QUETIAPIN XR Zentiva cpr ret 50 mg

Principi attivi

Quetiapinum ut Quetiapini fumaras.

Sostanze ausiliarie

Acidi methacrylici copolymerum A, Lactosum (50 mg: 14.21 mg; 150 mg: 42.63 mg; 200 mg: 56.84 mg; 300 mg: 85.26 mg, 400 mg: 113.68 mg), Maltosum monohydricum, Talcum, Magnesii stearas, Triethylis citras.

Compresse a rilascio prolungato da 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg Quetiapinum

Quetiapin XR Zentiva è indicato per il trattamento della schizofrenia.

Quetiapin XR Zentiva è efficace per la prevenzione delle recidive nei pazienti affetti da schizofrenia stabilizzati che assumono Quetiapin XR Zentiva come terapia di mantenimento.

Quetiapin XR Zentiva è indicato per il trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare.

Quetiapin XR Zentiva è indicato per il trattamento degli episodi depressivi nel disturbo bipolare.

Quetiapin XR Zentiva è indicato per la prevenzione delle recidive nei pazienti affetti da disturbo bipolare, in cui l'episodio maniacale acuto o depressivo acuto ha risposto in modo soddisfacente al trattamento con quetiapina (con un regolare monitoraggio del rapporto beneficio/rischio).

In particolare per il trattamento degli episodi depressivi nel disturbo bipolare, la terapia deve essere adattata e verificata da un medico con esperienza clinica nella diagnosi e nel trattamento dei disturbi affettivi.

Quetiapin XR Zentiva è indicato come trattamento aggiuntivo degli episodi depressivi (episodi di depressione maggiore) nei pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata alla monoterapia con almeno un antidepressivo, come strategia di potenziamento dopo una terapia antidepressiva conformemente alle attuali linee guida cliniche (cfr. anche «Proprietà/effetti» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Prima di iniziare il trattamento, il medico curante deve valutare il profilo di sicurezza di Quetiapin XR Zentiva (cfr. «Effetti indesiderati»).

Posologia abituale

Esiste uno schema posologico diverso per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sul dosaggio più appropriato per la loro patologia.

Quetiapin XR Zentiva deve essere assunto una volta al giorno senza cibo. Le compresse a rilascio prolungato devono essere inghiottite intere, e non divise, masticate o frantumate. Si raccomanda di non consumare succo di pompelmo durante la terapia con Quetiapin XR Zentiva.

Adulti

Trattamento della schizofrenia e degli episodi maniacali nel disturbo bipolare

Quetiapin XR Zentiva deve essere assunto una volta al giorno senza cibo, almeno un'ora prima dei pasti. All'inizio della terapia, la dose giornaliera è di 300 mg il 1° giorno, 600 mg il 2° giorno e fino a 800 mg dopo il 2° giorno. La dose deve essere aggiustata in un intervallo di dosaggio compreso tra 400 mg e 800 mg al giorno, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera efficace è compresa tra 400 mg e 800 mg. Per la terapia di mantenimento della schizofrenia non è necessario un aggiustamento della dose.

Episodi depressivi nel disturbo bipolare

Quetiapin XR Zentiva deve essere assunto una volta al giorno prima di coricarsi e la dose va incrementata progressivamente nel modo seguente: 50 mg (giorno 1), 100 mg (giorno 2), 200 mg (giorno 3) e 300 mg (giorno 4). L'effetto antidepressivo è stato esaminato in studi con Quetiapin XR Zentiva compresse a rilascio prolungato da 300 mg e con quetiapina compresse rivestite con film da 300 mg e 600 mg. Non è stato riscontrato alcun beneficio supplementare con quetiapina compresse rivestite con film da 600 mg.

Per la prevenzione delle recidive nel disturbo bipolare

I pazienti che hanno risposto a Quetiapin XR Zentiva nella fase acuta del disturbo bipolare devono continuare la terapia con Quetiapin XR Zentiva allo stesso dosaggio. La dose di Quetiapin XR Zentiva può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente entro un intervallo compreso tra 300 e 800 mg/die. È importante utilizzare la dose minima efficace per la prevenzione delle recidive.

Per il trattamento aggiuntivo di episodi depressivi (episodi di depressione maggiore)

Quetiapin XR Zentiva deve essere somministrato prima di coricarsi. All'inizio del trattamento, la dose giornaliera è di 50 mg il 1° e il 2° giorno e di 150 mg il 3° e il 4° giorno. In studi a breve termine sulla terapia aggiuntiva, è stato dimostrato un effetto con 150 e 300 mg di quetiapina al giorno (in associazione a bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina, cfr. «Proprietà/effetti»). A dosi superiori aumenta il rischio di insorgenza di effetti collaterali. Il medico curante deve pertanto accertarsi che venga utilizzata la dose minima efficace per il trattamento, iniziando con 50 mg di quetiapina al giorno. L'eventuale incremento del dosaggio da 150 a 300 mg di quetiapina al giorno deve essere effettuato in base alla valutazione del singolo paziente.

Alla luce delle proprietà di prolungamento dell'intervallo QT del citalopram, la combinazione con Quetiapin XR Zentiva non è consigliata.

Passaggio da quetiapina (a rilascio immediato del principio attivo) a Quetiapin XR Zentiva (a rilascio prolungato del principio attivo)

I pazienti trattati con dosi di quetiapina somministrate due volte al giorno possono passare al trattamento con Quetiapin XR Zentiva lasciando invariata la dose giornaliera. La dose totale è assunta una volta al giorno, garantendo in tal modo una modalità di somministrazione più comoda. Possono essere necessari aggiustamenti individuali del dosaggio.

Fine del trattamento

Dopo l'interruzione brusca della terapia con antipsicotici, tra cui la quetiapina, sono stati riportati sintomi acuti di astinenza quali ad es. insonnia, nausea e vomito (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di interrompere gradualmente la terapia nell'arco di almeno una o due settimane.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Quetiapin XR Zentiva non è omologato per il trattamento dei sintomi psicotici o dei disturbi comportamentali nei pazienti anziani con demenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Non sono disponibili dati provenienti da studi sull'uso in pazienti di età superiore ai 65 anni con episodi depressivi associati al disturbo bipolare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Come per altri antipsicotici e antidepressivi, Quetiapin XR Zentiva deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, soprattutto all'inizio della terapia. L'aggiustamento della dose deve avvenire più lentamente e le dosi giornaliere devono essere inferiori rispetto ai pazienti più giovani, poiché la clearance plasmatica della quetiapina è ridotta nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti anziani, la dose iniziale deve essere di 50 mg/die. La dose può essere aumentata con incrementi di 50 mg/die fino ad un dosaggio efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità individuale.

