VEMLIDY cpr pell 25 mg

Principi attivi

Tenofovir alafenamide.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato (95 mg), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Film di rivestimento: polivinil alcol, titanio diossido, polietilenglicole, talco, ossido di ferro giallo.

Una compressa rivestita con film di Vemlidy contiene 1,3 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di tenofovir alafenamide (corrispondente a 28 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

Compresse rivestite con film gialle, rotonde, con diametro di 8 mm, con impresso «GSI» su un lato della compressa e «25» sull'altro lato.

Vemlidy è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica in adulti con malattia epatica compensata (cfr. «Proprietà/effetti»).

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'epatite B cronica.

Adulti

La dose raccomandata di Vemlidy è di una compressa una volta al giorno con un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).

Cessazione del trattamento

La cessazione del trattamento può essere prevista come segue:

• Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento dovrebbe essere somministrato per almeno 6‑12 mesi dopo conferma della sieroconversione HBe (perdita dell'HBeAg e DNA dell'HBV non rilevabile con evidenza di anticorpi anti‑Hbe), o fino a sieroconversione HBs o fino a perdita dell'efficacia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Si raccomanda una sorveglianza regolare dopo la cessazione del trattamento per rilevare una recidiva virologica.
• Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento dovrebbe essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o fino a evidenza di perdita dell'efficacia. In caso di trattamento a lungo termine di durata superiore a 2 anni, si raccomanda una valutazione regolare dello schema terapeutico per assicurarsi che il trattamento scelto rimanga appropriato per il paziente.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Vemlidy è sconsigliato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica scompensato (punteggio B e C secondo Child‑Pugh Turcotte) (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario un aggiustamento della dose di Vemlidy nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) stimata ≥15 ml/min o nei pazienti emodializzati con CrCl < 15 ml/min. Nei giorni in cui viene eseguita l'emodialisi, Vemlidy dovrebbe essere somministrato una volta terminata la stessa (cfr. «Farmacocinetica»).

Non può essere fornita una raccomandazione posologica per i pazienti non emodializzati con CrCl < 15 ml/min (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose di Vemlidy nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Vemlidy nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state ancora dimostrate.

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica una dose e sono passate meno di 18 ore dall'orario abituale di assunzione, il paziente dovrebbe recuperare l'assunzione di Vemlidy non appena possibile e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Nel caso in cui siano passate più di 18 ore dall'orario abituale di assunzione, il paziente non dovrebbe recuperare la dose dimenticata, bensì proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro un'ora dall'assunzione di Vemlidy, il paziente deve assumere un'altra compressa. Se il paziente vomita dopo più di 1 ora dall'assunzione di Vemlidy, non è necessario assumere un'altra compressa.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Trasmissione dell'HBV

I pazienti devono essere informati che Vemlidy non previene il rischio di trasmissione dell'HBV ad altre persone tramite contatto sessuale o sangue contaminato. È necessario continuare ad adottare appropriate misure precauzionali.

Esacerbazione dell'epatite

Esacerbazione durante il trattamento

Nell'epatite B cronica un'esacerbazione spontanea è relativamente frequente ed è caratterizzata da un aumento transitorio dei valori sierici di alanina aminotransferasi (ALT). In alcuni pazienti i valori sierici di ALT possono aumentare dopo l'inizio della terapia antivirale. Nei pazienti con malattia epatica compensata, un aumento dei valori sierici di ALT non è di norma accompagnato da un aumento della concentrazione sierica della bilirubina o da uno scompenso epatico. Nei pazienti affetti da cirrosi epatica potrebbe esserci un maggior rischio di scompenso epatico in seguito a un'esacerbazione dell'epatite. Tali pazienti dovrebbero essere strettamente sorvegliati durante la terapia.

Esacerbazione dopo cessazione del trattamento

Un'esacerbazione acuta dell'epatite (il più delle volte associata a un aumento dei valori plasmatici del DNA dell'HBV) è stata osservata nei pazienti dopo la cessazione della terapia per l'epatite B. La maggior parte dei casi è stata autolimitante; tuttavia, dopo la cessazione della terapia per l'epatite B possono verificarsi esacerbazioni gravi e potenzialmente mortali. La funzionalità epatica deve essere sorvegliata, clinicamente e mediante esami di laboratorio, a intervalli regolari, per almeno 6 mesi dopo la cessazione del trattamento per l'epatite B. Può essere necessario il ripristino della terapia per l'epatite B. In pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, la cessazione del trattamento è sconsigliata, in quanto un'esacerbazione dell'epatite dopo la fine del trattamento può portare a uno scompenso epatico.

