TENOFOVIR Sandoz cpr pell 245 mg

Principi attivi

Tenofovir disoproxilum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo

Cellulosum microcristallinum, *lactosum monohydricum, amylum pregelificatum, crospovidonum (typum B), magnesii stearas.

Rivestimento

Opadry white (corresp. HPMC 2910/hypromellosum, titanii dioxidum (E171), macrogolum/PEG 400, polysorbatum 80).

*Lactosum monohydricum:

1 compressa rivestita con film da 245 mg contiene 232,0 mg di lattosio monoidrato.

Compresse rivestite con film da 245 mg di tenofovir disoproxil.

Infezione da HIV-1

Ténofovir Sandoz è indicato, in combinazione con emtricitabina o lamivudina e un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa (NNRTI) o un inibitore della proteasi, per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 naïve agli antiretrovirali di età superiore ai 18 anni.

Ténofovir Sandoz non deve essere utilizzato come costituente di una triplice combinazione di inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa (NRTIs). Per altre combinazioni di medicamenti antiretrovirali sconsigliate: cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni».

Ténofovir Sandoz è indicato in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali in pazienti con infezione da HIV-1 di età superiore ai 18 anni che abbiano presentato un fallimento virologico della terapia antiretrovirale combinata (ART). Il beneficio di tenofovir disoproxil per il trattamento di un'infezione da HIV-1 è stato dimostrato in studi di intensificazione, nei quali tenofovir disoproxil è stato somministrato in aggiunta a una ART in corso. La maggioranza dei pazienti era stata precedentemente sottoposta a una triplice terapia combinata contro l'HIV e aveva mostrato un precoce fallimento virologico (< 10'000 copie di RNA dell'HIV/ml), e la maggior parte dei pazienti presentava < 5000 copie di RNA dell'HIV/ml. Al momento attuale, non è noto il beneficio di tenofovir disoproxil nei pazienti con più di 10'000 copie di RNA dell'HIV/ml.

Nel decidere un nuovo schema di trattamento per i pazienti con infezione da HIV-1 nei quali sia fallita una terapia antiretrovirale, devono essere attentamente considerati i modelli di mutazione dei diversi medicamenti e le terapie pregresse nei singoli pazienti. Può essere utile, se disponibile, un test di resistenza.

Infezione da epatite B

Ténofovir Sandoz è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica in adulti con:

• patologia epatica compensata con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici persistentemente elevati di alanina aminotransferasi (ALT) ed evidenza istologica di un'infiammazione attiva e/o di fibrosi (cfr. «Proprietà/effetti», «Dati relativi all'HBV», «Efficacia clinica»).
• patologia epatica scompensata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti», «Dati relativi all'HBV», «Efficacia clinica»).

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV e/o dell'epatite B cronica.

Adulti

La dose raccomandata di Ténofovir Sandoz per il trattamento dell'HIV o dell'epatite B cronica è di 245 mg di tenofovir disoproxil (1 compressa rivestita con film) una volta al giorno durante un pasto.

Durata della terapia

Epatite B cronica: la durata ottimale della terapia non è nota. Un'interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi:

• Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento dovrebbe essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e di DNA dell'HBV con rilevazione di anticorpi anti-HBe) o fino a sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Dopo l'interruzione del trattamento, i livelli sierici di ALT e del DNA dell'HBV devono essere monitorati regolarmente, per rilevare recidive virologiche tardive.
• Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento dovrebbe essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o fino a una comprovata perdita di efficacia. In caso di trattamento prolungato per oltre 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarità lo schema terapeutico, per assicurare che il trattamento scelto continui a essere adeguato al paziente.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica».

I dati basati su dosi singole in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato e severo hanno evidenziato un leggero aumento dell'AUC di tenofovir proporzionale al grado di severità della compromissione epatica (disturbo della funzionalità epatica moderato +13%, disturbo della funzionalità epatica severo +34%).

Se Ténofovir Sandoz viene interrotto in pazienti con epatite B cronica, con o senza coinfezione da HIV, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Tenofovir viene eliminato per via renale e l'esposizione a tenofovir aumenta nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia di tenofovir disoproxil nei pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato e severo (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati. I dati sul profilo di sicurezza a lungo termine in caso di disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non sono stati valutati. Pertanto, nei pazienti con disturbo della funzionalità renale, Ténofovir Sandoz dovrebbe essere utilizzato solo se il potenziale beneficio del trattamento è superiore al potenziale rischio. Si raccomanda un aggiustamento dell'intervallo tra le dosi nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.

Disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min): dati limitati derivati da studi clinici depongono a favore di una singola somministrazione giornaliera di tenofovir disoproxil nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbo della funzionalità renale moderato (clearance della creatinina 30-49 ml/min): si raccomanda la somministrazione di 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 48 ore. Questa raccomandazione si basa sulla modellazione dei dati di farmacocinetica dopo dose singola di tenofovir disoproxil in soggetti senza infezione da HIV né da HBV con disturbi della funzionalità renale di diverso grado, ma non è stata confermata da dati derivati da studi clinici. Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale devono essere attentamente monitorate in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Disturbo della funzionalità renale severo (clearance della creatinina 10-29 ml/min): non è possibile un adeguato aggiustamento della dose a causa dell'assenza di dosaggi alternativi delle compresse. Pertanto, l'utilizzo in questi pazienti è sconsigliato. Se non esiste un'opzione terapeutica alternativa, è possibile utilizzare il seguente intervallo prolungato tra le dosi: 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 72–96 ore (somministrazione: due volte alla settimana). Questo adeguamento della somministrazione non si basa su dati derivati da studi clinici. Le simulazioni mostrano che il prolungamento dell'intervallo di somministrazione potrebbe non essere ottimale e determinare un aumento della tossicità e un'efficacia insufficiente. Pertanto, la risposta clinica e la funzionalità renale devono essere attentamente monitorate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti non dializzati (clearance della creatinina < 10 ml/min): non è stato possibile formulare raccomandazioni posologiche per i pazienti non dializzati con clearance della creatinina < 10 ml/min. Pertanto, l'utilizzo in questi pazienti è controindicato.

Pazienti dializzati: l'utilizzo di tenofovir in pazienti dializzati è controindicato.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati che consentano una raccomandazione posologica per pazienti di età superiore ai 65 anni. Poiché nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono spesso presenti disturbi della funzionalità renale, in questo gruppo di pazienti Ténofovir Sandoz dovrebbe essere utilizzato solo con particolare cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Ténofovir Sandoz in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate. Ténofovir Sandoz non deve essere utilizzato nei bambini o negli adolescenti fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati per questi gruppi d'età.

• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Insufficienza renale con clearance della creatinina < 10 ml/min.
• Pazienti dializzati.

Generale

Tenofovir disoproxil non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni. Poiché i pazienti anziani presentano con maggiore probabilità una ridotta funzionalità renale, occorre particolare cautela nel trattamento di questo gruppo di pazienti.

Il test degli anticorpi per l'HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV prima di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil (cfr. «Coinfezione da HIV-1 ed epatite B»).

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

• Ténofovir Sandoz non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti tenofovir disoproxil.
• Ténofovir Sandoz non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide (cfr. «Interazioni»).
• L'utilizzo concomitante di Ténofovir Sandoz e didanosina è sconsigliato. L'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina comporta un aumento pari al 40-60% dell'esposizione sistemica a didanosina, con possibile aumento del rischio di effetti indesiderati correlati alla didanosina (cfr. «Interazioni»). Sono stati rapportati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta letali L'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina 400 mg al giorno è stato associato a un calo significativo della conta delle cellule CD4, possibilmente dovuto a un'interazione intracellulare che ha determinato un aumento della didanosina fosforilata (ovvero attiva). Con didanosina a una dose ridotta a 250 mg, utilizzata in concomitanza con tenofovir disoproxil, per diverse combinazioni studiate per il trattamento dell'infezione da HIV 1 è stato riferito un alto tasso di fallimento virologico (cfr. anche «Triplice terapia con NRTI o terapia con NNRTI»).

Triplice terapia con NRTI o con NNRTI

In combinazioni di tenofovir disoproxil con lamivudina e abacavir, con lamivudina e didanosina, con didanosina ed efavirenz, così come con lamivudina e nevirapina, somministrate una volta al giorno, sono stati riferiti un alto tasso di fallimento virologico precoce e lo sviluppo precoce di resistenza in pazienti infetti da HIV. Queste combinazioni, così come le triplici combinazioni di NRTI in generale, che contengono tenofovir disoproxil, sono quindi sconsigliate.