Nei pazienti anziani con episodi depressivi (episodi di depressione maggiore), la terapia deve essere iniziata alla dose più bassa (50 mg). È fondamentale che l'incremento progressivo della dose avvenga lentamente e in più volte, a seconda della tollerabilità del singolo paziente. Si deve in particolare tenere conto del trattamento antidepressivo di base nonché di possibili comorbilità e potenziali interazioni con il medicamento somministrato in associazione (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Quetiapin XR Zentiva nei bambini e negli adolescenti non sono state dimostrate. Quetiapin XR Zentiva non deve essere pertanto utilizzato in questa fascia d'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La quetiapina è ampiamente metabolizzata nel fegato. Pertanto, Quetiapin XR Zentiva deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica nota, soprattutto all'inizio della terapia. La dose iniziale per i pazienti con insufficienza epatica è di 50 mg il primo giorno. A seconda della risposta e della tollerabilità individuale, questa dose può essere aumentata quotidianamente con incrementi di 50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace.

Quetiapin XR Zentiva è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a uno dei costituenti della formulazione e durante l'allattamento.

L'uso concomitante di inibitori del CYP450 3A4, come antifungini azolici, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicato (cfr. anche «Interazioni»).

Poiché Quetiapin XR Zentiva è indicato per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e per il trattamento aggiuntivo degli episodi depressivi (episodi di depressione maggiore) si deve tener conto del profilo di tollerabilità rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose somministrata.

L'efficacia e la tollerabilità a lungo termine nei pazienti con episodi depressivi (episodi di depressione maggiore) non sono state valutate nella terapia aggiuntiva.

Sistema cardiovascolare

La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari note o con altre condizioni predisponenti all'ipotensione. La quetiapina può indurre ipotensione ortostatica, particolarmente durante la fase iniziale di titolazione della dose, e pertanto in questo caso deve essere considerata una riduzione del dosaggio o una titolazione più graduale. Un regime di titolazione più lento deve essere considerato nei pazienti con patologia cardiovascolare nota. È richiesta cautela nei pazienti con predisposizione al prolungamento del QTc.

Disturbi della deglutizione e aspirazione

Durante il trattamento con Quetiapin XR Zentiva sono state segnalate disfagia (cfr. «Effetti indesiderati») e aspirazione. La quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Stipsi e ostruzione intestinale

La stipsi rappresenta un fattore di rischio per l'ostruzione intestinale. Durante il trattamento con quetiapina sono state segnalate stipsi e ostruzione intestinale (cfr. «Effetti indesiderati»). Sono compresi casi fatali in pazienti ad alto rischio di ostruzione intestinale, inclusi quelli in trattamento con terapie multiple concomitanti che riducono la motilità intestinale e/o quelli che potrebbero non riportare sintomi di stipsi.

Prolungamento dell'intervallo QT

Quetiapin XR Zentiva, negli studi clinici e durante l'uso secondo le istruzioni riportate nell'informazione professionale, non è stato associato ad incrementi persistenti dell'intervallo QT assoluto. Tuttavia, in caso di sovradosaggio è stato osservato il prolungamento dell'intervallo QT. Come per tutti i neurolettici, è tuttavia necessario prestare attenzione nella prescrizione di Quetiapin XR Zentiva a pazienti con patologie cardiovascolari o con storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda cautela anche nella prescrizione di Quetiapin XR Zentiva con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc o con altri neurolettici concomitanti, particolarmente nei pazienti anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, grave insufficienza cardiaca, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Cardiomiopatia e miocardite

Sono stati segnalati casi di cardiomiopatia e miocardite nell'ambito di studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato; non è stato possibile escludere un nesso causale con la quetiapina. Il trattamento con quetiapina deve essere rivalutato nei pazienti con sospetto di miocardite o miopatia.

Reazioni cutanee gravi

Durante il trattamento con quetiapina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), che includono la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eritema multiforme (EM) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) che possono essere potenzialmente letali. Le SCAR si manifestano per lo più tardivamente dopo la prima assunzione di quetiapina e si presentano comunemente con uno o più dei seguenti sintomi: eruzione cutanea estesa (che può essere pruriginosa o associata a pustole), dermatite esfoliativa (con interessamento delle mucose nella SJS e nella TEN), eosinofilia o neutrofilia, febbre, linfoadenopatia e, in caso di sindrome DRESS, una o più complicazioni sistemiche quali epatite, nefrite, polmonite, miocardite e pericardite. Se compaiono tali reazioni, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto immediatamente.

Convulsioni

Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell'incidenza di crisi epilettiche nei pazienti trattati con quetiapina o con placebo. Come per gli altri antipsicotici, la quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive o nei pazienti con malattie che abbassano la soglia delle crisi epilettiche, ad es. il morbo di Alzheimer (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sonnolenza

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati come la sedazione (cfr. «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare ed episodi depressivi (episodi di depressione maggiore), i sintomi si sono manifestati generalmente entro i primi 3 giorni di trattamento e sono stati di intensità da lieve a moderata. I pazienti affetti da depressione bipolare ed i pazienti con episodi depressivi (episodi di depressione maggiore) che soffrono di sonnolenza di grave intensità devono essere monitorati con maggiore frequenza almeno nelle prime due settimane dall'insorgenza della sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi o fino a quando non viene presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

Apnea notturna

La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento concomitante con medicamenti ad effetto sedativo sul sistema nervoso centrale e che hanno una storia pregressa di apnea notturna, o sono a rischio di apnea notturna.

Discinesie tardive e sintomi extrapiramidali (EPS)

Le discinesie tardive sono caratterizzate da movimenti discinetici involontari, talvolta irreversibili, che si possono manifestare nei pazienti trattati con neurolettici, inclusa la quetiapina. Possono manifestarsi anche dopo un breve periodo (alcuni mesi) di trattamento con un neurolettico. Qualora si manifestassero segni o sintomi di discinesia tardiva si deve considerare una riduzione del dosaggio o l'interruzione della terapia. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l'interruzione del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). L'uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un'irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno compulsivo di muoversi, spesso accompagnato dall'incapacità di stare seduti o fermi. È più probabile che tale fenomeno si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestino questi sintomi, l'incremento della dose potrebbe rivelarsi nocivo.

