SOLIFENACIN Mepha cpr pell 5 mg

Principi attivi

Solifenacina succinato.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, povidone K30, crospovidone, lattosio anidro (78,00 mg), silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Film di rivestimento

5 mg: alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172).

10 mg: alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco, acido carminico (E120), ossido di ferro rosso e giallo (E172)

1 compressa rivestita con film di Solifenacin-Mepha 5 mg contiene: 5 mg di solifenacina succinato, equivalenti a 3,8 mg di solifenacina.

1 compressa rivestita con film di Solifenacin-Mepha 10 mg contiene: 10 mg di solifenacina succinato, equivalenti a 7,5 mg di solifenacina.

Solifenacin-Mepha è indicato per il trattamento della vescica instabile (iperattiva) associata ai seguenti sintomi: urgenza, aumento della frequenza della minzione e/o incontinenza da urgenza.

Solifenacin-Mepha deve essere assunto per via orale. Le compresse vanno deglutite intere con liquidi, in concomitanza o meno con l'assunzione di cibo.

Adulti, compresi gli anziani

La dose raccomandata è 5 mg una volta al giorno. Se necessario la dose può essere aumentata a 10 mg una volta al giorno.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Solifenacin-Mepha nei bambini non sono state studiate. Pertanto, Solifenacin-Mepha non deve essere somministrato in questa fascia di età.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Per i pazienti con disturbi della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con disturbo grave della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»). Non esistono dati disponibili per i pazienti in emodialisi (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Per i pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica devono essere trattati con cautela con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»).

Potenti inibitori del citocromo P450 3A4

La dose massima di Solifenacin-Mepha deve essere limitata a 5 mg quando il paziente è trattato contemporaneamente con ketoconazolo o dosi terapeutiche di un altro potente inibitore del CYP3A4 come ad esempio inibitori della proteasi o itraconazolo (vedere «Interazioni»).

• Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie in base alla composizione
• Ritenzione urinaria
• Glaucoma ad angolo stretto non stabilizzato
• Gravi condizioni gastro-intestinali (ad es. megacolon tossico)
• Miastenia grave
• Gravi disturbi della funzionalità epatica
• Pazienti in emodialisi (vedere «Farmacocinetica»)
• Pazienti con grave insufficienza renale o disturbo moderato della funzionalità epatica in trattamento concomitante con un potente inibitore del CYP3A4 (vedere «Interazioni») compresi i pazienti a rischio per tali condizioni

Prima dell'inizio della terapia è necessario escludere cause diverse di minzione frequente come scompenso cardiaco o malattia renale.

Angioedema

In alcuni pazienti in terapia con solifenacina è stato segnalato angioedema con ostruzione delle vie respiratorie. Se si manifesta un angioedema la terapia con Solifenacin-Mepha deve essere interrotta e devono essere adottate misure appropriate.

Reazioni anafilattiche

In alcuni pazienti trattati con solifenacina succinato sono state segnalate reazioni anafilattiche. In pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche la terapia con solifenacina succinato deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.

Ritenzione urinaria

Si raccomanda di agire con cautela nei pazienti con disturbo ostruttivo significativo della minzione (o associato a fattori di scompenso) con rischio di ritenzione urinaria, ad es. nell'iperplasia prostatica (picco di flusso <15 ml/min).

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti con disfunzione della vescica di origine neurogena non sono state studiate, si raccomanda di agire con cautela nei pazienti con neuropatia su base autonomica.

Patologie gastrointestinali

Si raccomanda di agire con cautela nei pazienti con patologie ostruttive dell'apparato gastrointestinale, rischio di ridotta motilità gastrointestinale, ernia iatale/reflusso gastroesofageo o in caso di assunzione di medicamenti (come i bifosfonati) che possono essere la causa o possono aggravare una esofagite.

Prolungamento dell'intervallo QT e torsione di punta

Prolungamento dell'intervallo QT e torsione di punta sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio quali una preesistente sindrome del QT lungo e ipokaliemia.

Disturbi della funzionalità renale

Si raccomanda di agire con cautela nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale con clearance della creatinina ≤30 ml/min (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

Si raccomanda di agire con cautela nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (valori di Child-Pugh da 7 a 9; vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Infezione delle vie urinarie

In presenza di infezione delle vie urinarie, deve essere attivata una appropriata terapia antibatterica.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit toale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni farmacodinamiche

Il trattamento concomitante con altri medicamenti con proprietà anticolinergiche può dare origine a effetti terapeutici ed effetti indesiderati più pronunciati.

