SILDENAFIL PAH-Mepha cpr pell 20 mg

Principi attivi

Sildenafil (sotto forma di sildenafil citrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, calcio fosfato dibasico, croscarmellosa sodica (equivalente a 0,54 mg di sodio per compressa), magnesio stearato.

Pellicola di rivestimento:

Ipromellosa, macrogol 6000, talco, titanio diossido (E171).

Compresse rivestite con film: 20 mg.

Compresse rivestite con film bianche, rotonde, biconvesse, con impresso «20» su un lato.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (ipertensione polmonare primaria e PAH associata a malattia del tessuto connettivo) di classe funzionale OMS II e III per migliorare la capacità di prestazione fisica.

Posologia abituale

Utilizzo negli adulti

La dose raccomandata è di 20 mg tre volte al giorno. Le compresse rivestite con film devono essere assunte a intervalli di circa 6-8 ore, indipendentemente dai pasti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché la clearance di sildenafil in pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato (classi Child-Pugh A e B) è ridotta, l'utilizzo richiede cautela. Non esistono esperienze nel trattamento della PAH con sildenafil in presenza di gravi disturbi della funzionalità epatica (classe Child-Pugh C).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato non è necessario alcun aggiustamento della dose. Poiché la clearance di sildenafil nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale è ridotta, l'utilizzo richiede cautela. Non esistono esperienze nel trattamento della PAH con sildenafil in presenza di gravi disturbi della funzionalità renale (ossia con clearance della creatinina <30 ml/min).

Pazienti anziani

Poiché la clearance di sildenafil nei pazienti anziani è ridotta, l'utilizzo richiede cautela.

Bambini e adolescenti

Poiché non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza e sull'efficacia, Sildenafil PAH-Mepha non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Terapia concomitante con inibitori del CYP3A4

La somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, ritonavir) con sildenafil è controindicata (cfr. «Interazioni» e «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di sildenafil con gli inibitori moderati del CYP3A4 eritromicina o saquinavir ha aumentato l'esposizione sistemica a sildenafil. Pertanto l'uso concomitante di sildenafil con queste sostanze impone cautela (cfr. «Interazioni»).

In caso di somministrazione concomitante a pazienti che già ricevono inibitori del CYP3A4 come eritromicina o saquinavir si deve considerare una riduzione della dose a 20 mg due volte al giorno. In caso di utilizzo concomitante con più potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, telitromicina e nefazodone) si raccomanda una riduzione della dose a 20 mg una volta al giorno.

Terapia concomitante con induttori del CYP3A4

In caso di somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose di sildenafil (cfr. «Interazioni»).

Terapia concomitante con altri medicamenti per il trattamento della PAH

L'efficacia e la sicurezza di sildenafil, quando usato in concomitanza con altri medicamenti per il trattamento della PAH (ad es. ambrisentan, iloprost, altri inibitori della PDE5) non sono state valutate nell'ambito di studi clinici controllati. Si raccomanda pertanto cautela con l'utilizzo concomitante di questi medicamenti.

Terapia concomitante con alfa-bloccanti

Per limitare il più possibile un'eventuale ipotensione posturale, i pazienti trattati con alfa-bloccanti devono essere stabilizzati prima del trattamento con sildenafil (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Coerentemente con il suo effetto farmacologico noto sulla via metabolica del monossido di azoto/cGMP (cfr. «Proprietà/effetti»), è stato dimostrato che sildenafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati. Pertanto la somministrazione a pazienti che utilizzano donatori di monossido di azoto (ad es. molsidomina, altri vasodilatatori coronarici con nitrocomposti o nitrato in qualsiasi forma) è assolutamente controindicata (cfr. «Interazioni»). Occorre inoltre informare espressamente i pazienti che nel corso della terapia con Sildenafil PAH-Mepha non devono in alcun caso usare nitrati distribuiti illegalmente, i cosiddetti «popper» (nitrito di amile), o altri nitrati.

L'utilizzo concomitante di sildenafil con stimolanti della guanilato ciclasi come ad es. riociguat è controindicato per via di un effetto ipotensivo additivo.

Sildenafil PAH-Mepha è controindicato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, ritonavir; cfr. «Interazioni»).

La sicurezza di sildenafil nei seguenti gruppi di pazienti non è stata valutata e pertanto il suo utilizzo in questi gruppi è controindicato: pazienti con grave limitazione della funzionalità epatica (ossia classe Child-Pugh C), pazienti con ictus o infarto cardiaco recenti o pazienti con marcata ipotensione (pressione arteriosa <90/50 mmHg) all'inizio del trattamento.

Sildenafil è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista in un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che la perdita della vista fosse o meno correlata all'uso precedente di un inibitore della PDE5 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sildenafil PAH-Mepha è controindicato in caso di ipersensibilità nota al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Poiché la sicurezza di sildenafil nei seguenti gruppi di pazienti non è stata valutata, l'utilizzo di sildenafil in questi pazienti non è raccomandato: pazienti con grave malattia cardiovascolare come ad esempio insufficienza cardiaca grave, angina pectoris instabile o aritmie potenzialmente fatali (per gli effetti cardiovascolari di sildenafil, cfr. «Proprietà/effetti»).