Le esacerbazioni epatiche sono particolarmente gravi, e in alcuni casi con decorso letale, nei pazienti con malattia epatica scompensata.

Disturbo della funzionalità renale

Pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min

Il trattamento con Vemlidy una volta al giorno in pazienti con CrCl ≥15 ml/min e < 30 ml/min si basa su dati a 96 settimane sull'efficacia e sulla sicurezza del passaggio da un altro regime antivirale a tenofovir alafenamide in uno studio clinico in aperto in pazienti in soppressione virologica con infezione cronica da HBV (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia di Vemlidy in pazienti con infezione da HBV con CrCl < 15 ml/min sottoposti a emodialisi cronica sono molto limitati (cfr. «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Il trattamento con Vemlidy nei pazienti non emodializzati con CrCl < 15 ml/min è sconsigliato (cfr. «Posologia/impiego»).

Nefrotossicità

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di disturbi della funzionalità renale, compresi casi di insufficienza renale acuta, tubulopatia renale prossimale e sindrome di Fanconi (tubulopatia renale con ipofosfatemia grave) in associazione con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide. Con l'assunzione di tenofovir alafenamide il potenziale rischio di nefrotossicità dovuta all'esposizione cronica di bassi livelli di tenofovir non può essere escluso.

I pazienti che assumono profarmaci del tenofovir e con una funzionalità renale ridotta e i pazienti trattati con principi attivi nefrotossici, inclusi medicamenti antiinfiammatori non steroidei, presentano un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati a livello renale.

In tutti i pazienti, la CrCl stimata e la concentrazione di glucosio e proteine nelle urine devono essere esaminate, se clinicamente appropriato, prima o contestualmente all'inizio della terapia con Vemlidy e devono essere sorvegliati regolarmente per tutta la durata della terapia. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale, la funzionalità renale (CrCl, fosfato sierico, concentrazione di glucosio e proteine nelle urine) deve essere sorvegliata con maggiore frequenza.

Il trattamento con Vemlidy non dovrebbe essere iniziato nei pazienti con una CrCl stimata < 15 ml/min non sottoposti a emodialisi cronica. Vemlidy dovrebbe essere interrotto nei pazienti che sviluppano und deterioramento clinicamente significativo delle funzionalità renale o segni della sindrome di Fanconi.

Pazienti con coinfezione da HBV e virus dell'epatite C o dell'epatite D

Non vi sono dati sulla sicurezza e sull'efficacia del trattamento con Vemlidy nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite C o dell'epatite D.

È necessario attenersi alle raccomandazioni sull'utilizzo concomitante nel trattamento dell'epatite C (cfr. «Interazioni»).

Coinfezione da epatite B e HIV

A tutti i pazienti con infezione da HBV di cui non sia noto lo stato dell'infezione da HIV‑1 dovrebbe essere proposto il test degli anticorpi anti‑HIV prima di iniziare la terapia con Vemlidy. Nei pazienti con coinfezione da HBV e HIV, Vemlidy dovrebbe essere somministrato insieme ad altri principi attivi antiretrovirali, in modo da assicurare un'adeguata terapia per l'HIV (cfr. «Interazioni»).

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

Vemlidy non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil o adefovir dipivoxil.

È sconsigliato l'utilizzo concomitante di Vemlidy con alcuni anticonvulsivanti (ad es. carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoina), alcuni antimicobatterici (ad es. rifampicina, rifabutina e rifapentina) o con l'erba di San Giovanni, che sono tutti induttori della glicoproteina P (P‑gp) e possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide.

L'utilizzo concomitante di Vemlidy con forti inibitori della P‑gp (ad es. itraconazolo e ketoconazolo) può aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide ed è sconsigliato.

Bambini e adolescenti

L'utilizzo di Vemlidy nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni è sconsigliato, in quanto la sicurezza e l'efficacia per questo gruppo di pazienti non sono state dimostrate.

Sostanze ausiliarie

Vemlidy contiene 95 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al galattosio, da carenza totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio e galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Vemlidy contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè Vemlidy è essenzialmente «senza sodio».

Vemlidy non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o adefovir dipivoxil.

