BOSENTAN Mepha cpr pell 62.5 mg

Principi attivi

Bosentan sotto forma di bosentan monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: amido di mais, amido pregelatinizzato, carbossimetilamido sodico (tipo A), povidone, glicerolo dibeenato, magnesio stearato.

Film di rivestimento: ipromellosa, triacetina, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), etilcellulosa, sodio laurilsolfato, alcool cetilico.

Una compressa rivestita con film di Bosentan-Mepha 62.5 mg contiene fino a 0.158 mg di sodio.

Una compressa rivestita con film di Bosentan-Mepha 125 mg contiene fino a 0.316 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 62.5 mg (di colore rosa-arancione, rotonde, biconvesse, con impresso «62.5») e compresse rivestite con film da 125 mg (di colore rosa-arancione, ovali, biconvesse, con impresso «125»).

Trattamento di pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (IAP) che rientrano nelle classi funzionali OMS II-IV.

Riduzione del numero di nuove ulcere digitali nei pazienti affetti da sclerosi sistemica con ulcere digitali attive.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento dell'IAP ovvero della sclerosi sistemica.

Inizio della terapia

Ipertensione arteriosa polmonare (IAP)

Il trattamento con Bosentan-Mepha dovrebbe essere iniziato con un dosaggio di 62.5 mg 2 volte al giorno per un periodo di 4 settimane.

Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive

Il trattamento con Bosentan-Mepha dovrebbe essere iniziato con un dosaggio di 62.5 mg 2 volte al giorno per un periodo di 4 settimane.

Terapia di mantenimento

Ipertensione arteriosa polmonare (IAP)

È consigliato aumentare il dosaggio a una dose di mantenimento di 125 mg 2 volte al giorno.

Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive

È consigliato aumentare il dosaggio a una dose di mantenimento di 125 mg 2 volte al giorno.

In questa indicazione, l'esperienza accumulata negli studi clinici controllati è limitata a 6 mesi. La risposta al trattamento e la necessità di proseguire il trattamento dovrebbero essere rivalutate regolarmente.

Sospensione del trattamento

Non sono disponibili esperienze sufficienti sulla sospensione improvvisa del trattamento con Bosentan-Mepha. Non vi sono indicazioni di un possibile effetto rebound acuto. Per evitare un possibile grave peggioramento clinico dovuto a un eventuale effetto rebound si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione graduale della dose (dimezzamento della dose per 3-7 giorni). Si raccomanda un attento monitoraggio nella fase di sospensione del trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi (classe Child-Pugh A) non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). Bosentan-Mepha è controindicato in presenza di disfunzioni epatiche da moderate a gravi o se prima dell'inizio del trattamento i livelli delle transaminasi epatiche sono più di 3 volte più elevati del limite superiore della norma (LSN) (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Per la procedura da seguire in caso di aumento delle transaminasi epatiche durante il trattamento consultare la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e nei pazienti in dialisi non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Gli effetti dell'età non sono ancora stati studiati sufficientemente.

Bambini e adolescenti

Ipertensione arteriosa polmonare (IAP)

Nei pazienti pediatrici a partire da 1 anno di età la dose iniziale e di mantenimento di bosentan raccomandata è di 2 mg/kg al mattino e alla sera.

Bosentan-Mepha compresse rivestite con film (62.5 mg) può essere utilizzato per i bambini con peso corporeo >32 kg. Bosentan-Mepha compresse rivestite con film non permette di coprire il dosaggio per i bambini con peso corporeo ≤32 kg.

Le esperienze cliniche nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno sono limitate.

Nei neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (IPPN), bosentan non ha mostrato alcun beneficio nel contesto di un trattamento standard. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Modo di somministrazione

Bosentan-Mepha va assunto sempre al mattino e alla sera, con o senza cibo. Le compresse rivestite con film vanno ingerite intere con un po' d'acqua.

• Ipersensibilità nota a bosentan o ad altri componenti del medicamento.
• Disfunzioni epatiche da moderate a gravi (classe Child-Pugh B o C, cfr. rubrica «Farmacocinetica»).
• Incremento delle transaminasi epatiche – ovvero aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) – a livelli più di 3 volte più elevati dell'LSN prima dell'inizio del trattamento (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Gravidanza.
• Donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi adeguati.
• Impiego concomitante di ciclosporina A e glibenclamide.

Il profilo rischio/beneficio di bosentan nei pazienti affetti da IAP di classe funzionale OMS I non è stato valutato (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Il trattamento con Bosentan-Mepha può essere iniziato solo se la pressione sistolica sistemica è superiore a 85 mmHg.

Il trattamento con Bosentan-Mepha non ha avuto effetti sulla guarigione delle ulcere digitali preesistenti.

Dal momento che Bosentan-Mepha compresse rivestite con film non permette di coprire il dosaggio per i bambini con peso corporeo ≤32 kg, Bosentan-Mepha compresse rivestite con film non deve essere impiegato nei bambini con peso corporeo ≤32 kg.

Funzione epatica

L'aumento delle transaminasi epatiche – ossia AST e/o ALT – associato a bosentan è dose-dipendente. Le alterazioni dei livelli degli enzimi epatici si manifestano tipicamente entro le prime 26 settimane di trattamento (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»), ma possono insorgere anche successivamente. Di solito, l'aumento dei livelli degli enzimi epatici è graduale e asintomatico. Questi incrementi delle transaminasi possono regredire spontaneamente con il proseguimento del trattamento con Bosentan-Mepha alla dose di mantenimento o in seguito a una riduzione della dose, ma possono anche richiedere un'interruzione temporanea o definitiva del trattamento. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati rari casi di cirrosi epatica e di insufficienza epatica.

Il meccanismo di questi effetti collaterali non è chiaro. Probabilmente l'aumento delle transaminasi è in parte riconducibile all'inibizione competitiva dell'escrezione dei sali biliari dagli epatociti. Tuttavia, è probabile che anche altri meccanismi non ancora del tutto chiariti contribuiscano all'insorgenza di disturbi della funzionalità epatica. Non è possibile escludere una citolisi conseguente all'accumulo di bosentan negli epatociti, con possibile grave danno epatico, o un meccanismo immunologico. Il rischio di una disfunzione epatica potrebbe anche aumentare in caso di somministrazione di bosentan in associazione a medicamenti che inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), come ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»). Tuttavia i dati disponibili sono limitati.

I livelli delle transaminasi epatiche devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento e successivamente con cadenza mensile durante l'intero trattamento con Bosentan-Mepha. Inoltre i livelli delle transaminasi epatiche devono essere misurati 2 settimane dopo ogni incremento della dose.

Raccomandazioni in caso di aumento dei livelli di ALT/AST

Raccomandazioni per il trattamento e i controlli

ALT/AST > 3 e ≤5 × LSN: verificare il risultato effettuando un ulteriore controllo della funzionalità epatica. Se il reperto è confermato, ridurre la dose giornaliera o sospendere il trattamento e controllare i livelli delle transaminasi almeno ogni 2 settimane. Se le transaminasi tornano ai livelli pretrattamento, si può prendere in considerazione il proseguimento o la ripresa del trattamento con Bosentan-Mepha alle condizioni riportate di seguito.