Negli studi a breve termine controllati con placebo nei pazienti trattati per depressione bipolare ed episodi depressivi (episodi di depressione maggiore), la quetiapina è stata associata ad un aumento dell'incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo. Negli studi a breve termine controllati con placebo per il trattamento della depressione bipolare, l'incidenza di EPS è stata dell'8,9% per la quetiapina rispetto al 3,8% per il placebo. Nella depressione bipolare e negli episodi depressivi (episodi di depressione maggiore), l'incidenza dei singoli sintomi extrapiramidali (p.es. acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, discinesia, distonia, irrequietezza, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in nessun gruppo di trattamento. Negli studi a breve termine controllati con placebo nei pazienti adulti affetti da schizofrenia e mania bipolare, l'incidenza totale di EPS associati al trattamento con quetiapina è risultata simile a quella del placebo lungo l'intero intervallo di dosi terapeutiche (schizofrenia: quetiapina 7,8% e placebo 8,0%; mania bipolare: quetiapina 11,2% e placebo 11,4%). Negli studi a lungo termine controllati con placebo condotti su pazienti adulti affetti da schizofrenia e disturbo bipolare, l'incidenza totale, aggiustata per la dose, di EPS che si sono verificati durante il trattamento con quetiapina è risultata simile a quella del placebo.

Sindrome neurolettica maligna

Durante il trattamento con quetiapina sono stati osservati casi di sindrome neurolettica maligna (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I segni clinici includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità autonomica e aumento dei livelli di creatina fosfochinasi. In questo caso, si deve interrompere la terapia con quetiapina e iniziare immediatamente una terapia medica appropriata.

Sindrome serotoninergica

In casi isolati, durante il trattamento con quetiapina si può sviluppare una sindrome serotoninergica, sebbene non vi sia necessariamente un nesso causale. Ciò avviene in particolare con la somministrazione concomitante di sostanze serotoninergiche e di altre sostanze con una componente serotoninergica, come gli inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) e i sali di litio. Poiché questa sindrome può causare una situazione potenzialmente letale, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento sintomatico se si verificano questi casi (caratterizzati da una serie di sintomi concomitanti come ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità vegetativa con possibili rapide fluttuazioni dei parametri vitali, alterazioni dello stato mentale tra cui confusione, irritabilità, agitazione estrema fino al delirio e al coma). In talune circostanze è necessaria una terapia medica intensiva con misure specifiche.

Inibitori e induttori enzimatici

Può verificarsi un prolungamento del QTc, soprattutto in caso di co-medicazione con inibitori del CYP450 3A4 (cfr. «Interazioni»).

L'uso concomitante di quetiapina con potenti induttori enzimatici epatici come la carbamazepina o la fenitoina riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili ripercussioni sull'efficacia della terapia con quetiapina. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico curante ritiene che i potenziali benefici della terapia con quetiapina superino i rischi associati alla sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori enzimatici epatici sia graduale e che questi, se necessario, siano sostituiti da medicamenti non induttori degli enzimi epatici (per es. sodio valproato).

Neutropenia grave e agranulocitosi

Negli studi clinici a breve termine condotti in monoterapia e controllati con placebo sono stati riportati casi occasionali di grave neutropenia senza infezioni (neutrofili <0,5 x 10⁹/l). Sono stati segnalati casi di agranulocitosi (neutropenia grave con segni di infezione) in pazienti trattati con quetiapina sia durante gli studi clinici (rari) che nella fase successiva all'introduzione sul mercato (compresi casi fatali). La maggior parte degli episodi di neutropenia grave si è verificata entro due mesi dall'inizio della terapia con quetiapina, sebbene ci siano stati casi isolati che si sono verificati in un secondo momento. Non è stata osservata un'apparente correlazione con il dosaggio. Durante gli studio osservazionali dopo l'introduzione sul mercato, la leucopenia e/o la neutropenia sono risultate reversibili dopo l'interruzione della terapia con quetiapina. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono pre-esistente riduzione del numero di globuli bianchi nel sangue e un'anamnesi di neutropenia iatrogena. Alcuni casi di agranulocitosi si sono verificati in pazienti senza fattori di rischio pre-esistenti. La neutropenia deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano infezioni, in particolare in assenza di una predisposizione evidente, o nei pazienti con febbre inspiegabile. La neutropenia va trattata adottando misure cliniche appropriate. La somministrazione di quetiapina deve essere interrotta nei pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 x 10⁹/l. I pazienti devono essere controllati per possibili segni e sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere regolarmente monitorata, fino a quando superi valori di 1,5 x 10⁹/l (cfr. «Effetti indesiderati»).

Peso

Nei pazienti trattati con quetiapina è stato riportato un aumento di peso. I pazienti devono essere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata in base alle linee guida per i disturbi psichiatrici (cfr. «Effetti indesiderati»). Negli studi a breve termine controllati con placebo (da 3 a 8 settimane) con dose fissa (da 50 mg a 800 mg al giorno), l'aumento ponderale medio nei pazienti trattati con quetiapina è risultato compreso tra 0,8 kg con una dose giornaliera di 50 mg e 1,4 kg con una dose giornaliera di 600 mg (l'aumento è risultato minore con una dose giornaliera di 800 mg), rispetto a 0,2 kg nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che hanno evidenziato un aumento ponderale ≥7% variava dal 5,3% con una dose giornaliera di 50 mg al 15,5% con una dose giornaliera di 400 mg (con aumenti inferiori alle dosi giornaliere di 600 e 800 mg), rispetto al 3,7% dei pazienti trattati con placebo.

Iperglicemia

Sono stati riportati casi di iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione del diabete, occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi con esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). In taluni casi un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. È consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in conformità alle linee guida per i disturbi psicotici. I pazienti trattati con medicamenti antipsicotici, quetiapina inclusa, devono essere monitorati per possibili segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere oggetto di controlli regolari.

Lipidi

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi e del colesterolo LDL e totale ed una riduzione del colesterolo HDL (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con dislipidemia preesistente devono essere sottoposti a controlli periodici. Le variazioni dei lipidi devono essere gestite in modo clinicamente appropriato.

Rischio metabolico

Date le variazioni osservate del peso corporeo, del glucosio ematico (cfr. iperglicemia) e, come riscontrato nel corso di studi clinici, dei lipidi, singoli pazienti possono subire un peggioramento del profilo di rischio metabolico che va gestito in modo clinicamente appropriato.

Epatopatia

Si raccomanda cautela qualora si somministri la quetiapina a pazienti con epatopatie preesistenti, a pazienti in trattamento con medicamenti potenzialmente epatotossici o qualora durante la terapia con quetiapina si presentino segni o sintomi di compromissione epatica. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati molto raramente casi di insufficienza epatica, talvolta con esito fatale. Durante gli studi clinici, in rari cari si sono verificate epatiti. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati raramente casi di epatite (con o senza ittero) in pazienti con o senza storia di epatite. Analogamente, sono stati riferiti molto raramente epatosteatosi, danno epatico colestatico o misto dopo l'introduzione sul mercato. Per i pazienti con disfunzioni epatiche note o sospette prima della terapia con quetiapina, si raccomanda un esame clinico standard, compresa la misurazione delle transaminasi. Per tali pazienti e per i pazienti che durante il trattamento con quetiapina manifestano segni e sintomi riconducibili alla ricomparsa di un'epatopatia si raccomanda una nuova valutazione clinica periodica mediante la misurazione delle transaminasi.

