PERINDOPRIL Indapamid-Mepha 10/2.5

Principi attivi

Perindopril tosilato (sotto forma di perindopril sodio), indapamide.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: sodio tosilato, lattosio monoidrato, amido di mais, sodio bicarbonato, amido pregelatinizzato, povidone K30, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: alcool polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco.

Una compressa rivestita con film di Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg contiene 0.87 mg di sodio e 296.22 mg di lattosio monoidrato.

Compresse rivestite con film da 10 mg/2.5 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 6.8 mg di perindopril, equivalenti a 10 mg di perindopril tosilato, convertito in situ in perindopril sodio, e 2.5 mg di indapamide.

Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell'ipertensione arteriosa, in pazienti già controllati con perindopril e indapamide somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio.

Via orale.

Una compressa rivestita con film di Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg al giorno in una sola somministrazione, preferibilmente al mattino, prima del pasto, nei pazienti già ben controllati con perindopril tosilato 10 mg (equivalenti a 6.8 mg di perindopril come perindopril sodio) e indapamide 2.5 mg.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Il trattamento è controindicato nell'insufficienza epatica grave.

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata non occorre nessun adeguamento posologico.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Il trattamento è controindicato nell'insufficienza renale grave o moderata (clearance della creatinina <60 ml/min).

Il follow-up medico abituale comprende un controllo frequente della creatinina e del potassio.

Pazienti anziani (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Nei pazienti anziani, il valore della creatinina plasmatica va adeguato in funzione dell'età, del peso e del sesso. I pazienti anziani possono beneficiare del trattamento se la loro funzione renale è normale e se la pressione arteriosa è ben controllata.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg non sono state stabilite nell'infanzia e nell'adolescenza. Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti.

Correlate a perindopril:

• Ipersensibilità al perindopril o ad altri inibitori dell'enzima di conversione.
• Pregressi episodi di angioedema (edema di Quincke) correlati all'assunzione di un inibitore dell'enzima di conversione (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Gravidanza e allattamento (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).
• Somministrazione concomitante di medicamenti contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o insufficienza renale (clearance della creatinina <60 ml/min/1.73 m²) (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
• Somministrazione concomitante di ACE-inibitori, tra cui Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg, e gli inibitori della neprilisina (p. es. l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril) è controindicata a causa di un aumento del rischio di angioedema (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Il trattamento contenente perindopril non va iniziato meno di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan.
• Trattamento con circolazione extracorporea che comporta un contatto del sangue con superficie a carica negativa (cfr. rubrica «Interazioni»).
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale di rene unico funzionante (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Correlate ad indapamide:

• ipersensibilità all'indapamide o ad altri sulfamidici
• encefalopatia epatica
• insufficienza epatica grave
• ipopotassiemia

Correlate a Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg:

• ipersensibilità a una delle sostanze ausiliarie riportate nella rubrica «Composizione»
• insufficienza renale grave o moderata (clearance della creatinina <60 ml/min)

In mancanza di esperienza terapeutica sufficiente, Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg non deve essere usato nei:

• pazienti in trattamento dialitico
• pazienti affetti da insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

Tutte le avvertenze relative a ciascuno dei singoli componenti citati di seguito, devono essere ugualmente applicate all'associazione fissa Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg.

Avvertenze speciali

Comuni a perindopril e indapamide:

Litio:

L'uso di litio insieme all'associazione di perindopril con indapamide non è generalmente raccomandato (cfr. rubrica «Interazioni»).

Correlate a perindopril:

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Cfr. rubrica «Interazioni».

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Nei pazienti che ricevevano inibitori dell'enzima di conversione sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, di trombocitopenia e di anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e senza alcun altro fattore di rischio, solo raramente è stata osservata neutropenia. Il perindopril deve essere usato con estrema prudenza nei pazienti affetti da una malattia vascolare del collagene, in trattamento immunosoppressivo o con allopurinolo o con procainamide, oppure con una associazione di questi fattori di rischio, in particolare in presenza di una preesistente alterazione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti presentavano gravi infezioni che, in qualche caso, non rispondevano a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire periodicamente la conta dei globuli bianchi e di invitare questi pazienti a segnalare qualunque segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Ipersensibilità/angioedema

Angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, perindopril incluso. Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e deve essere intrapreso un controllo appropriato per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell'alleviare i sintomi.

L'angioedema associato all'edema della laringe può avere esito letale. Quando sono coinvolte la lingua, la glottide o la laringe, poiché può verificarsi un'ostruzione delle vie respiratorie, occorre immediatamente sottoporre il paziente a un trattamento d'urgenza che può comprendere l'iniezione sottocutanea di una soluzione di adrenalina 1/1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o provvedimenti adeguati alla liberazione delle vie respiratorie.

La frequenza degli angioedemi è maggiore nei pazienti di razza nera trattati con ACE-inibitori rispetto agli altri pazienti.

I pazienti che presentano un precedente di angioedema non dovuto ad ACE-inibitori possono incorrere in un rischio maggiore durante il trattamento con questi medicamenti (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Raramente è stato segnalato un angioedema intestinale nei pazienti trattati con ACE-inibitori. Questi pazienti presentavano dolori addominali (con o senza nausea o vomito), in alcuni casi non preceduti da un angioedema facciale e con normale tasso di C-1 esterasi. La diagnosi di angioedema è stata posta con una scansione addominale, un'ecografia o in base a un intervento chirurgico, e i sintomi sono scomparsi con la sospensione dell'ACE-inibitore. L'angioedema intestinale deve essere considerato nella diagnostica differenziale in caso di dolori addominali in un paziente che assume un ACE-inibitore.

L'uso concomitante di ACE-inibitori con inibitori della neprilisina (endopeptidasi neutra, NEP) (ad es. sacubitril/valsartan o racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza problemi respiratori) (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»). Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (per esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti che già prendono ACE inibitori. Gli ACE-inibitori, tra cui Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg, non devono essere somministrati insieme agli inibitori della NEP (p. es. l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril). Infatti, il rischio di angioedema può essere aumentato nei pazienti in trattamento concomitante con l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril.

