DESCOVY cpr pell 200/10 mg

Principi attivi

Emtricitabina, tenofovir alafenamide (come fumarato).

Sostanze ausiliarie

Descovy 200 mg/10 mg

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido, macrogol 3350, talco, ossido di ferro nero.

Descovy 200 mg/25 mg

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido, macrogol 3350, talco, carmino d'indaco sale di alluminio (E132).

Una compressa rivestita con film di Descovy 200 mg/10 mg contiene 2,6 mg di sodio.

Una compressa rivestita con film di Descovy 200 mg/25 mg contiene 2,6 mg di sodio.

Descovy 200 mg/10 mg

Compresse rivestite con film da 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide (corrispondente a 11,2 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

Descovy 200 mg/25 mg

Compresse rivestite con film da 200 mg di emtricitabina e 25 mg di tenofovir alafenamide (corrispondente a 28,0 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

Descovy è indicato in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV‑1) in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni naïve ai trattamenti, o per la sostituzione della terapia antiretrovirale attuale in pazienti:

• che non hanno presentato in passato fallimento terapeutico virologico, e
• che sono virologicamente soppressi (RNA dell'HIV‑1 <50 copie/ml) con una terapia antiretrovirale stabile da almeno 6 mesi, e
• nei quali non sono state rilevate, in nessun momento, mutazioni dell'HIV‑1 notoriamente associate a resistenze contro i singoli principi attivi di Descovy

(cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Descovy non deve costituire parte di una triplice combinazione di inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs). Per altre combinazioni di medicamenti antiretrovirali sconsigliate, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni».

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 35 kg

Descovy dovrebbe essere assunto una volta al giorno durante un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).

Descovy dovrebbe essere somministrato come riportato nella Tabella 1.

Tabella 1: Dose di Descovy in base al terzo principio attivo del regime di trattamento anti‑HIV

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario un adeguamento della dose di Descovy nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Se Descovy viene in pazienti con coinfezione da HIV e virus dell'epatite B, questi pazienti essere attentamente monitorati per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario un adeguamento della dose di Descovy negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 35 kg) con clearance della creatinina (CrCl) stimata ≥30 ml/min. Descovy dovrebbe essere interrotto nei pazienti nei quali la CrCl stimata scende sotto 30 ml/min durante il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Descovy deve essere evitato nei pazienti con CrCl stimata ≥15 ml/min e < 30 ml/min, oppure < 15 ml/min nei pazienti che non sono sottoposti a emodialisi cronica, in quanto la sicurezza di Descovy non è stata stabilita in queste popolazioni. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica».

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Descovy negli adulti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica (cfr. «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica»). Nei giorni di emodialisi, Descovy dovrebbe essere somministrato dopo il completamento del trattamento emodialitico.

Non sono disponibili dati che consentano di formulare raccomandazioni posologiche per gli adolescenti di età inferiore a 18 anni con nefropatia allo stadio terminale.

Pazienti anziani

Non è necessario un adeguamento della dose di Descovy nei pazienti anziani. Negli studi clinici, 80 dei 97 pazienti inclusi di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide insieme a elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. Non sono state rilevate differenze in termini di sicurezza o di efficacia tra pazienti anziani e pazienti di età compresa tra 12 e < 65 anni.

Bambini

L'utilizzo di Descovy è sconsigliato nei bambini di età inferiore a 12 anni o con un peso corporeo < 35 kg, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia (cfr. «Farmacocinetica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica l'assunzione di una dose di Descovy e se ne rende conto entro le prime 18 ore dall'ora abituale di assunzione, deve recuperare l'assunzione di Descovy non appena possibile con del cibo e proseguire con lo schema di assunzione abituale. Se il paziente dimentica l'assunzione di una dose di Descovy e se ne rende conto solo dopo 18 ore o più ed è quasi ora di assumere la dose successiva, non dovrebbe recuperare la dose dimenticata bensì proseguire semplicemente con lo schema di assunzione abituale.

Se il paziente vomita entro un'ora dall'assunzione di Descovy, deve assumere un'altra compressa con del cibo.

Modo di somministrazione

A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare la compressa rivestita con film.

Per i pazienti che non sono in grado di ingoiare la compressa intera, questa può essere divisa a metà ed entrambe le metà assunte una dopo l'altra, in modo tale da assicurare che l'intera dose sia assunta immediatamente.

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Antimicobatterici: rifampicina, rifabutina, rifapentina.

Medicamenti fitoterapeutici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Trasmissione dell'HIV

Esiste un rischio di trasmissione sessuale dell'HIV se la ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se non è possibile raggiungere e mantenere la soppressione virologica. I risultati di studi osservazionali mostrano l'insussistenza del rischio di trasmissione sessuale se la soppressione virologica viene raggiunta e mantenuta.

Pazienti infetti da HIV con coinfezione da epatite B o epatite C

I pazienti con epatite B o C cronica trattati con una terapia antiretrovirale presentano un rischio accresciuto di insorgenza di effetti indesiderati epatici gravi e potenzialmente letali. La sicurezza e l'efficacia di Descovy in pazienti con infezione da HIV‑1 con coinfezione da epatite C non sono state stabilite.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti con coinfezione da epatite B dovrebbero essere considerate le direttive terapeutiche correnti per la gestione dell'HIV.

Nel caso di una concomitante terapia antivirale per un'epatite B o C si invita a tenere presente anche l'informazione professionale di questi medicamenti.

Tenofovir alafenamide è attivo contro il virus dell'epatite B (HBV). L'arresto della terapia con Descovy in pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV che interrompono Descovy devono essere strettamente monitorati con esami clinici e di laboratorio anche per diversi mesi dopo la conclusione del trattamento. Può essere necessario avviare una terapia per l'epatite B, in particolare in pazienti con patologia epatica avanzata o cirrosi, in quanto un'esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento può portare a scompenso epatico.

Patologia epatica

Non è necessario un adeguamento della dose di Descovy nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica.

La sicurezza e l'efficacia di Descovy in pazienti con preesistenti disturbi significativi della funzionalità epatica non sono state stabilite (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Nel corso di una terapia antiretrovirale di combinazione (ART), i pazienti con preesistenti disturbi della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere debitamente sorvegliati. In caso di segni di un peggioramento della patologia epatica, per questi pazienti deve essere presa in considerazione una sospensione o un'interruzione della terapia.

Nefrotossicità

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di disturbi della funzionalità renale, compresi casi di insufficienza renale acuta, tubulopatia renale prossimale e sindrome di Fanconi (tubulopatia renale con ipofosfatemia grave) in associazione con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide. Con l'assunzione di tenofovir alafenamide il potenziale rischio di nefrotossicità dovuta all'esposizione cronica di bassi livelli di tenofovir non può essere escluso.

In studi clinici condotti con E/C/F/TAF in pazienti naïve ai trattamenti e in pazienti in soppressione virologica, che erano passati al trattamento con E/C/F/TAF e avevano una velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 ml/min, meno dell'1% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF ha manifestato eventi indesiderati renali gravi o ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati renali. In uno studio in pazienti virologicamente sopressi che al basale presentavano una eGFR basale tra 30 e 69 ml/min ed erano stati trattati con E/C/F/TAF per un periodo mediano di 144 settimane, E/C/F/TAF è stato interrotto definitivamente in 5 degli 80 pazienti (6%) con una eGFR al basale tra 30 e 50 ml/min a causa di un peggioramento della funzionalità renale (cfr. «Effetti indesiderati»). Descovy è sconsigliato in pazienti con una CrCl stimata ≥15 ml/min e < 30 ml/min, oppure < 15 ml/min nei pazienti che non sono sottoposti a emodialisi cronica, in quanto la sicurezza di Descovy non è stata stabilita in queste popolazioni. (Cfr. «Posologia/impiego», «Farmacocinetica», «Effetti indesiderati»).

I pazienti che assumono profarmaci di tenofovir e hanno una ridotta funzionalità renale, e i pazienti trattati con principi attivi nefrotossici, compresi i farmaci antinfiammatori non steroidei, presentano un rischio accresciuto di sviluppare effetti indesiderati renali.

In tutti i pazienti, la CrCl stimata e la concentrazione di glucosio e proteine nell'urina dovrebbero essere valutate, in funzione della situazione clinica, prima dell'inizio o all'inizio della terapia con Descovy e monitorate regolarmente durante la terapia. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale, la funzionalità renale (CrCl, fosfato sierico, concentrazione di glucosio e proteine nell'urina) dovrebbe essere monitorata con maggiore frequenza.

Descovy dovrebbe essere interrotto in caso di riduzione della CrCl a un valore < 30 ml/min o di insorgenza della sindrome di Fanconi.