Ostruzione delle vene polmonari

I vasodilatatori possono aggravare in misura significativa lo stato cardiovascolare di pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva. La somministrazione di sildenafil a pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare non è pertanto raccomandata, poiché non sono disponibili dati clinici in proposito.

Sono stati riportati casi di edema polmonare potenzialmente letale durante l'uso di vasodilatatori in pazienti con ostruzione delle vene polmonari. Pertanto, la possibilità di una malattia da ostruzione venosa deve essere valutata con attenzione quando compaiono segni di edema polmonare dopo la somministrazione di sildenafil a pazienti con ipertensione polmonare. In caso di conferma, il trattamento deve essere interrotto.

Nitrati

Sildenafil PAH-Mepha potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

I pazienti interessati da eventi cardiovascolari acuti non devono essere trattati con nitrati se hanno assunto o potrebbero aver assunto sildenafil, poiché possono comparire gravi crisi ipotensive potenzialmente fatali. Il paziente deve essere debitamente informato dal medico prescrittore (cfr. «Interazioni»).

Effetto vasodilatatorio

Sildenafil ha proprietà vasodilatatorie che provocano un lieve calo transitorio della pressione arteriosa (cfr. «Proprietà/effetti»). Pertanto, prima di prescrivere sildenafil, il medico deve valutare attentamente se questo effetto vasodilatatorio possa compromettere pazienti affetti da determinate patologie di base, ad es. pazienti con ipotensione a riposo (pressione arteriosa <90/50 mmHg), disidratazione, grave ostruzione dell'efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica, cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica) o disautonomia.

Interazione con stimolanti della guanilato ciclasi

Analogamente agli inibitori della PDE5, gli stimolanti della guanilato ciclasi (come riociguat) provocano variazioni del cGMP intracellulare. Malgrado il differente meccanismo d'azione, entrambe le classi di sostanze esplicano un'azione vasodilatatoria. Se con l'associazione dei due principi attivi il livello di cGMP aumenta, occorre attendersi un effetto additivo sulla pressione arteriosa sistemica con un aumentato rischio di ipotensione sintomatica (cfr. anche «Interazioni»). Pertanto Sildenafil PAH-Mepha non deve essere utilizzato assieme a stimolanti della guanilato ciclasi.

Alfa-bloccanti

La somministrazione concomitante di sildenafil e alfa-bloccanti può provocare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti sensibili (cfr. «Interazioni»). Per minimizzare il potenziale di ipotensione ortostatica, i pazienti che ricevono una terapia a base di alfa-bloccanti devono essere emodinamicamente stabili prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Il medico deve spiegare ai pazienti come comportarsi qualora compaiano sintomi di ipotensione ortostatica.

Rischi cardiovascolari

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile, in associazione temporale con l'uso di sildenafil sono stati segnalati eventi cardiovascolari gravi quali infarto cardiaco, angina pectoris instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmia ventricolare, emorragia cerebrovascolare, attacchi ischemici transitori, ipertensione e ipotensione. La maggioranza – ma non la totalità – dei pazienti interessati presentava fattori preesistenti di rischio cardiovascolare. In base alle segnalazioni, molti eventi si sono verificati nel corso di rapporti sessuali o poco dopo, alcuni appena dopo l'assunzione di sildenafil ma in assenza di attività sessuale. Altri eventi si sono verificati solo a distanza di ore o giorni dall'assunzione di sildenafil e dall'attività sessuale. Non è possibile valutare se questi eventi siano in rapporto diretto con sildenafil, l'attività sessuale, la patologia cardiovascolare sottostante del paziente, una combinazione di questi fattori o altri fattori.

Rischi oculari

Un ampio studio epidemiologico ha rilevato l'evidenza di un aumento del rischio di distacco della retina con l'uso regolare di inibitori della PDE5.

In due ampi studi epidemiologici (con disegno case-crossover), è stato analizzato il rischio di NAION entro 5 emivite dall'assunzione in pazienti che facevano uso di inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) al bisogno. Entrambi gli studi hanno rilevato un raddoppio del rischio in questo periodo (per il sildenafil corrisponde a circa 1 giorno). Sono stati segnalati casi di NAION anche nell'ambito della sorveglianza del mercato del sildenafil.

La NAION è un evento raro. Nella popolazione generale, la sua incidenza negli uomini di età ≥50 anni è stimata a 2,5-11,8 casi per 100'000 uomini all'anno. Lo studio sopra citato ha stimato che 3 casi aggiuntivi per 100'000 uomini all'anno devono essere previsti negli uomini che utilizzano settimanalmente un inibitore della PDE5 per la terapia della disfunzione erettile.

La NAION è associata a una riduzione della vista, con possibile perdita permanente della stessa. La possibilità di una NAION deve quindi essere considerata nella valutazione del rapporto rischio-beneficio, soprattutto nei pazienti che presentano altri fattori di rischio per la NAION. Questi includono l'età superiore ai 50 anni, l'ipertensione arteriosa, il diabete, l'iperlipidemia, il fumo e le angiopatie coronariche, nonché un basso rapporto fovea/disco («crowded disc»). Se si verificano disturbi visivi, la NAION deve essere inclusa nella diagnosi differenziale.