Pancreatite

La pancreatite è stata riportata negli studi clinici e nella fase post-marketing, ma non è stato possibile dimostrare una relazione causale. Tra le segnalazioni riferite nel post-marketing, molti pazienti presentavano fattori di rischio (p.es. livelli elevati di trigliceridi [cfr. «Lipidi» sopra], calcoli biliari, consumo di alcol) notoriamente associati alla pancreatite.

Ipotiroidismo

Durante il trattamento con quetiapina è stata osservata una riduzione dei livelli di ormoni tiroidei, in particolare nelle prime settimane di trattamento. I pazienti con ipotiroidismo noto devono sottoporsi a controlli regolari dei livelli di ormoni tiroidei (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sindrome da inadeguata secrezione di ADH (SIADH)

In casi singoli può verificarsi una sindrome da inadeguata secrezione di ADH, sebbene non vi sia necessariamente un nesso causale. Si raccomanda di effettuare controlli periodici degli elettroliti.

Pazienti anziani (>65 anni) con demenza

La quetiapina non è omologata per il trattamento dei sintomi psicotici o dei disturbi comportamentali nei pazienti con demenza e pertanto non se ne raccomanda l'uso in questo gruppo di pazienti.

In studi randomizzati e controllati con placebo condotti su una popolazione di pazienti affetti da demenza, è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi cerebrovascolari indesiderati durante il trattamento con alcuni antipsicotici atipici. Non è noto quale sia il meccanismo alla base di tale aumento del rischio. Non si può escludere un analogo aumento del rischio per altri antipsicotici o per altre popolazioni di pazienti. Occorre prestare precauzione nella somministrazione di quetiapina a pazienti con fattori di rischio per ictus.

Negli studi clinici controllati con placebo su pazienti anziani con psicosi associata a demenza, l'incidenza di eventi cerebrovascolari indesiderati per 100 anni-paziente non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti in trattamento con placebo.

Una meta-analisi sugli antipsicotici atipici ha mostrato che i pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza che assumono questi medicamenti hanno un rischio di morte più elevato rispetto agli stessi pazienti trattati con placebo. Tuttavia, in due studi di dieci settimane controllati con placebo sulla quetiapina nella stessa popolazione di pazienti (n = 710, età media 83 [56-99] anni), la mortalità è stata del 5,5% nei pazienti trattati con quetiapina rispetto al 3,2% nei pazienti del gruppo placebo. Le cause di morte dei pazienti partecipanti a detti studi erano diverse e corrispondevano ai valori attesi per tale popolazione. I dati non confermano pertanto una relazione causale tra la quetiapina e una mortalità più elevata nei pazienti anziani affetti da demenza.

Suicidio, ideazione suicidaria o peggioramento clinico

La depressione è associata a un aumentato rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché il miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane di trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non interviene tale miglioramento. L'esperienza clinica dimostra che il rischio di suicidio può aumentare all'inizio del processo di guarigione o può ripresentarsi. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere informati in merito alla necessità di monitorare l'eventuale peggioramento delle condizioni (compreso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o l'insorgenza di ideazione suicidaria, di comportamento suicidario e autolesionismo e di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi. Il rischio di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio è maggiore nei pazienti con comportamento suicidario o ideazione suicidaria all'anamnesi. In letteratura sono stati descritti ulteriori fattori di rischio, quali ad esempio i sintomi extrapiramidali.

Inoltre, il medico deve considerare il rischio potenziale di eventi correlati a suicidio, ideazione suicidaria o autolesionismo in seguito alla brusca interruzione del trattamento con quetiapina.

Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritto Quetiapin XR Zentiva possono essere associati ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in co-morbilità con episodi depressivi (episodi di depressione maggiore). Pertanto, per il trattamento di altri disturbi psichiatrici devono essere adottate le stesse precauzioni valide per il trattamento degli episodi depressivi (episodi di depressione maggiore).

Negli studi clinici condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare, è stato osservato un aumento del rischio degli eventi correlati a suicidio, ideazione suicidaria o autolesionismo nei giovani adulti (con meno di 25 anni) che sono stati trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo (rispettivamente 3% vs 0%). Negli studi clinici su pazienti con episodi depressivi (episodi di depressione maggiore), l'incidenza di eventi correlati al suicidio osservati in pazienti giovani adulti (con meno di 25 anni) è stata del 2,1% (3/144) per la quetiapina e dell'1,3% (1/75) per il placebo.

Una meta-analisi dell'FDA di studi clinici controllati con placebo con antidepressivi condotta su circa 4400 bambini e adolescenti e su 77000 adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario con l'uso di antidepressivi rispetto al placebo in bambini, adolescenti e giovani adulti di età inferiore ai 25 anni. La quetiapina non è stata inclusa in questa meta-analisi (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacodinamica»).

Effetti anticolinergici (muscarinici)

La norquetiapina, un metabolita attivo della quetiapina, ha un'affinità di grado da moderato a forte per molteplici sottotipi di recettori muscarinici. Ciò contribuisce all'insorgenza di effetti indesiderati che riflettono gli effetti anticolinergici quando la quetiapina è usata a dosi raccomandate, quando viene usata in concomitanza ad altri medicamenti con effetti anticolinergici e in caso di sovradosaggio. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicamenti con effetti anticolinergici (muscarinici). La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con una diagnosi corrente o una storia pregressa di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente rilevante, ostruzione intestinale o condizioni correlate, aumentata pressione intraoculare o glaucoma ad angolo chiuso (cfr. «Interazioni», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti», «Farmacodinamica», «Meccanismo d'azione» e «Posologia eccessiva»).

Uso improprio e abuso

Sono stati riportati casi di uso improprio e abuso. La quetiapina deve essere prescritta con cautela a pazienti con storia di abuso di alcol o droghe.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Lattosio

Le compresse a rilascio prolungato di Quetiapin XR Zentiva contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Poiché esplica la sua attività principale sul sistema nervoso centrale, la quetiapina deve essere somministrata con cautela in associazione con altri medicamenti ad azione centrale e va evitata l'assunzione concomitante di alcol.

Il (CYP) 3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 responsabile del metabolismo della quetiapina. In uno studio di interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (25 mg) e ketoconazolo ha determinato un aumento dell'AUC di quetiapina di 5-8 volte. Per tale motivo, la somministrazione concomitante di quetiapina XR con inibitori potenti del CYP3A4 è controindicata. Si raccomanda inoltre di non consumare succo di pompelmo durante la terapia con quetiapina XR.