ALT/AST > 5 e ≤8 × LSN: verificare il risultato effettuando un ulteriore controllo della funzionalità epatica. Se il reperto è confermato, sospendere il trattamento e controllare i livelli delle transaminasi almeno ogni 2 settimane. Se le transaminasi tornano ai livelli pretrattamento, si può prendere in considerazione la ripresa del trattamento con Bosentan-Mepha alle condizioni riportate di seguito.

ALT/AST > 8 × LSN: il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

In presenza di sintomi clinici di un danno epatico, quali nausea, vomito, febbre, dolore addominale, ittero, stanchezza o letargia insolita, sintomi simil-influenzali (artralgia, mialgia, febbre), il trattamento deve essere interrotto. Una ripresa del trattamento con Bosentan-Mepha è da escludere.

Ripresa del trattamento

La ripresa/prosecuzione del trattamento andrebbe presa in considerazione solo nel caso in cui i possibili benefici del trattamento con Bosentan-Mepha superino i rischi potenziali e le transaminasi epatiche siano tornate ai livelli pretrattamento. Si raccomanda di consultare un epatologo. In caso di ripresa del trattamento, seguire lo schema posologico riportato nella rubrica «Posologia/impiego». In caso di ripresa del trattamento, i livelli delle transaminasi devono essere controllati entro 3 giorni dall'inizio della terapia, 2 settimane dopo e successivamente secondo le raccomandazioni riportate sopra.

Emoglobina, coagulazione

Il trattamento con bosentan è stato associato a una riduzione dose-dipendente della concentrazione di emoglobina (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Negli studi controllati con placebo la riduzione della concentrazione di emoglobina non è stata progressiva e si è stabilizzata entro le prime 4-12 settimane di trattamento. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di anemia che hanno richiesto la trasfusione di eritrociti (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare la concentrazione di emoglobina prima dell'inizio del trattamento, con cadenza mensile nei primi 4 mesi di trattamento e successivamente ogni 3 mesi. In caso di riduzione clinicamente rilevante della concentrazione di emoglobina si dovrebbero effettuare ulteriori analisi ed esami per chiarire le cause e valutare la necessità di un trattamento specifico.

Si ricorda che nei pazienti trattati con anticoagulanti orali è consigliato un attento monitoraggio dell'INR (International Normalized Ratio), specialmente all'inizio del trattamento e nella fase di titolazione (cfr. il paragrafo relativo a warfarin nella rubrica «Interazioni»).

Anemia falciforme

Dopo l'introduzione sul mercato, nei pazienti trattati con bosentan che presentavano un'anemia falciforme già prima dell'inizio del trattamento sono stati osservati rari casi di crisi falcemiche.

Impiego in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare (PVOD)

In pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare (PVOD) sono stati riferiti casi di edema polmonare associati all'uso di vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Pertanto, qualora in seguito all'impiego di bosentan in pazienti con IAP insorgessero i sintomi di un edema polmonare, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di una concomitante malattia veno-occlusiva. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti rari casi di edema polmonare in pazienti trattati con bosentan e con sospetta PVOD.

Impiego in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (IAP) e concomitante insufficienza ventricolare sinistra

Negli studi controllati con placebo su pazienti affetti da IAP sono stati segnalati edema periferico e riduzione dei livelli di emoglobina senza che fosse rilevato un aumento dell'incidenza di ospedalizzazioni precoci per un peggioramento delle condizioni cliniche. In uno studio su pazienti con insufficienza cardiaca cronica di grave entità è stato osservato, poco dopo l'inizio della terapia, un aumento del tasso di ospedalizzazione a causa di ritenzione idrica. Poiché i pazienti affetti da IAP possono anche presentare una concomitante insufficienza ventricolare sinistra e negli studi controllati con placebo, in pazienti affetti da IAP, con bosentan è stata riscontrata anche ritenzione idrica, si raccomanda di monitorare i pazienti per identificare eventuali segni di ritenzione idrica (ad es. aumento di peso). Qualora si riscontrassero tali segni, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare l'attuale dose di diuretici. Nei pazienti che presentano segni di ritenzione idrica si consiglia il trattamento con diuretici prima dell'inizio della terapia con bosentan.

Ipertensione arteriosa polmonare (IAP) associata a infezione da HIV

Sono disponibili esperienze limitate sull'uso di bosentan in pazienti affetti da IAP e infezione da HIV che sono in terapia con medicamenti antiretrovirali. In uno studio di interazione con bosentan e lopinavir + ritonavir su soggetti sani è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan (cfr. rubrica «Interazioni»). Quando si inizia il trattamento con Bosentan-Mepha in pazienti in terapia con inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, deve essere monitorata la tollerabilità di Bosentan-Mepha. Quando bosentan viene somministrato in combinazione con antiretrovirali, non si può escludere un aumento del rischio a lungo termine di epatotossicità e di effetti collaterali a livello ematologico. A causa del potenziale di interazione, che potrebbe incidere sull'efficacia dei medicamenti antiretrovirali, l'infezione da HIV deve essere attentamente monitorata.

Epoprostenolo

L'associazione di bosentan con epoprostenolo è stata esaminata in 2 studi: BREATHE-2 e BREATHE-3.

In BREATHE-2, uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, bosentan (n=22) e placebo (n=11) sono stati confrontati in 33 pazienti affetti da IAP di grave entità che ricevevano un trattamento concomitante con epoprostenolo.

In BREATHE-3, uno studio in aperto non controllato, 10 dei 19 pazienti pediatrici sono stati trattati per 12 settimane con un'associazione di bosentan ed epoprostenolo.

Il profilo di sicurezza è stato paragonabile a quello delle singole sostanze e la terapia di associazione è stata ben tollerata sia nei bambini sia negli adulti.

Nello studio con pazienti adulti, durante il trattamento con bosentan/epoprostenolo si sono verificati 2 decessi per progressione di malattia. L'efficacia clinica di questa associazione non è ancora stata dimostrata.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro

Bosentan è un induttore degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450. Dati in vitro suggeriscono anche un'induzione di CYP2C19. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche delle sostanze che vengono metabolizzate da questi isoenzimi potrebbero ridursi in caso di assunzione in associazione a Bosentan-Mepha. La possibilità che l'efficacia dei medicamenti metabolizzati da questi isoenzimi sia alterata deve essere presa in considerazione. Un aggiustamento della dose di questi medicamenti potrebbe essere necessario in caso di avvio, sospensione o modifica della posologia di un concomitante trattamento con Bosentan-Mepha.

Dati in vivo

Bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi può incrementare la concentrazione plasmatica di bosentan (cfr. il paragrafo relativo a ketoconazolo). L'influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione di bosentan non è stata studiata. Questo tipo di associazione dovrebbe essere utilizzata solo con cautela.

Interazioni farmacodinamiche

La somministrazione concomitante di fluconazolo – che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4 – potrebbe portare a un forte incremento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Questa associazione è sconsigliata. La somministrazione di un potente inibitore di CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo e ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come voriconazolo) in associazione a Bosentan-Mepha è sconsigliata.

Effetti di Bosentan-Mepha su altri medicamenti

Contraccettivi ormonali: la somministrazione di bosentan 125 mg 2 volte al giorno per 7 giorni associato a un contraccettivo orale (contenente noretisterone 1 mg ed etinilestradiolo 35 µg) ha ridotto l'AUC del noretisterone del 14% e quella dell'etinilestradiolo del 31%. Tuttavia, in singole pazienti è stata riscontrata una riduzione fino al 56% ovvero al 66%. Pertanto, i contraccettivi ormonali da soli non sono considerati metodi contraccettivi affidabili, a prescindere dalla loro via di somministrazione (forme orali, intramuscolari, transdermiche, vaginali o impiantabili).