Tenofovir disoproxil non è stato studiato in pazienti con infezione da HIV già sottoposti a terapia con antiretrovirali con completo fallimento dei regimi terapeutici precedenti (copie di RNA dell'HIV > 100'000/ml). Nel caso in cui tenofovir debba essere utilizzato in questo gruppo di pazienti, devono essere effettuati degli attenti controlli delle copie di RNA dell'HIV per verificare l'effetto di tenofovir in questa situazione. Una combinazione di uno o più medicamenti anti-HIV non ancora utilizzati in questi pazienti è da raccomandare secondo possibilità, sebbene non siano disponibili dati riguardo a questo utilizzo. Nello studio condotto con pazienti naïve agli antiretrovirali sono stati inclusi anche pazienti con più di 100'000 copie/ml di RNA dell'HIV.

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari, è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una ART a base di analoghi nucleosidici. Molti casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico, questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente marcato con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in bambini piccoli HIV-negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riferiti disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertono, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è attualmente noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati dovrebbero essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che presenta manifestazioni cliniche severe, in particolare neurologiche, di eziologia non nota. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, anche bambini HIV negativi, deve essere esaminato dal punto di vista clinico e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono in alcun modo sulle raccomandazioni nazionali attuali relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Peso e parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un'associazione con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici dovrebbe avvenire in maniera clinicamente appropriata.

Funzionalità renale

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l'utilizzo di tenofovir disoproxil nella pratica clinica quotidiana sono state osservate insufficienza renale acuta, necrosi tubulare, insufficienza renale, creatinina aumentata, ipofosfatemia, proteinuria nonché tubulopatia renale prossimale (inclusa sindrome di Fanconi) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Il profilo di sicurezza renale di Ténofovir Sandoz è stato studiato solo in ambito molto limitato nei pazienti con disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min).

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Ténofovir Sandoz, e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) nei pazienti senza fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale dopo 2-4 settimane di trattamento, dopo 3 mesi di trattamento e successivamente ogni 3-6 mesi.

Nei pazienti a rischio di disturbo della funzionalità renale, inclusi i pazienti che avevano già manifestato effetti indesiderati a livello renale con adefovir dipivoxil, è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

Pazienti con clearance della creatinina di 10-50 ml/min: i dati sulla sicurezza e sull'efficacia di tenofovir disoproxil nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da moderato a severo sono limitati. L'esposizione a tenofovir può risultare notevolmente aumentata nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min. Pertanto, tenofovir disoproxil dovrebbe essere utilizzato solo se il potenziale beneficio del trattamento è superiore al potenziale rischio. Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (clearance della creatinina 10-29 ml/min) l'utilizzo di tenofovir è sconsigliato. Se non sono disponibili alternative terapeutiche, l'intervallo tra le dosi deve essere aggiustato e la funzionalità renale e la carica virale devono essere attentamente monitorate (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

In tutti i pazienti trattati con Ténofovir Sandoz e che presentano un livello di fosfato sierico < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o una riduzione della clearance della creatinina a < 50 ml/min, la funzionalità renale deve essere nuovamente controllata entro una settimana. È anche necessario determinare il glucosio ematico, la concentrazione ematica di potassio e la concentrazione di glucosio nell'urina (cfr. «Tubulopatia renale prossimale» in «Effetti indesiderati»). L'intervallo di somministrazione di Ténofovir Sandoz deve essere adattato di conseguenza (cfr. «Posologia/impiego»). Nei pazienti in cui si manifesta una riduzione della clearance della creatinina a < 50 ml/min o del livello di fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), si deve inoltre considerare una sospensione della terapia con Ténofovir Sandoz. Dev' essere presa in considerazione una sospensione della terapia con tenofovir disoproxil fumarato anche nel caso di un calo continuo della funzionalità renale senza altro motivo riconoscibile.

L'utilizzo di Ténofovir Sandoz deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2) (cfr. «Interazioni»). Quando non è possibile evitare l'utilizzo concomitante di Ténofovir Sandoz con altri medicamenti nefrotossici, la funzionalità renale deve essere controllata su base settimanale.

In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale, durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio dell'utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) in associazione o in seguito a dosi elevate. Qualora tenofovir disoproxil fumarato venga utilizzato in concomitanza con un FANS, la funzionalità renale deve essere controllata in maniera appropriata.

In pazienti che hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir o cobicistat, è stato segnalato un rischio più elevato di sviluppare un disturbo della funzionalità renale. In questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio della funzionalità renale (cfr. «Interazioni»). In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale, l'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato deve essere valutato accuratamente.

Tenofovir disoproxil non è stato esaminato a livello clinico in pazienti che hanno ricevuto medicamenti che vengono escreti tramite la stessa via metabolica renale, incluse le proteine di trasporto human organic anion transporter (hOAT 1, 3 o MRP 4) (ad es. cidofovir, un medicamento nefrotossico noto). Queste proteine di trasporto renali potrebbero essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell'eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di medicamenti escreti attraverso la stessa via metabolica renale, unitamente alle proteine di trasporto hOAT 1, 3 o MRP 4, la farmacocinetica di questi medicamenti potrebbe variare. L'utilizzo concomitante di questi medicamenti è sconsigliato, a meno che non sia assolutamente necessario. In tal caso, occorre controllare la funzionalità renale su base settimanale.

Patologia epatica

I dati basati su dosi singole in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato e severo hanno evidenziato un leggero aumento dell'AUC di tenofovir proporzionale al grado di severità della compromissione epatica (disturbo della funzionalità epatica moderato +13%, disturbo della funzionalità epatica severo +34%).

I dati di sicurezza e di efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato sono molto limitati.

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di tenofovir disoproxil nei pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata e un punteggio di Child-Pugh-Turcotte (punteggio CPT) > 9. Questi pazienti possono avere un rischio più elevato di comparsa di effetti indesiderati epatici o renali severi. Pertanto, in questa popolazione di pazienti i parametri epatobiliari e renali devono essere strettamente monitorati.

Esacerbazioni dell'epatite

Esacerbazioni infiammatorie durante il trattamento: esacerbazioni spontanee dell'epatite B cronica sono relativamente comuni e sono caratterizzate da un aumento transitorio dei livelli sierici di ALT. Dopo l'inizio di una terapia antivirale, il livello sierico di ALT può aumentare mentre il titolo sierico di DNA dell'HBV diminuisce (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti trattati con tenofovir, le esacerbazioni durante il trattamento sono comparse generalmente dopo 4-8 settimane dall'inizio della terapia. Nei pazienti con patologia epatica compensata, gli incrementi dei livelli sierici di ALT non si accompagnano generalmente ad un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina o a scompenso epatico. I pazienti con cirrosi epatica hanno un rischio più elevato di scompenso dopo un'esacerbazione dell'epatite e, pertanto, devono essere strettamente monitorati durante la terapia.

Esacerbazioni infiammatorie dopo la conclusione del trattamento: esacerbazioni acute dell'epatite sono state rapportate anche in pazienti che hanno concluso il trattamento per l'epatite B. Esacerbazioni dell'epatite dopo il trattamento sono solitamente accompagnate da un aumento del livello di DNA dell'HBV e la maggior parte dei casi sembra avere un decorso autolimitante. Sono state tuttavia riportate esacerbazioni severe, anche con esito letale. La funzionalità epatica deve essere monitorata per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento per l'epatite B, con analisi cliniche e di laboratorio ripetute. Può essere necessario un ulteriore trattamento per l'epatite B. In pazienti con patologia epatica avanzata o cirrosi, è sconsigliata un'interruzione del trattamento in quanto un'esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento può determinare uno scompenso epatico.

Nei pazienti con patologia epatica scompensata, le esacerbazioni dell'epatite sono particolarmente critiche e hanno talvolta esito letale.

Coinfezione da epatite C o D

Non sono disponibili dati sull'efficacia di tenofovir nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite C o D.

Coinfezione da HIV-1 ed epatite B

A causa del rischio di sviluppo di resistenza dei virus dell'HIV, nei pazienti con coinfezione da HIV/HBV tenofovir disoproxil deve essere utilizzato soltanto nell'ambito di una ART appropriata. Nel corso di una ART, i pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati in maniera appropriata. Qualora compaiano evidenze di un peggioramento della patologia epatica, occorre valutare una sospensione o un'interruzione della terapia. Si dovrebbe tuttavia considerare che gli aumenti dei valori di ALT possono essere considerati parte della risposta alla terapia antivirale con tenofovir (cfr. «Esacerbazioni dell'epatite»).

Somministrazione con determinati virostatici contro l'epatite C

In caso di somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si è evidenziato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente in caso di concomitante terapia per l'HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico non è stata dimostrata. I potenziali rischi e benefici della somministrazione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e tenofovir disoproxil fumarato in associazione con un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato (ad es. atazanavir o darunavir) dovrebbero essere soppesati, in particolare nei pazienti che presentano un maggiore rischio di disturbi della funzionalità renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, in concomitanza con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato, devono essere monitorati per rilevare eventuali effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil fumarato.