I parametri farmacocinetici della quetiapina non hanno subito variazioni dopo la somministrazione concomitante di cimetidina, un inibitore moderatamente potente del CYP2D6 e del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antidepressivi come l'imipramina, un inibitore del CYP2D6, o la fluoxetina, un inibitore del CYP3A4 e del CYP2D6, non ha alterato in modo significativo i parametri farmacocinetici della quetiapina.

È richiesta prudenza quando la quetiapina viene somministrata a pazienti in trattamento con altri medicamenti con effetti anticolinergici (muscarinici) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di co-somministrazione di litio è necessario misurare periodicamente la concentrazione di litio, poiché non è possibile escludere completamente un aumento di quest'ultima.

La somministrazione concomitante di valproato di sodio e quetiapina non altera in modo clinicamente rilevante i parametri farmacocinetici dei due prodotti.

La somministrazione concomitante degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non influisce in modo significativo sui parametri di farmacocinetica della quetiapina.

In uno studio a dosi ripetute, è stata analizzata la farmacocinetica di 300 mg di quetiapina prima e durante il trattamento concomitante con 200 mg di carbamazepina (un noto induttore degli enzimi microsomiali) nei pazienti. Rispetto alla somministrazione di quetiapina in monoterapia, la somministrazione concomitante di carbamazepina ha determinato un aumento significativo della clearance della quetiapina con conseguente riduzione della biodisponibilità della quetiapina (valutata tramite AUC) in media del 13%. In alcuni pazienti tale effetto è risultato addirittura più pronunciato. In virtù di tale interazione marcata, si sconsiglia il trattamento concomitante con carbamazepina, che comunque non si è dimostrato superiore alla monoterapia con carbamazepina.

La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina induce un aumento della clearance della quetiapina pari a circa il 450%. Nei pazienti in trattamento con induttori degli enzimi epatici, la terapia con quetiapina può essere iniziata solo se i benefici superano i rischi associati alla sospensione degli induttori enzimatici. È importante che ogni variazione di tali induttori avvenga gradualmente e, se necessario, che l'induttore sia sostituito da un medicamento non induttore (per es. valproato di sodio).

Sono stati registrati casi di falso positivo nei risultati di test immunoenzimatici per il metadone e antidepressivi triciclici in pazienti che avevano assunto quetiapina. Si raccomanda di confermare i risultati dubbi dei test di screening immunoenzimatici mediante appropriata tecnica cromatografica.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo in gravidanza. A dosi elevate con tossicità materna negli animali, sono stati osservati disturbi della fertilità e variazioni di sviluppo nei feti. La quetiapina non deve quindi essere usata durante la gravidanza a meno che non ne sia evidente la necessità. Laddove sia necessaria, l'interruzione del trattamento durante la gravidanza non deve avvenire bruscamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Terzo trimestre

Effetti non teratogeni: i neonati le cui madri hanno assunto antipsicotici (compresa la quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sviluppare sintomi extrapiramidali e/o di astinenza dopo la nascita (cfr. «Effetti indesiderati»). Tali sintomi nei neonati possono includere agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi della nutrizione. Tali complicazioni possono variare per gravità. In alcuni casi le complicazioni avevano carattere autolimitante, mentre in altri i neonati hanno richiesto un monitoraggio presso un'unità di terapia intensiva o un ricovero prolungato.

Allattamento

I rapporti pubblicati indicano che la quetiapina viene escreta nel latte materno. Tuttavia, il grado di escrezione non è risultato costante. Pertanto, le madri non devono allattare durante il trattamento con quetiapina.

Quetiapin XR Zentiva ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

A causa dell'effetto a carico del sistema nervoso centrale, Quetiapin XR Zentiva può interferire con attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari fino a quando non sia nota la loro sensibilità individuale al medicamento.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia (diminuzione dal normale valore basale a valori potenzialmente significativi sul piano clinico [definiti come <3x10⁹ globuli bianchi per litro] in qualsiasi momento in tutti gli studi clinici), neutropenia

Non comune: anemia¹, trombocitopenia

Raro: agranulocitosi (neutropenia grave (<0,5 x 10⁹/l) con segni di infezione; la frequenza si riferisce ai dati di tutti gli studi clinici)

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità

Molto raro: shock anafilattico

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento ponderale (definito come un aumento del peso corporeo >7%) 8-23%; aumenti dei livelli sierici di trigliceridi (trigliceridi ≥200 mg/dl nei pazienti di età ≥18 anni o ≥150 mg/dl nei pazienti di età <18 anni in almeno un'occasione) e del colesterolo totale (prevalentemente colesterolo LDL) (colesterolo totale >240 mg/dl nei pazienti di età >18 anni o ≥200 mg/dl nei pazienti di età <18 anni in almeno un'occasione); diminuzione del colesterolo HDL (HDL <40 mg/dl negli uomini e <50 mg/dl nelle donne in qualunque momento)

Comune: aumento dell'appetito

Non comune: perdita di peso¹

Molto raro: diabete mellito, alterazioni del bilancio idrico associate a diabete con disidratazione o iperidratazione, quest'ultima tra l'altro nel contesto della sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH)

Disturbi psichiatrici

Comune: sogni anomali e incubi, ideazione suicidaria e comportamento suicidario. Casi di ideazione suicidaria e di comportamento suicidario sono stati riferiti durante la terapia con quetiapina o subito dopo l'interruzione del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: sonnambulismo e altre attività simili durante il sonno

Non nota: agitazione²

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (31,3%) soprattutto nelle prime due settimane di trattamento, capogiri (11,3%); capogiri e sonnolenza possono portare a cadute; disturbi extrapiramidali (in generale)

Comune: disartria

Non comune: convulsioni, sindrome delle gambe senza riposo, distonia acuta, discinesia tardiva, sincope (può portare a cadute), stato confusionale

Molto raro: ipercinesia¹

Non nota: acatisia²

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, palpitazioni, ipotensione ortostatica (può portare a cadute)

Non comune: vasodilatazione, emicrania, bradicardia, ischemia cerebrale, polso irregolare, anomalia dell'onda T, blocco AV, evento cerebrovascolare, trombosi venosa profonda, inversione dell'onda T

Raro: angina pectoris, fibrillazione atriale, blocco AV di primo grado, insufficienza cardiaca congestizia, innalzamento del tratto ST, tromboflebite, appiattimento dell'onda T, anomalia del tratto ST, prolungamento del QRS, prolungamenti del QT_c, tromboembolia venosa

Non nota: cardiomiopatia, miocardite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: faringite¹, aumento della tosse¹, dispnea¹

Non comune: rinite, asma¹, epistassi¹

Raro: iperventilazione¹, singhiozzo¹

Patologie gastrointestinali

Molto comune: bocca secca

Comune: stipsi, dispepsia, dolore addominale, vomito (soprattutto nei pazienti con più di 65 anni)

Raro: occlusione intestinale

Molto raro: disfagia, pancreatite¹

Non nota: bezoario³

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) nel siero, aumento dei livelli di gamma-GT

Non comune: aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) nel siero

Raro: epatite (con o senza ittero)

Molto raro: epatosteatosi, danno epatico colestatico o misto dopo l'introduzione sul mercato

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea

Molto raro: angioedema

Non nota: necrolisi epidermica tossica², sindrome di Stevens-Johnson², pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), eritema multiforme (EM), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) o complicazioni (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»), vasculite cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: aumento della CPK

Molto raro: rabdomiolisi²

Patologie renali e urinarie

Non comune: ritenzione urinaria

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Non nota: sintomi motori extrapiramidali e/o sintomi di astinenza nel neonato

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: priapismo, galattorrea

Patologie generali

Molto comune: cefalea, sintomi di astinenza (12%) come insonnia, nausea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità Nei relativi studi, i sintomi di astinenza sono di norma scomparsi una settimana dopo la fine del trattamento.