In caso di sospensione del trattamento con Solifenacin-Mepha occorre attendere circa una settimana prima di cominciare un'altra terapia anticolinergica. L'effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotto in caso di somministrazione concomitante di medicamenti agonisti dei recettori colinergici.

La solifenacina può ridurre l'effetto dei medicamenti stimolatori della motilità dell'apparato gastrointestinale (quali la metoclopramide).

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro

Studi in vitro hanno dimostrato che in concentrazioni terapeutiche la solifenacina non inibisce gli enzimi CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 derivati da microsomi epatici umani. È pertanto improbabile che la solifenacina possa alterare la clearance dei medicamenti metabolizzati dai suddetti enzimi CYP.

Effetti di altri medicamenti su solifenacina

Ketoconazolo e inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg/giorno) ha determinato un raddoppiamento dell'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) della solifenacina, mentre una dose di ketoconazolo di 400 mg al giorno ha determinato la triplicazione dell'AUC della solifenacina. Pertanto, la dose massima di solifenacina deve essere limitata a 5 mg quando viene impiegato insieme al ketoconazolo o ad altri potenti inibitori del CYP3A4 (come ad esempio ritonavir, nelfinavir, itraconazolo).

Inibitori enzimatici

Il trattamento concomitante con solifenacina e un potente inibitore del CYP3A4 è controindicato nei pazienti con disturbi renali gravi o disturbi epatici moderati.

Induttori enzimatici

Gli effetti dell'induzione enzimatica sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti così come l'effetto di substrati ad alta affinità per il CYP3A4 sull'esposizione alla solifenacina non sono stati verificati.

Poiché la solifenacina viene metabolizzata da CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con induttori del CYP3A4 (rifampicina, fenitoina, carbamazepina), inibitori del CYP3A4 e altri substrati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, diltiazem).

Effetti di solifenacina su altri medicamenti

Contraccettivi orali

L'assunzione di solifenacina non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche tra la solifenacina e i contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel; entrambi i substrati del CYP3A4).

Warfarin

L'assunzione di solifenacina non ha determinato un'alterazione del profilo farmacocinetico di R-warfarin o S-warfarin né del loro effetto sul tempo di protrombina.

Non sono stati condotti studi su acenocumarolo o fenprocumone. Si raccomanda pertanto di controllare con maggiore frequenza i parametri della coagulazione durante l'assunzione iniziale o l'interruzione di solifenacina nei pazienti che assumono tali preparati cumarinici.

Digossina

L'assunzione di solifenacina non ha evidenziato effetti sul profilo farmacocinetico della digossina.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di solifenacina succinato in gravidanza.

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Si raccomanda cautela nella prescrizione a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'escrezione della solifenacina nel latte umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che la solifenacina viene escreta nel latte materno e provoca un ritardo nella crescita neonatale (vedere «Dati preclinici»). L'uso di Solifenacin-Mepha durante l'allattamento deve pertanto essere evitato.

Gli effetti della solifenacina sulla capacità di guidare veicoli e sull'impiego di macchinari non sono stati studiati. Poiché la solifenacina può causare effetti indesiderati come annebbiamento della vista, stanchezza, sonnolenza o vertigini la capacità di guidare e di usare macchinari può essere compromessa.

A causa dei suoi effetti farmacologici la solifenacina può produrre effetti indesiderati anticolinergici dose-dipendenti in forma generalmente lieve o moderata.

L'effetto indesiderato più frequentemente segnalato in seguito al trattamento con solifenacina è stato la secchezza delle fauci. Tale reazione si è verificata nell'11% dei pazienti trattati con 5 mg di solifenacina una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con 10 mg di solifenacina una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La secchezza delle fauci si è presentata in generale in forma lieve, rendendo necessaria la sospensione del trattamento solo in pochi casi.

Gli effetti collaterali sono raggruppati per classe di organi (database MedDRA) ed elencati in frequenza assoluta. Le frequenze sono state definite come segue: «Molto comune» (≥1/10), «Comune» (≥1/100, <1/10), «Non comune» (≥1/1000, <1/100), «Raro» (≥1/10'000, <1/1000), «Molto raro» (<1/10'000) e «Non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non comune: infezione delle vie urinarie.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: diminuzione dell'appetito, iperkaliemia.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: stato confusionale, allucinazioni, delirio.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: sonnolenza, disgeusia.