Mutazioni K65R

Ténofovir Sandoz non deve essere utilizzato in pazienti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con antiretrovirali con presenza accertata della mutazione K65R, poiché la mutazione K65R porta alla completa perdita di efficacia di tenofovir (cfr. «Farmacodinamica»).

Trasmissione dell'HBV/HIV

Epatite B cronica

I pazienti devono essere informati che tenofovir disoproxil non esclude il rischio di trasmissione dell'HBV ad altri individui attraverso contatto sessuale o sangue contaminato. È necessario continuare a prendere le opportune precauzioni.

HIV-1

Esiste un rischio di trasmissione sessuale dell'HIV se la ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non può essere raggiunta e mantenuta. I risultati di studi osservazionali mostrano che non esiste un rischio di trasmissione sessuale se la soppressione virale viene raggiunta e mantenuta.

Infezioni opportunistiche

I pazienti con infezione da HIV che ricevono Ténofovir Sandoz o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto, resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART in pazienti infetti da HIV con grave immunodeficienza, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi corrispondenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune), insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, una grave immunosoppressione, un elevato indice di massa corporea), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre informare i pazienti che devono consultare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Effetto a livello osseo

Anomalie ossee, quali ad es. osteomalacia, che si manifestano come dolore osseo persistente o in peggioramento e in casi rari possono contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (cfr. «Effetti indesiderati»).

In studi clinici controllati randomizzati della durata massima di 144 settimane in pazienti con infezione da HIV o HBV, con tenofovir disoproxil è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) (cfr. «Effetti indesiderati»). Queste riduzioni della BMD sono generalmente migliorate dopo l'interruzione del trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), la riduzione più marcata della BMD è stata osservata in pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil (come fumarato) nell'ambito di un trattamento contenente un inibitore della proteasi potenziato. Alla luce delle anomalie ossee associate a tenofovir disoproxil e dei limitati dati a lungo termine in merito agli effetti di tenofovir disoproxil (come fumarato) sulla salute delle ossa e sul rischio di fratture, nei pazienti con osteoporosi o con anamnesi di fratture ossee dovrebbero essere presi in considerazione trattamenti alternativi.

In caso di anomalie ossee sospette o confermate, si dovrebbe richiedere un consulto medico appropriato.

Sostanze ausiliarie

Lattosio

Ténofovir Sandoz contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.

Studi in vitro e studi clinici di interazione farmacocinetica hanno mostrato che il rischio di interazioni mediate dal CYP450 tra tenofovir disoproxil e altri medicamenti è basso (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Utilizzo concomitante sconsigliato

(cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

Ténofovir Sandoz non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti tenofovir disoproxil.

Ténofovir Sandoz non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide.

Didanosina: l'utilizzo concomitante di Ténofovir Sandoz e didanosina è sconsigliato (cfr. Tabella 1).

Triplice terapia con NRTI o con NNRTI: in combinazioni di tenofovir disoproxil con lamivudina e abacavir, con lamivudina e didanosina, con didanosina ed efavirenz, così come con lamivudina e nevirapina, somministrate una volta al giorno, sono stati riferiti un alto tasso di fallimento virologico precoce e sviluppo precoce di resistenza in pazienti infetti da HIV. Queste combinazioni, così come le triplici combinazioni di NRTI in generale, che contengono tenofovir disoproxil, sono quindi sconsigliate.

Medicamenti escreti per via renale: l'utilizzo di Ténofovir Sandoz deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2).

Utilizzo concomitante con medicamenti antiretrovirali

Tenofovir disoproxil è stato studiato in combinazione con atazanavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz e lopinavir/ritonavir in volontari sani.

Abacavir, emtricitabina, tipranavir, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir e saquinavir (potenziato con ritonavir): la somministrazione concomitante con tenofovir disoproxil non ha determinato interazioni clinicamente significative.

Ulteriori interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicamenti sono elencate nella tabella 1 sottostante, dove «↑» indica un aumento, «↓» una riduzione, «↔» nessuna variazione, «b.i.d.» due volte al giorno e «q.d.» una volta al giorno.

Tabella 1: Interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicamenti antiretrovirali

¹ I dati sono stati generati con dosaggio concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. L'utilizzo differito (intervallo di 12 ore) ha prodotto risultati simili.

² Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

³ Studio condotto con 100 mg aggiuntivi di voxilaprevir per raggiungere le esposizioni di voxilaprevir attese nei pazienti con infezione da HCV.

N/A = not applicable (non pertinente).

Altre interazioni

Studi condotti con altri medicamenti: l'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil con metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o il contraccettivo ormonale norgestimato/etinilestradiolo non ha determinato reazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Medicamenti escreti per via renale: poiché tenofovir viene eliminato principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Ténofovir Sandoz e medicamenti che compromettono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva tramite le proteine di trasporto hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (ad es. cidofovir) può determinare un aumento delle concentrazioni sieriche di tenofovir e/o dei medicamenti utilizzati in concomitanza. Occorre cautela anche nel trattamento concomitante con ACE-inibitori e antireumatici non steroidei (NSARs).

Poiché tacrolimus può compromettere la funzionalità renale, questa dovrebbe essere strettamente monitorata in caso di utilizzo concomitante di tacrolimus e Ténofovir Sandoz.

Effetti dell'assunzione di cibo: Ténofovir Sandoz deve essere assunto durante un pasto, perché l'assunzione concomitante di cibo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Ampie esperienze su donne in gravidanza (più di 1000 esiti di gravidanza) non indicano alcun rischio di malformazione né di tossicità fetale/neonatale in associazione con tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Pertanto, se necessario, l'uso di Ténofovir Sandoz durante la gravidanza può essere preso in considerazione.

Nella letteratura specialistica è stato dimostrato che l'esposizione a tenofovir disoproxil nel terzo trimestre di gravidanza riduce il rischio di trasmissione di HBV dalla madre al figlio se alle madri viene somministrato tenofovir disoproxil, in aggiunta all'immunoglobulina contro l'epatite B e al vaccino anti-epatite B ai lattanti.

In tre studi clinici controllati, tenofovir disoproxil (245 mg) è stato somministrato una volta al giorno a 327 donne in gravidanza con infezione da HBV cronica dalla settimana gestazionale 28-32 fino a 1-2 mesi dopo il parto. Le donne e i loro lattanti sono stati ulteriormente sottoposti a osservazione fino a 12 mesi dopo il parto. Questi dati non hanno rivelato alcun segnale di allarme per quanto riguarda la sicurezza.

Allattamento

In generale, una madre con epatite B può allattare al seno il proprio lattante se alla nascita vengono adottate adeguate misure di prevenzione dell'epatite B per il neonato.

Tenofovir passa nel latte materno in quantità molto ridotte e l'esposizione dei lattanti attraverso il latte materno è considerata trascurabile. Sebbene i dati a lungo termine siano limitati, non sono stati riportati effetti avversi nei lattanti allattati al seno. Le madri infette da HBV che assumono tenofovir disoproxil possono allattare al seno.

Per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, i pazienti dovrebbero essere informati che sono stati riferiti capogiri in relazione a tenofovir disoproxil.

HIV-1

La valutazione degli effetti indesiderati in studi clinici si basa sulle esperienze derivate da due studi (GS-98-902 e GS-99-907) con 653 pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210), entrambi in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali, per 24 settimane, nonché da uno studio comparativo controllato, in doppio cieco, in cui 600 pazienti naïve agli antiretrovirali sono stati trattati per 144 settimane con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (n = 299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudina ed efavirenz.

In circa un terzo dei pazienti sono prevedibili effetti indesiderati in seguito al trattamento combinato con tenofovir disoproxil e altri principi attivi antiretrovirali. Questi effetti indesiderati consistono principalmente in disturbi gastrointestinali da lievi a moderati.

Gli effetti indesiderati che sono almeno possibilmente correlati al trattamento sono elencati per classi di sistemi e organi e frequenza assoluta. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10). Cfr. anche «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato».

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipofosfatemia (12%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sensazione di capogiro (28%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (22%), vomito (12%), nausea (20%).

Comune: flatulenza.

Approssimativamente l'1% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil ha interrotto il trattamento a causa di disturbi gastrointestinali.

Nello studio GS-99-907 (pazienti già sottoposti a terapia, disegno dello studio con aggiunta di tenofovir alla triplice combinazione standard) sono stati osservati 4 casi di pancreatite con tenofovir e nessun caso di pancreatite con il placebo. Le analisi chimiche di laboratorio per la determinazione della lipasi sono state eseguite solo nel 15-17,6% dei pazienti. Nei pazienti per i quali erano stati determinati i valori della lipasi è stato osservato, nel 27% dei casi, un aumento della lipasi di grado 3 (placebo 16%) e nel 9% dei casi un aumento di grado 4 (placebo 3%).