In uno studio clinico con E/C/F/TAF condotto in pazienti con infezione da HIV‑1 e disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR secondo il metodo di Cockcroft‑Gault [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min), i pazienti con eGFR < 50 ml/min hanno mostrato con maggiore frequenza un aumento dei parametri di laboratorio AST, GGT e amilasi/lipasi ai pazienti con eGFR > 50 ml/min (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti a carico delle ossa

Negli studi di tossicità sugli animali e negli studi clinici condotti negli esseri umani, tenofovir alafenamide e tenofovir sono stati associati a una diminuzione della densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) e a un aumento dei marcatori biochimici del metabolismo osseo, il che suggerisce un accresciuto ricambio osseo. Negli studi clinici condotti in adulti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti, una riduzione significativa della BMD è stata osservata nel 15% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF (cfr. «Effetti indesiderati»). La rilevanza clinica a lungo termine di tale alterazione non è nota. Nei pazienti adulti e pediatrici trattati con Descovy con un'anamnesi di fratture ossee patologiche o altri fattori di rischio di osteoporosi o di perdita ossea, dovrebbe essere presa in considerazione la determinazione della BMD. L'utilizzo di preparati a base di calcio e vitamina D può essere utile in tutti i pazienti. In caso di sospetto di alterazioni ossee, si dovrebbe consultare uno specialista.

Osteonecrosi

Sebbene venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, un'immunosoppressione severa, un elevato indice di massa corporea), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre informare i pazienti di contattare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Peso e parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un'associazione con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici deve avvenire in maniera clinicamente appropriata.

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente pronunciato con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in infanti HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati alterazioni ematologici (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertono, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è attualmente noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che manifesta sintomi clinici gravi, in particolare neurologici, di eziologia sconosciuta. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche bambini HIV negativi, deve essere riesaminato clinicamente e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono sulle raccomandazioni nazionali correnti relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART in pazienti con infezione da HIV e immunodeficienza severa, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche severe o il peggioramento di sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi pertinenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riportate anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune) insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Triplice terapia con NRTIs o NNRTIs

In combinazioni di tenofovir disoproxil con lamivudina e abacavir, o con lamivudina e didanosina, o con didanosina ed efavirenz, così come con lamivudina e nevirapina, somministrate una volta al giorno, sono stati riportati un alto tasso di fallimento virologico precoce e sviluppo precoce di resistenza. Esistono una stretta similitudine strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e similitudini nella farmacocinetica e nella farmacodinamica dei due principi attivi. Queste combinazioni, così come in generale le triplici combinazioni di NRTIs che contengono emtricitabina e/o tenofovir disoproxil, sono quindi sconsigliate.

Gli stessi problemi possono verificarsi quando Descovy viene somministrato con un terzo analogo nucleosidico.

Mutazioni K65R

Descovy non deve essere utilizzato in pazienti con infezione da HIV‑1 precedentemente trattati con antiretrovirali, in cui sia stata accertata la presenza della mutazione K65R, poiché la mutazione K65R porta alla completa perdita di efficacia di tenofovir (cfr. «Farmacodinamica»).

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Descovy o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto, resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una ART con analoghi nucleosidici. Molti dei casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Clinicamente questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Dopo la conclusione della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente.

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

Descovy non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti gli stessi principi attivi, emtricitabina o tenofovir alafenamide, né con medicamenti che contengono lamivudina o profarmaci di tenofovir. Descovy non deve essere utilizzato con adefovir dipivoxil.

Misure contraccettive

Le pazienti di sesso femminile in età fertile dovrebbero utilizzare, o un contraccettivo ormonale contenente etinilestradiolo e norgestimato come componente progestinico, oppure un metodo contraccettivo alternativo affidabile (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»). L'effetto dell'utilizzo concomitante di Descovy e contraccettivi orali che contengono progestinici diversi da norgestimato non è noto e dovrebbe quindi essere evitato.

Sostanze ausiliarie

Descovy 200 mg/10 mg e Descovy 200 mg/25 mg contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Sono stati condotti studi d'interazione solo negli adulti.

Studi in vitro e studi clinici sulle interazioni farmacocinetiche tra i medicamenti hanno evidenziato che vi è un basso potenziale di interazioni mediate dal CYP tra emtricitabina e altri medicamenti. Emtricitabina viene eliminata principalmente per via renale, attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Non sono state osservate interazioni farmacologiche dovute alla competizione per l'escrezione renale; tuttavia, l'utilizzo concomitante di emtricitabina con medicamenti eliminati mediante secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicamento utilizzato in concomitanza. I medicamenti che riducono la funzionalità renale possono determinare un aumento delle concentrazioni di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P‑glicoproteina (P‑gp) e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP). I medicamenti che hanno un forte influsso sull'attività della P‑gp e della BCRP possono influenzare anche l'assorbimento di tenofovir alafenamide. È prevedibile che i medicamenti che inducono l'attività della P‑gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) riducano l'assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, che può determinare la perdita dell'effetto terapeutico di Descovy e lo sviluppo di resistenza. In caso di utilizzo concomitante di Descovy con altri medicamenti che inibiscono l'attività della P‑gp e della BCRP (ad es. cobicistat, ritonavir, ciclosporina) è prevedibile un aumento dell'assorbimento e della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. In base a dati ottenuti da uno studio in vitro, non ci si aspetta che la co-somministrazione di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad es. febuxostat) aumenti l'esposizione sistemica a tenofovir in vivo.

Tenofovir alafenamide non è, in vitro, un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Non è, in vivo, né un inibitore né un induttore di CYP3A. Tenofovir alafenamide è, in vitro, un substrato di OATP1B1 e OATP1B3. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell'organismo può essere influenzata dall'attività di OATP1B1 e OATP1B3.

Tenofovir viene eliminato per via renale attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva tramite i trasportatori anionici OAT1, OAT3 e MRP4. L'utilizzo concomitante di tenofovir con medicamenti eliminati mediante secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di tenofovir e/o del medicamento utilizzato in concomitanza.

A causa della similitudine di emtricitabina con lamivudina, Descovy non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti lamivudina o altri analoghi della citidina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti escreti per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Descovy e medicamenti che riducono la funzionalità renale o che competono per la secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può determinare un aumento delle concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicamenti utilizzati in concomitanza.

L'utilizzo di Descovy deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina‑2).

Altre interazioni

Nella tabella 2 sono riportate le interazioni tra i principi attivi di Descovy e i medicamenti potenzialmente utilizzati in concomitanza (dove l'intervallo di confidenza [IC] al 90% del rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati [geometric least squares mean, GLSM] è rimasto all'interno “↔”, è stato superiore «↑» o inferiore «↓» ai limiti di equivalenza prestabiliti; un valore di 1,00 corrisponde a nessuna variazione dei parametri farmacocinetici, «b.i.d.» indica due volte al giorno, «q.d.» una volta al giorno e «q.o.d.» ogni 2 giorni). Le interazioni descritte si basano sugli studi eseguiti con Descovy o con i principi attivi di Descovy singolarmente e/o in combinazione, oppure sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Descovy.

Tabella 2: Interazioni tra i singoli principi attivi di Descovy e altri medicamenti

¹ Se indicate, le dosi sono quelle usate in studi clinici di interazione farmacologica.

² Se sono disponibili dati degli studi di interazione farmacologica.

³ Studio condotto con Descovy.

⁴ Lo studio è stato condotto con compressa di combinazione a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide.

⁵ Lo studio è stato condotto con una compressa di combinazione a dose fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide.

⁶ In questo studio emtricitabina/tenofovir alafenamide è stato assunto con del cibo.

⁷ Cfr. la tabella 15 al paragrafo «Farmacocinetica» per i parametri farmacocinetici di TAF nel plasma derivati dallo studio GS‑US‑311‑1089 con terzi principi attivi diversi.

⁸ Lo studio è stato condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l'esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti con infezione da HCV.

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Durante il trattamento con Descovy si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati su Descovy o sui suoi principi attivi in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina sui parametri di fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Gli studi con tenofovir alafenamide sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi sui parametri di fertilità, sulla gravidanza o sullo sviluppo fetale (cfr. «Dati preclinici»).

Descovy deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Emtricitabina passa nel latte materno. Non è noto se tenofovir alafenamide passi nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che tenofovir passa nel latte.

Non esistono informazioni sufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto, Descovy non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare.

Fertilità

Non vi sono dati sulla fertilità relativi all'utilizzo di Descovy negli esseri umani. Negli studi sugli animali, emtricitabina e tenofovir alafenamide non hanno mostrato effetti sul comportamento di accoppiamento o sui parametri di fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Descovy sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Descovy sono stati riportati sensazioni di capogiro.

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati di sicurezza raccolti da tutti gli studi di fase 2 e 3, nell'ambito dei quali complessivamente 3112 pazienti con infezione da HIV‑1 hanno ricevuto medicamenti contenenti emtricitabina e tenofovir alafenamide, e sull'esperienza successiva all'introduzione sul mercato. In studi clinici su 866 pazienti adulti naïve ai trattamenti che ricevevano emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa E/C/F/TAF per 144 settimane, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati diarrea (7%), nausea (11%) e cefalea (6%).

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B, la conclusione della terapia con Descovy può essere associata a esacerbazioni acute severe dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati nella tabella 3 secondo la classificazione per organi e sistemi e frequenza decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10) e non comune (≥1/1000, < 1/100).