I pazienti devono essere avvisati di sospendere immediatamente tutti gli inibitori della PDE5, compreso il sildenafil, e di rivolgersi a un medico se si verifica una perdita della vista improvvisa in uno o entrambi gli occhi. I medici devono inoltre informare i loro pazienti che le persone che hanno già avuto una NAION in un occhio sono a maggior rischio di NAION. La sicurezza di sildenafil non è stata studiata in pazienti con malattie retiniche degenerative ereditarie note, come ad es. la retinite pigmentosa (una minoranza di questi pazienti presenta un disturbo genetico delle fosfodiesterasi retiniche) e il suo uso in questi pazienti non può quindi essere raccomandato.

Emostasi

Studi in vitro su trombociti umani hanno evidenziato che sildenafil potenzia l'effetto antiaggregante del nitroprussiato sodico, un donatore di monossido di azoto. Non sono disponibili dati di sicurezza circa la somministrazione di sildenafil a pazienti con disturbi della coagulazione del sangue o ulcera peptica attiva. Pertanto la somministrazione di sildenafil a questi pazienti deve avvenire solo dopo attenta valutazione del rischio e del beneficio.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria a malattia del tessuto connettivo, l'incidenza di epistassi è risultata superiore (sildenafil 12,9%, placebo 0%) rispetto ai pazienti con ipertensione polmonare primaria (sildenafil 3,0%, placebo 2,4%). Una maggiore incidenza di epistassi è stata riscontrata anche in pazienti in terapia con sildenafil, trattati in concomitanza con un antagonista orale della vitamina K (8,8% vs 1,7% nei pazienti non trattati con un antagonista della vitamina K).

Priapismo e malformazioni anatomiche del pene

Nel corso della sorveglianza post-marketing di sildenafil sono state segnalate erezioni prolungate e priapismo. Occorre istruire i pazienti che devono consultare immediatamente un medico in caso di erezioni di durata superiore a 4 ore. Il priapismo rappresenta un'emergenza urologica. Se non trattato immediatamente, il priapismo può provocare danni al tessuto del pene o impotenza permanente.

In pazienti con malformazioni anatomiche del pene (ad es. angolazione, fibrosi dei corpi cavernosi, indurimento plastico del pene) e in pazienti con patologie predisponenti al priapismo quali anemia a cellule falciformi, mieloma multiplo o leucemia, sildenafil deve essere usato con la dovuta cautela.

Uso concomitante con bosentan

In uno studio condotto su 103 pazienti con PAH (PAH primaria e PAH secondaria associata a malattia del tessuto connettivo) in trattamento di base con bosentan, nel test del cammino dei 6 minuti non è stato riscontrato alcun ulteriore beneficio per sildenafil in concomitanza di bosentan rispetto al solo utilizzo di bosentan (cfr. «Proprietà/effetti – Efficacia clinica»).

Uso concomitante con altri inibitori della PDE5

La sicurezza e l'efficacia di sildenafil quando utilizzato in concomitanza con altri inibitori della PDE5 (incluso Viagra) non sono state valutate. L'utilizzo concomitante non è raccomandato.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Poiché non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza e sull'efficacia, Sildenafil PAH-Mepha non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. In uno studio clinico a lungo termine su pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa polmonare, a dosi elevate è stata osservata una maggiore mortalità.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Salvo diversamente indicato, gli studi d'interazione sono stati effettuati su adulti sani di sesso maschile e con somministrazione orale di sildenafil. Questi risultati sono trasferibili ad altri gruppi di pazienti e vie di somministrazione.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di sildenafil

Studi in vitro

Il metabolismo di sildenafil è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria). Di conseguenza la clearance di sildenafil può essere ridotta da inibitori di questi isoenzimi e aumentata da induttori di questi isoenzimi.

Dati in vivo

Induttori enzimatici

La terapia concomitante di sildenafil allo stato stazionario (80 mg per via orale tre volte al giorno) con l'antagonista del recettore dell'endotelina bosentan, un induttore moderato del CYP3A4, CYP2C9 e potenzialmente anche del CYP2C19, allo stato stazionario (125 mg due volte al giorno) ha determinato una riduzione dell'AUC e della C_max di sildenafil rispettivamente del 62,6% e del 55,4%. La combinazione di entrambi i medicamenti non ha provocato variazioni clinicamente rilevanti della pressione arteriosa (misurata in piedi e da sdraiati) ed è stata ben tollerata da soggetti sani.

Un'analisi cinetica di popolazione sui dati di 3 studi in pazienti con PAH (incluso uno studio di 12 settimane sull'efficacia e sulla sicurezza di sildenafil somministrato per via orale in aggiunta a una terapia con bosentan) ha evidenziato, in caso di somministrazione concomitante con bosentan, una riduzione dell'esposizione a sildenafil comparabile a quella osservata nello studio su soggetti sani (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti – Efficacia clinica»).

In caso di somministrazione concomitante con deboli induttori del CYP3A4, l'analisi cinetica di popolazione ha evidenziato un aumento circa triplo della clearance di sildenafil, il che è in linea con quanto emerso dallo studio d'interazione con bosentan. Si prevede che la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con sildenafil determini una riduzione sostanziale delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil.