Epatite B

La valutazione degli effetti indesiderati in studi clinici si basa principalmente sulle esperienze derivate da due studi comparativi controllati, in doppio cieco (GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103), in 641 pazienti con epatite B cronica e patologia epatica compensata, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (n = 426) o con adefovir dipivoxil 10 mg (n = 215) una volta al giorno per 48 settimane. Gli effetti indesiderati osservati durante la continuazione del trattamento per 384 settimane sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato. In seguito a una diminuzione iniziale di circa -4,9 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault) o di -3,9 ml/min/1,73 m² (secondo la formula MDRD [modification of diet in renal disease]), dopo le prime 4 settimane di trattamento il tasso di declino annuale della funzionalità renale rispetto al basale nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato era pari a -1,41 ml/min l'anno (secondo la formula di Cockcroft-Gault) o a -0,74 ml/min/1,73 m² l'anno (secondo la formula MDRD).

Gli effetti indesiderati che sono almeno possibilmente correlati al trattamento sono elencati per classi di sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: comune (≥1/100, < 1/10). Cfr. anche «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato».

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea, distensione addominale, flatulenza.

Patologie epatobiliari

Molto comune: valori dell'alanina aminotransferasi (ALT) sierica aumentati.

Patologie sistemiche

Comune: stanchezza.

Esacerbazioni durante il trattamento: negli studi con pazienti naïve ai nucleosidi, durante il trattamento si è verificato un aumento dei valori di ALT > 10 volte rispetto al limite superiore di normalità e > 2 volte rispetto al basale nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato, rispetto all'1,9% dei pazienti trattati con adefovir dipivoxil. Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato, l'aumento dei valori di ALT è insorto in media dopo 8 settimane e si è risolto con il proseguimento della terapia. Nella maggior parte dei casi, l'aumento dei valori di ALT è stato associato a una riduzione ≥2 log₁₀ copie/ml della carica virale, che ha preceduto o ha coinciso con l'aumento dei valori di ALT. Durante il trattamento la funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente.

Pazienti con patologia epatica scompensata: il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil nei pazienti con patologia epatica scompensata è stato valutato nell'ambito di uno studio clinico con controllo attivo, in doppio cieco (GS-US-174-0108), in cui i pazienti sono stati trattati per 48 settimane con tenofovir disoproxil (n = 45) o emtricitabina più tenofovir disoproxil (n = 45) o entecavir (n = 22).

Nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un effetto indesiderato; il 9% dei pazienti alla settimana 48 ha manifestato un aumento confermato della creatinina sierica ≥0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl; non vi sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento combinato contenente tenofovir e il gruppo trattato con entecavir. I pazienti con un elevato punteggio di Child-Pugh-Turcotte al basale avevano un maggiore rischio di manifestare effetti indesiderati gravi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

A 3 pazienti del gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato è stato diagnosticato un carcinoma epatocellulare e 2 pazienti di questo gruppo sono deceduti durante lo studio.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

In aggiunta agli effetti indesiderati segnalati durante gli studi clinici, sono stati osservati anche i seguenti possibili effetti indesiderati nell'ambito della sorveglianza post-marketing della sicurezza di tenofovir disoproxil. Le frequenze sono definite come segue: raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), inclusi singoli casi segnalati. Poiché questi effetti indesiderati sono segnalazioni spontanee provenienti da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile indicarne la frequenza.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequenza non nota: anemia, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazione allergica (incluso angioedema).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: acidosi lattica.

Frequenza non nota: ipopotassiemia

Patologie del sistema nervoso.

Frequenza non nota: neuropatie periferiche.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Raro: pancreatite.

Frequenza non nota: amilasi aumentata.

Patologie epatobiliari

Raro: transaminasi aumentate, incluse aspartato aminotransferasi (AST) sierica, alanina aminotransferasi (ALT) sierica e gamma-glutamiltransferasi (gamma-GT).

Molto raro: epatite.

Frequenza non nota: steatosi epatica, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzione cutanea.

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: riduzione della densità minerale ossea*

Frequenza non nota: rabdomiolisi, osteomalacia (manifestata come dolore osseo e raramente concausa nelle fratture), debolezza muscolare, miopatia.

* La frequenza di questo effetto collaterale è stata stimata sulla base dei dati di sicurezza provenienti da diversi studi clinici condotti con tenofovir disoproxil in pazienti con infezione da HBV. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Debolezza motoria generalizzata: in casi molto rari, durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata osservata una debolezza motoria generalizzata che, dal punto di vista clinico, assomigliava al quadro patologico della sindrome di Guillain-Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia inclusa l'insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riferiti in particolare in pazienti con infezione da HIV con fattori di rischio generalmente noti, con infezione da HIV in stadio avanzato o nell'utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Raro: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, patologia tubulare renale prossimale (inclusa sindrome di Fanconi), creatinina aumentata.

Molto raro: necrosi tubulare acuta.

Frequenza non nota: nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta), diabete insipido nefrogenico, insufficienza renale, proteinuria, poliuria.

Patologie sistemiche

Molto raro: astenia.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Sindrome da riattivazione immunitaria: quando viene instaurata una ART in pazienti infetti da HIV con severa immunodeficienza, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come ad es. morbo di Basedow ed epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Parametri metabolici: nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento: in pazienti con infezione da HBV, si sono manifestate evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite dopo la conclusione del trattamento per l'HBV (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologia tubulare renale prossimale: i seguenti effetti indesiderati, elencati nelle summenzionate classi di sistemi e organi, possono manifestarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (che si manifesta come dolore osseo e raramente come concausa nelle fratture), ipopotassiemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. In assenza di tubulopatia renale prossimale, la terapia con tenofovir disoproxil non è ritenuta la causa di questi eventi. Di norma, una volta concluso tenofovir disoproxil fumarato, vi sono stati una risoluzione o un miglioramento della tubulopatia renale prossimale. Tuttavia, nonostante l'interruzione di tenofovir disoproxil fumarato, in alcuni pazienti la riduzione della clearance della creatinina non è migliorata completamente. In pazienti che presentano un rischio di insufficienza renale (ad es. pazienti con fattori di rischio già esistenti per insufficienza renale, malattia da HIV in stadio avanzato o pazienti in terapia concomitante con medicamenti nefrotossici), è più elevato il rischio che, malgrado l'interruzione di tenofovir disoproxil fumarato, non vi sia un recupero completo della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Acidosi lattica: Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato da solo o in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come una malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicamenti concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, inclusi esiti fatali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati») e, all'occorrenza, si devono avviare le corrispondenti misure di supporto standard.

Tenofovir può essere eliminato con l'emodialisi. La clearance mediana per emodialisi è di 134 ml/min. Non è noto se tenofovir possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale.

Codice ATC

J05AF07

Meccanismo d'azione

Ténofovir Sandoz contiene tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) di adenosina monofosfato. Tenofovir viene poi convertito nel metabolita attivo tenofovir difosfato, un terminatore obbligato della catena, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente attraverso due reazioni di fosforilazione. Tenofovir difosfato ha un'emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule attivate e di 50 ore nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir difosfato inibisce la transcrittasi inversa di HIV-1 e le polimerasi dell'HBV attraverso la competizione diretta con il substrato desossiribonucleotidico naturale e, dopo incorporazione nel DNA, attraverso l'interruzione della catena del DNA. Tenofovir è un debole inibitore delle polimerasi α e β del DNA dei mammiferi e della polimerasi γ del DNA mitocondriale. A concentrazioni fino a 300 μmol/l, tenofovir non ha dimostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA mitocondriale o sulla produzione di acido lattico in test in vitro.

Le costanti cinetiche di inibizione (K_i) sono, nel caso della polimerasi α del DNA umano, oltre 200 volte più elevate (5,2 µmol/l) e, nel caso delle polimerasi β e γ del DNA umane, oltre 3000 volte più elevate (rispettivamente 81,7 e 59,5 µmol/l), rispetto alla concentrazione di inibizione cinetica della transcrittasi inversa di HIV-1 (0,02 µmol/l).

Farmacodinamica

Dati relativi all'HIV

Attività antivirale contro l'HIV in vitro

La concentrazione di tenofovir necessaria per inibire il 50% (IC₅₀) del ceppo di laboratorio di HIV-1_IIIB del tipo selvatico è 1–6 μmol/l nelle linee cellulari linfatiche e 1,1 μmol/l per gli isolati primari di HIV-1 del sottotipo B nelle PBMCs. Tenofovir è attivo anche contro i sottotipi di HIV-1 A, C, D, E, F, G e O e contro l'HIV_BaL nei monociti/macrofagi primari. Tenofovir è efficace in vitro contro l'HIV-2, con IC₅₀ di 4,9 μmol/l nelle cellule MT-4.

