina totale >1,5-3 x ULN) o gravi (bilirubina totale >3 x ULN) si raccomanda una dose iniziale inferiore (3 mg).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In base ai risultati di un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione, nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati (clearance della creatinina ≥30 ml/min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose di NINLARO. In base ai risultati di uno studio di farmacocinetica, nei pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi (clearance della creatinina <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) con necessità di dialisi è raccomandata una dose iniziale inferiore (3 mg). NINLARO non è dializzabile e pertanto può essere somministrato indipendentemente dalle tempistiche secondo cui viene effettuata la dialisi (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Per le raccomandazioni posologiche in pazienti con disturbi della funzionalità renale, vedere anche l'Informazione professionale di lenalidomide.

Origine etnica

La sicurezza e l'efficacia di una dose iniziale di 4 mg di ixazomib in combinazione con lenalidomide e desametasone sono state dimostrate in uno studio clinico globale condotto con pazienti asiatici. Nei pazienti caucasici e asiatici si è osservata una coincidenza delle AUC di ixazomib; l'AUC media è tuttavia risultata superiore del 35% nei pazienti di origine asiatica. Si raccomanda un'attenta osservazione di questi pazienti. Vedere la rubrica «Aggiustamenti della dose».

Modo di somministrazione

Per via orale.

NINLARO deve essere assunto all'incirca alla stessa ora nei Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di trattamento, almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo i pasti (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). La capsula rigida va deglutita intera con un po' d'acqua, senza schiacciarla, masticarla o aprirla (vedere la rubrica «Altre indicazioni, indicazioni per la manipolazione»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Trombocitopenia

Con NINLARO sono stati segnalati casi di trombocitopenia (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»), con nadir delle piastrine in genere tra i giorni 14-21 di ogni ciclo di 28 giorni e ritorno ai valori basali entro l'inizio del ciclo successivo. La trombocitopenia non ha causato un aumento degli eventi emorragici o delle trasfusioni di piastrine.

Durante il trattamento con NINLARO è necessario monitorare la conta piastrinica almeno una volta al mese. Si raccomanda di valutare l'eventualità di un monitoraggio più frequente durante i primi tre cicli di trattamento, come indicato nell'Informazione professionale di lenalidomide. La trombocitopenia può essere controllata mediante aggiustamento della dose (vedere la rubrica «Posologia/impiego») e trasfusioni di piastrine secondo le linee guida cliniche standard.

Tossicità gastrointestinali

Con NINLARO sono stati segnalati casi di nausea, vomito e diarrea (vedere la rubrica «Effetti indesiderati») che hanno richiesto occasionalmente il ricorso ad antiemetici, antidiarroici e a terapie di supporto. In caso di sintomi gravi (grado 3-4), si raccomanda di procedere ad un aggiustamento della dose (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Neuropatia periferica

Nei pazienti trattati con NINLARO sono stati segnalati casi di neuropatia periferica (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare i pazienti per rilevare eventuali sintomi di neuropatia periferica. In pazienti con neuropatia periferica di nuova insorgenza o aggravamento di neuropatia periferica preesistente, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Edema periferico

Durante la terapia con NINLARO sono stati segnalati casi di edema periferico (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di ricercare le cause soggiacenti e ricorrere a terapie di supporto, ove necessario. In caso di insorgenza di sintomi di grado 3 o 4, si raccomanda di aggiustare la dose di desametasone in base alla relativa Informazione professionale e/o di aggiustare la dose di NINLARO secondo le relative informazioni di prescrizione (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni cutanee

Con NINLARO sono stati segnalati casi di rash (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Il rash deve essere trattato con terapia di supporto o, se di grado 2 o superiore, con un aggiustamento della dose (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). Con NINLARO sono stati anche segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica, inclusi casi fatali (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). NINLARO deve essere interrotto in caso di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica.

Gravidanza

In base al suo meccanismo d'azione e ai dati risultanti da studi sugli animali, ixazomib può avere effetti dannosi sul feto se somministrato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono pertanto evitare di avviare una gravidanza durante il trattamento con ixazomib. Qualora ixazomib sia utilizzato in gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante la terapia con ixazomib, è necessario che sia informata dei potenziali rischi esistenti per il feto. Le donne in età fertile devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia con ixazomib e per i 90 giorni successivi all'assunzione dell'ultima dose. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono adottare in aggiunta un metodo contraccettivo di barriera. (Vedere le rubriche «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Potenti induttori del CYP3A

I potenti induttori possono ridurre l'efficacia di NINLARO. Si raccomanda pertanto di evitare l'impiego concomitante di potenti induttori del CYP3A, quali carbamazepina, fenitoina, rifampicina e iperico (Hypericum perforatum) (vedere le rubriche «Interazioni» e «Farmacocinetica»). Se la somministrazione concomitante di un potente induttore del CYP3A non può essere evitata, si raccomanda lo stretto monitoraggio del paziente per confermare il controllo adeguato della malattia.