Occorre rispettare un intervallo minimo di 36 ore tra l'inizio di un trattamento con Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg e l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan.

Un intervallo minimo di 36 ore tra l'inizio di un trattamento con sacubitril/valsartan e l'assunzione dell'ultima dose di Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg deve essere rispettato (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione

Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate con pericolo di vita in pazienti in terapia con un ACE-inibitore sottoposti a un trattamento desensibilizzante con un veleno di imenottero (vespe, api). Gli ACE-inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti allergici desensibilizzati ed evitati in quelli che si dovranno sottoporre a immunoterapia con un veleno. Tuttavia, queste reazioni possono essere evitate con la sospensione temporanea dell'ACE-inibitore, almeno 24 ore prima del trattamento nei pazienti che richiedono contemporaneamente un trattamento con l'ACE-inibitore e una desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con assorbimento su destran solfato hanno presentato reazioni anafilattoidi potenzialmente a rischio di vita. È stato possibile evitare queste reazioni sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi

In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (p. es. AN 69®) e in terapia concomitante con ACE-inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. In questi pazienti conviene prendere in considerazione l'uso di un tipo diverso di membrane per dialisi o scegliere una classe diversa di antipertensivo.

Gravidanza e allattamento

Durante la gravidanza non deve esser iniziato un trattamento con perindopril. A meno che il proseguimento di un trattamento con perindopril non sia ritenuto essenziale, nelle pazienti che stanno programmando una gravidanza, la terapia antipertensiva va modificata impiegando anti-ipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza comprovato, autorizzati per la prescrizione in gravidanza. Quando è stata confermata una gravidanza, il trattamento con perindopril deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, bisogna iniziare un trattamento alternativo (cfr. rubriche «Controindicazioni» «Gravidanza, allattamento»).

L'uso di perindopril non è raccomandato durante l'allattamento.

Correlate ad indapamide:

Encefalopatia epatica:

In caso di danni al fegato e in particolare in caso di squilibrio elettrolitico, i diuretici tiazidici e affini possono causare una encefalopatia epatica che può portare al coma epatico. In questo caso, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con tiazidici e diuretici affini (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Se la reazione di fotosensibilità compare durante il trattamento, se ne raccomanda l'interruzione. Qualora si ritenesse necessaria una nuova somministrazione di un diuretico, si raccomanda di proteggere le zone esposte dal sole e da fonti di UVA artificiali.

Precauzioni d'impiego

Comuni a perindorpil e indapamide:

Insufficienza renale

Il trattamento è controindicato nell'insufficienza renale grave o moderata (clearance della creatinina <60 ml/min).

In alcuni pazienti ipertesi senza lesione renale apparente preesistente, nei quali tuttavia dall'esame del sangue risulta un'insufficienza renale funzionale, il trattamento va interrotto ed eventualmente ripristinato o con posologia ridotta o con uno solo dei componenti.

In questi pazienti, la pratica medica normale comprende un controllo periodico del potassio e della creatinina, dopo 15 giorni di trattamento, poi, ogni due mesi, nel periodo di stabilità terapeutica. L'insufficienza renale è stata segnalata prevalentemente nei pazienti con insufficienza cardiaca grave o con insufficienza renale sottostante, in particolare da stenosi dell'arteria renale.

Questo medicamento e generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale dell'arteria renale o di funzionalità ridotta ad un solo rene.

Ipotensione e deplezione elettrolitica

Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in caso di deplezione sodica preesistente (in particolare nei pazienti con stenosi dell'arteria renale). I segni clinici di uno squilibrio idroelettrolitico vanno quindi ricercati sistematicamente, infatti, possono presentarsi in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o vomito. In questi pazienti dovrà essere effettuato un controllo regolare degli elettroliti plasmatici.

Un'ipotensione importante può richiedere un'infusione endovenosa di una soluzione isotonica di cloruro di sodio.

Un'ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione alla prosecuzione del trattamento. Dopo il ripristino della volemia e di una pressione arteriosa soddisfacente, sarà possibile proseguire il trattamento, sia a posologia ridotta sia con uno solo dei componenti.

Potassiemia

L'associazione di perindopril con indapamide non esclude la comparsa di ipopotassiemia, in particolare nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per tutti gli antipertensivi contenenti un diuretico, dovrà essere effettuato un controllo regolare del potassio plasmatico.

Sostanze ausiliarie

Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 non deve essere somministrato ai pazienti affetti dalla rara galattosemia congenita, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio e galattosio.

Correlata a perindopril:

Tosse

In correlazione all'uso di ACE-inibitori è stata riportata tosse secca. È caratterizzata dalla sua persistenza, nonché la sua scomparsa in seguito alla sospensione del trattamento. In presenza di questo sintomo occorre tenere presente l'eziologia iatrogena. Nel caso in cui la prescrizione di un ACE-inibitore si rivelasse indispensabile, si potrà prendere in considerazione il proseguimento della terapia.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la tollerabilità di perindopril nei bambini e negli adolescenti, da solo o in associazione, non sono state stabilite.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o di insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, di deplezione idrosodica, ecc...)

Una stimolazione importante del sistema renina-angiotensina-aldosterone è stata osservata soprattutto durante episodi di deplezione idrosodica grave (regimi rigidi senza sale o terapia diuretica prolungata), nei pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi dell'arteria renale e in caso di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edemi e ascite.

Il blocco di questo sistema con un ACE-inibitore in questi casi può causare, soprattutto alla prima assunzione e durante le prime due settimane di trattamento, una improvvisa caduta della pressione e/o un aumento della creatinina plasmatica dovuta a una insufficienza renale funzionale. Ciò può verificarsi talora in forma acuta, anche se raramente, e in qualsiasi momento del trattamento.