Glibenclamide: la somministrazione concomitante di bosentan 125 mg 2 volte al giorno per 5 giorni ha portato a una riduzione del 40% delle concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4), con una probabile significativa riduzione dell'effetto ipoglicemizzante. Le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono diminuite del 29%. Inoltre, nei pazienti trattati con questa associazione è stata osservata una maggiore incidenza di incrementi delle transaminasi. Sia la glibenclamide sia il bosentan inibiscono la BSEP; questo potrebbe spiegare l'incremento dei livelli di transaminasi. Questa associazione non deve quindi essere utilizzata (cfr. rubrica «Controindicazioni»). Non sono disponibili dati sulle interazioni con altre sulfoniluree.

Warfarin: la somministrazione concomitante di bosentan (500 mg 2 volte al giorno) ha portato a una riduzione di circa il 30% della concentrazione plasmatica di S-warfarin (un substrato di CYP2C9) ed R-warfarin (un substrato di CYP3A4). Nei pazienti in terapia cronica con warfarin e con IAP, l'assunzione di 125 mg di bosentan 2 volte al giorno non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sul tempo di protrombina/INR. Non è necessario alcun aggiustamento posologico di warfarin o di anticoagulanti orali simili all'inizio della terapia con bosentan, ma si raccomanda uno stretto monitoraggio dell'INR, in particolare durante l'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione.

Simvastatina: la somministrazione concomitante di bosentan 125 mg 2 volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche della simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo β-idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%. Le concentrazioni plasmatiche di bosentan non sono state influenzate dalla concomitante somministrazione di simvastatina. Si dovrebbe prendere in considerazione un monitoraggio dei livelli di colesterolo e un conseguente aggiustamento della dose di simvastatina.

Digossina: la somministrazione concomitante di bosentan 500 mg 2 volte al giorno per 7 giorni ha portato a una riduzione rispettivamente del 12%, del 9% e del 23% dell'AUC, della C_max e della C_min della digossina. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere riconducibile a un'induzione della glicoproteina P. È probabile che tale interazione non abbia alcuna rilevanza clinica.

Tadalafil: dopo alcuni giorni di somministrazione concomitante di bosentan (125 mg 2 volte al giorno) e tadalafil (40 mg 1 volta al giorno), bosentan ha ridotto la disponibilità sistemica di tadalafil del 42% e la C_max di tadalafil del 27%. Tadalafil non ha compromesso la disponibilità (AUC e C_max) di bosentan e dei suoi metaboliti.

Effetti di altri medicamenti su Bosentan-Mepha

Ciclosporina A: la somministrazione concomitante di bosentan e ciclosporina A è controindicata (cfr. rubrica «Controindicazioni»). In caso di uso concomitante, le concentrazioni plasmatiche minime iniziali di bosentan sono state circa 30 volte più elevate che in seguito a somministrazione di bosentan da solo. Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono state da 3 a 4 volte più elevate che in seguito a somministrazione di bosentan da solo. Il meccanismo di questa interazione non è noto. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) si sono ridotte di circa il 50%. Sia la ciclosporina che il bosentan inibiscono la BSEP, il che può portare a un incremento dei livelli di transaminasi.

Tacrolimus, sirolimus: la somministrazione di tacrolimus o sirolimus in associazione a bosentan non è stata studiata negli esseri umani. La somministrazione concomitante di tacrolimus o sirolimus può portare (come la somministrazione concomitante di ciclosporina A) a un aumento dei livelli plasmatici di bosentan. La somministrazione concomitante di bosentan può ridurre la concentrazione plasmatica di tacrolimus o sirolimus. Pertanto, la somministrazione di Bosentan-Mepha in associazione a tacrolimus o sirolimus è sconsigliata. I pazienti che necessitano di tale associazione dovrebbero essere sottoposti a un attento monitoraggio degli effetti collaterali di bosentan e delle concentrazioni ematiche di tacrolimus o sirolimus.

Ketoconazolo: la somministrazione di bosentan 62.5 mg 2 volte al giorno per 6 giorni in associazione a ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha incrementato le concentrazioni plasmatiche di bosentan di circa il doppio. Un aggiustamento della dose di Bosentan-Mepha non è necessario. È probabile che simili incrementi delle concentrazioni plasmatiche di bosentan si verifichino anche con altri potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. itraconazolo e ritonavir), sebbene ciò non sia stato dimostrato in studi in vivo. In caso di impiego in associazione a un inibitore di CYP3A4 sussiste, nei pazienti che sono metabolizzatori lenti per CYP2C9, il rischio di un ulteriore aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan, che potrebbe provocare effetti collaterali nocivi.

Rifampicina: la rifampicina è un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4. L'assunzione di rifampicina in associazione a bosentan 125 mg (2 volte al giorno per 7 giorni) riduce la concentrazione plasmatica di bosentan del 58%. Bisogna tenere conto della riduzione dell'efficacia di bosentan.

Sildenafil: la somministrazione di bosentan 125 mg 2 volte al giorno in associazione a sildenafil 80 mg 3 volte al giorno ha determinato una riduzione dell'AUC di sildenafil del 63% e un aumento dell'AUC di bosentan del 50%. L'associazione è stata ben tollerata. Un aggiustamento della dose di Bosentan-Mepha non è ritenuto necessario.

Lopinavir + ritonavir: in seguito a somministrazione in soggetti sani di bosentan125 mg 2 volte al giorno in associazione a lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg 2 volte al giorno per 9.5 giorni, le concentrazioni plasmatiche minime di bosentan nel giorno 4 sono state circa 48 volte più elevate che in seguito a somministrazione di bosentan da solo. Nel giorno 10, le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono state circa 5 volte più elevate che in seguito a somministrazione di bosentan da solo. Le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir allo stato stazionario sono diminuite rispettivamente di circa il 14% e il 17%.

In caso di somministrazione di bosentan in associazione a lopinavir + ritonavir o con altri inibitori della proteasi potenziati con ritonavir, bisogna monitorare la tollerabilità di Bosentan-Mepha e della terapia anti-HIV (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non si consiglia l'uso di questa combinazione per via della marcata epatotossicità della nevirapina, che potrebbe potenziare l'epatotossicità di bosentan.

Gravidanza

Studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Sono disponibili dati molto limitati sull'uso di bosentan nelle donne incinte, relativi a pochi casi segnalati dopo l'introduzione sul mercato. Bosentan è controindicato in gravidanza (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Prima dell'inizio del trattamento con Bosentan-Mepha di donne in età fertile si dovrebbe escludere una gravidanza, fornire una consulenza adeguata sui metodi contraccettivi affidabili e iniziare una contraccezione affidabile. Le pazienti e il prescrittore dovrebbero sapere che bosentan può portare, attraverso una potenziale interazione farmacocinetica, a una perdita di efficacia dei contraccettivi ormonali (cfr. rubrica «Interazioni»). Le donne in età fertile non devono quindi utilizzare contraccettivi ormonali (forme orali, intramuscolari, transdermiche, vaginali o impiantabili) come unico metodo contraccettivo, bensì impiegare in aggiunta o in alternativa un metodo contraccettivo affidabile (preservativo femminile, diaframma, ovuli spermicidi, uso del preservativo da parte del partner). Qualora sorgano dubbi durante la consulenza contraccettiva a una paziente, bisogna valutare la possibilità di consultare un ginecologo. La contraccezione deve essere proseguita per 3 mesi dopo la fine del trattamento con Bosentan-Mepha.