Potenti induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A e NINLARO non è raccomandata. La somministrazione concomitante di NINLARO e rifampicina ha ridotto la C_max di ixazomib del 54% e l'AUC del 74%.

Potenti inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante di NINLARO e claritromicina non ha provocato alterazioni clinicamente significative dell'esposizione sistemica di ixazomib. La C_max di ixazomib è diminuita del 4% e l'AUC è aumentata dell'11%. In uno studio separato condotto con chetoconazolo, nel quale si è utilizzato un disegno a sequenza fissa, sono stati determinati valori più elevati di esposizione a ixazomib in caso di somministrazione concomitante di chetoconazolo nel secondo periodo. L'azione effettiva di chetoconazolo non è stata valutata poiché è stata falsata da un effetto di periodo. Per tali motivi, si richiede prudenza in caso di somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A e NINLARO.

NINLARO può invece essere somministrato in concomitanza con claritromicina senza aggiustamento della dose.

Potenti inibitori del CYP1A2

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di NINLARO in caso di somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP1A2. La somministrazione concomitante di NINLARO e potenti inibitori del CYP1A2 non ha provocato alterazioni clinicamente significative dell'esposizione sistemica a ixazomib, in base ai risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Azione di NINLARO su altri medicamenti

Non si ritiene che NINLARO dia luogo a interazioni tra medicamenti per effetto dell'inibizione o dell'induzione dei CYP.

Ixazomib non è un inibitore reversibile o tempo-dipendente dei CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5. Ixazomib non ha indotto l'attività enzimatica di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5, né la corrispondente concentrazione di proteine immunoreattive.

Interazioni basate su proteine di trasporto

Non si ritiene che NINLARO dia luogo a interazioni tra medicamenti mediate da proteine di trasporto. Ixazomib è un substrato a bassa affinità di P-gp. Ixazomib non è un substrato di BCRP, MRP2 o delle OATP epatiche. Ixazomib non è un inibitore di P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, del trasportatore cationico organico (OCT)2 o dei trasportatori anionici organici (OAT)1, OAT3, MATE1 o MATE2-K.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uomo riguardanti il potenziale effetto di ixazomib sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o sullo sviluppo del feto. Studi sugli animali riguardanti lo sviluppo embriofetale hanno tuttavia mostrato che ixazomib ha un effetto potenzialmente letale sull'embrione o sul feto (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

NINLARO non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Le pazienti in età fertile e i pazienti in grado di procreare devono utilizzare metodi anticoncezionali efficaci durante il trattamento e per i 90 giorni successivi alla terapia.

Quando ixazomib viene somministrato in combinazione con desametasone, noto per essere un induttore debole-moderato del CYP3A4, o con altri enzimi e altre proteine di trasporto, è necessario prendere in considerazione il rischio di una riduzione dell'efficacia della contraccezione orale. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali orali devono adottare in aggiunta un metodo contraccettivo di barriera.

Allattamento

Non è noto se NINLARO o suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Non è possibile escludere rischi per il neonato/lattante.

Si consiglia pertanto di ponderare il beneficio dell'allattamento per il bambino a fronte del beneficio della terapia per la madre e decidere di conseguenza se interrompere l'allattamento oppure sospendere e/o rinunciare al trattamento con NINLARO.

Non sono disponibili dati riguardanti gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'impiego di macchine.

Sintesi del profilo di sicurezza

La popolazione di sicurezza dello studio clinico di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha incluso 720 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e/o refrattario, trattati con NINLARO in combinazione con lenalidomide e desametasone (regime con NINLARO; N=361) oppure con placebo in combinazione con lenalidomide e desametasone (regime con placebo; N=359).

Gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza (≥20%) nel regime con NINLARO sono stati diarrea, trombocitopenia, stipsi, neuropatia periferica, nausea, infezioni delle vie aeree superiori, edema periferico, mal di schiena, rash, vomito e bronchite. Gli effetti indesiderati gravi segnalati in ≥2% dei pazienti hanno incluso diarrea (3%), trombocitopenia (2%) e bronchite (2%).

Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica ed elencati in base alle categorie di frequenza. La frequenza è stata definita come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati in pazienti trattati con NINLARO in combinazione con lenalidomide e desametasone (tutti i gradi di gravità, grado 3 e grado 4).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune (tutti i gradi): infezioni delle vie aeree superiori (27%), bronchite (22%).

Comune (tutti i gradi): herpes zoster.

Comune (grado 3): infezione delle vie aeree superiori, bronchite.

Non comune (grado 3): herpes zoster.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune (tutti i gradi): trombocitopenia* (37%).

Molto comune (grado 3): trombocitopenia* (13%).

Comune (grado 4): trombocitopenia*.

Disturbi del sistema immunitario

Raro (tutti i gradi): reazione anafilattica^†.

Molto raro (grado 3): reazione anafilattica^†.