Tabella 3: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

¹ Con l'eccezione di angioedema, anemia e orticaria (vedere note 2, 3 e 4), tutti gli effetti collaterali sono stati identificati in studi clinici relativi a prodotti contenenti F/TAF. Le frequenze sono state ricavate da studi clinici di fase 3 con E/C/F/TAF condotti su 866 pazienti adulti naïve al trattamento trattati per 144 settimane.

² Questo effetto indesiderato non è stato osservato negli studi clinici relativi a medicamenti contenenti F/TAF, bensì segnalato nell'ambito degli studi clinici o dell'esperienza successiva all'introduzione sul mercato per emtricitabina, quando utilizzata in concomitanza con altri medicamenti antiretrovirali.

³ Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell'ambito della sorveglianza post‑marketing di medicamenti contenenti emtricitabina.

⁴ Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell'ambito della sorveglianza post‑marketing di medicamenti contenenti tenofovir alafenamide.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Valori di laboratorio della funzionalità renale

Adulti naïve ai trattamenti: in due studi randomizzati controllati, della durata di 144 settimane (GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111), condotti complessivamente in 1733 adulti naïve ai trattamenti con una eGFR mediana di 115 ml/min al basale, la creatinina sierica è aumentata di meno di 0,04 mg/dl tra il basale e la 144^a settimana nel gruppo trattato con F/TAF (in combinazione con elvitegravir e cobicistat) (E/C/F/TAF) e di 0,08 mg/dl nel gruppo trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (F/TDF) (in combinazione con elvitegravir e cobicistat) (E/C/F/TDF). Nelle 144 settimane di trattamento nessun paziente ha interrotto l'assunzione di E/C/F/TAF a causa di eventi avversi renali emergenti durante il trattamento rispetto a 12 pazienti che hanno interrotto l'assunzione di E/C/F/TDF (p < 0,001). Fino alla 144^a settimana, nel gruppo trattato con E/C/F/TAF non si sono verificati casi di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi).

Tabella 4: Valori di laboratorio della funzionalità renale nei pazienti naïve ai trattamenti (studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111; analisi dopo 144 settimane)

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

UPCR = rapporto proteinuria/creatininuria

UACR = rapporto albuminuria/creatininuria

Adulti in soppressione virologica: nello studio GS-US-292-0109 condotto in 1436 adulti in soppressione virologica e trattati con TDF, con una eGFR media di 112 ml/min al basale, randomizzati al proseguimento del trattamento con la loro terapia iniziale o al passaggio a F/TAF (in combinazione con elvitegravir e cobicistat), la creatinina sierica media alla 96^a settimana in entrambi i gruppi era simile al valore basale. Nel gruppo passato al trattamento con F/TAF (in combinazione con elvitegravir e cobicistat), l'UPCR mediano era pari a 61 mg/g al basale e a 45 mg/g alla 96^a settimana. Nei pazienti che avevano proseguito il trattamento con la loro terapia iniziale, l'UPCR era pari a 60 mg/g al basale e a 61 mg/g alla 96^a settimana. Fino alla 96^a settimana, nel gruppo trattato con E/C/F/TAF non si sono verificati casi di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi).

Adulti con disturbo della funzionalità renale: in uno studio della durata di 144 settimane (GS-US-292-0112) condotto in 248 pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR al basale 30 fino a 69 ml/min) che ricevevano E/C/F/TAF, la creatinina sierica media era pari a 1,5 mg/dl al basale e a 1,4 mg/dl alla 144^a settimana. Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale, la prevalenza di proteinuria clinicamente significativa (UPCR > 200 mg/g) è diminuita dal 42% al basale al 15,5% alla 144^a settimana, mentre la prevalenza di albuminuria clinicamente significativa (UACR ≥30 mg/g) è diminuita dal 49% al basale al 31,6% alla 144^a settimana.

Tabella 5: Valori di laboratorio della funzionalità renale nei pazienti in soppressione virologica con disturbo della funzionalità renale dopo il passaggio a E/C/F/TAF (studio GS‑US‑292‑0112; analisi dopo 144 settimane)

TDF = tenofovir disoproxil fumarato

UPCR = rapporto proteinuria/creatininuria

UACR = rapporto albuminuria/creatininuria

^a Miglioramento di almeno un grado di tossicità dal basale

Effetti sulla densità minerale ossea (BMD)

Adulti naïve ai trattamenti: negli studi condotti su pazienti adulti naïve ai trattamenti, dopo 144 settimane di trattamento l'utilizzo di E/C/F/TAF, rispetto a E/C/F/TDF, è stato associato a una minore riduzione della densità minerale ossea: negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (cfr. descrizione degli studi in «Proprietà/effetti»/«Efficacia clinica»), è stata determinata la BMD tra il basale e la 144^a settimana mediante DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry), al fine di confrontare la sicurezza a livello osseo di tenofovir alafenamide (TAF) con quella di tenofovir disoproxil fumarato (TDF) somministrati come E/C/F/TAF o E/C/F/TDF. Dall'analisi aggregata degli studi è emerso quanto segue: la BMD media della colonna vertebrale lombare ha subito una variazione di ‑0,9% tra il basale e la 144^a settimana nel gruppo trattato con E/C/F/TAF, rispetto a ‑3,0% nel gruppo trattato con E/C/F/TDF (p < 0,001); a livello dell'anca è stata osservata una variazione di ‑0,8% rispetto a ‑3,4% (p < 0,001). Una riduzione della BMD della colonna vertebrale lombare del 5% o superiore è stata rilevata nel 15% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 29% dei pazienti trattati con E/C/F/TDF. Una riduzione della BMD del collo del femore del 7% o superiore è stata rilevata nel 15% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 29% dei pazienti trattati con E/C/F/TDF. La rilevanza clinica a lungo termine di tali variazioni della BMD non è nota.

Adulti in soppressione virologica: nello studio GS-US-292-0109, i pazienti trattati con TDF sono stati randomizzati al proseguimento del trattamento con la loro terapia iniziale contenente TDF o al passaggio a E/C/F/TAF. Le variazioni della BMD tra il basale e la 96^a settimana sono state determinate mediante DXA. La BMD media è aumentata nei pazienti passati a E/C/F/TAF (2,1% a livello della colonna vertebrale lombare, 2,4% a livello dell'anca), mentre è leggermente diminuita nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con la loro terapia iniziale (‑0,1% a livello della colonna vertebrale lombare, ‑0,5% a livello dell'anca). Una riduzione della BMD della colonna vertebrale lombare del 5% o superiore è stata rilevata nel 2,0% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 6% dei pazienti che avevano proseguito il trattamento con la loro terapia contenente TDF. Una riduzione della BMD del collo del femore del 7% o superiore è stata rilevata nel 2,0% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 7% dei pazienti che avevano proseguito il trattamento con la loro terapia contenente TDF.

Variazioni dei valori di laboratorio

Le frequenze delle variazioni dei valori di laboratorio (grado 3‑4) riferite in almeno il 2% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 è riportata nella tabella 6.

Tabella 6: Variazioni dei valori di laboratorio (grado 3‑4) riferite in ≥2% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (analisi dopo 48, 96 e 144 settimane)

ULN = Upper Limit of Normal (limite superiore di normalità)

RBC = Red Blood Cells (numero di eritrociti)

HPF = High Power Field (campo ad alto ingrandimento)

^a Le frequenze si basano sulle variazioni dei valori di laboratorio verificatesi durante il trattamento.

Lipidi sierici: alla 144^a settimana i pazienti trattati con E/C/F/TAF hanno evidenziato aumenti più marcati dei lipidi sierici rispetto ai pazienti trattati con E/C/F/TDF. Le variazioni del colesterolo totale, del colesterolo HDL, del colesterolo LDL e dei trigliceridi, nonché il rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL, sono riportati nella tabella 7.

Tabella 7: Valori lipidici, variazione media rispetto al basale nei pazienti trattati con E/C/F/TAF o E/C/F/TDF negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (analisi dopo 96 e 144 settimane)^a

^a Esclusi i pazienti che hanno ricevuto medicamenti ipolipemizzanti durante il periodo di trattamento.

^b La variazione rispetto al basale è indicata come valore medio delle variazioni intraindividuali rispetto al basale per i pazienti di cui erano disponibili i valori al basale e alla 96^a e alla 144^a settimana.

In uno studio su pazienti adulti in soppressione virologica che, mantenendo il terzo principio attivo antiretrovirale, sono passati da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Descovy (studio GS-US-311-1089), nel braccio trattato con Descovy sono stati osservati, rispetto al basale, aumenti dei parametri lipidici a digiuno relativi a colesterolo totale, colesterolo LDL diretto e trigliceridi, contro una limitata variazione nel braccio emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (p ≤0,009 per la differenza tra i gruppi nelle variazioni rispetto al basale). Rispetto al basale, la variazione alla 96^a settimana dei valori mediani a digiuno relativi a colesterolo HDL e glucosio, o nel rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL a digiuno, è stata limitata in entrambi i bracci di trattamento. Nessuna delle variazioni è stata reputata come clinicamente rilevante.