Molto raro: cefalea, capogiri.

Patologie dell'occhio

Comune: vista offuscata.

Non comune: secchezza oculare.

Molto raro: glaucoma.

Patologie cardiache

Molto raro: prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG, torsione di punta, fibrillazione atriale, palpitazioni, tachicardia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: secchezza delle mucose nasali.

Molto raro: disfonia.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: secchezza delle fauci (11% con 5 mg, 22% con 10 mg).

Comune: stipsi, nausea, dispepsia, dolori addominali.

Non comune: reflusso gastroesofageo, secchezza della gola.

Raro: ostruzione del colon, fecaloma.

Molto raro: vomito, ileo.

Patologie epatobiliari

Molto raro: anomalie nel test di funzionalità epatica, epatopatie.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: pelle secca.

Molto raro: eruzione cutanea, prurito, orticaria, eritema multiforme, angioedema.

Casi singoli: dermatite esfoliativa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: debolezza muscolare.

Patologie renali e urinarie

Non comune: difficoltà della minzione.

Raro: ritenzione urinaria.

Molto raro: disturbo della funzione renale.

Patologie generali

Non comune: stanchezza, edema periferico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Il sovradosaggio della solifenacina succinato può causare gravi effetti colinergici (come secchezza delle fauci, visione offuscata, vertigini, sonnolenza). La dose più alta di solifenacina succinato somministrata a un paziente è stata 280 mg nell'arco di cinque ore ed ha provocato alterazioni dello stato mentale senza però richiedere il ricovero in ospedale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio da solifenacina succinato il paziente va trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica può essere effettuata entro un'ora dall'ingestione evitando tuttavia di indurre il vomito.

Come per gli altri anticolinergici, i sintomi di sovradosaggio possono essere così trattati:

• Gravi effetti collaterali del SNC, come allucinazioni o marcata eccitazione: fisostigmina o carbacolo.
• Convulsioni o marcata eccitazione: benzodiazepine.
• Insufficienza respiratoria: respirazione artificiale.
• Tachicardia: beta-bloccanti.
• Ritenzione urinaria: cateterizzazione.
• Midriasi: oscuramento della stanza, eventualmente pilocarpina collirio.

Come per gli altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, occorre valutare attentamente i pazienti a rischio noto di un prolungamento dell'intervallo QT (ad esempio iperkaliemia, bradicardia e contemporanea somministrazione di medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT) e con notevoli disturbi cardiaci preesistenti (ad esempio ischemia del miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).

Codice ATC

G04BD08

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

La solifenacina è un antagonista competitivo specifico dei recettori colinergici.

La vescica è innervata da nervi parasimpatici colinergici. L'acetilcolina determina contrazione della muscolatura liscia del detrusore per mezzo di recettori muscarinici, di cui M3 rappresenta il sottotipo principalmente coinvolto. La solifenacina è un inibitore competitivo dei recettori muscarinici del sottotipo M3.

Efficacia clinica

Il trattamento con solifenacina alle dosi giornaliere di 5 mg e 10 mg è stato esaminato in vari studi clinici controllati con placebo, randomizzati in doppio cieco, condotti su uomini e donne con vescica iperattiva.

Entrambe le dosi di 5 mg e 10 mg hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi degli endpoint primari rispetto al placebo, in particolare nella frequenza urinaria sulle 24 ore (p <0,001). L'efficacia del medicamento è stata osservata già dopo una settimana dall'inizio del trattamento e si è stabilizzata nel corso di 12 settimane.

Solifenacin-Mepha raggiunge la sua massima efficacia non prima di 4 settimane di trattamento.

Dati a lungo termine

Uno studio in aperto a lungo termine ha dimostrato il mantenimento dell'efficacia per almeno 12 mesi. Con un valore basale di 12 minzioni al giorno, dopo 12 settimane di trattamento è stata riscontrata una riduzione di 2,3 minzioni/24 ore durante il trattamento con 5 mg di solifenacina, 2,7 minzioni/24 ore durante il trattamento con 10 mg di solifenacina e 1,4 minzioni/24 ore durante il trattamento con placebo.

Dopo 12 settimane di trattamento circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del trattamento non presentava più episodi d'incontinenza. Inoltre, nel 35% dei pazienti la frequenza giornaliera delle minzioni era scesa a meno di otto al giorno.