Comune: astenia, edema periferico, irritabilità, febbre

Raro: sindrome neurolettica maligna (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»), ipotermia

Molto raro: sindrome serotoninergica

Esami diagnostici

Molto comune: diminuzione dell'emoglobina (diminuzione dell'emoglobina a valori ≤13 g/dl negli uomini e ≤12 g/dl nelle donne in almeno un'occasione, verificatasi nell'11% dei pazienti trattati con quetiapina negli studi clinici, incluse le estensioni in aperto. Negli studi a breve termine controllati con placebo, diminuzione dell'emoglobina a valori ≤13 g/dl negli uomini e ≤12 g/dl nelle donne in almeno un'occasione, verificatasi nell'8,3% dei pazienti trattati con quetiapina e nel 6,2% dei pazienti trattati con placebo).

Comune: aumento della conta dei granulociti eosinofili (aumento dei normali valori basali a un valore potenzialmente significativo sul piano clinico [definito come >1x10⁹ granulociti eosinofili per litro] in qualunque momento durante il trattamento in tutti gli studi clinici), aumento della glicemia fino a livelli iperglicemici (tasso glicemico nel sangue ≥126 mg/dl a digiuno o ≥200 mg/dl a stomaco pieno in almeno un'occasione) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), aumento dei livelli di prolattina sierica (livello di prolattina nei pazienti di età ≥18 anni: >20 μg/l negli uomini e >30 μg/l nelle donne in qualunque momento), variazione dei livelli di ormoni tiroidei (diminuzione del T₄ totale, del T₄ libero e del T₃ totale; aumento del TSH; sulla base dello scostamento dal normale valore iniziale a valori potenzialmente significativi sul piano clinico in qualsiasi momento in tutti gli studi. Le variazioni del T₄ totale, del T₄ libero, del T₃ totale e del T₃ libero sono definite come <0,8 x LLN (pmol/l) e la variazione del TSH come >5 mUI/l in qualunque momento).

Non comune: riduzione del T₃ libero

In alcuni pazienti sono stati osservati aumenti asintomatici (aumento superiore di 3 volte rispetto al normale valore superiore in qualunque momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma GT, risultati di norma reversibili con la prosecuzione del trattamento.

Raro: aumento della creatinina fosfochinasi nel sangue. Le segnalazioni di aumento della creatinina fosfochinasi nel sangue rilevato nel corso di studi clinici non erano associate a sindrome neurolettica maligna.

Livelli di ormoni tiroidei

Il trattamento con quetiapina è stato associato a lievi diminuzioni dose-correlate dei livelli di ormoni tiroidei. Negli studi a breve termine controllati con placebo, l'incidenza di variazioni potenzialmente significative sul piano clinico dei livelli di ormoni tiroidei era la seguente: T₄ totale: 3,4% per quetiapina vs 0,6% per placebo; T₄ libero: 0,7% per quetiapina vs 0,1% per placebo; T₃ totale: 0,54% per quetiapina vs 0,0% per placebo; T₃ libero: 0,2% per quetiapina vs 0,0% per placebo. L'incidenza di variazioni del TSH è risultata pari al 3,2% per quetiapina vs 2,7% per il placebo. Negli studi a breve termine condotti in monoterapia e controllati con placebo, l'incidenza di variazioni reciproche potenzialmente significative sul piano clinico di T₃ e TSH è risultata dello 0,0% sia per la quetiapina che per il placebo e dello 0,1% per la quetiapina vs 0,0% per il placebo per le variazioni di T₄ e TSH. Le variazioni del livello di ormoni tiroidei non sono di norma associate a ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La diminuzione di T₄ totale e T₄ libero era massima entro le prime sei settimane di trattamento con quetiapina, mentre non è stata rilevata alcuna ulteriore riduzione con il proseguimento del trattamento (trattamento a lungo termine). Nella quasi totalità dei casi, l'interruzione del trattamento è stata associata a un'inversione degli effetti sul T₄ totale e sul T₄ libero, a prescindere dalla durata della terapia con quetiapina. In 8 pazienti, per i quali è stata determinata la globulina legante la tiroxina (TBG), i livelli di TBG sono rimasti invariati.

⁽¹⁾ nesso causale incerto

⁽²⁾ secondo i rapporti post-marketing

⁽³⁾ solo in caso di sovradosaggio

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In uno studio clinico è stato segnalato un decesso dopo la somministrazione di una dose eccessiva di 13,6 g di quetiapina (in monoterapia). Dall'esperienza post-marketing sono noti decessi anche con dosi pari a 6 g di quetiapina (in monoterapia). Negli studi clinici i pazienti sono invece sopravvissuti a posologie eccessive acute fino a 30 g di quetiapina. La maggioranza dei pazienti che hanno assunto dosi eccessive non ha riferito effetti indesiderati o si è ripresa senza effetti tardivi.

Segni e sintomi

In generale, i sintomi osservati erano riconducibili ad un potenziamento degli effetti farmacologici noti, es. sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione ed effetti anti-colinergici.

Nel corso dell'esperienza post-marketing sono stati raramente segnalati casi di sovradosaggio di quetiapina in monoterapia, che hanno provocato la morte o il coma o che hanno causato prolungamenti dell'intervallo QT_c.

Per i pazienti con grave patologia cardiovascolare pre-esistente, gli effetti di un sovradosaggio possono rappresentare un rischio maggiore.

Trattamento

Non si conoscono antidoti specifici per la quetiapina. Nei casi con manifestazioni più gravi, deve essere considerata la possibilità di un coinvolgimento di diversi medicamenti. Si devono prendere in considerazione lavanda gastrica (dopo intubazione, se il paziente è incosciente) e la somministrazione di compresse di carbone in associazione con un lassativo. Si raccomandano procedure di cura intensiva, compresi il sostegno della respirazione e il monitoraggio della funzionalità cardiovascolare. Per quanto riguarda i sintomi anticolinergici, alcuni rapporti pubblicati descrivono l'inversione di gravi effetti sul SNC, tra cui coma e delirio, mediante la somministrazione endovenosa di fisostigmina (1-2 mg), sotto monitoraggio continuo con ECG.