In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato a dose bassa e aumentato progressivamente.

Pazienti anziani

Prima di iniziare il trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e la potassiemia. La dose iniziale deve essere adattata ulteriormente in funzione della risposta pressoria, in particolare in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa improvvisa di ipotensione.

Aterosclerosi

Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma è necessaria particolare prudenza nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o da insufficienza circolatoria cerebrale, iniziando il trattamento con un basso dosaggio.

Ipertensione nefrovascolare

Il trattamento adeguato dell'ipertensione arteriosa nefrovascolare è la rivascolarizzazione.

Nei pazienti affetti da stenosi renale bilaterale o da stenosi dell'arteria renale in rene funzionalmente unico, trattati con un ACE-inibitore, il rischio di ipotensione e di insufficienza renale è maggiore (cfr. rubrica «Controindicazioni»). Il trattamento diuretico può costituire un fattore che contribuisce al rischio di ipotensione. Una perdita della funzione renale può verificarsi anche nei pazienti affetti da stenosi unilaterale dell'arteria renale, con modificazioni minori della creatinina sierica.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave

Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca grave (NYHA IV), il trattamento con Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg non è appropriato poiché esso deve essere impostato sotto controllo medico e con una posologia iniziale ridotta. Non interrompere un trattamento con beta-bloccanti in un iperteso affetto da insufficienza coronarica. L'ACE-inibitore va aggiunto al beta-bloccante.

Pazienti diabetici

Nei pazienti diabetici insulino-dipendenti (tendenza spontanea all'iperpotassiemia), il trattamento con Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg non è appropriato poiché deve essere impostato sotto controllo medico con una posologia iniziale ridotta.

Nei pazienti diabetici precedentemente trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere attentamente controllati durante il primo mese di terapia con un ACE-inibitore (cfr. rubrica «Interazioni»).

Differenze etniche

Al pari di altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.

Chirurgia/anestesia

In caso di anestesia, gli ACE-inibitori possono provocare ipotensione, in particolare se l'anestesia è effettuata con agenti a potenziale ipotensivo.

Pertanto è raccomandata l'interruzione degli ACE-inibitori di lunga durata d'azione come il perindopril un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Stenosi della valvola mitralica o aortica/cardiomiopatia ipertrofica

Gli ACE-inibitori devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica

In rari casi gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e che può progredire verso una necrosi epatica fulminante e (talora) verso la morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE-inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere il trattamento con l'ACE-inibitore e ricevere una appropriata sorveglianza medica (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente non significativo nei pazienti con funzione renale normale. I fattori di rischio per iperpotassiemia comprendono (tra altri) insufficienza renale, riduzione della funzione renale, età (>70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (p. es. spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o l'assunzione di altri medicamenti che aumentano il potassio sierico (p. es. eparina, altri ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARA-II), acido acetilsalicilico ≥3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come la ciclosporina o il tacrolimus e il trimetoprim oppure il cotrimoxazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare gli antagonisti dell'aldosterone o i bloccanti del recettore dell'angiotensina. L'uso di supplementi di potassio, di diuretici risparmiatori di potassio, o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale ridotta, può portare ad un aumento significativo della potassiemia. L'iperpotassiemia può causare aritmie gravi, talora fatali. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti del recettore dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che ricevono ACE inibitori, e il potassio nel sangue e la funzione renale devono essere monitorati.

Se si ritiene necessario l'uso concomitante degli agenti sopra menzionati, questi devono essere utilizzati con prudenza e deve essere effettuato un frequente controllo del potassio sierico (cfr. rubrica «Interazioni»).

Iperaldosteronismo primario

I pazienti affetti da iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai trattamenti antipertensivi che agiscono tramite l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo medicamento non è raccomandato in questi pazienti.

Correlate ad indapamide:

Equilibrio idro-elettrolitico

Sodiemia

La sodiemia deve essere controllata prima di iniziare il trattamento e quindi a intervalli regolari. Ogni trattamento diuretico può causare una riduzione del tasso di sodio con potenziali gravi conseguenze. Inizialmente, l'abbassamento della sodiemia può essere asintomatico, per cui è indispensabile un controllo regolare, che dovrà essere ancora più frequente nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da cirrosi (cfr. rubrica «Effetti indesiderati» e «Posologia eccessiva»).

Potassiemia

Una deplezione di potassio con ipopotassiemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e affini. L'ipopotassiemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, principalmente nel contesto di una grave ipopotassiemia. Occorre prevenire il rischio di ipopotassiemia (<3,4 mmol/l) in alcune popolazioni ad alto rischio come le persone anziane e/o denutrite, sia politrattati o no, i pazienti affetti da cirrosi con edemi e ascite, i coronaropatici e i pazienti con insufficienza cardiaca.

In questi casi, l'ipopotassiemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiotonici e il rischio di aritmie.

Sono a rischio anche le persone con un intervallo QT allungato, che sia congenito o iatrogeno. L'ipopotassiemia, come anche la bradicardia, agisce quindi come un fattore favorente la comparsa di gravi aritmie, particolarmente della torsione di punta, potenzialmente fatali.

In ogni caso, occorrono controlli più frequenti della potassiemia. Il primo controllo della potassiemia deve essere effettuato durante la prima settimana di terapia.

In presenza di una ipopotassiemia, si impone una sua correzione. L'ipopotassiemia associata a bassi livelli di magnesio nel siero può risultare refrattaria al trattamento, a meno che i livelli di magnesio nel siero vengano corretti.

Calcemia

I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio causando un aumento lieve e transitorio del calcio plasmatico. Una ipercalcemia importante può essere dovuta a un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso, occorre interrompere il trattamento prima di esaminare la funzione paratiroidea.