Resistenza

L'efficacia di tenofovir contro l'HIV-1 ricombinante con mutazioni di resistenza a didanosina (L74V), a zalcitabina (T69D) e multinucleosidica (complesso Q151M), rientra nei limiti del doppio dell'IC₅₀ del tipo selvatico. L'attività di tenofovir contro i ceppi di HIV-1 con mutazioni associate a zidovudina sembra dipendente dal tipo e dal numero di tali mutazioni di resistenza. In presenza della mutazione T215Y è stato osservato un raddoppiamento dell'IC₅₀. In 10 campioni con mutazioni multiple associate a zidovudina (media 3,4) è stato osservato un aumento medio dell'IC₅₀ pari a 3,7 volte (intervallo da 0,8 a 8,4).

I virus HIV-1 caratterizzati da resistenza multinucleosidica con doppie inserzioni T69S presentano una minore sensibilità a tenofovir (IC₅₀ > 10 volte). Tenofovir mostra piena attività contro i virus HIV-1 con mutazioni K103N o Y181C, che sono resistenti agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa. Non è prevedibile una resistenza crociata con mutazioni di resistenza agli inibitori della proteasi, poiché il bersaglio è costituito da enzimi virali differenti.

In vitro e in alcuni pazienti (cfr. «Efficacia clinica») sono stati selezionati ceppi di HIV-1 con una suscettibilità a tenofovir da tre a quattro volte inferiore e una mutazione K65R della transcrittasi inversa. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o da didanosina e riduce la suscettibilità a questi principi attivi nonché a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. L'utilizzo di Ténofovir Sandoz deve essere evitato in pazienti in cui l'HIV-1 presenta una mutazione K65R. Inoltre, da tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E della transcrittasi inversa di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente minore a tenofovir.

I pazienti nei quali l'HIV-1 presentava tre o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs), inclusa una mutazione M41L o una mutazione L210W nella transcrittasi inversa, hanno evidenziato una ridotta suscettibilità a tenofovir disoproxil fumarato.

Dati relativi all'HBV

Attività antivirale contro l'HBV in vitro

L'attività antivirale in vitro di tenofovir contro HBV è stata studiata mediante la linea cellulare HepG2 2.2.15. I valori di EC₅₀ per tenofovir erano compresi nell'intervallo tra 0,14 e 1,5 μmol/l, con valori di CC₅₀ (concentrazione citotossica al 50%) > 100 μmol/l.

Resistenza

Non sono state identificate mutazioni associate a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato (cfr. «Efficacia clinica»). In analisi su base cellulare, i ceppi di HBV che presentavano le mutazioni rtV173L, rtL180M e rtM204I/V, associate a resistenza verso lamivudina e telbivudina, hanno mostrato una suscettibilità a tenofovir pari a 0,7-3,4 volte il valore del virus del tipo selvatico. Ceppi di HBV che esprimevano le mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V e rtM250V, associate a resistenza verso entecavir, hanno mostrato una suscettibilità a tenofovir pari a 0,6-6,9 volte il valore del virus del tipo selvatico. Ceppi di HBV che esprimevano le mutazioni di resistenza associate ad adefovir rtA181V e rtN236T hanno mostrato una suscettibilità a tenofovir pari a 2,9-10 volte il valore del virus del tipo selvatico. I virus con la mutazione rtA181T sono rimasti suscettibili a tenofovir con valori di EC₅₀ corrispondenti a 1,5 volte quelli del virus del tipo selvatico.

Efficacia clinica

Dati relativi all'HIV

L'efficacia di tenofovir disoproxil, in adulti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con antiretrovirali e naïve agli antiretrovirali, è stata dimostrata in studi della durata rispettivamente di 48 settimane (pazienti precedentemente trattati) e 144 settimane (pazienti naïve).

GS-99-907: nello studio GS-99-907, 550 pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali hanno ricevuto placebo o tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) per 24 settimane. Al basale, la conta media di cellule CD4 era 427 cellule/mm³, il valore medio dell'RNA dell'HIV-1 plasmatico era 3,4 log₁₀ copie/ml (il 78% dei pazienti aveva una carica virale < 5000 copie/ml) e la durata media del precedente trattamento per l'HIV era di 5,4 anni. I pazienti con > 10'000 copie/ml di RNA dell'HIV sono stati esclusi dallo studio. Pertanto, al momento attuale non è noto il beneficio di tenofovir disoproxil nei pazienti già sottoposti a terapia con antiretrovirali con più di 10'000 copie/ml di RNA dell'HIV.

La genotipizzazione degli isolati di HIV, eseguita in 253 pazienti al basale, ha rivelato che il 94% dei pazienti mostrava mutazioni di resistenza dell'HIV-1 associate a inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa, il 58% aveva mutazioni associate a inibitori della proteasi e il 48% mutazioni correlate a inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa.

Alla 24 settimana, i valori delle medie ponderate nel tempo, per le variazioni rispetto al valore basale, dei livelli plasmatici di RNA dell'HIV-1, misurate in log₁₀ (DAVG₂₄), erano pari a -0,03 log₁₀ copie/ml nel gruppo placebo e a -0,61 log₁₀ copie/ml nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (p < 0,0001). La risposta virologica era drasticamente ridotta nei pazienti che presentavano ceppi di HIV con una resistenza fenotipica a zidovudina aumentata di 10 volte. Una differenza statisticamente significativa a favore di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stata osservata nei valori delle medie ponderate nel tempo per le variazioni alla 24 settimana (DAVG₂₄) rispetto al valore basale, con riferimento alla conta di cellule CD4 (+13 cellule/mm³ per tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) versus -11 cellule/mm³ per il placebo; valore p = 0,0008).

Alla 24 settimana il 45% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil presentava una carica virale non individuabile (< 400 copie/ml), rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo (valore p < 0,0001). L'efficacia antivirale di tenofovir disoproxil si è mantenuta per 48 settimane (DAVG₄₈ pari a -0,57 log₁₀ copie/ml). La percentuale di pazienti con RNA dell'HIV-1 al di sotto di 400 e di 50 copie/ml era rispettivamente del 41% e del 18%. Otto (2%) dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) hanno sviluppato una mutazione K65R entro le prime 48 settimane.

GS-99-903: nello studio GS-99-903, con controllo attivo, in doppio cieco, della durata di 144 settimane, è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) rispetto a stavudina, entrambi in combinazione con lamivudina ed efavirenz, in pazienti con infezione da HIV-1 naïve agli antiretrovirali. Al basale, la conta media di cellule CD4 era pari a 279 cellule/mm³, il valore medio dell'RNA dell'HIV-1 plasmatico era 4,91 log₁₀ copie/ml; il 19% dei pazienti aveva un'infezione da HIV-1 sintomatica e il 18% presentava AIDS. I pazienti sono stati stratificati all'inizio dello studio in base all'RNA dell'HIV-1 e alla conta di cellule CD4. Al basale, il 43% dei pazienti aveva una carica virale > 100'000 copie/ml e il 39% aveva una conta di cellule CD4< 200 cellule/ml.

Nell'analisi Intention to Treat (ITT) (i dati dei pazienti mancanti e il cambiamento della terapia antiretrovirale (ART) sono stati considerati fallimenti), dopo 48 settimane di trattamento, nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) l'80% dei pazienti aveva un RNA dell'HIV-1< 400 copie/ml e il 76% dei pazienti un RNA dell'HIV-1< 50 copie/ml, rispetto all'84% e all'80% nel gruppo trattato con stavudina. Alla 144 settimana, nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) il 71% dei pazienti aveva un RNA dell'HIV-1< 400 copie/ml e il 68% dei pazienti un RNA dell'HIV-1< 50 copie/ml, rispetto al 64% e al 63% nel gruppo trattato con stavudina.

Dopo 48 settimane di trattamento, la variazione media rispetto al valore basale per l'RNA dell'HIV-1 e la conta di cellule CD4 era paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento (-3,09 log₁₀ copie/ml e +169 cellule/mm³ nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato), rispetto a -3,09 log₁₀ copie/ml e +167 cellule/mm³ nel gruppo trattato con stavudina). Dopo 144 settimane di trattamento, la variazione media rispetto al valore basale è rimasta paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento (-3,07 log₁₀ copie/ml e +263 cellule/mm³ nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato), rispetto a -3,03 log₁₀ copie/ml e +283 cellule/mm³ nel gruppo trattato con stavudina). La risposta duratura al trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stata indipendente dai valori dell'RNA dell'HIV-1 e dalla conta di cellule CD4 al basale.