Potenti inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante dell'inibitore delle proteasi dell'HIV ritonavir, un inibitore molto potente del citocromo P450, allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno) con sildenafil (100 mg per via orale in dose singola), ha determinato, per sildenafil, un aumento della C_max pari a 4 volte (300%) e dell'AUC plasmatica pari a 11 volte (1000%). Dopo 24 ore le concentrazioni plasmatiche di sildenafil erano ancora pari a circa 200 ng/ml rispetto ai circa 5 ng/ml rilevati con la somministrazione singola di sildenafil. Questa osservazione è coerente con il marcato effetto che ritonavir esplica su una vasta gamma di substrati del citocromo P450. A fronte dei risultati farmacocinetici, l'assunzione concomitante di sildenafil e ritonavir è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

Effetti simili a quelli osservati con ritonavir potrebbero verificarsi con altri potenti inibitori del CYP3A4, come ad esempio itraconazolo o voriconazolo (cfr. «Controindicazioni»).

Inibitori moderati del CYP3A4

La somministrazione concomitante dell'inibitore delle proteasi dell'HIV saquinavir, un inibitore del CYP3A4, allo stato stazionario (1200 mg tre volte al giorno) con sildenafil (100 mg per via orale in dose singola) ha determinato un aumento di 2,4 volte della C_max e di 3,1 volte dell'AUC di sildenafil.

In pazienti trattati per cinque giorni con eritromicina, un inibitore moderato del CYP3A4, alla dose di 500 mg due volte al giorno (stato stazionario), dopo singola assunzione orale di 100 mg di sildenafil è stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica a sildenafil (AUC) del 182%.

Un'analisi cinetica di popolazione sui dati di 2 studi clinici ha evidenziato una riduzione della clearance di sildenafil del 30% circa quando somministrato in concomitanza con inibitori deboli o moderati del CYP3A4.

Con altri inibitori del CYP3A4 come ad esempio claritromicina, telitromicina e nefazodone si prevede che l'effetto sia compreso tra quello di ritonavir e quello di saquinavir o eritromicina, ossia si presume un aumento dell'esposizione di circa 6 volte. Pertanto, in caso di utilizzo di questi inibitori del CYP3A4, si raccomanda un aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Anche il succo di pompelmo, essendo un debole inibitore del metabolismo del CYP3A4 nella parete intestinale, può provocare un lieve aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil somministrato per via orale.

Altre interazioni

La somministrazione concomitante di sildenafil (50 mg per via orale) e cimetidina (800 mg), un inibitore del citocromo P450 e un inibitore aspecifico del CYP3A4, ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil del 56%.

Non sono emersi effetti significativi di azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) su AUC, C_max, t_max, tasso di eliminazione o emivita di sildenafil o del suo metabolita principale.

Un'analisi cinetica di popolazione sui dati di 2 studi clinici ha evidenziato una riduzione della clearance di sildenafil del 34% circa quando somministrato in concomitanza con beta-bloccanti.

La biodisponibilità di sildenafil somministrato per via orale non è stata influenzata da dosi singole di un antiacido (idrossido di magnesio/alluminio).

La farmacocinetica di sildenafil somministrato per via orale non è stata influenzata dall'assunzione concomitante di un contraccettivo orale (30 µg di etinilestradiolo e 150 µg di levonorgestrel).

Effetti di sildenafil sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Studi in vitro

Sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC₅₀ >150 µM). Si prevede che sildenafil a concentrazioni clinicamente rilevanti non influenzi la farmacocinetica di substrati di questi enzimi del CYP.

Dati in vivo

Sildenafil allo stato stazionario (80 mg per via orale tre volte al giorno) ha determinato un aumento dell'AUC e della C_max di bosentan (125 mg due volte al giorno) rispettivamente del 49,8% e del 42%.

Non sono emerse interazioni significative quando sildenafil (50 mg per via orale) è stato somministrato in concomitanza con i substrati del CYP2C9 tolbutamide (250 mg) e warfarin (40 mg).

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra sildenafil (100 mg per via orale in dose singola) e acenocumarolo. Per gli antagonisti della vitamina K distribuiti in Svizzera (fenprocumone, acenocumarolo) non è tuttavia possibile escludere con sicurezza un'influenza dell'anticoagulazione. Pertanto, in caso di terapia concomitante con sildenafil è necessario un attento monitoraggio dell'anticoagulazione.

Sildenafil non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sui livelli plasmatici di un contraccettivo orale (30 µg di etinilestradiolo e 150 µg di levonorgestrel).

Non sono disponibili dati sulle interazioni tra sildenafil e inibitori aspecifici delle fosfodiesterasi come teofillina o dipiridamolo.

Interazioni farmacodinamiche

Nitrati

Coerentemente con il suo effetto farmacologico noto sulla via metabolica del monossido di azoto/cGMP (cfr. «Proprietà/effetti»), è stato dimostrato che sildenafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati. Pertanto la somministrazione concomitante di sildenafil con qualunque nitrato o donatore di monossido di azoto è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

Nicorandil è una miscela di attivatore dei canali del potassio e nitrato. Per via dei componenti nitrati, con questo medicamento sussiste il rischio di gravi interazioni con sildenafil.

Stimolanti della guanilato ciclasi

In modelli animali è stato osservato un effetto additivo sulla pressione arteriosa quando riociguat, uno stimolante della guanilato ciclasi, è stato combinato con inibitori della PDE5 (sildenafil o vardenafil). In alcuni casi, a dosi elevate sono emersi effetti sovradditivi sulla pressione arteriosa sistemica. Anche negli studi clinici sono stati osservati effetti emodinamici additivi. Pertanto, l'utilizzo concomitante di sildenafil e stimolanti della guanilato ciclasi è controindicato.