Molto raro (grado 4): reazione anafilattica^†.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune (tutti i gradi): neuropatia periferica* (32%).

Comune (grado 3): neuropatia periferica*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune (tutti i gradi): diarrea (52%), stipsi (35%), nausea (32%), vomito (26%).

Molto comune (grado 3): diarrea (10%).

Comune (grado 3): nausea, vomito.

Non comune (grado 3): stipsi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune (tutti i gradi): rash* (27%).

Comune (grado 3): rash*.

Raro (tutti i gradi): sindrome di Stevens-Johnson^†, necrolisi epidermica tossica ^†, angioedema^†.

Raro (grado 3): sindrome di Stevens-Johnson, angioedema^†.

Raro (grado 4): necrolisi epidermica tossica ^†.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune (tutti i gradi): mal di schiena (27%).

Non comune (grado 3): mal di schiena.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune (tutti i gradi): edema periferico (27%).

Comune (grado 3): edema periferico.

* Il termine descrive un raggruppamento di termini preferiti.

^† Segnalati al di fuori dello studio di fase 3.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Rash

Si sono verificati casi di rash nel 27% dei pazienti sottoposti a regime con NINLARO. La maggior parte dei casi di rash sono stati di grado 1 o di grado 2. Un rash di grado 3 è stato osservato nel 3% dei pazienti nel regime con NINLARO. Non sono stati osservati casi di rash di grado 4. Reazioni indesiderate gravi correlate a rash sono state osservate in <1% dei pazienti sottoposti a regime con NINLARO. La forma di rash più comune osservata è stata esantema di tipo maculo-papulare ed esantema maculare. L'insorgenza di rash ha comportato l'interruzione di uno o più dei tre medicamenti in <1% dei pazienti.

Al di fuori dello studio di fase 3 è stato raramente osservato il seguente evento indesiderato grave per il quale non è stata indicata la correlazione causale: dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet). Con NINLARO sono stati raramente osservati casi di sindrome di Stevens-Johnson, uno dei quali fatale.

In caso di trattamento con lenalidomide e desametasone sono stati osservati eventi a carico della cute.

Neuropatia periferica

La maggior parte delle reazioni indesiderate relative a neuropatia periferica è stata di grado 1 (18% nel regime con NINLARO e 16% nel regime con placebo) e di grado 2 (11% nel regime con NINLARO e 6% nel regime con placebo). Sono state osservate reazioni indesiderate di grado 3 relative a neuropatia periferica nel 2% dei soggetti sottoposti a entrambi i regimi; non sono stati osservati eventi di grado 4 o effetti indesiderati gravi.

La reazione segnalata con maggiore frequenza è stata la neuropatia periferica sensoriale (24% nel regime con NINLARO e 17% nel regime con placebo). Occasionalmente (<1%) sono stati osservati casi di neuropatia periferica motoria con entrambi i regimi. La neuropatia periferica ha comportato l'interruzione di uno o più dei tre medicamenti nel 4% dei pazienti nel regime con NINLARO e in <1% dei pazienti nel regime con placebo.

Trombocitopenia

Durante il trattamento, il 2% dei pazienti sia nel regime con NINLARO sia nel regime con placebo hanno mostrato una conta piastrinica ≤10'000/mm³. Meno dell'1% dei pazienti ha presentato una conta piastrinica ≤5'000/mm³ durante il trattamento con entrambi i regimi. La presenza di trombocitopenia ha comportato l'interruzione di uno o più dei tre medicamenti nel 2% dei pazienti nel regime con NINLARO e nel 3% dei pazienti nel regime con placebo.

Tossicità gastrointestinali

La presenza di diarrea ha comportato l'interruzione di uno o più dei tre medicamenti nel 3% dei pazienti nel regime con NINLARO e nel 2% dei pazienti nel regime con placebo.

Edema periferico

Sono stati segnalati casi di edema periferico nel 27% dei pazienti nel regime con NINLARO e nel 21% dei pazienti nel regime con placebo. La maggior parte delle reazioni indesiderate sotto forma di edema periferico è stata di grado 1 (17% nel gruppo NINLARO e 14% nel regime con placebo) e di grado 2 (7% nel regime con NINLARO e 6% nel regime con placebo).

Sono stati segnalati casi di edema periferico di grado 3 nel 2% dei pazienti nel regime con NINLARO e nell'1% dei pazienti nel regime con placebo. Non sono stati segnalati casi di edema periferico di grado 4. La presenza di edema periferico ha comportato l'interruzione di uno o più dei tre medicamenti in <1% di entrambi i regimi.

Altri effetti indesiderati

Al di fuori dello studio di fase 3 sono stati raramente osservati i seguenti eventi indesiderati gravi per i quali non è stata indicata la correlazione causale: mielite trasversa, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, sindrome da lisi tumorale e porpora trombotica trombocitopenica.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Sono elencati qui di seguito gli effetti indesiderati clinicamente significativi non descritti nella sezione precedente.