La mutazione K65R si è verificata con una frequenza lievemente superiore nei pazienti del gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato rispetto al gruppo di controllo (2,7% rispetto a 0,7%). La resistenza a efavirenz o a lamivudina si è manifestata o prima dello sviluppo della mutazione K65R o in concomitanza con la stessa. Otto pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) presentavano HIV con la mutazione K65R. Sette di queste mutazioni sono comparse entro le prime 48 settimane di trattamento e l'ultima alla 96 settimana. Fino alla 144 settimana non è stato osservato nessun ulteriore sviluppo di K65R. Un paziente nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil (come fumarato) ha sviluppato la sostituzione K70E nel virus. Né dall'analisi genotipica né da quella fenotipica sono emerse evidenze di altre vie di insorgenza di resistenza a tenofovir.

GS-01-934: nello studio clinico randomizzato in aperto (GS-01-934), pazienti con infezione da HIV-1 naïve agli antiretrovirali hanno ricevuto, o una terapia con emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz una volta al giorno (n = 255), oppure una combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) due volte al giorno, più efavirenz una volta al giorno (n = 254). I pazienti del gruppo di trattamento con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato hanno ricevuto Truvada ed efavirenz dalla 96 alla 144 settimana. Entrambi i gruppi di trattamento randomizzati presentavano al basale concentrazioni plasmatiche di RNA dell'HIV-1 mediane (5,02 e 5,00 log₁₀ copie/ml) e conta di cellule CD4 (233 e 241 cellule/mm³) simili. L'endpoint primario di efficacia in questo studio era costituito dal raggiungimento e dal mantenimento di una concentrazione di RNA dell'HIV-1 confermata < 400 copie/ml per 48 settimane. L'analisi secondaria di efficacia nell'arco di 144 settimane ha incluso la quota di pazienti con concentrazioni di RNA dell'HIV-1< 400 copie/ml o < 50 copie/ml e variazioni della conta di cellule CD4 rispetto al valore basale.

I dati relativi all'endpoint primario a 48 settimane hanno mostrato un'efficacia antivirale nettamente superiore per la combinazione di emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz, rispetto alla combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) ed efavirenz (cfr. Tabella 2). Nella tabella 2 sono riportati anche i dati relativi agli endpoint secondari dopo 144 settimane.

Tabella 2: Dati sull'efficacia dopo 48 e 144 settimane derivati dallo studio GS-01-934, nel quale emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz sono stati somministrati a pazienti con infezione da HIV-1 naïve agli antiretrovirali

* Pazienti che erano stati trattati con emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz e, dalla 96 alla 144 settimana, con Truvada ed efavirenz

** Il valore p si basa sul test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato in base alla conta di cellule CD4 iniziale

TLOVR = Time to Loss of Virological Response (tempo alla perdita della risposta virologica)

^a Test di Van Elteren

In tutti i pazienti con valore confermato di RNA dell'HIV > 400 copie/ml alla 48, 96 o 144 settimana, o che hanno interrotto anzitempo lo studio, è stata eseguita una genotipizzazione degli isolati plasmatici di HIV-1. Risultati alla 144 settimana:

• La mutazione M184V/I è stata riscontrata in 2 dei 19 (10,5%) isolati virali analizzati dei pazienti del gruppo trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz e in 10 dei 29 (34,5%) isolati virali analizzati dei pazienti del gruppo trattato con lamivudina/zidovudina/efavirenz (valore p < 0,05, test esatto di Fisher per il confronto di tutti i pazienti del gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con quelli del gruppo lamivudina/zidovudina).
• Nessuno dei virus esaminati ha mostrato la mutazione K65R.
• Una resistenza genotipica verso efavirenz, principalmente la mutazione K103N, si è sviluppata nei virus di 13 dei 19 (68%) pazienti del gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz e nei virus di 21 dei 29 (72%) pazienti del gruppo di confronto.

Dati relativi all'HBV

La dimostrazione del beneficio di tenofovir disoproxil nella patologia compensata e scompensata, si basa sulle risposte virologiche, biochimiche e sierologiche degli adulti con epatite B cronica HBeAg positiva e HBeAg negativa. I pazienti trattati comprendevano pazienti non trattati in precedenza, pazienti pretrattati con lamivudina o adefovir dipivoxil e pazienti che presentavano mutazioni di resistenza a lamivudina e/o ad adefovir dipivoxil al basale. Nei pazienti compensati, il beneficio è stato dimostrato anche sulla base della risposta istologica.

Esperienza in pazienti con patologia epatica compensata dopo 48 settimane (studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103): i dati alla 48 settimana derivati da due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, in cui tenofovir disoproxil è stato confrontato con adefovir dipivoxil in pazienti con patologia epatica compensata, sono riportati nella tabella 3. Nello studio GS-US-174-0103 sono stati trattati 266 pazienti randomizzati HBeAg positivi, mentre nello studio GS-US-174-0102 sono stati trattati 375 pazienti randomizzati HBeAg negativi e HBeAg positivi .

In entrambi gli studi, tenofovir disoproxil è risultato significativamente superiore ad adefovir dipivoxil relativamente all'endpoint primario di efficacia: «risposta completa» (definita come titolo di DNA dell'HBV < 400 copie/ml e riduzione di almeno due punti del punteggio di infiammazione di Knodell senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell). Rispetto al trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg, il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stato anche associato a una quota significativamente più elevata di pazienti con DNA dell'HBV < 400 copie/ml. Alla 48 settimana, entrambi i bracci di trattamento hanno evidenziato risultati simili per quanto riguarda la risposta istologica (riduzione di almeno due punti del punteggio di infiammazione di Knodell, senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell) (cfr. la tabella 3 sottostante).

Nello studio GS-US-174-0103, alla 48 settimana, una quota significativamente più elevata di pazienti nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil ha conseguito valori di ALT normalizzati e una perdita dell'HBsAg rispetto al gruppo trattato con adefovir dipivoxil (cfr. la tabella 3 sottostante).

Tabella 3: Parametri di efficacia in pazienti compensati HBeAg negativi e HBeAg positivi alla 48 settimana

* Valore p versus adefovir dipivoxil < 0,05.

^a Risposta completa definita come titolo di DNA dell'HBV < 400 copie/ml e riduzione di almeno due punti del punteggio di infiammazione di Knodell, senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell.

^b Riduzione di almeno due punti del punteggio di infiammazione di Knodell, senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell.

^c La variazione mediana del titolo di DNA dell'HBV rispetto al valore basale riflette soltanto la differenza tra il valore basale del DNA dell'HBV e il limite di rilevabilità del test utilizzato.

^d La popolazione considerata per l'analisi della normalizzazione dei valori di ALT includeva solo pazienti che avevano valori di ALT oltre il limite superiore di normalità al basale.

n/a = not applicable (non pertinente).

Rispetto ad adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil è stato associato a una percentuale significativamente più elevata di pazienti con DNA dell'HBV al di sotto del limite di rilevabilità (< 169 copie/ml [< 29 UI/ml]; limite di quantificazione del test Roche Cobas Taqman per l'HBV) (studio GS-US-174-0102; 91%, 56% e studio GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Quando gli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 sono stati valutati insieme, la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è risultata comparabile nei pazienti trattati in precedenza con nucleosidi (n = 51) e nei pazienti naïve ai nucleosidi (n = 375), così come nei pazienti con valori di ALT nella norma al basale (n = 21) e con valori di ALT inizialmente elevati (n = 405). 49 dei 51 pazienti precedentemente trattati con nucleosidi erano stati precedentemente trattati con lamivudina. Il 73% dei pazienti precedentemente trattati con nucleosidi e il 69% dei pazienti naïve ai nucleosidi hanno conseguito una risposta completa. Il 90% dei pazienti precedentemente trattati con nucleosidi e l'88% dei pazienti naïve ai nucleosidi hanno conseguito una riduzione dei valori di DNA dell'HBV a < 400 copie/ml. Tutti i pazienti con valori di ALT normali al basale e l'88% dei pazienti con valori di ALT inizialmente elevati hanno conseguito una riduzione dei valori di DNA dell'HBV a < 400 copie/ml.

Esperienze alla 48 settimane negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103: dopo il trattamento in doppio cieco per 48 settimane negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 (o con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) o con adefovir dipivoxil 10 mg), i pazienti potevano passare, senza interruzione, al trattamento in aperto con tenofovir disoproxil. Nello studio GS-US-174-0102, il 77% dei pazienti ha proseguito il trattamento per 384 settimane, mentre nello studio GS-US-174-0103 ha proseguito il trattamento il 61% dei pazienti. Alla 96, 144, 192, 240, 288 e 384 settimana, la soppressione virologica così come la risposta biochimica e sierologica sono state mantenute con il trattamento prolungato con tenofovir disoproxil (cfr. le tabelle 4 e 5 sottostanti).