In uno studio su pazienti adulti in soppressione virologica, che sono passati da abacavir/lamivudina a Descovy, mantenendo il terzo principio attivo antiretrovirale (studio GS‑US‑311‑1717), sono state osservate minime variazioni nei parametri lipidici.

In uno studio su pazienti adulti in soppressione virologica con nefropatia allo stadio terminale (eGFR_CG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica per almeno 6 mesi prima del passaggio a E/C/F/TAF sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa (studio GS‑US‑292‑1825), non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei valori lipidici di laboratorio a digiuno.

Parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART, in pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riportate anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o in caso di utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adolescenti

La sicurezza di emtricitabina+tenofovir alafenamide è stata studiata per 48 settimane in uno studio clinico in aperto (GS‑US‑292‑0106), nel quale adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti hanno ricevuto E/C/F/TAF. Il profilo di sicurezza dei 50 pazienti adolescenti trattati con emtricitabina+tenofovir alafenamide è stato paragonabile a quello degli adulti (cfr. «Farmacocinetica»).

Tra i 50 pazienti pediatrici che hanno ricevuto emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir e cobicistat come compressa di combinazione a dose fissa per 48 settimane, la BMD media è aumentata, tra il basale e la 48^a settimana, di +4,2% nella colonna vertebrale lombare e di +1,3% in tutto il corpo esclusa la testa. Le variazioni medie del valore di z‑score della BMD, tra il basale e la 48^a settimana, sono state di ‑0,07 per la colonna vertebrale lombare e di ‑0,20 per tutto il corpo esclusa la testa. Un paziente trattato con emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa ha presentato una perdita significativa della BMD (oltre il 4%) della colonna vertebrale lombare alla 48^a settimana.

Altri gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata studiata per 144 settimane in uno studio clinico in aperto (GS‑US‑292‑0112), nel quale 248 pazienti con infezione da HIV‑1 e disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR in base al metodo di Cockcroft‑Gault [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min), naïve ai trattamenti (n = 6) o in soppressione virologica (n = 242), hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato è stato paragonabile a quello dei pazienti con funzionalità renale normale (cfr. «Farmacocinetica»). Nella tabella 8 sono riportate le frequenze delle variazioni dei valori di laboratorio dopo 48, 96 e 144 settimane dello studio GS‑US‑292‑0112 nei pazienti trattati con E/C/F/TAF con eGFR_CG < 50 ml/min o ≥50 ml/min.

Tabella 8: Frequenze delle variazioni dei valori di laboratorio (Grado 3‑4) nello studio GS‑US‑292‑0112 alla 48^a, 96^a e 144^a settimana

La sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide in pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (eGFR_CG ≥15 ml/min e <30 ml/min) o con insufficienza renale terminale non sottoposti a emodialisi cronica (eGFR_CG < 15 ml/min) non è stata stabilita (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio clinico in aperto a singolo braccio (GS‑US‑292‑1825) in cui 55 pazienti con infezione da HIV‑1 in soppressione virologica e con nefropatia allo stadio terminale (eGFR_CG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. Non sono stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza in questi pazienti (cfr. «Farmacocinetica», «Posologia/impiego»).

Pazienti con coinfezione da HIV e HBV

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa (E/C/F/TAF) è stata valutata per 48 settimane in 72 pazienti con coinfezione da HIV/HBV, in trattamento per l'infezione da HIV, in uno studio clinico in aperto (GS‑US‑292‑1249) in cui i pazienti sono passati da un altro regime di trattamento antiretrovirale (contenente tenofovir disoproxil fumarato [TDF] in 69 pazienti su 72) a E/C/F/TAF. In base a questi dati limitati, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa nei pazienti con coinfezione da HIV/HBV è risultato paragonabile a quello dei pazienti con sola infezione da HIV‑1 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B, dopo la conclusione del trattamento con emtricitabina si sono manifestate evidenze cliniche ed ematochimiche di laboratorio di epatite («Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave possibile effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità. Il trattamento di un sovradosaggio con Descovy comprende misure generali di supporto inclusi il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Emtricitabina può essere rimossa con l'emodialisi nella misura di approssimativamente il 30% della dose di emtricitabina in una seduta dialitica di 3 ore, a condizione che quest'ultima inizi entro 1,5 ore dopo la somministrazione di emtricitabina. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati con la dialisi peritoneale. Tenofovir è rimosso efficacemente con l'emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa.

Codice ATC

J05AR17

Meccanismo d'azione

Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) e un analogo nucleosidico della 2'‑deossicitidina. Emtricitabina viene fosforilata attraverso gli enzimi cellulari in emtricitabina trifosfato. Emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell'HIV tramite l'incorporazione nell'acido desossiribonucleico (deoxyribonucleic acid, DNA) virale da parte della transcrittasi inversa (reverse transcriptase, RT) dell'HIV e conseguente interruzione della catena del DNA. Emtricitabina agisce specificamente contro l'HIV‑1, l'HIV-2 e il virus dell'epatite B. Emtricitabina trifosfato inibisce solo debolmente le DNA polimerasi dei mammiferi, compresa la DNA polimerasi γ mitocondriale, e non vi sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro o in vivo.

Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della transcrittasi inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) e un profarmaco fosfono amidato di tenofovir (analogo della 2'‑deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide penetra nelle cellule; grazie all'idrolisi mediata della catepsina A, la sua stabilità plasmatica aumenta permettendo l'attivazione intracellulare, così tenofovir alafenamide è più efficace di tenofovir disoproxil fumarato nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) o nelle cellule bersaglio dell'HIV, inclusi i linfociti e i macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato nel metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell'HIV tramite l'incorporazione nel DNA virale da parte della transcrittasi inversa dell'HIV, inducendo l'interruzione della catena del DNA.

Tenofovir agisce specificamente contro l'HIV‑1, l'HIV-2 e il virus dell'epatite B. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina sia tenofovir possono essere fosforilati completamente quando combinati in colture cellulari. Tenofovir difosfato inibisce solo debolmente le DNA polimerasi dei mammiferi, compresa la DNA polimerasi γ mitocondriale, e non vi sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

Combinazioni accoppiate di emtricitabina con tenofovir alafenamide hanno mostrato un'attività antivirale sinergica in esami eseguiti in colture cellulari.

L'attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV‑1 è stata studiata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI‑CCR5 e nelle PBMCs. I valori della concentrazione effettiva al 50% (EC₅₀) di emtricitabina sono risultati compresi nell'intervallo tra 0,0013 e 0,64 μM.

In coltura cellulare emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV‑1 (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,007 e 0,075 μM) e attività ceppo specifica contro l'HIV‑2 (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,007 e 1,5 μM).

In studi farmacologici con le combinazioni accoppiate di emtricitabina con NRTIs (abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina), con inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs) (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina), con PIs (amprenavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) e con l'inibitore dell'integrasi (integrase strand transfer inhibitor INSTI) elvitegravir, sono stati osservati effetti da additivi a sinergici. Non sono stati osservati effetti antagonistici per queste combinazioni.

L'attività antivirale di tenofovir alafenamide contro isolati clinici e di laboratorio dell'HIV‑1 di sottotipo B è stata studiata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMCs, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di EC₅₀ per tenofovir alafenamide sono risultati compresi nell'intervallo tra 2,0 e 14,7 nM.

Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in colture cellulari contro tutti i gruppi di HIV‑1 (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (valori di EC₅₀ compresi tra 0,10 e 12,0 nM), e ha mostrato attività ceppo specifica nei confronti di HIV‑2 (valori di EC₅₀ compresi tra 0,91 e 2,63 nM).

In uno studio condotto con tenofovir alafenamide e un ampio spettro delle classi rappresentative dei più importanti principi attivi omologati contro l'HIV (NRTIs, NNRTIs, INSTIs e PIs), sono stati osservati effetti da additivi a sinergici nelle combinazioni accoppiate. Non sono stati osservati effetti antagonistici per queste combinazioni.

Resistenza

In vitro

Isolati di HIV‑1 con ridotta suscettibilità a emtricitabina sono stati selezionati in colture cellulari. La ridotta suscettibilità a emtricitabina era associata alle mutazioni M184V/I nella transcrittasi inversa (RT) dell'HIV‑1.

Isolati dell'HIV‑1 con ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide sono stati selezionati in coltura cellulare. Gli isolati dell'HIV‑1 selezionati da tenofovir alafenamide esprimevano una mutazione K65R nella RT dell'HIV-1; inoltre, è stata transitoriamente osservata una mutazione K70E nella RT dell'HIV‑1. Gli isolati dell'HIV‑1 con la mutazione K65R presentano una suscettibilità lievemente ridotta verso abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Gli studi di selezione in vitro sulla farmacoresistenza con tenofovir alafenamide non hanno mostrato lo sviluppo di una resistenza di alto livello (high-level) neanche dopo coltura prolungata.