A causa della possibilità di fallimento di una contraccezione ormonale durante il trattamento con Bosentan-Mepha e considerato il rischio che l'ipertensione polmonare peggiori sensibilmente durante la gravidanza, si raccomanda di effettuare test di gravidanza ogni mese durante il trattamento con Bosentan-Mepha, per poter identificare tempestivamente un'eventuale gravidanza. Le donne che restano incinte durante il trattamento con Bosentan-Mepha devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

In un caso bosentan è stato rilevato nel latte materno. Non sono disponibili informazioni sufficienti sugli effetti di bosentan sul lattante. Le donne in allattamento trattate con Bosentan-Mepha devono interrompere l'allattamento.

Fertilità

Alcuni studi sugli animali hanno mostrato effetti a carico dei testicoli (cfr. anche la rubrica «Dati preclinici»). Uno studio clinico che ha valutato l'effetto di bosentan sulla funzione testicolare in pazienti di sesso maschile affetti da IAP ha evidenziato che dopo 6 mesi di trattamento con bosentan 6 pazienti su 24 (25%) presentavano una riduzione della concentrazione degli spermatozoi di almeno il 50% rispetto al valore iniziale. Sulla base di questi risultati e dei dati preclinici, non si può escludere che bosentan possa avere un effetto negativo sulla spermatogenesi.

Nei bambini di sesso maschile non è possibile escludere un effetto a lungo termine sulla fertilità in seguito al trattamento con bosentan.

Non sono stati effettuati studi in merito.

A causa dei possibili effetti collaterali, si raccomanda prudenza nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Riassunto dei risultati degli studi controllati con placebo

In 20 studi controllati con placebo in svariate indicazioni terapeutiche, 2486 pazienti sono stati trattati con dosi di bosentan comprese tra 100 mg e 2000 mg al giorno e 1838 pazienti sono stati trattati con placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane.

Gli effetti collaterali segnalati più comunemente (presenti in almeno l'1% dei pazienti trattati con bosentan e con una frequenza maggiore almeno dello 0.5% con bosentan rispetto al placebo) sono stati cefalea (11.5% vs 9.8%), edema/ritenzione idrica (13.2% vs 10.9%), alterazione della funzionalità epatica (10.9% vs 4.6%) e anemia/diminuzione dell'emoglobina (9.9% vs 4.9%).

Gli effetti collaterali sono elencati per classe sistemica organica, con indicazioni della frequenza basate sulla seguente definizione:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti collaterali segnalati dopo l'introduzione sul mercato sono riportati in corsivo.

Altri fattori, quali la diversa durata degli studi, la presenza di patologie preesistenti e le caratteristiche basali dei pazienti, non sono stati presi in considerazione nella classificazione in base alla frequenza.

¹ Reazioni di ipersensibilità sono state segnalate nel 9.9% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9.1% dei pazienti trattati con placebo.

² Casi di cefalea sono stati segnalati nell'11.5% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9.8% dei pazienti trattati con placebo.

³ Questo tipo di effetto collaterale può essere anche correlato alla patologia di base.

⁴ Casi di edema o ritenzione idrica sono stati segnalati nel 13.2% dei pazienti trattati con bosentan e nel 109% dei pazienti trattati con placebo.

Studi non controllati su pazienti pediatrici

Il profilo di sicurezza delle compresse rivestite con film in uno studio pediatrico (n=19, età mediana: 10 anni [intervallo: 3-15 anni], trattamento in aperto con bosentan 2 mg/kg 2 volte al giorno; durata del trattamento: 12 settimane) è stato simile a quello degli studi cardine su pazienti adulti affetti da IAP. Gli effetti collaterali più comuni sono stati flushing (21%), cefalea e alterazione dei parametri di funzionalità epatica (16% per entrambi).

Dopo l'introduzione sul mercato, un attento monitoraggio ha portato alla segnalazione di rari casi di cirrosi epatica di origine incerta dopo terapia a lungo termine (> 12 mesi) con bosentan in pazienti con varie patologie concomitanti e terapie farmacologiche. Sono stati segnalati anche rari casi di insufficienza epatica. In queste occasioni non è stato possibile escludere un coinvolgimento di bosentan. Questi casi sottolineano quanto sia importante attenersi strettamente al monitoraggio mensile della funzionalità epatica durante il trattamento con Bosentan-Mepha (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alterazione della funzionalità epatica

Durante gli studi clinici si sono verificati, solitamente durante le prime 26 settimane di trattamento, incrementi dose-dipendenti dei livelli di transaminasi epatiche, che nella maggior parte dei casi si sono sviluppati gradualmente e non hanno prodotto sintomi. Il meccanismo di questi effetti collaterali non è chiaro. Gli incrementi dei livelli di transaminasi possono regredire spontaneamente con il proseguimento del trattamento con bosentan alla dose di mantenimento o in seguito a una riduzione della dose, ma possono anche richiedere una sospensione o un'interruzione definitiva del trattamento (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati rari casi di cirrosi epatica e insufficienza epatica.

Sulla base dei dati aggregati dei 20 studi controllati con placebo, un incremento delle transaminasi epatiche oltre 3 volte l'LSN è stato osservato nell'11.2% dei pazienti trattati con bosentan, contro il 2.4% dei pazienti trattati con placebo. Un incremento ≥8 × LSN è stato osservato nel 3.6% dei pazienti trattati con bosentan e nello 0.4% dei pazienti trattati con placebo. L'incremento dei livelli di transaminasi epatiche è stato accompagnato da un aumento dei livelli di bilirubina (≥2 × LSN), senza segni di colestasi, nello 0.2% della popolazione (5 pazienti) con bosentan e nello 0.3% della popolazione (6 pazienti) con il placebo.

In un'analisi combinata di 4 studi pediatrici sulla IAP, un incremento delle transaminasi epatiche ≥3 × LSN è stato osservato nel 2% dei pazienti.

In un piccolo studio randomizzato e controllato con placebo su pazienti affetti da IPPN, durante il trattamento non vi sono stati casi di incremento delle transaminasi epatiche ≥3 × LSN, ma si è verificato 1 caso di epatite 3 giorni dopo la fine del trattamento con bosentan.

Alterazione della concentrazione di emoglobina

Sulla base dei dati aggregati di 20 studi controllati con placebo su pazienti adulti, una riduzione della concentrazione di emoglobina dal valore iniziale a meno di 10 g/dl è stata segnalata nell'8.0% dei pazienti trattati con bosentan e nel 3.9% dei pazienti trattati con placebo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nell'analisi combinata di studi pediatrici sulla IAP una riduzione della concentrazione di emoglobina dal valore iniziale a meno di 10 g/dl è stata segnalata nel 10.0% dei pazienti. Non sono stati osservati valori inferiori a 8 g/dl.

In un piccolo studio randomizzato e controllato con placebo su pazienti affetti da IPPN, in 6 dei 13 neonati trattati con bosentan si è verificata durante il trattamento una riduzione della concentrazione di emoglobina da un valore iniziale entro l'intervallo di riferimento a un valore inferiore al limite inferiore della norma.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto indesiderato sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Bosentan è stato somministrato a soggetti sani in dosi singole fino a 2400 mg e a pazienti con una patologia diversa dall'ipertensione polmonare in dosi fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi.