Microangiopatia trombotica

In pazienti che hanno ricevuto ixazomib sono stati riportati casi di microangiopatia trombotica (TMA), inclusa porpora trombotica trombocitopenica (TTP). Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Si deve monitorare l'eventuale insorgenza di segni e sintomi di TMA. Se si sospetta una diagnosi di TMA, interrompere il trattamento con ixazomib e valutare i pazienti per una possibile TMA. Se viene esclusa la diagnosi di TMA, è possibile riprendere il trattamento con ixazomib. Non è noto se è sicuro riprendere la terapia con ixazomib in pazienti che hanno manifestato TMA in precedenza.

Epatotossicità

Con ixazomib sono stati segnalati casi non comuni di danno epatico da medicamenti (Drug-induced liver injury), danno epatocellulare, steatosi epatica, colestasi epatica ed epatotossicità (vedere «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare con regolarità i livelli degli enzimi epatici e adattare la dose in presenza di sintomi di Grado 3 o 4 (vedere «Posologia/impiego»).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

In pazienti trattati con ixazomib si è verificata la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, che si può manifestare con crisi epilettiche, ipertensione arteriosa, cefalea, alterazioni della coscienza e disturbi del visus. Per confermare la diagnosi, si utilizza la tomografia cerebrale, di preferenza la risonanza magnetica nucleare. Sospendere ixazomib nei pazienti che sviluppano PRES.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio in pazienti che hanno assunto NINLARO. I sintomi del sovradosaggio sono generalmente in linea con i rischi noti associati a NINLARO (vedere «Effetti indesiderati»). Casi segnalati di sovradosaggio accidentale sono stati posti in relazione ad eventi indesiderati seri, quali grave nausea, polmonite da aspirazione, insufficienza multiorgano e morte.

Non sono noti antidoti specifici in caso di sovradosaggio di NINLARO. In caso di sovradosaggio, tenere sotto stretta osservazione il paziente per la comparsa di reazioni indesiderate e fornire adeguate terapie di supporto.

Il personale medico deve istruire i pazienti e il personale infermieristico della necessità di assumere soltanto una dose alla volta di NINLARO e soltanto nell'intervallo prescritto (una capsula rigida una volta alla settimana nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni). L'importanza di seguire attentamente tutte le istruzioni posologiche deve essere discussa con i pazienti che iniziano il trattamento.

Codice ATC

L01XG03

Meccanismo d'azione

Il profarmaco ixazomib citrato è un principio attivo che, in condizioni fisiologiche, si idrolizza rapidamente trasformandosi nella forma biologicamente attiva, ixazomib. La denominazione chimica di ixazomib citrato è 1,3,2-dioxaborolano-4,4-diacetato, 2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-diclorobenzoil)amino]acetil]amino]-3-metilbutil]-5-oxo.

Ixazomib è un inibitore del proteasoma orale, altamente selettivo e reversibile. Ixazomib si lega in maniera preferenziale alla sub-unità beta 5 del proteasoma 20S, inibendone l'attività chimotripsino-simile.

Ixazomib ha indotto l'apoptosi in singole tipologie di cellule tumorali in vitro. Ixazomib ha dimostrato citotossicità in vitro su cellule mielomatose di pazienti in recidiva dopo numerose precedenti terapie, tra cui bortezomib, lenalidomide e desametasone. La combinazione di ixazomib e lenalidomide ha dimostrato un effetto citotossico sinergico su svariate linee cellulari di mieloma multiplo. In vivo, ixazomib ha dimostrato di possedere attività antitumorale in vari modelli di xenotrapianto tumorale, compresi modelli di mieloma multiplo.

Ixazomib altera anche il microambiente del midollo osseo. In vitro, ixazomib ha inibito la proliferazione di cellule del mieloma multiplo in coltura combinata con cellule stromali di midollo osseo. Ixazomib ha mostrato un effetto antiangiogenico in un test di formazione di capillari in vitro. Ixazomib ha promosso in vitro la genesi e l'attività degli osteoblasti ed ha inibito la genesi e l'assorbimento degli osteoclasti. Ixazomib ha inoltre prevenuto la perdita ossea in un modello murino in vivo di mieloma multiplo.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Dai risultati di un'analisi farmacocinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti da 245 pazienti, ixazomib non ha prolungato l'intervallo QTc a esposizioni clinicamente rilevanti. Alla dose di 4 mg, la variazione media del QTcF rispetto al basale è stata calcolata a 0,07 ms (IC al 90%; -0,22, 0,36) in base ad un'analisi basata su modelli.

L'impossibilità di evidenziare un rapporto tra la concentrazione di ixazomib e l'intervallo RR indica l'assenza di effetti clinicamente significativi di NINLARO sulla frequenza cardiaca.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di NINLARO in combinazione con lenalidomide e desametasone sono state valutate in uno studio di superiorità di fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto su pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e/o refrattario e sottoposti ad almeno una precedente terapia.