Antipertensivi

In uno studio d'interazione specifico nel quale soggetti ipertesi hanno ricevuto sildenafil (100 mg per via orale) assieme ad amlodipina è emerso un ulteriore calo della pressione arteriosa in posizione sdraiata di 8 mmHg (sistolica) e di 7 mmHg (diastolica). L'entità di questo ulteriore calo pressorio corrispondeva all'incirca al calo pressorio osservato dopo la sola somministrazione di sildenafil a soggetti sani (cfr. «Proprietà/effetti»).

La somministrazione concomitante di sildenafil e alfa-bloccanti può provocare ipotensione sintomatica in singoli pazienti sensibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In tre studi d'interazione, l'alfa-bloccante doxazosina (4 mg e 8 mg) è stato somministrato con sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) a pazienti affetti da iperplasia prostatica benigna (BPH) in terapia stabile con doxazosina. In questa popolazione di studio è stato osservato un ulteriore calo pressorio medio rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg in posizione sdraiata e di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg in piedi. Occasionalmente è stata riferita ipertensione ortostatica sintomatica. Sono stati segnalati sensazioni di capogiro e stordimento ma nessuna sincope.

L'effetto ipotensivo dell'alcol in soggetti sani con livelli ematici massimi di alcol mediamente dello 0,08% (80 mg/dl) non è stato potenziato da sildenafil (50 mg per via orale).

Sildenafil (50 mg per via orale) non ha potenziato il prolungamento del tempo di sanguinamento indotto da aspirina (150 mg).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di sildenafil in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti avversi diretti o indiretti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale/fetale. Studi sugli animali hanno tuttavia evidenziato una tossicità per lo sviluppo postnatale (cfr. «Dati preclinici»).

In assenza di dati, Sildenafil PAH-Mepha non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia urgentemente necessario.

Allattamento

Non sono disponibili studi adeguati e controllati sulle donne durante l'allattamento. Dati limitati indicano un passaggio molto esiguo di sildenafil e del suo metabolita attivo nel latte materno. Non si prevede che queste quantità possano causare effetti indesiderati nel neonato. I medici prescrittori devono soppesare attentamente la necessità clinica di un utilizzo durante l'allattamento rispetto ai possibili effetti indesiderati sul neonato.

Poiché, nell'ambito degli studi clinici, durante il trattamento con sildenafil si sono occasionalmente manifestati capogiro e talvolta disturbi visivi protratti nel tempo, i pazienti devono conoscere la propria risposta a Sildenafil PAH-Mepha prima di mettersi alla guida di un veicolo o utilizzare macchine. Ciò va considerato anche per attività che richiedono una precisa distinzione dei colori.

Per sildenafil somministrato per via orale rispetto a placebo, gli effetti indesiderati più frequentemente emersi dall'analisi combinata di due studi controllati con placebo (frequenza ≥10%) sono stati cefalea, diarrea, rossore, dolore alle estremità e dispepsia.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati insorti durante l'utilizzo orale di sildenafil (20 mg, 40 mg o 80 mg tre volte al giorno) in entrambi gli studi controllati con placebo nell'ipertensione arteriosa polmonare in ≥1% dei pazienti e verificatisi con frequenza superiore a placebo (differenza >1%).

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per classificazione sistemico-organica MedDRA e per gradi di frequenza sulla base della seguente definizione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee della sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere definita). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Infezioni ed infestazioni

Comune: cellulite, influenza, sinusite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ritenzione idrica, aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (50,4%).

Comune: emicrania, tremore, parestesia, sensazione di bruciore, ipoestesia.

Patologie dell'occhio

Comune: acuità visiva ridotta, emorragie retiniche, disturbi visivi, fotofobia, diplopia, cromatopsia, cianopsia, sensazione anomala nell'occhio, irritazioni oculari, visione annebbiata.

Non nota: difetti del campo visivo, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), occlusioni vascolari retiniche.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigine.

Sono stati segnalati singoli casi di riduzione dell'udito monolaterale o bilaterale fino a sordità (irreversibile), talvolta accompagnata da tinnito e/o capogiro. Non è stato chiarito se ciò sia in rapporto causale con l'assunzione di inibitori della PDE5, incluso sildenafil.

Patologie vascolari

Molto comune: rossore (14,7%).

Non nota: ipotensione, diverse emorragie (ad es. emorragia oculare, cerebrale, polmonare).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: bronchite, epistassi, rinite, tosse, gonfiore della mucosa nasale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (17,0%), dispepsia (13,2%).

Comune: gastrite, gastroenterite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, sensazione di distensione addominale, bocca secca.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: alopecia, eritema.

Non nota: eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore alle estremità (13,5%).

Comune: mialgia, dolore dorsale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: ginecomastia.

Non nota: erezione prolungata, priapismo.

Patologie sistemiche

Comune: piressia, sudorazione notturna.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Negli studi condotti, soggetti sani hanno ricevuto singole dosi orali di sildenafil fino a 800 mg. Il tipo di effetti avversi osservati in questi studi è risultato simile a quello rilevato con posologie più basse, mentre l'incidenza e la gravità sono risultate aumentate. A seguito della somministrazione di 200 mg, l'efficacia non è aumentata ma è aumentata l'incidenza di effetti indesiderati (cefalea, rossore, capogiro, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi).