Segni e sintomi

L'effetto collaterale più comune è stato una cefalea di entità da lieve a moderata.

Un forte sovradosaggio potrebbe provocare una marcata ipotensione che richiederebbe misure di supporto cardiovascolare. Dopo l'introduzione sul mercato è stato segnalato un sovradosaggio di 10'000 mg di bosentan in un paziente adolescente di sesso maschile che ha manifestato sintomi quali nausea, vomito, ipotensione, vertigini, sudorazione e visione offuscata. Il paziente si è rimesso completamente nell'arco di 24 ore con supporto cardiovascolare.

Trattamento

La dialisi non è un'opzione in caso di sovradosaggio di bosentan.

Codice ATC

C02KX01

Meccanismo d'azione

Bosentan è un duplice antagonista dei recettori dell'endotelina (ERA) con affinità sia per i recettori ET_A che per i recettori ET_B. Bosentan riduce sia la resistenza vascolare polmonare (PVR) che quella sistemica, determinando un aumento della gittata cardiaca senza innalzamento della frequenza cardiaca.

Il neurormone endotelina-1 (ET-1) è uno dei più potenti vasocostrittori conosciuti; può anche promuovere fibrosi, proliferazione cellulare, ipertrofia cardiaca e rimodellamento e ha un'azione pro-infiammatoria. Questi effetti sono mediati dal legame ai recettori dell'endotelina ET_A ed ET_B, localizzati nell'endotelio e nelle cellule della muscolatura liscia vascolare. La concentrazione tissutale e plasmatica di ET-1 è elevata in alcuni disturbi cardiovascolari e patologie connettivali, incluse IAP, sclerodermia, insufficienza cardiaca acuta e cronica, ischemia miocardica, ipertensione sistemica e arteriosclerosi; questo suggerisce un ruolo patogenetico di ET-1 in queste malattie. Nell'IAP e nell'insufficienza cardiaca, in assenza di un antagonista dei recettori dell'endotelina l'aumento della concentrazione di ET-1 è strettamente correlato alla gravità e alla prognosi di queste malattie.

Bosentan compete per il legame ai recettori dell'endotelina ET_A ed ET_B, con un'affinità più elevata per i recettori ET_A (K_i = 4.1-43 nM) che per i recettori ET_B (K_i = 38-730 nM). Bosentan è un antagonista specifico dei recettori dell'ET e non si lega ad altri recettori.

Farmacodinamica

In modelli animali di ipertensione polmonare la somministrazione cronica per via orale di bosentan ha portato a una riduzione della PVR e ad una regressione dell'ipertrofia vascolare polmonare e ventricolare destra. In un modello animale di fibrosi polmonare bosentan ha portato a una riduzione dei depositi di collagene nei polmoni.

Efficacia clinica

Ipertensione arteriosa polmonare (IAP)

2 studi multicentrici randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo, sono stati condotti su 32 (AC-052-351) e 213 (BREATHE-1) pazienti affetti da IAP di classe funzionale OMS III-IV (ipertensione polmonare primaria [IPP] o ipertensione polmonare secondaria, generalmente conseguente a sclerodermia). Dopo un trattamento di 4 settimane con bosentan 62.5 mg 2 volte al giorno, in questi studi sono state esaminate le dosi di mantenimento 125 mg 2 volte al giorno (AC-052-351) e 125 mg e 250 mg 2 volte al giorno (BREATHE-1).

Bosentan è stato utilizzato in aggiunta alla terapia in corso; i pazienti potevano essere trattati con un'associazione di anticoagulanti, vasodilatatori (ad es. calcio-antagonisti), diuretici, ossigeno e digossina, ma non con epoprostenolo. Il gruppo di controllo ha ricevuto placebo in aggiunta alla terapia in corso.

L'endpoint primario era la variazione della distanza percorsa in 6 minuti dal basale alla settimana 12 nel primo studio e dal basale alla settimana 16 nel secondo studio. In entrambi gli studi il trattamento con bosentan ha portato a un incremento significativo della capacità fisica. Gli incrementi della distanza percorsa rispetto al valore basale all'inizio dello studio, misurati al termine dell'intervallo relativo all'endpoint primario, sono stati di 76 metri (p=0.02; test t) e 44 metri (p=0.0002; test U di Mann-Whitney) dopo correzione per il placebo. La differenza tra i 2 gruppi con dosaggio 125 mg 2 volte al giorno e 250 mg 2 volte al giorno non è stata statisticamente significativa, ma è stata osservata una tendenza verso una migliore capacità fisica nel gruppo trattato con 250 mg 2 volte al giorno.

Il miglioramento della distanza percorsa era riconoscibile dopo 4 settimane di trattamento e marcato dopo 8 settimane di trattamento, e si è mantenuto nel corso di un trattamento in doppio cieco della durata massima di 28 settimane somministrato a una parte dei pazienti.

Un'analisi retrospettiva dei pazienti che hanno risposto alla terapia sulla base della variazione della distanza percorsa, della classe funzionale OMS e della dispnea ha prodotto, per i 95 pazienti assegnati al braccio bosentan 125 mg 2 volte al giorno negli studi controllati con placebo, i seguenti risultati: alla settimana 8, 66 pazienti presentavano un miglioramento, 7 un peggioramento e 22 erano stabili. Alla settimana 12/16, in 6 dei 22 pazienti che erano stabili alla settimana 8 si è verificato un miglioramento e in 4 un peggioramento rispetto al valore basale. Dei 7 pazienti che erano peggiorati alla settimana 8, 3 presentavano un miglioramento e 4 un peggioramento rispetto al valore basale alla settimana 12/16.

Solo nel primo studio sono stati effettuati esami invasivi per la misurazione dei parametri emodinamici. Il trattamento con bosentan ha determinato un marcato incremento dell'indice cardiaco, associato a una significativa riduzione della pressione arteriosa polmonare, della PVR e della pressione atriale destra media.

Il trattamento con bosentan ha portato a una riduzione dei sintomi di IAP e a un miglioramento della capacità fisica. Nei pazienti trattati con bosentan si è avuto un miglioramento della dispnea misurata durante il test del cammino. All'inizio dello studio BREATHE-1, il 92% dei 213 pazienti è stato valutato di classe funzionale OMS III e l'8% di classe IV. Il trattamento con bosentan ha portato nel 42.4% dei pazienti a un miglioramento della capacità funzionale di una classe OMS (30.4% con il placebo). Nei 2 studi, la variazione complessiva di classe funzionale OMS è stata significativamente superiore nei pazienti trattati con bosentan che in quelli trattati con placebo. Il trattamento con bosentan è stato associato a una significativa riduzione rispetto al placebo della frequenza di peggioramento clinico dopo 28 settimane (10.7% vs 37.1%; p=0.0015).