Magnesio plasmatico

È stato dimostrato che i tiazidi e i diuretici ad essi correlati, tra cui l'indapamide, aumentano la secrezione urinaria di magnesio, la quale può provocare ipomagnesiemia (vedere rubriche «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Glicemia

Il controllo della glicemia è importante nei diabetici, in particolare quando il livello della potassiemia è basso.

Acido urico

Nei pazienti con iperuricemia può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta.

Funzione renale e diuretici

I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solamente se la funzione renale è normale o minimamente compromessa (livelli di creatinina inferiori a valori dell'ordine di 25 mg/l, ovvero 220 µmol/l nell'adulto).

Nei pazienti anziani, il valore della creatinina plasmatica deve essere adeguato in funzione dell'età, del peso e del sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft:

cl_cr = (140 - età) x peso / 0,814 x valore di creatinina nel plasma

con:

l'età espressa in anni

il peso espresso in kg

il valore di creatinina nel plasma espressa in µmol/l

Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.

L'ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causata dal diuretico all'inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ne può risultare un aumento dell'urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non provoca conseguenze nel paziente con funzione renale normale, ma può aggravare un'insufficienza renale preesistente.

Sportivi

Si richiama l'attenzione degli sportivi sul fatto che questo prodotto contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.

Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso:

Le sulfonamidi, o i derivati delle sulfonamidi, possono causare una reazione idiosincratica con conseguente effusione coroidale con difettoso campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso. I sintomi comprendono l'insorgenza acuta di una diminuzione dell'acutezza visiva o di un dolore agli occhi e di solito si verificano da poche ore a poche settimane dopo l'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il primo passo è quello di interrompere il trattamento il più presto possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario un intervento chirurgico o un trattamento farmacologico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia ai sulfamidici o alla penicillina.

Lattosio

I pazienti con intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio (rare malattie ereditarie) non devono prendere questo farmaco.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente senza sodio.

Correlate al perindopril e all'indapamide:

Associazioni sconsigliate:

Litio: aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori. È sconsigliata l'associazione perindopril e indapamide con litio ma qualora si rendesse necessaria tale associazione, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli di litio nel siero (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego

• Baclofene: potenziamento dell'effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento posologico dell'antipertensivo, se necessario.
• Antinfiammatori non steroidei (FANS) (compresa l'aspirina ≥3 g/giorno): quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente a FANS (p. es l'acido acetilsalicilico usato come antinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di ACE-inibitori e di FANS può causare un rischio maggiore di un peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta, e un aumento della potassiemia, in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Questa associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e devono essere presi provvedimenti per controllare la funzione renale, sia all'inizio del trattamento, sia periodicamente.

Associazioni da tenere sotto sorveglianza:

• antidepressivi imipraminici (triciclici), neurolettici: aumento dell'effetto antipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).
• corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina dovuta ai corticosteroidi).
• altri antipertensivi: l'uso di altri antipertensivi associati a perindopril/indapamide può esitare in un effetto addizionale di abbassamento della pressione arteriosa.

Correlate a perindopril:

Medicamenti che aumentano il rischio di angioedema

L'uso concomitante di ACE-inibitori con l'associazione sacubitril/ valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con sacubitril/ valsartan non va iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di trattamento contenente perindopril. Il trattamento contenente perindopril non va iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti che causano iperpotassiemia

Anche se i livelli di potassio nel sangue sono generalmente entro i limiti normali, l'iperkaliemia può verificarsi in alcuni pazienti trattati con Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg. Alcuni farmaci o classi di farmaci possono favorire la comparsa di iperkaliemia, come ad esempio: Alcuni medicamenti o classi terapeutiche possono favorire la comparsa di iperpotassiemia, come p. es. l'aliskiren, i sali di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), i diuretici risparmiatori di potassio e gli ACE-inibitori, gli ARA II, gli antinfiammatori non steroidei (FANS), le eparine, gli immunosoppressori come la ciclosporina o il tacrolimus e il trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), essendo noto che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio come amiloride. L'associazione di questi medicamenti aumenta il rischio di iperpotassiemia. Pertanto, la combinazione di Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se l'uso concomitante è indicato, deve essere fatto con cautela e accompagnato da un frequente monitoraggio dei livelli di potassio nel sangue.

Associazioni controindicate (cfr. rubrica «Controindicazioni»):

Aliskiren: rischio di iperpotassiemia, di peggioramento della funzione renale, di morbilità cardiovascolare e di aumento della mortalità nei diabetici e nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Trattamenti con circolazione extracorporea: sono controindicati, a causa di un rischio di reazioni anafilattoidi, i trattamenti con circolazione extracorporea che comportano un contatto con superfici a carica negativa, come durante la dialisi o l'emofiltrazione con alcune membrane ad alta permeabilità (p. es. membrane di poliacrilonitrile) e l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con il solfato di destrano (cfr. rubrica «Controindicazioni»). Quando questo tipo di trattamento si rende necessario, occorre prendere in considerazione un altro tipo di membrana dialitica o una classe diversa di antipertensivi.

Associazioni sconsigliate:

• Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA): Dai dati risulta che l'uso concomitante di ACE-inibitori e di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA II) o con aliskiren incrementa il rischio di ipotensione, di iperpotassiemia e di diminuzione della funzione renale (compresa l'insufficienza renale acuta).
  Pertanto, non è raccomandato un duplice blocco del SRAA con l'uso concomitante di ACE-inibitori e di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA II) o con aliskiren.
  Se la terapia con un duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò dovrà avvenire sotto sorveglianza di uno specialista e garantendo uno stretto controllo della funzione renale, dei valori elettrolitici e della pressione arteriosa.
  Gli ACE-inibitori e gli ARA II non devono mai essere utilizzati in concomitanza nei pazienti affetti da nefropatia diabetica.
• Estramustina: rischio di aumento di effetti indesiderati quali edema angioneurotico (angioedema).
• Diuretici e risparmiatori di potassio (p. es. amiloride…), sali di potassio: iperpotassiemia (potenzialmente letale) in particolare in un contesto di insufficienza renale (effetti iperpotassiemizzanti cumulati). L'associazione di perindopril con i medicamenti menzionati di seguito non è raccomandata. Se tuttavia esiste un'indicazione per l'uso concomitante, questi medicamenti devono essere usati con prudenza e occorre effettuare controlli periodici della potassiemia. Per l'uso di spironolattone nell'insufficienza cardiaca vedere di seguito.

Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego:

• Antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali): studi epidemiologici hanno suggerito che l'associazione tra ACE-inibitori e antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può incrementare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi più specificamente durante le prime settimane dell'associazione di questi medicamenti nei pazienti affetti da insufficienza renale.
• Diuretici non risparmiatori di potassio: i pazienti trattati con diuretici, e in particolare quelli che presentano un'ipovolemia e /o una deplezione idrosodica, possono andare incontro a una intensa riduzione della pressione arteriosa dopo l'avvio di una terapia con ACE-inibitori. L'effetto ipotensivo può essere ridotto interrompendo la somministrazione del diuretico, tramite l'aumento del volume o con l'assunzione di sale prima di riprendere il trattamento con dosi inferiori e progressive di perindopril.

Nell'ipertensione arteriosa, se un trattamento diuretico può aver causato un'ipovolemia e/o una deplezione idrosodica, il diuretico deve essere sospeso prima di iniziare un ACE-inibitore; in questo caso, un diuretico non risparmiatore di potassio può essere in seguito reintrodotto oppure l'ACE-inibitore deve essere ripreso a bassa dose e aumentato progressivamente.

Nel trattamento diuretico dell'insufficienza cardiaca congestizia, l'ACE-inibitore deve essere iniziato a dose molto bassa e dopo aver ridotto la dose del diuretico non risparmiatore di potassio associato.

Tuttavia, la funzione renale (tasso di creatinina) deve essere sorvegliata sin dalle prime settimane di trattamento con l'ACE-inibitore.

• Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone):

con eplerenone e spironolattone a dosi comprese tra 12.5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE-inibitori: nel trattamento dell'insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con una frazione di eiezione <40%, e in precedenza trattata con un ACE-inibitore e un diuretico dell'ansa, vi è rischio di iperpotassiemia potenzialmente fatale in particolare quando non si rispettano le raccomandazioni per la prescrizione di questa associazione. Prima di impostare questa associazione, verificare l'assenza di iperpotassiemia e di insufficienza renale.

Si raccomanda uno stretto controllo della potassiemia e della creatininemia una volta alla settimana nel primo mese di terapia e una volta al mese nei mesi successivi.

Associazioni da tenere sotto sorveglianza:

• Antipertensivi e vasodilatatori: l'uso concomitante di questi principi attivi può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril. L'uso concomitante di nitroglicerina e di altri derivati nitrati, o di altri vasodilatatori, può causare diminuzione della pressione arteriosa.
• Allopurinolo, citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi (per via sistemica) o procainamide. La somministrazione concomitante con ACE-inibitori può causare un aumento del rischio di leucopenia.
• Anestetici: gli ACE-inibitori possono aumentare gli effetti ipotensivi di alcuni prodotti anestetici.
• Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa): un trattamento diuretico precedente a dose elevata può provocare una deplezione volemica e un rischio di ipotensione alla impostazione del trattamento con perindopril.
• Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori.
• Sali d'oro: reazioni nitritoidi (sintomi comprendenti il flush del viso, nausee, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente nei pazienti che ricevevano iniezioni di sali d'oro (aurotiomalato di sodio) e un ACE-inibitore (tra cui perindopril) in concomitanza.

Correlati ad indapamide:

Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego:

• Medicamenti che inducono torsione di punta: a causa del rischio di ipopotassiemia, l'indapamide deve essere somministrata con prudenza quando viene associata a medicamenti che possono indurre torsione di punta, come:
  • gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide) e gli antiaritmici di classe IC (flecainide),
  • gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo),
  • alcuni antipsicotici:
    Fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (pimozide),
  • Psicoanalettici (donepezil),
  • Antidepressivi (citalopram, escitalopram),
  • Agenti antimicrobici: fluorochinoloni (moxifloxacina, sparfloxacina, ciprofloxacina), macrolidi (eritromicina e.v., claritromicina), antifungini azolici (fluconazolo),
  • Agenti antiparassitari (alofantrina, clorochina, pentamidina),
  • Antistaminici (mizolastina, astemizolo, terfenadina),
  • Antiemetici (ondansetron, domperidone),
  • Antineoplastici e immunomodulatori (vandetanib, oxaliplatino, anagrelide),
  • Anestetici (propofol, sevoflurano),
  • Altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanile, vincamina e.v., metadone, papaverina, cilostazolo.

Questo elenco è indicativo e non esaustivo.

Prevenzione dell'ipopotassiemia e correzione al bisogno: controllare l'intervallo QT.

• Medicamenti ipopotassiemizzanti: amfotericina B (via e.v.), gluco- e mineralocorticoidi (via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: aumentato rischio di ipopotassiemia (effetto additivo). Controllo della potassiemia e sua correzione se occorre; tenerne conto particolarmente in caso di terapia con glicosidi cardiotonici. Utilizzare lassativi non stimolanti.
• Glicosidi cardiotonici: bassi livelli di potassio e/o di magnesio predispongono agli effetti tossici dei glicosidi cardiotonici. Si raccomanda il monitoraggio del potassio e del magnesio plasmatico, come pure l'ECG e, se necessario, la rivalutazione del trattamento..
• Allopurinolo: l'uso concomitante con indapamide può causare un aumento di incidenza delle reazioni di ipersensibilità correlate all'allopurinolo.