In totale, 722 pazienti (popolazione intent-to-treat [ITT]) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere una combinazione di NINLARO, lenalidomide e desametasone (N=360; regime con NINLARO) oppure placebo, lenalidomide e desametasone (N=362; regime con placebo) fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di precedenti linee terapeutiche (1 rispetto a 2 o 3), al Sistema di Stadiazione Internazionale del mieloma (ISS) (stadio I o II rispetto a III) e precedenti terapie con un inibitore del proteasoma (esposto o naïve).

Nello studio sono stati arruolati pazienti con mieloma multiplo misurabile attraverso la paraproteina presente nel siero o nelle urine o mediante determinazione delle catene leggere libere, pazienti la cui malattia era refrattaria, inclusi pazienti con refrattarietà primaria (ossia nessun tipo di risposta a precedenti terapie), nei quali si era verificata una recidiva in seguito a un precedente trattamento o nei quali si era verificata una recidiva e la cui malattia era refrattaria a tutte le precedenti terapie.

Sono stati inclusi anche i pazienti che avevano cambiato terapia prima della progressione della malattia, nonché i pazienti con malattie cardiovascolari sotto controllo. Dallo studio di fase 3 sono stati esclusi i pazienti refrattari alla lenalidomide o agli inibitori del proteasoma e i pazienti sottoposti a più di tre precedenti terapie. Poiché i dati disponibili per questi pazienti sono limitati, si raccomanda un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici prima di iniziare il trattamento con NINLARO.

Per tutti i pazienti in entrambi i gruppi di trattamento è stata raccomandata una profilassi antitrombotica, secondo quanto previsto dall'informazione relativa alla lenalidomide. Ai pazienti sono stati somministrati, come profilassi e/o per la gestione dei sintomi, altri medicamenti concomitanti come antiemetici, antivirali e antistaminici, a discrezione del medico.

I pazienti hanno assunto una dose di NINLARO 4 mg o di placebo nei Giorni 1, 8 e 15 insieme a lenalidomide (25 mg) dal Giorno 1 al Giorno 21 e desametasone (40 mg) nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di 28 giorni. Ai pazienti con disturbi della funzionalità renale è stata somministrata una dose iniziale di lenalidomide secondo quanto previsto dalla corrispondente informazione relativa al medicamento. Il trattamento è stato proseguito fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.

I dati anagrafici basali e le caratteristiche della malattia sono stati bilanciati e confrontabili tra i due gruppi di studio. L'età mediana era di 66 anni (intervallo di 38-91 anni); il 58% dei pazienti aveva più di 65 anni. Il 57% dei pazienti era di genere maschile. L'85% della popolazione di studio era caucasica, il 9% asiatica e il 2% nera. Il 93% dei pazienti presentava un performance status ECOG di 0‑1 e il 12% uno stadio di malattia al basale III ISS (N=90). Il 25% dei pazienti aveva una clearance della creatinina <60 ml/min. Il 23% dei pazienti era affetto da mieloma delle catene leggere e nel 12% dei casi la malattia era evidenziabile solo mediante dosaggio delle catene leggere libere. Il 43% della popolazione totale (N=309) era rappresentato da pazienti con rischio citogenetico aumentato (alto rischio [del(17), t(4;14), t(14;16)] o amplificazione 1q [1q21]). Il 19% dei pazienti (N=137) presentava anomalie citogenetiche ad alto rischio e il 10% (N=69) la delezione del(17). In precedenza i pazienti avevano ricevuto da una a tre linee terapeutiche (mediana: 1), inclusi trattamenti precoci con bortezomib (69%), carfilzomib (<1%), talidomide (45%), lenalidomide (12%) e melfalan (81%). Il 57% dei pazienti era stato già sottoposto a trapianto di cellule staminali. Il 77% dei pazienti era in recidiva dopo essere stato sottoposto alle precedenti terapie, mentre l'11% era refrattario alle precedenti linee terapeutiche. La condizione di refrattarietà primaria (cioè malattia stabile o progressione di malattia come migliore risposta in tutte le precedenti linee terapeutiche) è stata documentata nel 6% dei pazienti.

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base al consenso dell'International Myeloma Working Group (IMWG) del 2011 riguardante criteri di risposta uniformi, e valutato da un comitato di esperti indipendente (IRC) in cieco, basandosi sui risultati ottenuti dal laboratorio centrale. La risposta è stata valutata ogni 4 settimane, fino a progressione della malattia.

All'analisi primaria e conclusiva della verifica statistica (durata mediana del follow-up: 14,7 mesi, con mediana di 13 cicli) sono stati riscontrati risultati significativamente migliori per il regime di trattamento con NINLARO, con un aumento della PFS mediana di circa 6 mesi. Nel regime con NINLARO si sono verificati 129 (36%) eventi di PFS, nel regime con placebo 157 (43%). Nel regime con NINLARO la PFS mediana è stata di 20,6 mesi, nel regime con placebo di 14,7 mesi (HR=0,74 [IC al 95% (0,587, 0,939)], valore p=0,012).