Nei casi di sovradosaggio di quetiapina, l'ipotensione refrattaria e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate quali fluidi in somministrazione endovenosa e/o con agenti simpaticomimetici. Evitare epinefrina e dopamina, poiché la beta stimolazione può peggiorare l'ipotensione nello scenario del blocco alfa indotto da quetiapina.

Deve essere garantito un attento monitoraggio fino alla guarigione del paziente.

Il sovradosaggio di Quetiapin XR Zentiva può causare la formazione di un bezoario gastrico ed è pertanto raccomandata un'appropriata diagnostica per immagini al fine di guidare ulteriormente la gestione del paziente. La lavanda gastrica di routine potrebbe non essere efficace nella rimozione del bezoario a causa della consistenza appiccicosa della massa gommosa. In diversi casi è stata eseguita con successo la rimozione endoscopica del bezoario farmaco-indotto.

Codice ATC

N05AH04

Meccanismo d'azione

La quetiapina è un antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina (= N-desalchil-quetiapina), interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitoriali. La quetiapina e la norquetiapina presentano un'affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT₂) e dopaminergici D₁ e D₂. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale (maggiore selettività per i recettori 5HT₂ rispetto ai recettori D₂) contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta propensione di quetiapina ad indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) rispetto agli antipsicotici tipici. La quetiapina non possiede affinità per il trasportatore della noradrenalina (NET) e presenta una bassa affinità per il recettore serotoninergico 5HT_1A, mentre la norquetiapina possiede un'alta affinità per entrambi. Si ritiene che l'inibizione del NET e l'azione di agonista parziale sui siti 5HT_1A da parte della norquetiapina contribuiscano all'efficacia terapeutica di quetiapina XR come antidepressivo. La quetiapina e la norquetiapina possiedono un'alta affinità per i recettori istaminergici e adrenergici α₁ e un'affinità moderata per i recettori adrenergici α₂. La quetiapina ha anche un'affinità bassa o nulla per i recettori muscarinici, mentre la norquetiapina ha un'affinità di grado da moderato ad alto per diversi recettori muscarinici che può spiegare gli effetti anticolinergici (muscarinici).

Farmacodinamica

La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell'attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato. È in grado altresì di bloccare l'azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina considerati indicatori neurochimici dell'attività di blocco dei recettori D₂.

Nei test preclinici di predittività di sintomi extrapiramidali (EPS), la quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, presentando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D₂. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori dopaminergici D₂. Dopo somministrazione cronica la quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico attraverso il blocco della depolarizzazione dell'area mesolimbica senza effetto sull'area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina, dopo somministrazione acuta e cronica, mostra una minima propensione all'insorgenza di manifestazioni distoniche nella scimmia Cebus sensibilizzata all'aloperidolo o libera da trattamento farmacologico (cfr. «Effetti indesiderati»).

Cataratta/opacità del cristallino

Il potenziale catarattogeno di quetiapina versus risperidone è stato valutato in uno studio clinico di lungo termine condotto su pazienti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo. quetiapina a dosi di 200-800 mg/die non è risultato peggiore rispetto a risperidone a dosi di 2-8 mg/die in termini di tasso di eventi a 2 anni di aumento dell'opacità del cristallino (opacizzazione nucleare, corticale e sottocapsulare posteriore) nel sistema LOCS II (sistema di classificazione dell'opacità del cristallino II) nei pazienti sottoposti ad almeno 21 mesi di trattamento (cfr. anche «Dati preclinici»). Il monitoraggio in altri studi clinici non ha evidenziato opacità corneali farmacoindotte nell'essere umano.

Efficacia clinica

Schizofrenia

L'efficacia di quetiapina XR nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo, della durata di 6 settimane, condotto in pazienti che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la diagnosi di schizofrenia. L'endpoint primario era rappresentato dalla variazione del punteggio totale sulla scala PANSS rilevata a partire dalla visita basale fino alla valutazione finale. La somministrazione di quetiapina XR 400 mg/die, 600 mg/die e 800 mg/die è stata associata a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psichici rispetto al placebo. L'entità dell'effetto delle dosi da 600 mg e 800 mg è risultata superiore rispetto a quella della dose da 400 mg.

In un ulteriore studio controllato verso farmaco attivo, della durata di 6 settimane, è stato esaminato il passaggio da quetiapina a quetiapina XR in pazienti ambulatoriali affetti da schizofrenia clinicamente stabili. L'endpoint primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che hanno manifestato mancanza di efficacia, cioè hanno abbandonato lo studio per assenza di efficacia terapeutica o il cui punteggio totale sulla scala PANSS risultava superiore del 20% o più nelle visite successive alla randomizzazione. Nei pazienti stabilizzati con quetiapina a dosi comprese tra 400 mg e 800 mg, l'efficacia si è mantenuta invariata quando i soggetti sono passati a una dose equivalente di quetiapina XR (somministrata una sola volta al giorno).

In uno studio a lungo termine condotto in pazienti schizofrenici stabilizzati, trattati con quetiapina XR per 16 settimane, quetiapina XR è risultato più efficace rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive. Il rischio stimato di recidiva dopo 6 mesi di trattamento era pari al 14,3% per quetiapina XR rispetto al 68,2% per il placebo. La dose media era pari a 669 mg. Non sono emerse ulteriori osservazioni sulla sicurezza in relazione al trattamento con quetiapina XR fino a 9 mesi (mediana 7 mesi). In particolare, non è stato riscontrato un aumento delle segnalazioni di effetti indesiderati correlati a EPS e incremento ponderale in associazione al trattamento prolungato con quetiapina XR.

Mania bipolare

Uno studio clinico controllato con placebo della durata di 3 settimane ha dimostrato che quetiapina XR a dosi comprese tra 400 e 800 mg al giorno in monoterapia riduce significativamente i sintomi maniacali nel disturbo bipolare. La prova dell'efficacia di quetiapina XR per il disturbo bipolare si basa in parte sui dati estrapolati dagli studi condotti su quetiapina compresse rivestite con film.

Depressione bipolare

In uno studio clinico controllato con placebo condotto per 8 settimane in pazienti con episodi depressivi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, la somministrazione di 300 mg/die di quetiapina XR si è dimostrata efficace. Quetiapina XR ha mostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre il «punteggio totale sulla scala MADRS». La prova dell'efficacia si basa in parte sui dati estrapolati dagli studi condotti su quetiapina compresse rivestite con film.