Associazioni da tenere sotto sorveglianza:

• Metformina: l'acidosi lattica dovuta alla metformina e provocata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e in particolare ai diuretici dell'ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli della creatininemia superano 15 mg/litro (135 micromol/litro) negli uomini e 12 mg/litro (110 micromol/litro) nelle donne.
• Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, esiste un aumento del rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando si usano dosi elevate di mezzi di contrasto iodati. Prima della somministrazione del mezzo di contrasto iodato, occorre reidratare il paziente.
• Calcio (sali di): rischio di un aumento dei livelli di calcio dovuto alla ridotta eliminazione di calcio con le urine.
• Ciclosporina: rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei tassi circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosodica.

La presenza di un ACE-inibitore determina la controindicazione all'uso di questa associazione durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Gravidanza

Perindopril: primo trimestre

I dati epidemiologici disponibili in riferimento al rischio di malformazioni dopo l'esposizione agli ACE-inibitori nel 1° trimestre della gravidanza non ha dato risultati conclusivi. Tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio di malformazioni congenite. Si raccomanda alle pazienti che stanno programmando una gravidanza di modificare la loro terapia antipertensiva passando a un medicamento con un comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante la gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa.(cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Perindopril: secondo e terzo trimestre

L'assunzione di un ACE-inibitore nel 2° e 3° trimestre può causare nel feto lesioni renali e malformazioni del viso e del cranio. Il feto nell'utero materno è esposto a un rischio di ipotensione. In questi neonati sono stati osservati un basso peso alla nascita, una riduzione del flusso sanguigno a livello renale e anuria. Nelle madri è stato riscontrato oligoamnios probabilmente in rapporto alla ridotta funzione renale del feto. Dopo una esposizione nell'utero materno tutti i neonati dovranno essere esaminati per verificare che vi sia una eliminazione urinaria sufficiente e per controllarne l'iperpotassiemia e la pressione arteriosa. Se sarà necessario, saranno presi provvedimenti medici adeguati come p. es. una reidratazione o una dialisi per rimuovere l'ACE-inibitore dalla circolazione.

Gli studi sull'animale riportano un aumento della fetotossicità e della tossicità peri/postnatale nei roditori e nei conigli (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Indapamide

I dati sull'uso dell'indapamide nella donna in gravidanza sono limitati. Gli studi di riproduzione nell'animale non hanno dimostrato l'effetto teratogeno ma una lieve tossicità riproduttiva a dosi elevate (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Una esposizione prolungata ai diuretici tiazidici durante il 3° trimestre di gravidanza può ridurre il volume plasmatico materno come anche il debito di sangue utero-placentare. Ne può conseguire una ischemia fetoplacentare e un ritardo di crescita intrauterina. Inoltre, è stato segnalato qualche raro caso di ipoglicemia e di trombocitopenia neonatale in seguito a un'esposizione vicina al termine.

Allattamento

Perindopril

Non sono disponibili informazioni sull'uso del perindopril durante l'allattamento. Durante studi condotti nell'animale (ratti), è stata dimostrata la presenza di perindopril nel latte materno (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Indapamide

L'indapamide viene escreta nel latte materno. Non deve essere usata durante l'allattamento a causa:

• della diminuzione o quasi di una soppressione della secrezione lattea,
• degli effetti indesiderati, in particolare di quelli biologici (potassiemia),
• della loro appartenenza ai sulfamidici con rischio di ittero nucleare nel neonato e dei rischi di allergia.

Fertilità

Perindopril

Durante gli studi di tossicità sulla riproduzione nel ratto, perindopril non ha evidenziato effetti sulla capacità riproduttiva o la fertilità (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Indapamide

Durante gli studi di tossicità sulla riproduzione nel ratto, indapamide non ha evidenziato effetti sulla capacità riproduttiva o la fertilità (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Correlati a perindopril, ad indapamide e a Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg:

I due principi attivi, presi singolarmente o associati in Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg non modificano la capacità di condurre veicoli o quella di utilizzare macchine. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali, correlate a una bassa pressione arteriosa in particolare all'inizio del trattamento o con l'associazione con un altro medicamento antipertensivo.

Di conseguenza, la capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine può esserne ridotta.

La somministrazione di perindopril inibisce l'asse renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio dovuta all'indapamide. Nel 6% dei pazienti in trattamento con Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg è stata osservata una ipopotassiemia (livelli di potassio <3,4 mmol/l).

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati con perindopril e indapamide somministrati separatamente sono ipopotassiemia, parestesie, cefalea, stordimento, vertigini, disgeusia, disturbi visivi, acufeni, ipotensione, tosse, dispnea, costipazione, secchezza della bocca, nausea, vomito, dolori addominali, dispepsia, diarrea, rash, eruzioni maculopapulose, prurito, spasmi muscolari, astenia.

I seguenti effetti collaterali sono stati osservati durate gli studi clinici e/o durante l'uso post-marketing e vengono classificati in base alla loro frequenza:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni e infestazioni

Molto raro: rinite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: eosinofilia.

Molto raro: trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), pancitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica.

Patologie endocrine

Raro: sindrome di secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, nei soggetti predisposti alle reazioni allergiche o asmatiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipopotassiemia (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: ipoglicemia (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»), iperpotassiemia reversibile alla sospensione del trattamento (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), iposodiemia (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: ipercalcemia, ipocloremia, ipomagnesiemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi dell'umore o del sonno, depressione.

Molto raro: confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: parestesie, cefalee, stordimento, vertigini, disgeusia.

Non comune: sonnolenza e sincope.

Molto raro: accidenti cerebrovascolari, eventualmente secondari a una ipotensione eccessiva nei pazienti ad alto rischio (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota: in caso di insufficienza epatica è possibile la comparsa di un'encefalopatia epatica (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi visivi.

Non nota: miopia, visione sfocata, glaucoma acuto ad angolo chiuso, effusione coroidale.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: acufeni.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, palpitazioni.