Tabella 4: Parametri di efficacia in pazienti compensati HBeAg negativi alla 96, 144, 192, 240, 288 e 384 settimana di trattamento in aperto

^a Basato sull'algoritmo di valutazione a lungo termine (analisi LTE): vengono inclusi nel denominatore i pazienti che hanno interrotto il trattamento prima della 384 settimana a causa di un endpoint definito dal protocollo, così come quelli che hanno completato la 384 settimana.

^b 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 48 settimane di trattamento in aperto.

^c 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

^d La popolazione considerata per l'analisi della normalizzazione dei valori di ALT includeva solo pazienti che avevano valori di ALT oltre il limite superiore di normalità al basale.

^e 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 96 settimane di trattamento in aperto.

^f 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 96 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

^g 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 144 settimane di trattamento in aperto.

^h 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 144 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

ⁱ 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 192 settimane di trattamento in aperto.

^j 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 192 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

^k Un paziente di questo gruppo è risultato per la prima volta HBsAg negativo alla visita eseguita alla 240 settimana ed è rimasto negativo fino al termine della raccolta dei dati. La perdita dell'HBsAg del paziente, tuttavia, è stata confermata in modo definitivo alla visita successiva.

^l 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 240 settimane di trattamento in aperto.

^m 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 240 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

ⁿ I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull'analisi di Kaplan-Meier, escludendo i dati raccolti dopo l'aggiunta di emtricitabina al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto (KM-TDF).

^o 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 336 settimane di trattamento in aperto.

^p 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 336 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

n/a = not applicable (non pertinente).

Tabella 5: Parametri di efficacia in pazienti compensati HBeAg positivi alla 96, 144, 192, 240, 288 e 384 settimana di trattamento in aperto

^a Basato sull'algoritmo di valutazione a lungo termine (analisi LTE): vengono inclusi nel denominatore i pazienti che hanno interrotto il trattamento prima della 384 settimana a causa di un endpoint definito dal protocollo, così come quelli che hanno completato la 384 settimana.

^b 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 48 settimane di trattamento in aperto.

^c 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

^d La popolazione considerata per l'analisi della normalizzazione dei valori di ALT includeva solo pazienti che avevano valori di ALT oltre il limite superiore di normalità al basale.

^e 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 96 settimane di trattamento in aperto.

^f 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 96 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

^g I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull'analisi di Kaplan-Meier, includendo i dati raccolti dopo l'aggiunta di emtricitabina al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto (KM-ITT).

^h 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 144 settimane di trattamento in aperto.

ⁱ 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 144 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

^j 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 192 settimane di trattamento in aperto.

^k 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 192 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

^l I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull'analisi di Kaplan-Meier, escludendo i dati raccolti dopo l'aggiunta di emtricitabina al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto (KM-TDF).

^m 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 240 settimane di trattamento in aperto.

ⁿ 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 240 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

^o 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 336 settimane di trattamento in aperto.

^p 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 336 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

Per 331/489 pazienti che sono rimasti negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, fino alla 240 settimana, erano disponibili dati accoppiati della biopsia epatica al basale e alla 240 settimana (cfr.Tabella 6). Il 95% (225/237) dei pazienti non affetti da cirrosi al basale e il 99% (93/94) dei pazienti affetti da cirrosi al basale, non presentava alcuna variazione o presentava un miglioramento della fibrosi (punteggio di fibrosi secondo Ishak). Dei 94 pazienti affetti da cirrosi al basale (punteggio di fibrosi secondo Ishak 5-6), il 26% (24) non ha presentato alcuna variazione del punteggio di fibrosi secondo Ishak, il 72% (68) ha mostrato una regressione della cirrosi entro la 240 settimana, con una riduzione del punteggio di fibrosi secondo Ishak di almeno 2 punti.

Tabella 6: Risposta istologica (%) alla 240 settimana rispetto al valore basale, in pazienti compensati HBeAg negativi e HBeAg positivi

^a La popolazione considerata per l'analisi dei dati istologici includeva solo pazienti per cui erano disponibili i dati della biopsia epatica (mancanti = esclusi) entro la 240 settimana. La risposta dopo l'aggiunta di emtricitabina è esclusa (totale di 17 pazienti in entrambi gli studi).

^b Riduzione di almeno due punti del punteggio di infiammazione di Knodell, senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell.

^c 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da un massimo di 192 settimane di trattamento in aperto.

^d 48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da un massimo di 192 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

Esperienze nei pazienti con coinfezione da HIV e precedente trattamento con lamivudina: in uno studio randomizzato, controllato in doppio cieco, della durata di 48 settimane, con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) in pazienti con coinfezione da HIV-1 ed epatite B cronica, precedentemente trattati con lamivudina (studio ACTG 5127), il livello sierico medio di DNA dell'HBV nei pazienti del braccio di trattamento con tenofovir era 9,45 log₁₀ copie/ml (n = 27) all'inizio della terapia. Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stato associato a una variazione media dei livelli sierici di DNA dell'HBV di -5,74 log₁₀ copie/ml (n = 18), rispetto al valore basale, nei pazienti per i quali erano disponibili i dati a 48 settimane. Inoltre, alla 48 settimana, il 61% dei pazienti aveva valori di ALT normali.

Esperienze nei pazienti con replicazione virale persistente: l'efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) o tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) più 200 mg di emtricitabina sono state valutate in uno studio randomizzato in doppio cieco (studio GS-US-174-0106), in pazienti HBeAg positivi e HBeAg negativi, che presentavano viremia persistente (DNA dell'HBV ≥1000 copie/ml) durante il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg per più di 24 settimane. All'inizio dello studio, il 57% dei pazienti randomizzati a tenofovir disoproxil, versus il 60% dei pazienti randomizzati a emtricitabina più tenofovir disoproxil, era stato precedentemente trattato con lamivudina. Complessivamente, alla 24 settimana il trattamento con tenofovir disoproxil ha determinato titoli di DNA dell'HBV < 400 copie/ml (< 69 UI/ml) nel 66% (35/53) dei pazienti, versus il 69% (36/52) dei pazienti trattati con emtricitabina più tenofovir disoproxil (p = 0,672). Inoltre, il 55% (29/53) dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato aveva valori di DNA dell'HBV al di sotto del limite di rilevabilità (< 169 copie/ml [< 29 UI/ml]; limite di quantificazione del test Roche Cobas Taqman per l'HBV), versus il 60% (31/52) dei pazienti trattati con emtricitabina più tenofovir disoproxil (p = 0,504). Le comparazioni fra i gruppi di trattamento oltre le 24 settimane sono di difficile interpretazione, in quanto i medici avevano la possibilità di intensificare il trattamento con la somministrazione di emtricitabina in aperto in aggiunta a tenofovir disoproxil. Sono in corso studi a lungo termine per valutare il rapporto beneficio/rischio della doppia terapia con emtricitabina più tenofovir disoproxil in pazienti con monoinfezione da HBV.

Esperienze in pazienti con patologia epatica scompensata dopo 48 settimane: lo studio GS-US-174-0108 è uno studio randomizzato, con controllo attivo, in doppio cieco, per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di tenofovir disoproxil (n = 45), emtricitabina più tenofovir disoproxil (n = 45) ed entecavir (n = 22), in pazienti con patologia epatica scompensata. Nel gruppo di trattamento con tenofovir disoproxil, i pazienti avevano al basale un punteggio di Child-Pugh-Turcotte medio di 7,2, valori medi di DNA dell'HBV di 5,8 log₁₀ copie/ml e valori sierici medi di ALT di 61 U/l. Il 42% (19/45) dei pazienti era stato precedentemente trattato per almeno 6 mesi con lamivudina, il 20% (9/45) era stato precedentemente trattato con adefovir dipivoxil e 9 pazienti su 45 (20%) presentavano al basale mutazioni di resistenza a lamivudina e/o adefovir dipivoxil. Gli endpoint comprimari di sicurezza erano costituiti dall'interruzione del trattamento dovuta a un effetto collaterale e da un aumento confermato della creatinina sierica ≥0,5 mg/dl o da un livello confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl.

Dei pazienti con punteggio di Child-Pugh-Turcotte ≤9, il 74% (29/39) del gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e il 94% (33/35) del gruppo trattato con emtricitabina più tenofovir disoproxil hanno raggiunto valori di DNA dell'HBV < 400 copie/ml dopo 48 settimane di trattamento.

Nel complesso, i dati derivati da questo studio sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive sulla comparazione tra emtricitabina più tenofovir disoproxil, versus tenofovir disoproxil (cfr. Tabella 7 sottostante).

Tabella 7: Parametri di sicurezza ed efficacia nei pazienti scompensati dopo la 48 settimana

^a Valore p di confronto dei gruppi con tenofovir in combinazione versus il gruppo entecavir = 0,622.