In pazienti naïve ai trattamenti

In un'analisi aggregata in pazienti naïve agli antiretrovirali, che ricevevano emtricitabina e tenofovir alafenamide con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa negli studi di fase 3 GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111, è stata effettuata una genotipizzazione su isolati dell'HIV‑1 plasmatico di tutti i pazienti con un valore di RNA dell'HIV‑1 ≥400 copie/ml al fallimento virologico confermato alla 144^a settimana o al momento dell'interruzione anticipata dello studio. Alla 144^a settimana, è stato rilevato, in 12 dei 22 pazienti (12 pazienti su 866 [1,4%]) per i quali erano disponibili dati genotipici valutabili ottenuti accoppiando gli isolati rilevati al basale e dopo fallimento della terapia con E/C/F/TAF, lo sviluppo di una o più mutazioni primarie associate a resistenza a emtricitabina, tenofovir alafenamide o elvitegravir in confronto a 12 isolati su 20 (12 pazienti su 867 [1,4%]) dopo fallimento della terapia nei pazienti del gruppo E/C/F/TDF. Nei 12 pazienti del gruppo E/C/F/TAF in cui è insorto lo sviluppo di resistenza sono emerse le seguenti mutazioni: M184V/I (n = 11) e K65R/N (n = 2) nella RT e T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) e N155H (n = 2) nell'integrasi. Nei 12 pazienti del gruppo E/C/F/TDF in cui è insorto lo sviluppo di resistenza sono emerse le seguenti mutazioni: M184V/I (n = 9) e K65R/N (n = 4) e L210W (n = 1) nella RT ed E92EQ/V (n = 4), Q148R (n = 2) e N155H/S (n = 3) nell'integrasi. La maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento che hanno sviluppato mutazioni associate a resistenza nell'integrasi verso elvitegravir ha sviluppato anche mutazioni associate a resistenza a emtricitabina nella RT.

L'analisi fenotipica dei pazienti nella popolazione di analisi di resistenza finale ha rivelato isolati di HIV‑1 con una ridotta suscettibilità a emtricitabina in 8 dei 22 pazienti (36%) trattati con E/C/F/TAF, rispetto al riscontro virologico in 7 dei 20 pazienti (35%) trattati con E/C/F/TDF. Un paziente del gruppo E/C/F/TAF (1 su 22 [4,5%]) e due pazienti del gruppo E/C/F/TDF (2 su 20 [10%]) hanno presentato ridotta suscettibilità a tenofovir. Infine, 7 dei 22 pazienti (32%) del gruppo E/C/F/TAF avevano una ridotta suscettibilità a elvitegravir, rispetto a 7 dei 20 pazienti (35%) del gruppo E/C/F/TDF.

In pazienti con infezione da HIV‑1, in soppressione virologica

In un'analisi eseguita dopo 96 settimane su pazienti in soppressione virologica che erano passati da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Descovy mantenendo il loro terzo antiretrovirale (GS-US-311-1089), 1 paziente su 4 nel gruppo trattato con Descovy + terzo antiretrovirale ha sviluppato sostituzione M184V nella RT, con una riduzione della suscettibilità a emtricitabina (1 su 333 [0,3%]). Nel gruppo trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + terzo antiretrovirale, 0 pazienti analizzati su 3 (0 su 333 [0%]) hanno sviluppato resistenza verso un componente del loro trattamento antiretrovirale.

In un'analisi eseguita dopo 48 settimane su pazienti in soppressione virologica che erano passati da ABC/3TC a Descovy, mantenendo il terzo medicamento antiretrovirale (GS‑US‑311‑1717), 1 paziente analizzato su 3 nel gruppo trattato con Descovy + terzo medicamento antiretrovirale (1 su 253 [0,4%]) ha sviluppato la mutazione associata a resistenza K65K/R, oltre alla mutazione M184V già esistente, ma non ha presentato resistenza fenotipica a TAF (era presente resistenza fenotipica a FTC).

In un'analisi eseguita dopo 96 settimane su pazienti in soppressione virologica che erano passati da un trattamento antiretrovirale con FTC+TDF+terzo medicamento a FTC+TAF, somministrato insieme a EVG+COBI sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa (GS‑US‑292‑0109), 3 pazienti analizzati su 6 nel gruppo trattato con E/C/F/TAF (3 su 959 [0,3%]) hanno sviluppato resistenza ai medicamenti in studio (2 con resistenza a EVG/FTC, M184I + E92G e M184V + E92Q; e 1 con resistenza solo a FTC, M184M/I).

In pazienti con coinfezione da HIV e HBV

In uno studio clinico su pazienti con HIV in soppressione virologica con coinfezione da epatite B cronica, che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa (E/C/F/TAF) per 48 settimane (GS‑US‑292‑1249, n = 72), 2 pazienti sono risultati idonei per l'analisi della resistenza. In questi 2 pazienti, non è stata identificata alcuna sostituzione di aminoacidi nell'HIV‑1 o nell'HBV associata a resistenza a uno dei componenti di E/C/F/TAF.

Resistenza crociata in pazienti con infezione da HIV‑1, naïve ai trattamenti o in soppressione virologica

I virus resistenti a emtricitabina con sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata a lamivudina, ma sono rimasti suscettibili a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina.

I virus con mutazioni che comportano una ridotta suscettibilità a stavudina e a zidovudina, mutazioni associate agli analoghi della timidina TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) o a didanosina (L74V) sono rimasti suscettibili a emtricitabina. Ceppi di HIV‑1 con una sostituzione K103N o altre sostituzioni che erano associate a resistenza agli NNRTIs sono risultati suscettibili a emtricitabina.

Le mutazioni K65R e K70E determinano una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma la suscettibilità a zidovudina viene mantenuta.

I virus HIV‑1 con resistenza multinucleosidica e con doppia mutazione puntiforme T69S, o con un complesso di mutazioni Q151M comprendente K65R, hanno mostrato una ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide.

I ceppi di HIV‑1 con le mutazioni K103N o Y181C, che sono associate a resistenza agli NNRTIs, sono risultati sensibili a tenofovir alafenamide.

I ceppi di HIV‑1 con mutazioni quali M46I, I54V, V82F/T e L90M, che sono associate a resistenza agli PIs, sono risultati suscettibili a tenofovir alafenamide.

Effetti sull'elettrocardiogramma

In uno studio completo sul QT/QTc, sia alla dose terapeutica sia a una dose sovraterapeutica pari a circa 5 volte la dose terapeutica raccomandata, tenofovir alafenamide non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QT/QTc e non ha causato un prolungamento dell'intervallo PR in 48 soggetti sani.

Efficacia clinica

Non sono stati condotti studi sull'efficacia e sulla sicurezza con Descovy in pazienti naïve ai trattamenti.

L'efficacia clinica di Descovy è stata dedotta dagli studi condotti con E/C/F/TAF.

L'efficacia e la sicurezza di E/C/F/TAF sono state valutate in uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, in adulti naïve ai trattamenti (studio GS‑US‑292‑0102; n = 170). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere E/C/F/TAF (n = 112) o E/C/F/TDF (n = 58). L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di partecipanti allo studio con RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml alla 24^a settimana della fase randomizzata, determinato mediante l'algoritmo snapshot definito dall'autorità statunitense per i medicinali (FDA).

I tassi totali di successo virologico alla 24^a settimana sono stati: E/C/F/TAF 88,4%, E/C/F/TDF 89,7%; differenza percentuale: ‑2,9%, IC al 95% da ‑13,5% fino a 7,7%. Il tasso di successo virologico nei sottogruppi con valore di RNA dell'HIV‑1 al basale > 100'000 copie/ml e con conta di cellule CD4+ < 200 cellule/mm³ è stato inferiore per E/C/F/TAF rispetto a E/C/F/TDF (tabella 9).

Tabella 9: Studio GS‑US‑292‑0102: esito virologico (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml secondo l'algoritmo snapshot definito dalla FDA) alla 24^a settimana

L'efficacia e la sicurezza di emtricitabina+tenofovir alafenamide in adulti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti si basano sui dati di 144 settimane derivati da due studi di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, a controllo attivo, GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (n = 1733). L'efficacia e la sicurezza di emtricitabina+tenofovir alafenamide in pazienti adulti con infezione da HIV‑1 e in soppressione virologica si basano sui dati di 96 settimane derivati da uno studio di fase 3 controllato randomizzato, in aperto, GS‑US‑292‑0109 (n = 1436). L'efficacia e la sicurezza di emtricitabina+tenofovir alafenamide in pazienti con infezione da HIV‑1 e soppressione virologica, con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato, si basano sui dati di 144 settimane derivati da uno studio di fase 3 in aperto, GS‑US‑292‑0112 (n = 242). L'efficacia e la sicurezza di emtricitabina+tenofovir alafenamide in adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con infezione da HIV‑1, naïve ai trattamenti, si basano sui dati di 48 settimane derivati da uno studio di fase 3 in aperto, GS‑US‑292‑0106 (n = 50).