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere adottate al bisogno misure standard di supporto. Poiché sildenafil è legato in misura elevata alle proteine e non viene pressoché eliminato per via renale, non si prevede che la dialisi acceleri la clearance.

Codice ATC

G04BE03

Meccanismo d'azione

Cfr. «Farmacodinamica».

Farmacodinamica

Sildenafil è un inibitore selettivo ed efficace della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) cGMP-specifica nella muscolatura liscia del sistema vascolare polmonare, laddove la PDE5 è responsabile della degradazione di cGMP. Sildenafil determina un aumento del cGMP nelle cellule della muscolatura liscia, con conseguente rilassamento. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare ciò può determinare una vasodilatazione selettiva del letto vascolare polmonare e, in misura minore, una vasodilatazione della circolazione sistemica.

Il principio attivo sildenafil contenuto in Sildenafil PAH-Mepha è lo stesso di quello presente in Viagra^® utilizzato per il trattamento della disfunzione erettile maschile. Pertanto, negli uomini in trattamento con Sildenafil PAH-Mepha è ipotizzabile a livello teorico la comparsa di erezioni dopo stimolazione sessuale.

Studi in vitro hanno dimostrato che sildenafil è un inibitore selettivo della PDE5. Esplica sulla PDE5 un effetto più marcato rispetto ad altre fosfodiesterasi note. Presenta una selettività 10 volte superiore rispetto alla PDE6, implicata nel processo di fototrasduzione della retina, 80 volte superiore rispetto alla PDE1 e 700 volte superiore rispetto alla PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. La selettività per la PDE5 è 4000 volte superiore a quella per la PDE3, l'isoenzima fosfodiesterasi cAMP-specifico implicato nel controllo della contrattilità cardiaca.

Sistema cardiovascolare

Sildenafil causa una riduzione lieve e transitoria della pressione arteriosa sistemica, nella maggior parte dei casi priva di conseguenze rilevanti a livello clinico. Dopo somministrazione di una dose orale di sildenafil di 100 mg, in posizione sdraiata la riduzione pressoria massima è stata pari a 8,3 mmHg per la pressione sistolica e a 5,3 mmHg per la diastolica. Dopo somministrazione orale prolungata di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno a soggetti sani di sesso maschile, la massima variazione della pressione arteriosa misurata in posizione sdraiata è corrisposta mediamente a un calo della pressione sistolica di 9,0 mmHg e della pressione diastolica di 8,4 mmHg rispetto al basale.

Dopo somministrazione orale prolungata di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno a pazienti con ipertensione sistemica è stata misurata una riduzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di 9,4 mmHg e di 9,1 mmHg rispetto al basale.

Dopo somministrazione orale prolungata di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno a pazienti con ipertensione arteriosa polmonare è stato osservato un calo pressorio più contenuto (riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica pari a 2 mmHg in entrambi i casi). Ciò potrebbe essere riconducibile a miglioramenti della gittata cardiaca secondari agli effetti positivi di sildenafil sulla resistenza vascolare polmonare.

Singole dosi orali di sildenafil fino a 100 mg in soggetti sani non hanno prodotto variazioni clinicamente rilevanti all'ECG. Dopo somministrazione orale prolungata di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno a pazienti con ipertensione arteriosa polmonare non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti all'ECG.

In uno studio sugli effetti emodinamici di una singola dose orale di 100 mg di sildenafil, condotto su 14 pazienti con malattia coronarica grave (stenosi di almeno un'arteria coronaria >70%), la pressione sistolica e diastolica media a riposo è diminuita rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale. La pressione polmonare sistolica media è diminuita del 9%. Sildenafil non ha influenzato né la gittata cardiaca né ha compromesso la circolazione sanguigna nelle arterie coronarie stenotiche.

Disturbi visivi

Un'ora dopo l'assunzione di 100 mg di sildenafil, in alcuni partecipanti allo studio sono state riscontrate, mediante il test Farnsworth-Munsell 100 HUE, lievi variazioni transitorie della visione dei colori (blu/verde). Due ore dopo l'assunzione queste variazioni non erano più evidenziabili. Queste variazioni della visione dei colori dipendono probabilmente dall'inibizione della PDE6, che svolge un ruolo nel processo di fototrasduzione della retina. Sildenafil non ha effetti sull'acuità visiva o sul contrasto. In uno studio di piccole dimensioni, controllato con placebo, condotto su 9 pazienti con documentata degenerazione maculare correlata all'età in fase iniziale, 100 mg di sildenafil somministrato in dose singola non ha evidenziato variazioni significative ai test visivi effettuati (acuità visiva, griglia di Amsler, perimetro di Humphrey e fotostress).