In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo (EARLY), 185 pazienti con IAP sintomatica di lieve entità di classe funzionale II (distanza media percorsa in 6 minuti al basale: 443 m) sono stati trattati con bosentan 62.5 mg 2 volte al giorno per 4 settimane e poi con bosentan 125 mg 2 volte al giorno (n=93) o placebo (n= 92) per 6 mesi. I pazienti non ricevevano trattamenti specifici (n=156) o venivano trattati con una dose stabile di sildenafil (n=29). Gli endpoint co-primari erano la variazione in 6 mesi rispetto al placebo della PVR e della distanza percorsa in 6 minuti. Il tempo al peggioramento clinico (definito come morte, ospedalizzazione per complicazioni della IAP o peggioramento sintomatico della IAP), il Borg Dyspnoea Index, la variazione di classe funzionale OMS e l'emodinamica sono stati analizzati come endpoint secondari. Dopo 6 mesi di trattamento, la PVR era inferiore del 22.6% rispetto al placebo (p <0.0001). Il miglioramento della distanza media percorsa in 6 minuti nel gruppo bosentan rispetto al gruppo placebo è stato di 13.8 m (p=0.0758). A causa del numero limitato di pazienti nei sottogruppi IAP secondaria associata ad HIV, malformazioni cardiache congenite, patologia connettivale o terapia di associazione con sildenafil, non è stato possibile dimostrare una variazione significativa della PVR.

Con bosentan l'insorgenza di un peggioramento clinico è stata significativamente ritardata rispetto al placebo (riduzione relativa del rischio del 77.3%, p=0.0114). Bosentan ha ridotto l'incidenza di un peggioramento di almeno 1 classe funzionale (3.4% con bosentan e 13.2% con il placebo, p=0.0285) e ha migliorato l'emodinamica (mPAP, TPR, indice cardiaco e SVO2; p <0.05).

In uno studio prospettico multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (BREATHE-5), su pazienti con IAP di classe OMS III conseguente a cardiopatia congenita e sindrome di Eisenmenger, bosentan (n=37) o un placebo (n=17) sono stati somministrati per 16 settimane con lo stesso regime terapeutico degli studi cardine. L'endpoint primario era dimostrare che bosentan non peggiora l'ipossiemia. Dopo 16 settimane, bosentan ha migliorato la saturazione dell'ossigeno dell'1% (IC al 95%: -0.7; 2.8%) rispetto al placebo. Questo dimostra che bosentan non peggiora l'ipossiemia. Il trattamento con bosentan ha determinato una riduzione significativa della PVR e ha migliorato la capacità fisica. Dopo 16 settimane, l'incremento corretto per il placebo della distanza percorsa in 6 minuti è stato di 53 metri (p=0.0079).

Negli studi cardine (studi AC-052-351 e BREATHE-1) non sono stati inclusi pazienti con IAP associata a infezione da HIV. In uno studio multicentrico in aperto non comparativo (BREATHE-4), 16 pazienti affetti da IAP (classe OMS III e IV) associata a infezione da HIV sono stati trattati con lo stesso regime terapeutico degli studi cardine. Dopo 16 settimane sono stati osservati miglioramenti significativi rispetto al valore basale della capacità fisica e dell'emodinamica cardiopolmonare. La classe funzionale OMS è migliorata in 14 pazienti. La maggioranza dei pazienti (15/16) era in terapia antiretrovirale stabile con inibitori nucleosidici o non nucleosidici della trascrittasi inversa più un inibitore della proteasi, l'associazione più utilizzata. Durante lo studio bosentan non ha avuto alcun effetto apparente sui parametri di controllo dell'infezione da HIV, come il numero di cellule CD4 e il titolo HIV-1 RNA.

Dati a lungo termine sulla IAP di classe funzionale OMS II sono stati ottenuti da tutti i 173 pazienti trattati con bosentan nello studio controllato EARLY e/o nella sua estensione in aperto. La durata media del trattamento con bosentan è stata di 3.6 ± 1.8 anni (massimo 6.1 anni). Il 73% dei pazienti è stato trattato per almeno 3 anni e il 62% per almeno 4 anni. Se necessario, durante lo studio di estensione in aperto i pazienti potevano essere trattati anche con altri medicamenti per la IAP. Nella maggior parte dei pazienti era stata diagnosticata una IAP idiopatica o ereditaria (61%). La capacità fisica (distanza percorsa in 6 minuti) è stata preservata durante il trattamento con bosentan (variazione media rispetto al valore iniziale: -3.7 m). Complessivamente, il 78% dei pazienti è rimasto in classe funzionale OMS II. Dopo 3 e 4 anni di trattamento con bosentan, le stime di Kaplan-Meier per la sopravvivenza erano rispettivamente del 90% e dell'85% e i pazienti senza peggioramento della IAP (definito come mortalità totale, trapianto di polmone, settostomia atriale o inizio di un trattamento s.c. o e.v. con prostanoidi) erano rispettivamente l'88% e il 79%.

Nello studio di estensione in aperto su pazienti di classe funzionale OMS III e sindrome di Eisenmenger dovuta a una malformazione cardiaca congenita (BREATHE-5), 26 pazienti hanno continuato il trattamento con bosentan per altre 24 settimane (media 24.4 ± 2.0 settimane). L'efficacia di bosentan, dimostrata durante la fase di trattamento in doppio cieco, si è mantenuta generalmente nel proseguimento della terapia (durata complessiva del trattamento di 40 settimane).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Bambini e adolescenti con ipertensione arteriosa polmonare (IAP)

È stato svolto uno studio su bambini affetti da IAP. Bosentan è stato esaminato in uno studio in aperto non controllato su 19 pazienti pediatrici affetti da ipertensione arteriosa polmonare (AC-052-356, BREATHE-3: 10 pazienti con IPP, 9 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare dovuta a una malformazione cardiaca congenita). Il disegno dello studio era finalizzato prevalentemente all'analisi dei parametri farmacocinetici (cfr. «Farmacocinetica»). I pazienti sono stati ripartiti uniformemente in 3 gruppi di peso corporeo (cfr. «Posologia nei bambini e negli adolescenti») e trattati per 12 settimane con una dose corrispondente. All'inizio dello studio, metà dei pazienti di ciascun gruppo riceveva già epoprostenolo per via endovenosa. La dose di epoprostenolo è rimasta costante durante lo studio. L'età dei pazienti era compresa tra i 3 e i 15 anni. All'inizio dello studio, tutti i pazienti erano in classe funzionale OMS II (n=15 pazienti, 79%) o III (n=4 pazienti, 21%).

I parametri emodinamici sono stati misurati in 17 pazienti. L'indice cardiaco è aumentato in media di 0.5 l/min/m² rispetto al valore iniziale, la pressione arteriosa polmonare media è diminuita di 8 mmHg e la PVR di 389 dyn × sec × cm^-5. Il miglioramento dei parametri emodinamici rispetto ai valori iniziali si è verificato con e senza la concomitante somministrazione di epoprostenolo. Le variazioni dei parametri del test da sforzo alla settimana 12 rispetto ai valori iniziali sono state molto fluttuanti e non hanno raggiunto la significatività statistica.

Dati a lungo termine

Tasso di sopravvivenza a lungo termine nell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP)

Il tasso di sopravvivenza a lungo termine è stato determinato per tutti i 235 pazienti trattati con bosentan nei 2 principali studi controllati con placebo (AC-052-351 e AC-052-352) e nelle loro estensioni in aperto (AC-052-353 e AC-052-354). La durata media dell'assunzione di bosentan è stata di 1.9 +/- 0.7 anni (min: 0.1; max: 3.3 anni) e i pazienti sono stati monitorati in media per 2.0 +/- 0.6 anni. La maggioranza dei pazienti presentava una diagnosi di IPP (72%) ed era in classe funzionale OMS III (84%). I tassi di sopravvivenza della popolazione complessiva secondo Kaplan-Meier dopo 1 e 2 anni di trattamento con bosentan erano rispettivamente del 93% e dell'84%. I tassi di sopravvivenza dopo 1 e 2 anni erano più elevati nel sottogruppo con IAP primaria (96% e 89%).