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento), che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, il trattamento con quetiapina ha mostrato di essere superiore al trattamento con placebo nel prolungare il tempo alla ricomparsa di un qualsiasi episodio acuto (maniacale, misto o depressivo) in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato nuovi episodi è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con quetiapina, i risultati dimostrano che il passaggio al trattamento con litio non sembra essere associato ad alcun prolungamento del tempo di ricomparsa di un evento di alterazione dell'umore, rispetto ai pazienti che hanno continuato la terapia con quetiapina.

In due studi per la prevenzione delle recidive volti a valutare l'effetto della quetiapina in associazione a stabilizzatori dell'umore in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, l'associazione con quetiapina si è dimostrata superiore agli stabilizzatori dell'umore in monoterapia nell'aumentare il tempo di recidiva di un qualsiasi episodio acuto (maniacale, misto o depressivo). Quetiapina è stato somministrato due volte al giorno per un totale di 400 mg-800 mg al giorno in terapia combinata con litio o valproato.

Episodi depressivi (episodi di depressione maggiore)

Sono stati condotti due studi a breve termine (6 settimane) in pazienti che avevano manifestato una risposta inadeguata ad almeno un medicamento antidepressivo. Quetiapina, somministrato a dosi pari a 150 mg e 300 mg/die come trattamento aggiuntivo alla terapia antidepressiva in corso (amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina), ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto alla sola terapia antidepressiva nel ridurre i sintomi depressivi, come evidenziato dal miglioramento del punteggio totale sulla scala MADRS (variazione media rispetto al placebo pari a 2-3,3 punti).

Nell'analisi delle singole voci della scala MADRS la variazione maggiore rispetto al basale e la differenza più significativa tra la combinazione quetiapina XR + antidepressivo vs placebo + antidepressivo è stata registrata per la voce «insonnia» (cfr. grafico sottostante).

Quetiapina XR come trattamento aggiuntivo

Analisi delle voci della scala MADRS ‒ Variazione della media dei minimi quadrati (LSM change) delle singole voci della scala MADRS dopo 6 settimane rispetto al basale, dati aggregati di entrambi gli studi 06 e 07 (i valori di p sono indicati nelle barre)

Tenere presente che in questi studi non è stato effettuato alcun aggiustamento per la molteplicità al fine di tenere conto delle singole voci della scala MADRS. I valori di p nominali delle singole voci della scala MADRS devono pertanto essere interpretati di conseguenza. I singoli valori sono indicati unicamente allo scopo di avvalorare l'endpoint primario del punteggio totale della scala MADRS dopo 6 settimane rispetto al basale.

L'efficacia e la sicurezza a lungo termine nei pazienti con episodi depressivi (episodi di depressione maggiore) non sono state valutate nella terapia aggiuntiva.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale la quetiapina è ben assorbita. In uno studio che ha esaminato gli effetti del cibo sulla biodisponibilità di quetiapina, si è osservato che un pasto ad alto contenuto di grassi produce aumenti statisticamente significativi della C_max e dell'AUC di quetiapina XR, pari rispettivamente al 50% e al 20% circa. Per contro, un pasto leggero non ha prodotto un effetto significativo sulla C_max o sull'AUC di quetiapina. Si raccomanda di assumere quetiapina XR una volta al giorno senza cibo, almeno un'ora prima dei pasti.

La farmacocinetica di quetiapina e del metabolita attivo norquetiapina (N-desalchil-quetiapina) è lineare e proporzionale per dosi fino a 800 mg somministrati una volta al giorno.

Quetiapina XR raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di quetiapina e norquetiapina circa 6 ore dopo la somministrazione (t_max).

L'area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica (AUC) di quetiapina XR (somministrato una volta al giorno) è comparabile a quella ottenuta con la stessa dose giornaliera di quetiapina a rilascio immediato (quetiapina somministrato due volte al giorno), mentre la concentrazione plasmatica massima (C_max) è più bassa del 13% allo steady-state. Nel confronto tra quetiapina XR e quetiapina a rilascio normale, l'AUC del metabolita principale norquetiapina risulta inferiore del 18%.

Distribuzione

Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l'83%. Il volume di distribuzione è circa 10 ± 4 l/kg di peso corporeo. Le concentrazioni molari di picco allo steady-state di norquetiapina corrispondono al 35% di quelle osservate per quetiapina.

Metabolismo

La quetiapina è ampiamente metabolizzata nel fegato. Studi condotti in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina è principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4. Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (compresa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 umano. In vitro l'inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa 5-50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell'uomo a dosi comprese tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro è improbabile che la co-somministrazione di quetiapina ed altri medicamenti provochi un'inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri medicamenti mediato dal citocromo P450.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore.

Circa il 73% del medicamento radiomarcato viene escreto nelle urine e il 21% nelle feci. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e della norquetiapina è escreta nelle urine in misura <5%. Gli studi condotti con quetiapina radiomarcata evidenziano che una percentuale inferiore al 5% del medicamento immodificato è escreto nelle urine e nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

La clearance plasmatica media di quetiapina nei soggetti anziani è ridotta del 30-50% circa rispetto a quella rilevata negli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Sesso

La cinetica di quetiapina non differisce tra i due sessi.

Disturbi della funzionalità renale

Il valore medio di clearance plasmatica di quetiapina si riduce di circa il 25% nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m²), ma i valori individuali di clearance rientrano nell'intervallo di normalità per i soggetti sani (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

Il valore medio di clearance plasmatica di quetiapina si riduce del 25% circa nei pazienti con insufficienza epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i pazienti con insufficienza epatica possono presentare livelli plasmatici più elevati che possono richiedere un aggiustamento della dose in questo gruppo di pazienti (cfr. «Posologia/impiego»).

Una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato evidenza di genotossicità. Negli animali da laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt'oggi non sono state confermate negli studi clinici a lungo termine: nel ratto è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state riportate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, riduzione dei livelli plasmatici del T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nel cane sono state riportate opacità del cristallino e cataratta. Questi risultati devono essere presi in considerazione quando si valuta il rapporto benefici/rischi per i pazienti in trattamento con quetiapina.

Nel cane sono state segnalate opacità del cristallino e cataratta. Le cataratte triangolari posteriori osservate nel cane dopo 6 mesi a dosi di 100 mg/kg/die erano coerenti con l'inibizione della biosintesi del colesterolo nel cristallino. Non sono state osservate cataratte nelle scimmie cynomolgus che hanno ricevuto dosi fino a 225 mg/kg/die, né nei roditori (per le valutazioni cliniche cfr. «Proprietà/effetti», «Farmacodinamica»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30°C e fuori dalla portata dei bambini.

68801 (Swissmedic)

Helvepharm AG, Frauenfeld

Agosto 2024