Efficacia clinica

Sildenafil somministrato per via orale

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo cui hanno partecipato 278 pazienti affetti da PAH primaria, PAH associata a malattia del tessuto connettivo o PAH successiva a riparazione chirurgica di malformazioni cardiache congenite. La popolazione di studio consisteva di 68 (25%) uomini e 209 (75%) donne di età compresa tra 18 e 81 anni (età media 49 anni), che inizialmente percorrevano una distanza di 100-450 metri in 6 minuti. Allo studio hanno partecipato pazienti nelle classi funzionali OMS I-IV.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione della distanza percorsa in 6 minuti dopo 12 settimane rispetto al basale. In tutti i 3 gruppi trattati con sildenafil è stato osservato un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa a piedi in 6 minuti. Nel dettaglio i pazienti trattati con 20 mg, 40 mg e 80 mg di sildenafil hanno percorso 45 (p<0,0001), 46 (p<0,0001) e 50 (p<0,0001) metri in più (valore corretto per il placebo). L'effetto delle singole dosi di sildenafil non è risultato significativamente differente.

Un'analisi in base alle classi funzionali OMS ha evidenziato un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa a piedi in 6 minuti per il gruppo trattato con 20 mg. Per i soggetti nelle classi funzionali II e III è stato osservato un miglioramento corretto per il placebo rispettivamente di 49 m (p=0,0007) e di 45 m (p=0,0031). Per le classi funzionali I e IV, i casi (n=1 e n=9) erano troppo esigui per consentire un'analisi statistica.

Il miglioramento della distanza percorsa è emerso per la prima volta dopo la settimana di trattamento 4 e si è mantenuto anche alle settimane 8 e 12.

Rispetto a placebo, con tutte le dosi di sildenafil è stato ottenuto un calo statisticamente significativo della pressione arteriosa polmonare media (mPAP). L'effetto del trattamento corretto per il placebo per sildenafil alla dose di 20 mg tre volte al giorno è stato pari a –2,7 mmHg (p=0,04). L'efficacia di sildenafil alle dosi superiori valutate non è risultata differente da quella della dose da 20 mg. La variazione media della resistenza vascolare polmonare (PVR) rispetto al basale con sildenafil alla dose di 20 mg tre volte al giorno è stata di –122 dine.s/cm⁵. Dopo 12 settimane di trattamento con 20 mg di sildenafil, la riduzione percentuale della PVR è risultata proporzionalmente più elevata (11,2%) rispetto alla riduzione della resistenza vascolare sistemica (7,2%).

Uso combinato con bosentan

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sono stati valutati 103 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH primaria e PAH associata a malattia del tessuto connettivo) in trattamento con bosentan da almeno 3 mesi. I pazienti sono stati randomizzati a placebo o a sildenafil (20 mg tre volte al giorno), ciascuno dei quali in combinazione con bosentan (62,5-125 mg due volte al giorno). L'endpoint primario di efficacia era la variazione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti dopo 12 settimane rispetto al basale. I risultati non hanno evidenziato differenze significative della variazione media tra sildenafil 20 mg e placebo (rispettivamente 13,62 m e 14,08 m).

Dati a lungo termine

207 pazienti trattati con sildenafil nell'ambito dello studio cardine hanno proseguito il trattamento con sildenafil per almeno 3 anni nell'ambito di uno studio di estensione a lungo termine in aperto. Le stime di Kaplan-Meier per una durata della sopravvivenza di 1, 2 e 3 anni sono risultate rispettivamente del 96%, 91% e 82%. Per i pazienti che a inizio studio erano in classe funzionale OMS II le probabilità di sopravvivenza dopo 1, 2 e 3 anni pari al 99%, 91% e 84% sono risultate migliori rispetto a quelle dei pazienti in classe funzionale OMS III pari al 94%, 90% e 81%.

Effetti sulla mortalità negli adulti con PAH

È stato condotto uno studio negli adulti con PAH per indagare gli effetti di diversi livelli di dose di sildenafil sulla mortalità a seguito dell'osservazione di un rischio di mortalità più elevato nei pazienti pediatrici che assumevano una dose elevata di sildenafil TID, in base al peso corporeo, rispetto a quelli che assumevano una dose più bassa nell'estensione a lungo termine della sperimentazione clinica pediatrica.

Lo studio era uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli su 385 adulti con PAH. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale 1:1:1 a uno dei tre gruppi di dosaggio (5 mg TID (4 volte inferiore alla dose raccomandata), 20 mg TID (dose raccomandata) e 80 mg TID (4 volte la dose raccomandata)). In totale, la maggior parte dei soggetti non aveva mai ricevuto il trattamento per la PAH (83,4%). Per la maggior parte dei soggetti l'eziologia della PAH era idiopatica (71,7%). La classe funzionale dell'OMS più comune era la classe III (57,7% dei soggetti). Tutti e tre i gruppi di trattamento erano ben bilanciati rispetto ai dati demografici al basale di storia stratificata del trattamento della PAH e dell'eziologia della PAH, nonché alle categorie di classi funzionali dell'OMS. I tassi di mortalità sono risultati pari al 26,4% (n=34) per la dose di 5 mg TID, al 19,5% (n=25) per la dose di 20 mg TID e al 14,8% (n=19) per la dose di 80 mg TID.

Assorbimento

I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti dopo somministrazione orale a digiuno nell'arco di 30-120 minuti (mediana: 60 minuti). La biodisponibilità orale assoluta media di sildenafil è del 41% (intervallo 25-63%). Dopo assunzione orale di sildenafil tre volte al giorno, nell'intervallo di dose compreso tra 20 e 40 mg l'AUC e la C_max mostrano un aumento proporzionale alla dose. Dopo dosi orali di 80 mg tre volte al giorno, l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil è risultato minimamente superiore alla proporzionalità della dose.