Un confronto con i dati dei pazienti trattati con epoprostenolo in 6 centri di trattamento specializzati (n=682) ha dimostrato che bosentan migliora almeno quanto l'epoprostenolo il tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti da IAP.

Ulteriori informazioni

Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive

2 studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo sono stati condotti su 122 (RAPIDS-1) e 190 (RAPIDS-2) pazienti adulti affetti da sclerosi sistemica con ulcere digitali attive (ulcere digitali in atto o storia clinica di ulcere digitali nell'ultimo anno). Nello studio RAPIDS-2 i pazienti presentavano almeno 1 nuova ulcera digitale e, complessivamente, nei 2 studi, l'85% dei pazienti aveva almeno 1 ulcera digitale al momento dell'arruolamento. Dopo 4 settimane di trattamento con 62.5 mg 2 volte al giorno, in entrambi gli studi la dose di mantenimento è stata di 125 mg 2 volte al giorno. Il trattamento in doppio cieco ha avuto una durata di 16 (RAPIDS-1) o 24 settimane (RAPIDS-2). Il trattamento di base della sclerosi sistemica e delle ulcere digitali era consentito se mantenuto costante per almeno 1 mese prima e dopo la fase in doppio cieco dello studio.

In entrambi gli studi il numero di nuove ulcere digitali insorte dall'inclusione alla fine dello studio era un endpoint primario.

Il trattamento con bosentan ha determinato una riduzione rispetto al placebo del numero di nuove ulcere digitali nel corso dello studio. Nello studio RAPIDS-1, durante il trattamento in doppio cieco della durata di 16 settimane i pazienti trattati con bosentan hanno sviluppato in media 1.4 nuove ulcere digitali, contro 2.7 nel gruppo placebo (p=0.0042). Nello studio RAPIDS-2, le nuove ulcere digitali sviluppate durante il trattamento in doppio cieco della durata di 24 settimane sono state 1.9 contro 2.7 (p=0.0351). In entrambi gli studi i pazienti trattati con bosentan hanno sviluppato, durante lo studio, un minor numero di nuove ulcere digitali multiple rispetto al gruppo placebo, e il tempo allo sviluppo di una successiva ulcera digitale è stato più lungo.

L'effetto di riduzione del numero di nuove ulcere digitali di bosentan, sebbene indipendente dal numero iniziale di ulcere digitali, è stato più marcato nei pazienti con ulcere digitali multiple.

L'effetto di bosentan sulla guarigione delle ulcere digitali è stato analizzato come endpoint secondario nello studio RAPIDS-1 e come endpoint co-primario nello studio RAPIDS-2. In entrambi gli studi bosentan non ha avuto alcun effetto.

Sono disponibili dati farmacocinetici relativi alla somministrazione orale ed endovenosa in pazienti adulti affetti da IAP. I dati mostrano che la disponibilità sistemica di bosentan in pazienti adulti affetti da IAP è circa 2 volte più elevata che nei soggetti sani adulti.

Bosentan presenta negli adulti sani una farmacocinetica dose-dipendente e tempo-dipendente. La clearance e il volume di distribuzione si riducono all'aumentare delle dosi endovenose e aumentano nel tempo. In seguito a somministrazione orale, la disponibilità sistemica è proporzionale alla dose fino a 500 mg. A dosi orali più elevate, la C_max e l'AUC crescono meno della dose.

Assorbimento

In soggetti sani volontari, la biodisponibilità assoluta di bosentan in seguito a somministrazione di una dose orale da 125 mg è di circa il 50% e non è compromessa dall'assunzione di cibo. Con questa dose, le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro 3-5 ore.

Distribuzione

Bosentan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (> 98%), soprattutto all'albumina. Bosentan non penetra negli eritrociti. Il volume di distribuzione (V_ss) di circa 18 litri è stato determinato in seguito a somministrazione endovenosa di 250 mg.

Metabolismo

Dopo metabolizzazione epatica nel fegato da parte degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2C9 del citocromo P450, bosentan viene eliminato tramite escrezione biliare. Meno del 3% della dose orale somministrata viene rinvenuto nelle urine.

Bosentan produce 3 metaboliti; 1 solo di questi è farmacologicamente attivo e può contribuire per un massimo del 20% all'attività di bosentan.

Bosentan è un induttore di CYP2C9 e CYP3A4, e probabilmente anche di CYP2C19 e della glicoproteina P. In vitro, bosentan inibisce la BSEP in colture di epatociti.

Dati in vitro indicano che bosentan non ha un effetto inibitorio rilevante sugli isoenzimi CYP studiati (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Pertanto, non si prevede che bosentan porti a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati da questi isoenzimi.

Eliminazione

In seguito a somministrazione endovenosa di una dose singola da 250 mg, la clearance è di circa 9 l/h. L'emivita di eliminazione terminale (t_½) è di 5.4 h.

In seguito a somministrazione ripetuta, le concentrazioni plasmatiche si riducono gradualmente al 50-65% delle concentrazioni raggiunte dopo somministrazione singola. Questa riduzione potrebbe essere riconducibile a un'autoinduzione degli enzimi metabolici epatici. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 3-5 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso, peso corporeo, etnia, età

Sulla base degli aspetti esaminati per ciascun parametro, è improbabile che la farmacocinetica di bosentan negli adulti sia influenzata in misura rilevante dal sesso, dal peso corporeo, dall'etnia o dall'età.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (classe Child-Pugh A) non sono state osservate alterazioni rilevanti della farmacocinetica. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di lieve entità, all'equilibrio dinamico l'area sotto la curva concentrazione-tempo di bosentan era più elevata del 9% e quella del metabolita principale Ro 48-5033 del 33% rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di bosentan non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità epatica di classe Child-Pugh B o C.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina 15-30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono diminuite di circa il 10%. In questi pazienti, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di bosentan erano circa 2 volte più elevate che in soggetti con funzione renale normale. Non sono disponibili esperienze cliniche specifiche su pazienti in dialisi. A causa delle proprietà fisico-chimiche e dell'elevato tasso di legame alle proteine plasmatiche si ritiene che la dialisi non possa rimuovere bosentan dalla circolazione sistemica in misura significativa (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica nei pazienti pediatrici è stata analizzata in 4 studi clinici (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 e FUTURE-4). A causa della quantità limitata di dati relativi a bambini sotto i 2 anni di età, la farmacocinetica in questa fascia di età rimane insufficientemente caratterizzata.

La farmacocinetica in seguito a somministrazione di dosi singole o ripetute è stata studiata in bambini e adolescenti affetti da IAP che avevano ricevuto dosi proporzionali al peso corporeo (BREATHE-3, cfr. rubrica «Proprietà/effetti»). La disponibilità sistemica di bosentan si è ridotta nel tempo in maniera compatibile con le note proprietà di induzione enzimatica di bosentan.