C'è stato anche un miglioramento significativo degli endpoint secondari (numero di episodi di urgenza, numero di episodi di incontinenza nelle 24 ore).

Anche gli indici di qualità della vita (danni fisici e sociali della malattia) hanno mostrato un miglioramento.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 90%. L'assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla concentrazione plasmatica di picco (C_max) e sull'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) della solifenacina.

Successivamente all'assunzione delle compresse rivestite con film di solifenacina, la C_max di solifenacina viene raggiunta dopo 3-8 ore. Il t_max è indipendente dalla dose. La C_max e l'AUC aumentano in proporzione alla dose dai 5 ai 40 mg.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente della solifenacina in seguito a somministrazione per via endovenosa è pari a circa 600 litri. La solifenacina viene legata in larga misura (circa il 98%) dalle proteine plasmatiche, in primo luogo all'α1-glicoproteina acida.

Metabolismo

La solifenacina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Tuttavia, esistono vie metaboliche alternative che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è pari a circa 9,5 litri/h, mentre la sua emivita terminale varia tra 45 e 68 ore. Dopo somministrazione orale, nel plasma sono stati identificati, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi solifenacina (N-glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N-ossido).

Eliminazione

Dopo una dose singola di 10 mg di solifenacina ¹⁴C, è stata rilevata la presenza di radioattività per circa il 70% nell'urina e per il 23% nelle feci nei 26 giorni seguenti. Nell'urina circa l'11% della radioattività viene recuperata come sostanza attiva immodificata, circa il 18% come metabolita N-ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l'8% come metabolita 4R-idrossi solifenacina (metabolita attivo).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in relazione all'età dei pazienti. Studi hanno dimostrato che dopo la somministrazione di solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno) in soggetti sani (di età compresa tra 65 e 80 anni) la biodisponibilità (AUC) non presentava differenze significative rispetto a soggetti giovani sani (di età inferiore a 55 anni). La velocità media di assorbimento (espressa come t_max) è risultata leggermente inferiore negli anziani, mentre l'emivita di eliminazione terminale negli stessi soggetti anziani presentava una durata superiore di circa il 20%. Tali lievi differenze non sono state considerate clinicamente significative.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica della solifenacina nei bambini e negli adolescenti non è stata studiata.

Sesso e appartenenza etnica

Il profilo farmacocinetico della solifenacina non è influenzato dal sesso né dall'appartenenza etnica.

Disturbi della funzionalità renale

La AUC e la C_max della solifenacina nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità renale non differiscono in modo significativo dai valori rilevati nei volontari sani.

Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min) la biodisponibilità della solifenacina è risultata significativamente superiore rispetto al gruppo di controllo, con aumenti della C_max del 30% circa, della AUC oltre il 100% e del t_½ oltre il 60%. Tra la clearance della creatinina e la clearance della solifenacina è stata rilevata una correlazione statisticamente significativa.

Nei pazienti in emodialisi il profilo farmacocinetico non è stato ancora definito.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica non si sono rilevate variazioni della C_max, mentre la AUC è aumentata del 60% e il l'emivita di eliminazione terminale è raddoppiato. La farmacocinetica della solifenacina nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata studiata.

I dati preclinici non mostrano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva.

Il profilo di tossicità e tutti gli altri effetti farmacologici per la solifenacina sono stati studiati nel ratto, nel topo e nel cane e, soprattutto, sono stati osservati effetti farmacologici.

Negli studi preclinici su tossicità, genotossicità, cancerogenicità e sicurezza, non sono stati osservati effetti rilevanti oltre all'effetto farmacologica del composto. La solifenacina non ha potenziale genotossico o cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Studi sperimentali su ratti e conigli non hanno rilevato effetti dannosi diretti sulla funzione riproduttiva, sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Nei topi la solifenacina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte, e hanno provocato una riduzione dose dipendente della crescita dei topi neonati. Nel caso di topi giovani, la somministrazione a partire da 10 giorni dopo la nascita ha comportato una maggiore esposizione e tossicità rispetto ai topi adulti.

Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto teratogeno.

Altri dati

Studi in vitro hanno dimostrato l'inibizione del canale hERG a concentrazioni 80 volte superiori ai livelli terapeutici. Non ci sono stati cambiamenti significativi nell'ECG (incluso QT/QTc) nel cane.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

66335 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Marzo 2021.

Numero interno della versione: 5.1