Pazienti con infezione da HIV‑1, naïve ai trattamenti

In entrambi gli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento una volta al giorno o con emtricitabina+tenofovir alafenamide (n = 866) oppure emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato (n = 867), entrambi con elvitegravir+cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. Negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 l'età media era di 36 anni (intervallo: 18‑76) e i pazienti erano per l'85% di sesso maschile, per il 57% bianchi, per il 25% di colore e per il 10% di origine asiatica. Il 19% dei pazienti era di origine ispanica/latino-americana. Il valore medio dell'RNA dell'HIV‑1 nel plasma al basale era pari a 4,5 log₁₀ copie/ml (intervallo: 1,3‑7,0) e il 23% aveva al basale una carica virale > 100'000 copie/ml. La conta media delle cellule CD4+ al basale era pari a 427 cellule/mm³ (intervallo: 0‑1360) e il 13% aveva una conta di cellule CD4+ < 200 cellule/mm^3.

In entrambi gli studi i pazienti sono stati stratificati al basale secondo l'RNA dell'HIV‑1 (≤100'000 copie/ml, da > 100'000 copie/ml a ≤400'000 copie/ml oppure > 400'000 copie/ml), secondo la conta delle cellule CD4+ (< 50 cellule/mm³, 50‑199 cellule/mm³ oppure ≥200 cellule/mm³) e secondo l'origine (USA o da fuori USA).

Gli esiti aggregati del trattamento degli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 dopo 48, 96 e 144 settimane sono riportati nella tabella 10.

Tabella 10: Esiti virologici aggregati degli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 alla settimana 48^a, 96^b e 144^c

E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

^a La finestra temporale della 48^a settimana era definita come il periodo tra il giorno 294 e il giorno 377 (inclusi), la finestra temporale della 96^a settimana come il periodo tra il giorno 630 e il giorno 713 (inclusi) e la finestra temporale della 144^a settimana come il periodo tra il giorno 966 e il giorno 1049 (inclusi).

^b Include i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della 48^a, 96^a e 144^a settimana, i pazienti che hanno concluso precocemente lo studio per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da effetti indesiderati (EI), decesso o mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^c Include i pazienti che hanno terminato lo studio a causa di EI o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla fine della finestra temporale, se non sono stati ottenuti dati virologici durante il trattamento nella finestra specificata.

^d Include i pazienti che hanno terminato lo studio per ragioni diverse da EI, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. revoca del consenso, persi al follow-up (Loss to Follow-Up), ecc.

Emtricitabina+tenofovir alafenamide ha soddisfatto i criteri di non inferiorità con il raggiungimento di un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml, in confronto a emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato, entrambi con elvitegravir+cobicistat, sotto forma di una compressa di combinazione a dose fissa alla 144^a settimana.

Pazienti con infezione da HIV‑1, in soppressione virologica

Nello studio GS‑US‑292‑0109, l'efficacia e la sicurezza del passaggio da efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato più atazanavir (potenziato con cobicistat o ritonavir) o da E/C/F/TDF a emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir+cobicistat, sotto forma di una compressa di combinazione a dose fissa, sono state studiate in uno studio randomizzato, in aperto, condotto in adulti con infezione da HIV‑1 in soppressione virologica (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) (n = 1436). I pazienti dovevano presentare, con la loro terapia iniziale, una soppressione stabile (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi e non dovevano presentare mutazioni di resistenza a emtricitabina, tenofovir alafenamide o elvitegravir prima del basale. Inoltre, questi pazienti non avevano precedenti di fallimento virologico ed erano al momento sottoposti alla prima o alla seconda terapia antiretrovirale. Al basale, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al passaggio di terapia a emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir+cobicistat sotto forma di una compressa di combinazione a dose fissa (n = 959), oppure al proseguimento del trattamento con la loro terapia antiretrovirale iniziale (n = 477). L'età media dei pazienti era di 41 anni (intervallo: 21‑77), i pazienti erano per l'89% di sesso maschile, per il 67% bianchi e per il 19% di colore. La conta media delle cellule CD4+ al basale era pari a 697 cellule/mm³ (intervallo: 79‑1951).

I pazienti sono stati stratificati in base al loro regime di trattamento precedente. Al momento della selezione, il 42% dei pazienti riceveva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato più atazanavir (potenziato con cobicistat o ritonavir), il 32% dei pazienti E/C/F/TDF e il 26% dei pazienti efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Alla 96^a settimana, il passaggio di terapia da un regime di trattamento contenente TDF a E/C/F/TAF è risultato superiore in termini di mantenimento di un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml, rispetto alla continuazione del regime di trattamento precedente (tabella 11).

Tabella 11: Esiti virologici aggregati dello studio GS‑US‑292-0109 alla settimana 48^a e alla settimana 96^b

EFV = efavirenz; FTC = emtricitabina; TDF = tenofovir disoproxil fumarato; E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

^a La finestra temporale della 48^a settimana era definita come il periodo tra il giorno 294 e il giorno 377 (inclusi).

^b La finestra temporale della 96^a settimana era definita come il periodo tra il giorno 630 e il giorno 713 (inclusi).

^c Il valore p per la verifica della superiorità che confronta la percentuale di successi virologici si basa sul test CMH, stratificato secondo il regime di trattamento precedente (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF più atazanavir potenziato o E/C/F/TDF).

^d Include i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della 48^a/96^a settimana, i pazienti che hanno terminato precocemente lo studio per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da effetti indesiderati (EI), decesso o mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^e Include i pazienti che hanno terminato lo studio a causa di EI o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla fine della finestra temporale, se non sono stati ottenuti dati virologici durante il trattamento nella finestra specificata.

^f Include i pazienti che hanno terminato lo studio per ragioni diverse da EI, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. revoca del consenso, persi al follow-up (Loss to Follow-Up), ecc.

Nello Studio GS-US-311-1089, l'efficacia e la sicurezza del passaggio da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Descovy con mantenimento del terzo principio attivo antiretrovirale sono state studiate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto in adulti con infezione da HIV‑1 in soppressione virologica (n = 663). I pazienti dovevano presentare una soppressione stabile (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) con la loro terapia iniziale da almeno 6 mesi. Al basale i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a passare a Descovy (n = 333) oppure a proseguire il loro regime basale contenente emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 330). I pazienti sono stati stratificati in base alla classe del terzo principio attivo nel loro regime di trattamento precedente. Al basale, il 46% dei pazienti riceveva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un PI potenziato e il 54% dei pazienti riceveva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un terzo principio attivo non potenziato.

Gli esiti del trattamento dello studio GS-US-311-1089 fino alla 48^a e alla 96^a settimana sono riportati nella tabella 12.

Tabella 12: Esiti virologici dello studio GS-US-311-1089 alla 48^a e 96^b settimana

PI = inibitore della proteasi

^a La finestra temporale della 48^a settimana si estende dal giorno 294 al giorno 377 (inclusi).

^b La finestra temporale della 96^a settimana si estende dal giorno 630 al giorno 713 (inclusi).

^c Includeva i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della 48^a o 96^a settimana, i pazienti ritiratisi anticipatamente per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti ritiratisi per motivi diversi da effetti indesiderati (EI), decesso o mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^d Include i pazienti ritiratisi a causa di EI o decesso in qualsiasi momento tra il giorno 1 e la fine della finestra temporale, se, in conseguenza del ritiro, non erano disponibili dati virologici sul trattamento per la finestra specificata.

^e Include i pazienti ritiratisi per motivi diversi da effetto indesiderato, decesso o mancanza di efficacia/perdita dell'efficacia, ad es. revoca del consenso, indisponibilità al follow-up, ecc.

Nello studio GS‑US‑311‑1717, i pazienti in soppressione virologica (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) con il regime contenente abacavir/lamivudina per almeno 6 mesi sono stati randomizzati con rapporto 1:1 per cambiare trattamento e passare a Descovy (n = 280), mantenendo il terzo principio attivo del basale, oppure per proseguire con il regime basale contenente abacavir/lamivudina (n = 276).

I pazienti sono stati stratificati secondo la classe del terzo principio attivo nel regime di trattamento precedente. Al basale, il 30% dei pazienti riceveva abacavir/lamivudina in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato e il 70% dei pazienti riceveva abacavir/lamivudina in combinazione con un terzo principio attivo non potenziato. Alla 48^a settimana, la percentuale di pazienti con valori dell'RNA dell'HIV‑1 pari a < 50 copie/ml era: regime contenente Descovy 89,7% (227 soggetti su 253); regime contenente abacavir/lamivudina 92,7% (230/248 soggetti). Alla 48^a settimana, il passaggio al regime contenente Descovy era non-inferiore rispetto al proseguimento con il regime basale contenente abacavir/lamivudina nel mantenimento del valore dell'RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml.

Pazienti con infezione da HIV‑1 con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato

Nello studio GS‑US‑292‑0112, l'efficacia e la sicurezza di E/C/F/TAF sono state studiate in uno studio clinico in aperto in 242 pazienti con infezione da HIV‑1 con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR_CG: 30‑69 ml/min). I pazienti presentavano soppressione virologica (RNA dell'HIV‑1< 50 copie/ml) da almeno 6 mesi prima del passaggio a E/C/F/TAF. L'età media era di 58 anni (intervallo: 24‑82) e 63 pazienti (26%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni. I pazienti erano per il 79% di sesso maschile, per il 63% bianchi, per il 18% di colore e per il 14% di origine asiatica. Il 13% dei pazienti era di origine ispanica/latino-americana. Al basale, 80 pazienti (33%) avevano una eGFR_CG < 50 ml/min e 162 pazienti una eGFR_CG ≥50 ml/min. La eGFR mediana al basale era di 56 ml/min. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 664 cellule/mm³ (intervallo: 126‑1813).