Le AUC medie (CV%) di bosentan in bambini trattati con 31.25, 62.5 e 125 mg 2 volte al giorno sono state rispettivamente di 3496 (49), 5428 (79), e 6124 (27) ng·h/ml, e quindi inferiori al valore di 8149 (47) ng·× h/ml osservato in pazienti adulti con IAP trattati con 125 mg 2 volte al giorno. Allo stato stazionario, la disponibilità sistemica nei pazienti pediatrici appartenenti ai gruppi di peso 10-20 kg, 20-40 kg e > 40 kg è stata rispettivamente del 43%, del 67% e del 75% inferiore alla disponibilità sistemica negli adulti. Il motivo di questa differenza non è chiaro e potrebbe dipendere da un aumento del metabolismo e dell'escrezione epatica. Inoltre, circa il 50% dei bambini presentava una malformazione cardiaca e quindi un'alterazione emodinamica che potrebbe aver influenzato la farmacocinetica.

In un secondo studio farmacocinetico (FUTURE-1), 36 pazienti con IAP di età compresa tra i 2 e gli 11 anni hanno ricevuto dosi di bosentan di 2 e 4 mg/kg 2 volte al giorno sotto forma di compresse dispersibili.

Nello studio FUTURE-1 non è stata osservata alcuna relazione di proporzionalità con la dose. Le concentrazioni plasmatiche all'equilibrio dinamico erano simili nei pazienti trattati con dosi orali di 2 e 4 mg/kg. L'area sotto la curva concentrazione-tempo era pari a 3577 ng·h/ml con 2 mg/kg 2 volte al giorno e a 3371 ng·× h/ml con 4 mg/kg 2 volte al giorno. La disponibilità sistemica di bosentan in questi bambini era circa la metà di quella negli adulti.

Nello studio FUTURE-3, l'esposizione a bosentan nei pazienti in trattamento con 2 mg/kg 2 volte al giorno è stata simile a quella dello studio FUTURE-1. L'esposizione giornaliera è stata di 8535 ng·h/ml (l'AUCτ è stata di 4268 ng·h/ml). L'esposizione a bosentan è stata simile nei bambini di età inferiore e superiore ai 2 anni di età. Con la somministrazione di 2 mg/kg di bosentan 3 volte al giorno l'esposizione non è aumentata (esposizione giornaliera 7275 ng·h/ml).

Sulla base di questi risultati sembra che la disponibilità di bosentan nei bambini raggiunga un massimo a dosi più basse che negli adulti. Dosi superiori a 2 mg/kg 2 volte al giorno non portano a una maggiore biodisponibilità nei bambini.

Nello studio FUTURE-4, in cui bosentan è stato somministrato a una dose di 2 mg/kg, le concentrazioni ematiche sono cresciute in maniera lenta e costante durante il primo intervallo tra le dosi, determinando un'esposizione più bassa (AUC_0-12 nel sangue intero: 164 ng·h/ml). All'equilibrio dinamico, l'AUCτ nel sangue intero era di 6165 ng·h/ml, paragonabile all'esposizione in pazienti adulti affetti da IAP trattati con 125 mg 2 volte al giorno e considerando un rapporto di distribuzione sangue/plasma di 0.6.

Non è chiaro se questi risultati possano avere ripercussioni su un'eventuale epatotossicità. Il sesso e l'uso concomitante di epoprostenolo per via endovenosa non hanno influenzato in maniera significativa le caratteristiche farmacocinetiche di bosentan.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Nei ratti vi sono indicazioni secondo le quali bosentan possa causare lievi alterazioni degli ormoni tiroidei. Tuttavia, non vi sono indicazioni per le quali bosentan incida sulla funzione tiroidea negli esseri umani (tiroxina, TSH).

In due modelli predittivi nelle cavie per la determinazione del potenziale allergenico (reazioni di tipo I e IV), il trattamento con bosentan ha provocato reazioni allergiche. In entrambi i modelli sono state osservate reazioni allergiche solo in caso di somministrazione concomitante di un adiuvante.

In un modello murino per le allergie di tipo I, bosentan non ha indotto reazioni allergiche.

Gli effetti di bosentan sulla funzione mitocondriale sono sconosciuti.

Genotossicità

I test di genotossicità su bosentan hanno avuto esito negativo.

Cancerogenicità

Nel modello murino, uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni con concentrazioni plasmatiche da 2 a 4 volte più elevate delle concentrazioni plasmatiche alla dose terapeutica umana ha evidenziato un aumento dell'incidenza combinata di adenomi e carcinomi epatocellulari nei topi di sesso maschile, ma non in quelli di sesso femminile. Nei ratti, la somministrazione orale di bosentan per 2 anni ha portato a un lieve ma significativo aumento dell'incidenza combinata di adenomi e carcinomi follicolari della tiroide negli animali di sesso maschile, ma non in quelli di sesso femminile. Le concentrazioni plasmatiche utilizzate erano da 9 a 14 volte più elevate delle concentrazioni plasmatiche osservate alla dose terapeutica umana.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti, a concentrazioni plasmatiche più di 1.5 volte superiori a quelle osservate alla dose terapeutica umana, bosentan ha avuto effetti teratogeni. Tali effetti, incluse le malformazioni del cranio, del volto e dei grandi vasi, erano dose-dipendenti. La somiglianza tra le malformazioni osservate con altri antagonisti dei recettori ET e quelle presenti nei topi knock-out per ET indica un effetto di classe. Nelle donne in età fertile devono essere adottate opportune misure precauzionali (cfr. rubriche «Controindicazioni», «Gravidanza, allattamento»).

Negli studi di fertilità su ratti di sesso maschile e femminile non sono stati osservati, a concentrazioni plasmatiche da 21 a 43 volte superiori all'intervallo terapeutico atteso negli esseri umani, effetti sulla conta, sulla motilità e sulla vitalità degli spermatozoi o sull'accoppiamento e sulla fertilità. Non vi sono stati effetti indesiderati sullo sviluppo degli embrioni prima dell'annidamento o sull'annidamento stesso.

In ratti trattati per 2 anni con una dose orale di bosentan di 125 mg/kg/die (equivalente a circa 4 volte la dose massima consigliata negli esseri umani [MRHD]; la dose più bassa testata), ma non negli animali trattati per 6 mesi con dosi fino a 1500 mg/kg/die (che equivalgono a 50 volte la MRHD) è stato riscontrato un lieve aumento dell'incidenza di atrofia dei tubuli seminiferi.

Studi di tossicità in animali giovani

In uno studio di tossicità su ratti giovani trattati dal giorno 4 dopo la nascita fino all'età adulta sono state riscontrate dopo lo svezzamento una riduzione del peso assoluto dei testicoli e degli epididimi e una riduzione del numero di spermatozoi negli epididimi. Il NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) corrispondeva a 21 volte (nel giorno 21 dopo la nascita) o 2.3 volte (nel giorno 69 dopo la nascita) le concentrazioni terapeutiche negli esseri umani.

Tuttavia, nel giorno 21 dopo la nascita non sono stati riscontrati effetti sullo sviluppo generale, sulla crescita, sulla funzione sensoriale e cognitiva e sulle prestazioni riproduttive degli animali giovani fino a dosi pari a 7 volte (nei ratti di sesso maschile) e a 19 volte (nei ratti di sesso femminile) la dose terapeutica umana. In età adulta (giorno 69 dopo la nascita) non sono stati riscontrati effetti con bosentan a esposizioni pari a 1.3 volte (nei ratti di sesso maschile) o 2.6 volte (nei ratti di sesso femminile) l'esposizione terapeutica nei bambini affetti da IAP.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 25°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

65991 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Giugno 2025.

Numero interno della versione: 7.1