^b Valore p di confronto dei gruppi con tenofovir in combinazione versus il gruppo entecavir = 1,000.

CPT = Child-Pugh-Turcotte

Resistenza clinica: 426 pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 250) e HBeAg positivi (GS-US-174-0103, n = 176), che erano stati inizialmente randomizzati al trattamento in doppio cieco con tenofovir disoproxil fumarato e successivamente passati al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto, sono stati valutati per le variazioni genotipiche della polimerasi dell'HBV rispetto al valore basale. I test genotipici eseguiti in tutti i pazienti che presentavano livelli di DNA dell'HBV > 400 copie/ml alla 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) e 384 settimana (n = 2) di monoterapia con tenofovir disoproxil fumarato hanno evidenziato che non si sono sviluppate mutazioni associate a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato.

215 pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 125) e HBeAg positivi (GS-US-174-0103, n = 90), inizialmente randomizzati al trattamento in doppio cieco con adefovir dipivoxil e successivamente passati al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto, sono stati valutati per le variazioni genotipiche della polimerasi dell'HBV rispetto al valore basale. Le analisi genotipiche eseguite in tutti i pazienti che presentavano valori di DNA dell'HBV > 400 copie/ml alla 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) e 384 settimana (n = 2) di monoterapia con tenofovir disoproxil fumarato hanno evidenziato che non si sono sviluppate mutazioni associate a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato.

Nello studio GS-US-174-0108, 45 pazienti (inclusi 9 pazienti con mutazioni di resistenza a lamivudina e/o adefovir dipivoxil al basale) hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato per un periodo di 48 settimane. I dati di genotipizzazione derivati da coppie di isolati dell'HBV, al basale e durante il trattamento, erano disponibili per 6/8 pazienti con valori di DNA dell'HBV > 400 copie/ml. In questi isolati non sono state identificate sostituzioni aminoacidiche associate a resistenza a tenofovir disoproxil.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil a pazienti con infezione da HIV, tenofovir disoproxil viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. In caso di assunzione a digiuno, la concentrazione massima di tenofovir è stata raggiunta entro un'ora, la C_max e la AUC (valore medio ± DS) (% CV) erano pari a 296 ± 90 ng/ml (30%) e 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil in pazienti a digiuno è risultata di circa il 25%. Rispetto all'assunzione a digiuno, l'assunzione di tenofovir disoproxil insieme a un pasto ricco di grassi o a un pasto leggero ha determinato un ritardo di circa tre quarti d'ora nel raggiungimento della concentrazione massima di tenofovir e un aumento dell'AUC di tenofovir di circa il 35% e della C_max di tenofovir di circa il 15%. Ténofovir Sandoz dovrebbe essere assunto durante un pasto al fine di aumentare la biodisponibilità di tenofovir.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir è risultato approssimativamente di 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale, tenofovir viene ampiamente distribuito nell'intero organismo. Il legame in vitro di tenofovir con le proteine plasmatiche o sieriche umane è risultato, nell'intervallo di concentrazione tra 0,01 e 25 μg/ml, inferiore allo 0,7% (proteine plasmatiche) e al 7,2% (proteine sieriche).

Metabolismo

Studi in vitro hanno mostrato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati per gli enzimi del CYP450. Tenofovir non ha inibito in vitro, anche a concentrazioni notevolmente superiori (~ 300 volte) a quelle in vivo, la metabolizzazione di medicamenti mediata da uno dei principali isoenzimi umani del CYP450 coinvolti nella biotrasformazione dei medicamenti (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 o CYP2E1). Vi è stata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato del CYP1A. Sulla base di questi dati, è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative tra tenofovir disoproxil e medicamenti metabolizzati dal CYP450.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è di circa 12 a 18 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale, sia per filtrazione sia mediante un sistema di trasporto tubulare attivo, dove dopo somministrazione endovenosa circa il 70-80% della dose viene escreta immodificata con le urine. La clearance apparente di tenofovir è risultata in media pari a 307 ml/min. La clearance renale è stata stimata a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva svolge un ruolo importante nell'escrezione di tenofovir.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di tenofovir disoproxil fumarato è risultata indipendente dalla dose di tenofovir disoproxil fumarato in un intervallo compreso tra 75 e 600 mg, e l'uso ripetuto, indipendentemente dal dosaggio testato, non ha influito su di essa.

Farmacocinetica intracellulare

In cellule mononucleate del sangue periferico (PBMCs) non proliferanti, l'emivita intracellulare di tenofovir difosfato era di circa 50 ore, mentre l'emivita nelle PBMCs stimolate da fitoemoagglutinina era di circa 10 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica sull'utilizzo di tenofovir in bambini e adolescenti (età inferiore ai 18 anni).

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica sull'utilizzo di tenofovir in pazienti anziani (età superiore ai 65 anni).

La farmacocinetica di tenofovir in pazienti di sesso maschile e femminile è comparabile.

La farmacocinetica non è stata specificamente studiata nei diversi gruppi etnici.

Disturbi della funzionalità epatica

Tenofovir disoproxil è stato utilizzato come dose singola da 300 mg in pazienti senza infezione da HIV e senza infezione da HBV con disturbi della funzionalità epatica di differente severità (definizione secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). Come mostrato dal riepilogo seguente, la farmacocinetica di tenofovir in pazienti con disturbo della funzionalità epatica non ha presentato variazioni sostanziali.

Disturbi della funzionalità renale

I parametri farmacocinetici di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) sono stati determinati dopo somministrazione singola a pazienti senza infezione da HIV e senza infezione da HBV, con disturbi della funzionalità renale di diversa severità. Il grado di severità del disturbo della funzionalità renale è stato determinato sulla base del valore basale della clearance della creatinina (Cl_Cr) (funzionalità renale normale Cl_Cr >80 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado lieve Cl_Cr = 50-79 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado moderato Cl_Cr = 30-49 ml/min e disturbo della funzionalità renale di grado severo Cl_Cr = 10-29 ml/min).

L'esposizione media (% coefficiente di variazione [% CV]) a tenofovir è aumentata da 2185 ng•h/ml (12%) nei pazienti con funzionalità renale normale, a 3064 ng•h/ml (30%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, a 6009 ng•h/ml (42%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e a 15'985 ng•h/ml (45%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo. È prevedibile che la raccomandazione espressa per i pazienti con disturbi della funzionalità renale di prolungare l'intervallo di somministrazione determini concentrazioni plasmatiche massime più elevate, e valori di C_min inferiori, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Non sono note le implicazioni cliniche di questa osservazione.

In pazienti dializzati con patologia renale allo stadio terminale (ESRD [end stage renal disease]) (Cl_Cr < 10 ml/min), nell'intervallo tra due trattamenti di emodialisi si è verificato un aumento marcato dell'esposizione a tenofovir nell'arco di 48 ore, con un valore medio di C_max pari a 1032 ng/ml e un'AUC_0-48h media pari a 42'857 ng•h/ml (29%).

Si raccomanda un aggiustamento dell'intervallo di somministrazione di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (cfr. «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

La farmacocinetica di tenofovir non è stata studiata in pazienti non dializzati con clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti con patologia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi peritoneale o ad altre forme di dialisi. Tenofovir è controindicato in questi pazienti.

Studi preclinici condotti su ratti, cani e scimmie hanno mostrato una tossicità a carico degli organi bersaglio, ossia del tratto gastrointestinale, dei reni e delle ossa, e una riduzione della concentrazione del fosfato sierico. È stata diagnosticata una tossicità ossea sotto forma di osteomalacia (scimmie) e di ridotta densità minerale ossea (ratti e cani). I risultati degli studi condotti su ratti e scimmie hanno indicato una riduzione dell'assorbimento intestinale del fosfato correlata al principio attivo, con potenziale riduzione secondaria della densità minerale ossea. I meccanismi alla base di queste tossicità non sono completamente noti.

Tossicità per la riproduzione

I dati preclinici per tenofovir disoproxil degli studi convenzionali su tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Genotossicità e cancerogenicità

Due dei tre studi condotti in vitro sulla genotossicità di tenofovir disoproxil sono risultati positivi. Tenofovir disoproxil ha dimostrato risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo. Il test del micronucleo in vivo è risultato tuttavia negativo.

In uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui ratti, tenofovir disoproxil utilizzato per via orale non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui topi ha evidenziato, con l'utilizzo orale, una più bassa incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlata all'elevata concentrazione locale di tenofovir disoproxil nel tratto gastrointestinale con posologie di 600 mg/kg al giorno. Benché il meccanismo d'insorgenza dei tumori non sia chiaro, è improbabile che i risultati di questo studio siano rilevanti per l'utilizzo nell'uomo.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30°C, al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

66282 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Giugno 2024