Nota: il rapporto di rischio (hazard ratio, HR) si basa su un modello di regressione a rischi proporzionali di Cox stratificato; un rapporto di rischio inferiore a 1 indica una superiorità della terapia con NINLARO. Il valore p si basa sul log-rank test stratificato.

Il miglioramento della PFS nel regime con NINLARO è stato confermato dai miglioramenti del tasso di risposta globale.

È stata eseguita un'analisi ad interim programmata della sopravvivenza globale (OS) dopo un follow-up mediano di 23 mesi con il 35% del numero di decessi richiesto per l'analisi della OS finale nella popolazione ITT. I decessi registrati sono stati 81 nel braccio di NINLARO e 90 nel braccio del placebo. In nessuno dei due bracci di trattamento è stata raggiunta la OS mediana. Contemporaneamente è stata condotta un'analisi esplorativa non inferenziale della PFS. La PFS mediana stimata nella popolazione ITT è stata di 20 mesi nel braccio di NINLARO e di 15,9 mesi nel braccio del placebo (HR=0,82 [IC al 95% (0,67, 1,0)]).

All'analisi della OS finale, condotta dopo un follow-up mediano di circa 85 mesi, la OS mediana nella popolazione ITT è stata di 53,6 mesi per i pazienti nel regime con NINLARO e 51,6 mesi per i pazienti nel regime con placebo (HR=0,94 [IC al 95% (0,78, 1,13)]).

All'analisi ad interim della OS, nel sottogruppo dei pazienti ad alto rischio il cui mieloma multiplo è stato esaminato a livello centrale in un laboratorio certificato CLIA per la presenza di una delezione del cromosoma 17 (del[17]), tra i pazienti con del(17) si è verificato un numero di decessi inferiore nel braccio di NINLARO (11,1%) rispetto al braccio del placebo (27,3%). All'analisi della OS finale, la OS mediana in questa sottopopolazione è stata di 42,2 mesi per i pazienti nel regime con NINLARO e di 29,4 mesi per i pazienti nel regime con placebo (HR=0,92 [IC al 95% (0,52, 1,63)]).

Nei pazienti ad alto rischio citogenetico, la OS mediana osservata all'analisi finale è stata di 46,9 mesi per il regime con NINLARO e di 30,9 mesi per il regime con placebo (HR=0,87 [IC al 95% (0,58, 1,31)]); nei pazienti con rischio citogenetico aumentato, la OS mediana è stata di 44,6 mesi per il regime con NINLARO e di 33,4 mesi per il regime con placebo (HR=0,86 [IC al 95% (0,66, 1,12)]).

Poiché il mieloma multiplo è una malattia eterogenea, i benefici della terapia possono variare tra i diversi sottogruppi (vedere la Figura 1).

Figura 1: Forest plot della sopravvivenza libera da progressione in sottogruppi

Popolazione indicata

È stata condotta un'analisi per la determinazione dei risultati clinici di efficacia sulla scorta di determinate caratteristiche di rischio citogenetico e stratificato clinicamente sfavorevoli. Nella popolazione ITT è stato osservato un miglioramento più marcato dei risultati di efficacia nel 70% dei pazienti (N=505, «popolazione indicata») che erano stati sottoposti ad almeno una precedente terapia e mostravano caratteristiche di alto rischio (definito come rischio citogenetico aumentato [alto rischio (del[17], t[4;14], t[14;16]) o 1q21] o stadio di malattia III ISS) oppure erano stati sottoposti ad almeno due precedenti terapie. All'analisi primaria sono stati riscontrati 98 (39%) eventi di PFS nel braccio di NINLARO e 122 (49%) eventi di PFS nel braccio del placebo. Nel braccio di NINLARO la PFS mediana è stata di 18,4 mesi, nel braccio del placebo di 12,2 mesi (HR=0,681 [IC al 95% (0,520, 0,892)], valore p=0,005).

Il miglioramento della PFS nel braccio di NINLARO è stato confermato dai miglioramenti del tasso di risposta globale osservato nella popolazione indicata.

Alla data dell'analisi ad interim programmata riguardante l'OS, nella popolazione indicata i decessi registrati sono stati 58 nel braccio di NINLARO e 76 nel braccio del placebo. La OS mediana non è stata raggiunta nel braccio di NINLARO, mentre è stata pari a 30,9 mesi nel braccio del placebo (HR=0,706 [IC al 95% (0,499, 0,997)]). I risultati dell'analisi esplorativa non inferenziale della PFS hanno evidenziato una PFS mediana stimata nella popolazione indicata di 19,1 mesi nel braccio di NINLARO e di 12,6 mesi nel braccio del placebo (HR=0,728 [IC al 95% (0,573, 0,924)]). Tali risultati coincidono con la conclusione dell'analisi primaria della PFS, secondo la quale esiste un effetto positivo del trattamento.