144 settimane dopo il passaggio a E/C/F/TAF, l'83,1% (197/237 pazienti) ha mantenuto un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml. Il 2,1% (5/237 pazienti) ha presentato un fallimento virologico alla 144^a settimana.

Pazienti con infezione da HIV‑1 con nefropatia allo stadio terminale

L'efficacia e la sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide, somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa, sono state valutate in uno studio clinico in aperto a singolo braccio (GS‑US‑292‑1825) condotto su 55 pazienti adulti con infezione da HIV‑1 e nefropatia allo stadio terminale (eGFR_CG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica per almeno 6 mesi prima del passaggio a emtricitabina e tenofovir alafenamide, somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. I pazienti erano in soppressione virologica (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi prima del passaggio.

L'età media era di 48 anni (intervallo: 23‑64). I pazienti erano per il 76% di sesso maschile, per l'82% di colore e per il 18% bianchi. Il 15% dei pazienti era di origine ispanica/latino-americana. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 545 cellule/mm³ (intervallo: 205‑1473). 48 settimane dopo il passaggio a E/C/F/TAF, l'81,8% (45 su 55) ha mantenuto un valore dell'RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml.

Pazienti con coinfezione da HIV e HBV

Nello studio GS‑US‑292‑1249 in aperto, l'efficacia e la sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide, somministrati in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa (E/C/F/TAF), sono state valutate in pazienti adulti con coinfezione da HIV‑1 ed epatite B cronica. Sessantanove dei 72 pazienti hanno ricevuto precedentemente una terapia antiretrovirale contenente TDF. All'inizio del trattamento con E/C/F/TAF, i 72 pazienti presentavano soppressione virologica dell'HIV (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi con o senza soppressione del DNA di HBV e con una funzionalità epatica compensata. L'età media era di 50 anni (intervallo: 28‑67) e i pazienti erano per il 92% di sesso maschile, per il 69% bianchi, per il 18% di colore e per il 10% di origine asiatica. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 636 cellule/mm³ (intervallo: 263‑1498). L'86% dei pazienti (62/72) presentava al basale una soppressione virologica dell'HBV (HBV DNA < 29 UI/ml) e il 42% (30/72) era HBeAg‑positivo.

Dei pazienti che erano HBeAg positivi al basale, 1/30 (3,3%) ha raggiunto la sieroconversione ad anti‑HBe alla 48^a settimana. Dei pazienti che erano HbsAg positivi al basale, 3/70 (4,3%) hanno raggiunto la sieroconversione ad anti‑HBs alla 48^a settimana.

Alla 48^a settimana, il 92% dei pazienti (66/72) ha mantenuto livelli di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml dopo il passaggio a E/C/F/TAF. La variazione media dal basale nella conta di cellule CD4+ alla 48^a settimana era di ‑2 cellule/mm³. Il 92% (66/72) dei pazienti presentava livelli di HBV DNA < 29 UI/ml utilizzando l'analisi missing = failure (dati mancanti sono considerati come insuccesso) alla 48^a settimana. Dei 62 pazienti che presentavano una soppressione dell'HBV al basale, 59 hanno mantenuto la soppressione e 3 presentavano dati mancanti. Dei 10 pazienti che non presentavano una soppressione virologica dell'HBV al basale (HBV DNA ≥29 UI/ml), 7 hanno raggiunto la soppressione, 2 hanno continuato a mostrare livelli rilevabili e 1 presentava dati mancanti.

Sono disponibili dati clinici limitati sull'utilizzo di E/C/F/TAF in pazienti con coinfezione da HIV/HBV che sono naïve ai trattamenti.

Efficacia nei pazienti pediatrici

Nello studio GS‑US‑292‑0106, l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di emtricitabina+tenofovir alafenamide sono state studiate in uno studio in aperto, nel quale adolescenti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti hanno ricevuto emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir+cobicistat sotto forma di una compressa di combinazione a dose fissa. Tra i 50 pazienti trattati con E/C/F/TAF per 48 settimane, l'età media era di 15 anni (intervallo: 12‑17) e i pazienti erano per il 44% di sesso maschile, per il 12% di origine asiatica e per l'88% di colore. Al basale, il valore medio di RNA dell'HIV‑1 nel plasma era di 4,7 log₁₀ copie/ml, la conta mediana delle cellule CD4+ era di 456 cellule/mm³ (intervallo: 95 fino a 1110) e la percentuale mediana di CD4+ era del 23% (intervallo: 7 fino a 45%). Complessivamente, il 22% di loro aveva un valore basale di RNA dell'HIV‑1 plasmatico > 100'000 copie/ml.

Dopo 48 settimane, il 92% (46/50) degli adolescenti trattati con E/C/F/TAF ha raggiunto un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml, paragonabile ai tassi di risposta riscontrati negli studi condotti negli adulti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti. L'aumento medio della conta delle cellule CD4+ alla 48^a settimana rispetto al basale era di 224 cellule/mm³. In 3 pazienti è stato osservato fallimento virologico alla 48^a settimana; nessuno di questi pazienti ha evidenziato indizi di resistenza a emtricitabina+tenofovir alafenamide.

Bioequivalenza

Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir alafenamide in soggetti sani (n = 100), dopo una dose singola di 200/10 mg di Descovy con 150 mg di elvitegravir e 150 mg di cobicistat assunti dopo un pasto, sono risultate bioequivalenti a quelle della compressa di combinazione a dose fissa E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir alafenamide in soggetti sani (n = 116), dopo una dose singola di 200/25 mg di Descovy assunta dopo un pasto, sono risultate bioequivalenti rispetto alla compressa di combinazione a dose fissa E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Assorbimento

Emtricitabina è rapidamente e ampiamente assorbita dopo utilizzo orale, con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte da 1 a 2 ore dopo l'assunzione. Dopo utilizzo orale ripetuta di emtricitabina in 20 pazienti con infezione da HIV‑1, le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) (valore medio ± DS) di emtricitabina allo stato stazionario erano di 1,8 ± 0,7 μg/ml, mentre l'area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica in funzione del tempo, in un intervallo di somministrazione di 24 ore, era di 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Le concentrazioni plasmatiche minime medie allo stato stazionario, 24 ore dopo la somministrazione della dose, erano pari o superiori al valore IC₉₀ medio per l'attività anti‑HIV‑1 in vitro.

La biodisponibilità assoluta media della capsula di emtricitabina da 200 mg era pari al 93%. La biodisponibilità assoluta media della soluzione da assumere per via orale di emtricitabina da 10 mg/ml era del 75%.

La somministrazione di emtricitabina durante un pasto non ha influito sull'esposizione sistemica a emtricitabina.

L'effetto del cibo sull'assorbimento di tenofovir alafenamide è stato valutato in soggetti sani in due studi di fase 1, nei quali tenofovir alafenamide è stato somministrato in combinazioni a dose fissa: 25 mg di tenofovir alafenamide sotto forma di Descovy e 10 mg di tenofovir alafenamide sotto forma di E/C/F/TAF. Dopo un pasto, le concentrazioni plasmatiche massime con entrambe le somministrazioni di tenofovir alafenamide sono state osservate circa 1 ora dopo la somministrazione della dose. I valori medi di C_max e AUC_last (valore medio ± DS) dopo un pasto, con una dose singola di 25 mg di tenofovir alafenamide sotto forma di Descovy, sono stati rispettivamente di 0,21 ± 0,13 µg/ml e di 0,25 ± 0,11 µg•h/ml. I valori medi di C_max e AUC_last dopo una dose singola di 10 mg di tenofovir alafenamide sotto forma di E/C/F/TAF sono stati rispettivamente di 0,21 ± 0,10 µg/ml e di 0,25 ± 0,08 µg•h/ml.

Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione di Descovy con un pasto ricco di grassi (circa 800 kcal, 50% di grassi) ha determinato una riduzione della C_max (15‑37%) di tenofovir alafenamide e un aumento dell'AUC_last (17‑77%). Queste lievi variazioni non sono ritenute clinicamente significative.

Distribuzione

Il legame in vitro di emtricitabina con le proteine plasmatiche umane è risultato < 4% e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 fino a 200 μg/ml. Al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento era di circa 1,0, mentre il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicamento era di circa 4,0.

Il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è < 0,7% ed è indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,01 a 25 μg/ml. Il legame ex vivo di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni raccolti durante studi clinici è stato approssimativamente dell'80%.

Gli studi sulla distribuzione condotti nei cani hanno evidenziato, 24 ore dopo la somministrazione di [¹⁴C]‑tenofovir alafenamide, una radioattività [¹⁴C] da 5,7 a 15 volte più elevata nei tessuti linfatici (linfonodi iliaci, ascellari, inguinali e mesenterici, nonché nella milza), rispetto a una dose equivalente di [¹⁴C]‑tenofovir disoproxil fumarato.