Molto raro: aritmie tra cui bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, angina pectoris (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») e infarto del miocardio, eventualmente secondario a ipotensione eccessiva nei pazienti ad alto rischio (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota: torsione di punta (potenzialmente fatale) (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ed effetti legati a ipotensione (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: vasculite.

Raro: vampate.

Non nota: sindrome di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: la tosse secca è stata messa in relazione all'uso dell'ACE-inibitore. Essa è caratterizzata dalla sua persistenza, nonché dalla sua scomparsa quando viene sospeso il trattamento. In presenza di questo sintomo occorre tenere presente l'eziologia iatrogena. Dispnea.

Non comune: broncospasmo.

Molto raro: polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali

Comune: costipazione, bocca secca, nausea, vomito, dolori addominali, dispepsia, diarrea.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite citolitica o colestatica (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash, prurito, eruzioni maculopapulose.

Non comune: angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), iperidrosi, reazioni di fotosensibilità, pemfigoide, porpora.

Raro: aggravamento della psoriasi.

Molto raro: eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Steven Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi muscolari.

Non comune: artralgie, mialgie, possibilità di aggravamento di un lupus eritematoso acuto disseminato preesistente.

Non nota: debolezza muscolare, rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale.

Raro: insufficienza renale acuta, anuria/oliguria.

Patologia dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: impotenza.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Non comune: dolore toracico, malessere, edemi periferici, febbre.

Esami diagnostici

Non comune: aumento moderato dell'azotemia e della creatinina plasmatica, reversibili all'interruzione del trattamento. Questo aumento si presenta più frequentemente in caso di stenosi dell'arteria renale, di ipertensione arteriosa trattata con diuretici, di insufficienza renale.

Raro: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.

Molto raro: diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota: allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»), aumento della glicemia e della uricemia.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: cadute.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Nel corso degli studi di fase II e III che hanno messo a confronto 1,5 mg e 2,5 mg di indapamide, l'analisi della potassiemia ha messo in evidenza un effetto dose-dipendente per l'indapamide:

• Indapamide 1,5 mg: è stata osservata una potassiemia < 3,4 mmol/l nel 10% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4–6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento la riduzione media della potassiemia è stata pari a 0,23 mmol/l.
• Indapamide 2,5 mg: è stata osservata una potassiemia < 3,4 mmol/l nel 25% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4–6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento la riduzione media della potassiemia è stata pari a 0,41 mmol/l.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

L'evento indesiderato più probabile in caso di sovradosaggio è l'ipotensione, talora associata a nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, stato confusionale, oliguria fino all'anuria (dovuta a ipovolemia). Possono sopraggiungere disordini idroelettrolitici (iposodiemia, ipopotassiemia).

Trattamento

I primi provvedimenti consistono nell'eliminare rapidamente il o i prodotti ingeriti tramite lavaggio gastrico, e/o somministrazione di carbone attivo per recuperare l'equilibrio idroelettrolitico in un centro specialistico, fino alla normalizzazione.

In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con le gambe sollevate e, se necessario, effettuare una infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio o qualunque altro mezzo di espansione volemica.

Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, è dializzabile (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Codice ATC

C09BA04

Meccanismo d'azione

Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg è un'associazione di perindopril, un inibitore dell'enzima di conversione, con indapamide, un diuretico clorosulfamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti presi separatamente, alle quali si aggiunge l'azione additiva sinergica dei due prodotti associati.

Farmacodinamica

Perindopril:

Il perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittrice, ma anche stimolante la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi.

Ne risulta:

• una diminuzione della secrezione di aldosterone,
• un aumento dell'attività reninica plasmatica, non esercitando più l'aldosterone la sua azione di retrocontrollo negativo,
• un abbassamento delle resistenze periferiche totali con attività preferenziale sui territori muscolare e renale senza che questo abbassamento si accompagni a ritenzione idrosodica né a tachicardia riflessa, nel trattamento cronico.

L'azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei soggetti con concentrazioni basse o normali di renina.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il lavoro del cuore:

• con un effetto di vasodilatazione a livello venoso, probabilmente dovuto a una modificazione del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del precarico.
• con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico.

Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

• un abbassamento della pressione di riempimento ventricolare sinistra e destra,
• una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche totali,
• un aumento del volume/minuto cardiaco e un miglioramento dell'indice cardiaco,
• un aumento dei flussi ematici muscolari regionali.

Anche le prove da sforzo sono migliorate.

Indapamide:

L'indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente appartenente al gruppo dei diuretici tiazidici, che agisce inibendo il riassorbimento del sodio a livello del segmento corticale di diluizione. Essa aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l'escrezione di potassio e di magnesio, aumentando in questo modo la diuresi ed esercitando un'azione antipertensiva.

Efficacia clinica

Caratteristiche dell'attività antipertensiva

Correlate al Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg:

nei pazienti ipertesi, di qualunque età, Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica, sia in posizione supina che eretta.

Correlate al perindopril:

Il perindopril è attivo in tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: da lieve a moderata o severa. Si osserva una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo.

L'attività antipertensiva dopo un'unica somministrazione è massima tra 4 e 6 ore e persiste per 24 ore.

Il blocco residuo dell'enzima di conversione dell'angiotensina dopo 24 ore è elevato ed è intorno all'80%.

Nei pazienti che rispondono al trattamento, la pressione arteriosa si normalizza entro un mese di terapia e si mantiene senza tachifilassi.

La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull'ipertensione.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici, restituisce l'elasticità ai grossi tronchi arteriosi, corregge le modificazioni istomorfometriche delle arterie di resistenza e determina una riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra.

Se necessario, l'aggiunta di un diuretico tiazidico o affine determina una sinergia di tipo additivo.

Associando un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina a un diuretico tiazidico si riduce inoltre il rischio di ipopotassiemia indotta dal diuretico somministrato da solo.