Al momento dell'analisi finale dell'OS, nella popolazione indicata sono stati registrati 181 decessi per il regime con NINLARO e 179 decessi per il regime con placebo. La OS mediana è stata di 50,4 mesi per il regime con NINLARO e di 42,0 mesi per il regime con placebo (HR=0,912 [IC al 95% (0,74, 1,125)]).

Pazienti pediatrici

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con NINLARO in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere le rubriche «Posologia/impiego, Bambini e adolescenti»).

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il picco di concentrazione plasmatica di ixazomib è stato raggiunto circa un'ora dopo l'assunzione. La biodisponibilità assoluta media è del 58%. L'AUC di ixazomib aumenta in modo proporzionale alla dose per valori compresi tra 0,2 mg e 10,6 mg.

La somministrazione insieme ad un pasto ad alto contenuto lipidico riduce l'AUC di ixazomib del 28% rispetto alla somministrazione a digiuno (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Ixazomib si lega per il 99% alle proteine plasmatiche e viene distribuito all'interno degli eritrociti con un rapporto tra AUC sangue-plasma pari a 10. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è 543 l.

Metabolismo

Dati non disponibili.

Eliminazione

Ixazomib mostra un profilo di eliminazione multi-esponenziale. In base a un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione, la clearance (CL) sistemica era di circa 1,86 l/h, con una variabilità interindividuale del 44%. L'emivita delle fasi (terminali) alfa, beta e gamma del profilo farmacocinetico era 0,272 ore, 17,8 ore e 9,5 giorni.

Con una somministrazione settimanale per via orale, il Giorno 15 è stato osservato un accumulo all'incirca doppio dell'AUC.

Biotrasformazione

In seguito a somministrazione orale di una dose radiomarcata, il 70% del materiale totale relativo al medicamento presente nel plasma era rappresentato da ixazomib. Ixazomib viene metabolizzato in diversi metaboliti deboronati, farmacologicamente inattivi ed escreti nell'urina. Si ritiene che il principale meccanismo di clearance di ixazomib sia la metabolizzazione ad opera di vari enzimi CYP e proteine non-CYP. A concentrazioni di ixazomib clinicamente rilevanti, gli studi in vitro con isoenzimi del citocromo P450 espressi da cDNA umano indicano che nessun isoenzima CYP specifico contribuisce in modo preponderante al metabolismo di ixazomib, e che le proteine non-CYP svolgono un ruolo nel metabolismo complessivo.

Escrezione

In seguito a somministrazione per via orale di una dose singola di ¹⁴C-ixazomib a cinque pazienti con tumore in stadio avanzato, il 62% della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine e il 22% nelle feci. La forma invariata di ixazomib rappresentava <3,5% della dose somministrata rintracciata nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di ixazomib è simile nei pazienti con funzionalità epatica normale e nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (bilirubina totale ≤ a ULN e AST >ULN oppure bilirubina totale >1-1,5 x ULN e qualsiasi valore di AST), secondo i risultati ottenuti da un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione.

La farmacocinetica di ixazomib è stata esaminata in pazienti con funzionalità epatica normale a una dose di 4 mg (N=12), nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (bilirubina totale >1,5-3 x ULN; N=13) a una dose di 2,3 mg o in caso di disturbo della funzionalità epatica grave (bilirubina totale >3 x ULN, N=18) a una dose di 1,5 mg. L'AUC dose-normalizzata della frazione non legata del medicamento è risultata del 27% superiore nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o grave, rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di ixazomib è simile nei pazienti con funzionalità renale normale e nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato (clearance della creatinina ≥30 ml/min), secondo i risultati ottenuti da un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione.

La farmacocinetica di ixazomib è stata studiata ad una dose di 3 mg nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥90 ml/min, N=18), nei pazienti con disturbo della funzionalità renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min, N=14) o nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) con necessità di dialisi (N=6). L'AUC della frazione non legata del medicamento è risultata del 38% superiore nei pazienti con disturbo della funzionalità renale grave o ESRD con necessità di dialisi, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Le concentrazioni pre- e post-dialisi misurate durante le sedute di emodialisi sono risultate simili, a indicare che ixazomib non è dializzabile (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Età, sesso

In base ai risultati di un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione, non sono stati riscontrati effetti clinicamente significativi dovuti a fattori quali età (23-91 anni), sesso o superficie corporea (1,2-2,7 m²) sulla clearance di ixazomib.

Cancerogenicità e mutagenicità

Ixazomib non ha mostrato attività mutagena in un test di mutazione batterica inversa (test di Ames), né attività clastogena in un test del micronucleo sul midollo osseo di topi. Ixazomib è risultato positivo in un test di clastogenicità in vitro su linfociti di sangue periferico umano. Tuttavia, ixazomib è risultato negativo in un comet assay, o saggio della cometa, eseguito in vivo sui topi, in cui è stata valutata la percentuale di DNA della coda (Tail DNA) nello stomaco e nel fegato. Le evidenze inducono pertanto a concludere che NINLARO non è correlato a rischio genotossico. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con NINLARO.