Metabolismo

Dopo somministrazione di [¹⁴C]‑emtricitabina, la dose di emtricitabina è stata interamente escreta con l'urina (circa 86%) e le feci (circa 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è stata ritrovata nell'urina sotto forma di tre metaboliti putativi. La biotrasformazione di emtricitabina include l'ossidazione del gruppo tiolico per formare 3'-solfossido diastereomeri (circa il 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2'-O-glucuronide (circa il 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Nell'uomo, la metabolizzazione è un'importante via di eliminazione di tenofovir alafenamide e riguarda > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nelle PBMCs (inclusi i linfociti e le altre cellule bersaglio dell'HIV) e nei macrofagi, e dalla carbossilesterasi 1 negli epatociti. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule per formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato per formare il metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti nell'uomo, una dose orale di 10 mg di tenofovir alafenamide ha determinato concentrazioni di tenofovir difosfato da 3 a 5 volte più elevate nelle PBMCs e concentrazioni plasmatiche di tenofovir inferiori di > 90%, in confronto a una dose orale di 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

In vitro tenofovir alafenamide non è metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamide è metabolizzato in misura minima da CYP3A4.

Eliminazione

Emtricitabina viene eliminata principalmente per via renale, e la dose viene escreta completamente con l'urina (circa l'86%) e con le feci (circa il 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è stato recuperato nell'urina in forma di tre metaboliti. Nelle feci, la sostanza iniziale era responsabile per il 96% della radioattività totale recuperata. La clearance sistemica di emtricitabina è risultata mediamente di 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir alafenamide viene eliminato dopo la sua metabolizzazione in tenofovir, il metabolita predominante nelle feci e nell'urina. Tutti gli altri metaboliti rilevati nelle feci e nell'urina erano presenti solo in tracce. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un'emivita plasmatica mediana rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir viene eliminato per via renale, sia mediante filtrazione glomerulare sia mediante secrezione tubulare attiva. L'escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è di minore importanza, poiché < 1% della dose viene eliminato con l'urina. Il metabolita farmacologicamente attivo, tenofovir difosfato, ha un'emivita di 150‑180 ore nelle PBMCs.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo di dose compreso tra 25 mg e 200 mg, la farmacocinetica di emtricitabina è proporzionale alla dose dopo utilizzo ripetuto.

Nell'intervallo di dose compreso tra 8 mg e 125 mg, l'esposizione a tenofovir alafenamide è proporzionale alla dose.

Somministrazione concomitante di terzi principi attivi con Descovy

Le esposizioni plasmatiche a tenofovir alafenamide (TAF) nei pazienti trattati con F/TAF e diversi terzi principi attivi, sono state stimate per TAF sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione, nello studio GS‑US-311-1089 (tabella 13).

Tabella 13: GS‑US‑311‑1089: Parametri farmacocinetici per TAF nel plasma in base al terzo principio attivo (analisi dei dati di farmacocinetica e di farmacodinamica di TAF)

TAF = tenofovir alafenamide, ATV = atazanavir, RTV = ritonavir, DRV = darunavir, DTG = dolutegravir, EFV = efavirenz, LP = lopinavir, NVP = nevirapina; RAL = raltegravir

* Il valore medio totale (% CV) per l'AUC_tau di tenofovir (metabolita di TAF) nello studio GS‑US-311-1089 è stato di 346,3 (40,0%) ng•h/ml. Per contro, il valore medio (% CV) per l'AUC_0-∞ di tenofovir, dopo somministrazione di una dose singola di TDF a soggetti senza infezione da HIV, era pari a 2050 (50,8%) ng•h/ml.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Per emtricitabina o tenofovir alafenamide non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso o all'etnia.

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir non è stata pienamente studiata negli anziani (età ≥65 anni). Poiché la funzionalità renale in genere diminuisce con l'età, per i pazienti anziani esiste teoricamente il rischio di una maggiore esposizione a tenofovir rispetto ai pazienti più giovani. Le analisi farmacocinetiche di popolazione dei pazienti con infezione da HIV negli studi di fase 2 e di fase 3 con emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir+cobicistat sotto forma di una compressa di combinazione a dose fissa, non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell'età sull'esposizione a tenofovir alafenamide all'interno della fascia d'età esaminata (12 fino a 82 anni).

In 24 adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni, le esposizioni a emtricitabina e tenofovir alafenamide raggiunte erano paragonabili a quelle raggiunte negli adulti naïve ai trattamenti (studio GS‑US‑292‑0106).

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l'effetto di un disturbo della funzionalità epatica dovrebbe essere limitato.

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e di tenofovir sono più basse rispetto a quelle di soggetti con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide non legato (libero), corrette tenendo conto del legame con le proteine, sono simili in presenza di disturbo della funzionalità epatica severo e in presenza di funzionalità epatica normale.

Coinfezione con epatite B e/o epatite C

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata pienamente studiata in pazienti con coinfezione da epatite B e/o C.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di emtricitabina, tenofovir alafenamide e del suo metabolita tenofovir in pazienti con infezione da HIV‑1 e funzionalità renale normale, o con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR in base al metodo di Cockcroft‑Gault: 30‑69 ml/min), è stata studiata in un sottogruppo di pazienti in soppressione virologica in uno studio in aperto (GS‑US‑292‑0112), in cui i pazienti sono stati trattati con elvitegravir potenziato con cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide (150/150/200/10 mg). La farmacocinetica di emtricitabina, tenofovir alafenamide e del suo metabolita tenofovir è descritta nella tabella 14 (cfr. anche «Effetti indesiderati/Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Tabella 14: Farmacocinetica in adulti con infezione da HIV‑1 con disturbo della funzionalità renale rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale

*AUC_last

^a Da uno studio di fase 2 in adulti con infezione da HIV con funzionalità renale normale.

^b Questi pazienti dello studio GS‑US‑292‑0112 avevano una eGFR compresa tra 60 e 69 ml/min.

^c Studio GS‑US‑292‑0112.

In uno studio di fase 1 condotto con tenofovir alafenamide, l'esposizione sistemica media a tenofovir alafenamide e tenofovir è stata maggiore (0,51 e 2,07 µg•h/ml) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (CrCl stimata < 30 ml/min), che nei soggetti con funzionalità renale normale (0,27 e 0,34 µg•h/ml).

In uno studio separato di fase 1 condotto con la sola emtricitabina, l'esposizione sistemica media a emtricitabina è stata maggiore (33,7 µg•h/ml) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (CrCl stimata < 30 ml/min), che nei soggetti con funzionalità renale normale (11,8 µg•h/ml) (cfr. «Effetti indesiderati», «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia/impiego»).

Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir in 12 pazienti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica, che avevano ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa (E/C/F/TAF) nello studio GS‑US‑292‑1825, erano significativamente superiori rispetto a quelle dei pazienti con funzione renale normale. Non sono invece state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica rispetto ai pazienti con funzione renale normale (cfr. «Effetti indesiderati», «Posologia/impiego»).

Non sono disponibili dati farmacocinetici su emtricitabina o tenofovir alafenamide in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) non sottoposti a emodialisi cronica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Posologia/impiego»).

Con Descovy non sono stati effettuati studi di sicurezza farmacologica e tossicologici. Sono invece disponibili studi condotti con i singoli principi attivi.

Emtricitabina

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Negli studi a lungo termine sui topi e sui ratti emtricitabina non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

Tenofovir alafenamide

Genotossicità

Tenofovir alafenamide non è risultato genotossico in vitro in colture batteriche e di cellule di mammiferi né in vivo nel test del micronucleo nei roditori.

Tossicità generale

Gli studi sugli animali condotti con tenofovir alafenamide nei ratti e nei cani hanno mostrato che le ossa e i reni sono i principali organi bersaglio di tossicità. La tossicità ossea è stata osservata come ridotta densità ossea in ratti e cani a esposizioni di tenofovir almeno 4 volte superiori rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di Descovy. Un'infiltrazione minima di istiociti è insorta nell'occhio dei cani a esposizioni di tenofovir alafenamide e tenofovir rispettivamente di circa 4 e 17 volte superiori rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di Descovy.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con tenofovir alafenamide sulla base della bassa esposizione. In uno studio a lungo termine di cancerogenicità orale nei ratti, tenofovir disoproxil fumarato non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine nei topi ha evidenziato, con l'utilizzo orale, una ridotta incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlata all'elevata concentrazione locale nel tratto gastrointestinale per via dell'elevata dose di 600 mg/kg al giorno. Il meccanismo di formazione dei tumori nei topi e la sua potenziale rilevanza per l'essere umano non sono noti.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità per la riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sul comportamento di accoppiamento, sui parametri di fertilità, di gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri e postnatale a dosi materne tossiche di tenofovir disoproxil fumarato, l'indice di vitalità e il peso della prole risultavano ridotti.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

65921 (Swissmedic)

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Luglio 2024