In un'analisi di cinetica di popolazione, l'esposizione a sildenafil dopo una dose di 80 mg tre volte al giorno è risultata cinque volte superiore a quella dopo una dose da 20 mg tre volte al giorno.

Se sildenafil viene assunto con cibo il tasso di assorbimento è ridotto. Il t_max ha mostrato un ritardo medio di 60 minuti, mentre la C_max è diminuita mediamente del 29%. Tuttavia l'entità dell'assorbimento non è risultata significativamente compromessa (l'AUC è diminuita dell'11%).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (V_SS) è di 105 l, il che indica una distribuzione nei tessuti. Sildenafil e il suo principale metabolita circolante N-desmetil (UK-103,320) sono entrambi presenti nella circolazione sanguigna in forma legata alle proteine per il 96% circa. Il legame con le proteine è indipendente dalla concentrazione totale del medicamento.

Metabolismo

Sildenafil viene metabolizzato prevalentemente per via epatica dagli isoenzimi microsomiali CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante risulta dalla N-desmetilazione di sildenafil. Questo metabolita mostra un profilo analogo a sildenafil in termini di selettività per la PDE. Presenta in vitro un effetto inibitorio per la PDE5, corrispondente a circa il 50% di quella della sostanza madre. In soggetti sani i livelli plasmatici di questi metaboliti corrispondevano al 40% circa dei valori osservati per sildenafil. In pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, il rapporto tra metabolita (UK-103,320) e sildenafil è tuttavia superiore. Il metabolita N-desmetil viene ulteriormente metabolizzato. Dopo somministrazione orale di 20 mg di sildenafil tre volte al giorno, i livelli plasmatici di questo metabolita sono risultati pari al 72% circa dei valori osservati per sildenafil (ossia il contributo di questo metabolita agli effetti farmacologici di sildenafil è del 36% circa). I risultanti effetti sull'efficacia non sono noti.

Eliminazione

La clearance totale di sildenafil è di 41 l/h con un'emivita terminale di 3-5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa, sildenafil viene ampiamente metabolizzato ed escreto sotto forma di metaboliti per circa l'80% per via fecale e per circa il 13% per via renale. Sildenafil immodificato e il suo metabolita attivo N-desmetil vengono eliminati per via renale solo in minime quantità (<4% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La clearance di sildenafil è risultata diminuita in soggetti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B), con conseguenti aumenti dell'AUC (85%) e della C_max (47%) rispetto a coetanei con funzionalità epatica normale. La farmacocinetica di sildenafil non è stata valutata in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Nei soggetti con disturbo della funzionalità renale da lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) a moderato (clearance della creatinina 30-49 ml/min) non sono emerse differenze significative nella farmacocinetica di sildenafil rispetto a quella di coetanei con funzionalità renale intatta. Dopo una singola dose orale di 50 mg, la C_max e l'AUC del metabolita N-desmetil sono aumentate mediamente del 73% e del 126%. Nei soggetti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) sono stati osservati una riduzione della clearance di sildenafil e un aumento dell'AUC (del 100%) e della C_max (dell'88%) rispetto a coetanei con funzionalità renale intatta. L'AUC del metabolita N-desmetil in presenza di grave insufficienza renale è triplicata, la C_max è aumentata del 79%.

Pazienti anziani

In soggetti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) sani è stata osservata una riduzione della clearance di sildenafil, con livelli plasmatici di sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil del 90% circa superiori a quelli rilevati in soggetti più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze correlate all'età nel legame con le proteine plasmatiche, il corrispondente aumento dei livelli plasmatici di sildenafil libero è stato del 40% circa.

Farmacocinetica di popolazione

I pazienti con ipertensione arteriosa polmonare hanno presentato concentrazioni medie allo stato stazionario superiori del 20-50% per l'intero spettro di dose esaminato (20-80 mg per via orale tre volte al giorno) rispetto ai soggetti sani. La C_min è risultata raddoppiata rispetto ai soggetti sani. Entrambe queste osservazioni suggeriscono una clearance inferiore e/o una maggiore biodisponibilità orale di sildenafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rispetto ai soggetti sani.

Farmacologia di sicurezza

La base di dati preclinici a fronte di studi convenzionali per la determinazione di farmacologia di sicurezza, tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione non rivela rischi particolari per l'essere umano.

Tossicità per la riproduzione

In ratti piccoli trattati prima e dopo la nascita con 60 mg/kg di sildenafil, a un'esposizione corrispondente a circa 50 volte l'esposizione attesa nell'uomo con una posologia di 20 mg tre volte al giorno, sono state osservate una riduzione delle cucciolate, una riduzione del peso dei piccoli al giorno 1 e una ridotta sopravvivenza fino al giorno 4. Questi effetti sono stati osservati a un'esposizione talmente al di sopra della dose massima per l'uomo da essere considerati irrilevanti ai fini dell'uso clinico.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, protetto dall'umidità e a temperatura non superiore a 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per lo smaltimento

Non gettare i medicamenti nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Restituite i medicamenti scaduti o non più necessari, in uso nelle economie domestiche, presso un punto di dispensazione (farmacie, drogherie, studio medico) o nei punti di raccolta. Queste misure aiutano a proteggere l'ambiente.

66452 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Febbraio 2026.

Numero interno della versione: 6.1