Sviluppo riproduttivo ed embriofetale

Studi sulla tossicità per lo sviluppo condotti su ratti e conigli non hanno evidenziato alcuna tossicità embriofetale diretta al di sotto di dosi di ixazomib tossiche per la madre. Studi per la determinazione della dose condotti su femmine gravide di ratto (0,6 mg/kg; 3,6 mg/m²) e di coniglio (1,0 mg/kg; 12 mg/m²) hanno evidenziato una riduzione del peso corporeo dei feti, una tendenza alla diminuzione della capacità di sopravvivenza fetale e/o un aumento di perdite post-impianto; questi risultati, tuttavia, non sono stati riprodotti in modo inequivocabile negli studi definitivi e sono stati osservati unicamente in caso di dosi tossiche per la madre (dosi che hanno determinato una riduzione del peso corporeo e/o dell'assunzione di cibo). Nello studio definitivo condotto su conigli, con dosi ≥0,3 mg/kg (3,6 mg/m²) sono state osservate in misura maggiore alterazioni/anomalie a carico dello scheletro fetale (vertebre inferiori, numero di vertebre lombari e coste soprannumerarie complete), ugualmente correlabili a tossicità materna. In caso di dosi tossiche anche per la madre, ixazomib deve essere definito embriofetotossico. Una dose di 0,1 mg/kg (1,2 mg/m²) non ha determinato tossicità materna o ha indotto effetti embriofetali.

Non sono stati condotti studi con ixazomib sulla fertilità e sullo sviluppo nelle prime fasi embrionali, né studi di tossicità pre- e post-natale. È tuttavia stata eseguita una valutazione dei tessuti riproduttivi negli studi di tossicità generale. In studi di durata fino a sei mesi condotti su ratti e fino a nove mesi condotti su cani, non sono emersi effetti dovuti al trattamento con ixazomib sugli organi riproduttivi maschili o femminili.

Proprietà tossicologiche e/o farmacologiche negli animali

In studi di tossicità generale con cicli multipli condotti su ratti e cani, i principali organi bersaglio sono stati il tratto gastrointestinale (tratto GI), i tessuti linfatici e il sistema nervoso. I referti gastrointestinali hanno incluso vomito e/o diarrea, un aumento dei leucociti e alterazioni microscopiche (infiammazione, iperplasia epiteliale, infiltrazione neutrofila, necrosi a singole cellule e erosione/ulcerazione). La tossicità a carico del sistema linfatico è stata contrassegnata da deplezione/necrosi linfoide (incluso midollo osseo), infiltrazione neutrofila e necrosi a singole cellule. Effetti sul sistema nervoso si sono manifestati prevalentemente nei cani a dosi ≥0,1 mg/kg (2 mg/m²) e hanno incluso risultati microscopici di degenerazione neuronale da minima a lieve dei gangli simpatici, spinali, autonomici periferici (ghiandola salivare) e dei gangli degli organi bersaglio, e minima degenerazione assonale secondaria dei nervi periferici e del tratto ascendente delle colonne posteriori del midollo osseo (neurotossicità). In uno studio della durata di nove mesi (10 cicli) condotto su cani, con una posologia che riproduceva il regime clinico (ciclo di 28 giorni), sono stati osservati effetti neuronali microscopici, generalmente trascurabili e solo a dosi di 0,2 mg/kg (4 mg/m²; AUC168 1940 h*ng/ml). Dopo l'interruzione del trattamento, la maggioranza dei referti relativi agli organi bersaglio ha dimostrato un recupero da parziale a totale, ad eccezione dei referti neuronali dei gangli spinali lombari e della colonna dorsale. L'assenza di degenerazione neuronale progressiva nei gangli periferici e la presenza di sole alterazioni periferiche secondarie delle fibre nervose e degli assoni indicano l'assenza di tossicità persistente.

Secondo studi sugli animali, ixazomib non attraversa la barriera ematoencefalica. Gli studi preclinici e le indagini farmacologiche di sicurezza in vitro (sui canali hERG) e in vivo non hanno evidenziato effetti dovuti a ixazomib sulle funzioni cardiocircolatorie.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare al riparo dall'umidità. Non congelare.

Prelevare la capsula rigida solo immediatamente prima dell'uso.

Indicazioni per la manipolazione

NINLARO è citotossico. Le capsule rigide non devono essere aperte né spezzate. Evitare il contatto diretto con il contenuto della capsula. In caso di rottura della capsula rigida, evitare di sollevare la polvere durante la pulizia. In caso di contatto, lavare accuratamente con acqua e sapone.

I medicamenti non utilizzati o i rifiuti derivati da tali medicamenti devono essere smaltiti in conformità con le normative locali vigenti.

65959 (Swissmedic).

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Febbraio 2024