Correlate ad indapamide:

L'indapamide, in monoterapia, presenta un effetto antipertensivo che si prolunga per 24 ore. Questo effetto compare con un dosaggio per il quale le proprietà diuretiche sono poco evidenti.

La sua attività antipertensiva è proporzionale a un miglioramento della compliance arteriosa e a una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali e arteriolari.

L'indapamide riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra.

Oltre una determinata dose, esiste un plateau dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e affini, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati. In caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose.

È stato inoltre dimostrato nell'iperteso che, a breve, medio e lungo termine, l'indapamide:

• non interferisce con il metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL-colesterolo e HDL-colesterolo,
• non interferisce con il metabolismo glucidico, neanche nell'iperteso diabetico.

Perindopril-Indapamid-Mepha 10 mg/2.5 mg:

La co-somministrazione di perindopril e indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente.

Assorbimento

Perindopril:

Dopo somministrazione per via orale, l'assorbimento di perindopril è rapido e il picco di concentrazione è raggiunto in 1 ora. L'emivita plasmatica di perindopril è di 1 ora.

Indapamide:

L'indapamide è rapidamente e completamente assorbita nel tratto digestivo.

Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell'uomo circa un'ora dopo l'assunzione orale del prodotto.

Distribuzione

Perindopril:

Il volume di distribuzione è approssimativamente 0,2 l/kg per la forma libera del perindoprilato. Il legame del perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l'enzima di conversione dell'angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Indapamide:

Il legame con le proteine plasmatiche è del 79%.

Metabolismo

Perindopril:

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% del perindopril somministrato raggiunge la circolazione del sangue come metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril origina altri cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco della concentrazione plasmatica è raggiunto in 3-4 ore.

L'assunzione di alimenti diminuisce la sua trasformazione in perindoprilato e quindi la sua biodisponibilità, pertanto, il perindopril va somministrato per via orale, in una somministrazione giornaliera unica, al mattino prima del pasto.

Eliminazione

Perindopril:

Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l'emivita terminale della frazione libera è all'incirca di 17 ore, raggiungendo uno stato di equilibrio in 4 giorni.

Indapamide:

L'emivita di eliminazione è compresa tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo. L'eliminazione è essenzialmente urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Linearità/non linearità

Perindopril:

Tra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica è stata dimostrata una relazione lineare.

Indapamide:

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Perindopril:

Le cinetiche di perindopril risultano modificate nei pazienti affetti da cirrosi epatica: la clearance epatica della molecola-madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non è ridotta e non è quindi necessario un adeguamento posologico (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Perindopril:

In caso di insufficienza renale è auspicabile un adeguamento posologico in funzione dell'entità dell'insufficienza (clearance della creatinina).

La clearance del perindoprilato in dialisi è di 70 ml/min.

Indapamide:

I parametri farmacocinetici sono invariati nell'insufficienza renale.

Pazienti anziani

Perindopril:

Nei pazienti anziani, l'eliminazione del perindoprilato è ridotta, così come anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.

L'associazione di perindopril con indapamide presenta una tossicità leggermente più elevata rispetto a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali nel ratto non appaiono potenziate. Tuttavia l'associazione ha evidenziato una tossicità a carico dell'apparato digerente nel cane ed effetti tossici sulla madre maggiori nel ratto (rispetto a perindopril).

Questi effetti indesiderati si sono però manifestati nell'animale a dosi elevate, notevolmente superiori rispetto a quelle utilizzate in terapia (corrispondenti a esposizioni da 4,5 a >10 volte quelle dell'uomo).

Farmacologia di sicurezza

Indapamide:

Le dosi più elevate (da 40 a 8000 volte la dose terapeutica) somministrate per via orale a diverse specie animali hanno mostrato un'esacerbazione delle proprietà diuretiche dell'indapamide. I principali sintomi di avvelenamento, durante gli studi di tossicità acuta con indapamide somministrata per via endovenosa o per via intraperitoneale, erano correlati all'azione farmacologica di indapamide, ovvero bradipnea e vasodilatazione periferica.

Tossicità a lungo termine (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Perindopril:

Negli studi di tossicità cronica con somministrazione orale di perindopril (nei ratti e nelle scimmie), l'organo bersaglio è il rene, a livello del quale sono stati osservati danni reversibili.

Indapamide:

Negli studi con somministrazioni ripetute per via orale di indapamide a ratti e cani, la tossicità si è manifestata a livello renale e sulle ghiandole surrenaliche, con un margine di sicurezza rispetto alla dose terapeutica >300.

Mutagenicità

Perindopril:

Negli studi in vitro o in vivo non è stato osservato nessun effetto mutageno.

Indapamide:

I test di mutagenicità dell'indapamide sono negativi.

Cancerogenicità

Perindopril:

Non è stata osservata nessuna cancerogenicità negli studi a lungo termine nel ratto e nel topo.

Indapamide:

I test di cancerogenesi dell'indapamide sono negativi.

Tossicità per la riproduzione

Perindopril:

Gli studi di tossicità per la riproduzione (nel ratto, nel topo, nel coniglio e nella scimmia) non hanno rivelato alcun segno di embriotossicità o di teratogenicità. Tuttavia è stato dimostrato che gli ACE-inibitori, per effetto di classe, hanno indotto effetti indesiderati sugli ultimi stadi di sviluppo fetale, con morte fetale o effetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e postnatale. Inoltre è stato dimostrato nel ratto la presenza di perindopril nel latte materno. La fertilità non è stata alterata nel ratto, né nei maschi né nelle femmine.

Indapamide:

È stata testata la tossicità riproduttiva (fertilità, embriofetotossicità e peri-postnatalità): non è stata messa in evidenza nessuna anomalia maggiore con l'eccezione di un lieve aumento di peso del feto nel test di tossicità peri- e postnatale alla dose di 100 mg/kg. Non è stato osservato nessun effetto teratogeno.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e dall'umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

66142 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Luglio 2022.

Numero interno della versione: 8.1