Medicamenti che possono influenzare l'effetto di tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P‑gp e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). Si prevede che i medicamenti induttori della P‑gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) determinino una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, il che può portare alla perdita dell'effetto terapeutico di Vemlidy. L'utilizzo concomitante di Vemlidy con questi medicamenti è sconsigliato.

L'utilizzo concomitante di Vemlidy con medicamenti che inibiscono la P‑gp e la BCRP può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.

L'utilizzo concomitante di Vemlidy con forti inibitori della P‑gp è sconsigliato.

Tenofovir alafenamide è in vitro un substrato di OATP1B1 e di OATP1B3. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell'organismo può essere influenzata dall'attività di OATP1B1 e/o di OATP1B3.

Non è nota la rilevanza clinica dell'inibizione di OATP1B1/1B3. Nei pazienti trattati con forti inibitori di OATP1B1/1B3 si raccomanda un controllo dei valori di DNA dell'HBV 4‑6 settimane dopo l'inizio del trattamento.

Effetti di tenofovir alafenamide su altri medicamenti

In vitro tenofovir alafenamide non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. In vivo non è né un inibitore né un induttore di CYP3A. In vitro tenofovir alafenamide non è un inibitore dell'UDP glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 umana. Non è noto se tenofovir alafenamide inibisca altri enzimi UGT.

I dati relativi alle interazioni tra Vemlidy e medicamenti potenzialmente utilizzati in concomitanza sono riassunti nella tabella 1 sottostante (dove «↑» indica un aumento, «↓» una riduzione, «↔» nessuna variazione, «b.i.d.» due volte al giorno, «q.d.» una volta al giorno, «s.d.» dose singola ed «i.v.» per via intravenosa). Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con tenofovir alafenamide o sono interazioni farmacologiche potenziali che possono verificarsi con Vemlidy.

Tabella 1: Interazioni tra Vemlidy e altri medicamenti

^a. Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati su soggetti sani

^b. Tutti i limiti di «assenza di effetto» sono tra 70%‑143%

^c. Studio condotto con compresse di combinazione a dose fissa con emtricitabina/tenofovir alafenamide

^d. Substrato sensibile del CYP3A4

^e. Studio condotto con compresse di combinazione a dose fissa con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide

^f. Studio condotto con compresse di combinazione a dose fissa con emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide

^g. Principale metabolita nucleosidico circolante di sofosbuvir

^h. Studio condotto con tenofovir alafenamide 40 mg ed emtricitabina 200 mg

^i. Studio condotto con 100 mg di voxilaprevir supplementari per raggiungere le esposizioni a voxilaprevir attese nei pazienti con infezione da HCV

Gravidanza

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza esposte a tenofovir alafenamide (tra 300 e 1000 esiti di gravidanza) non indica un rischio di malformazione o di tossicità fetale/neonatale.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato una tossicità diretta o indiretta di tenofovir alafenamide sulla fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sullo sviluppo del feto e/o sullo sviluppo postnatale (cfr. «Dati preclinici»).

Gli studi sugli animali hanno mostrato che tenofovir attraversa la barriera placentare. Non è noto se tenofovir alafenamide passi la placenta anche nelle donne in gravidanza.

Tenofovir alafenamide deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il nascituro.

Allattamento

Sulla base dei dati pubblicati, tenofovir alafenamide e tenofovir sono escreti nel latte materno a bassi livelli nelle donne trattate con tenofovir alafenamide. Sono disponibili informazioni insufficienti relative all'effetto di tenofovir sui neonati o sui lattanti. Pertanto, tenofovir alafenamide non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Non vi sono dati relativi alla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di effetti dannosi di tenofovir alafenamide sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto (cfr. «Dati preclinici»).

Vemlidy non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Vemlidy sono stati riportati stanchezza, nausea, cefalea e capogiro.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati di sicurezza aggregati di 2 studi controllati di fase 3 (GS‑US‑320‑0108 e GS‑US‑320‑0110; «studio 108» e «studio 110»), nei quali 866 pazienti viremici con infezione da HBV con elevati livelli di ALT sierica hanno ricevuto, in doppio cieco, 25 mg di tenofovir alafenamide una volta al giorno fino alla 96^a settimana (durata mediana dell'esposizione in cieco ai medicamenti in studio di 104 settimane) e sulle esperienze acquisite dopo l'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono stati cefalea (12%), nausea (6%) e stanchezza (6%).

Dopo la 96^a settimana, i pazienti o hanno proseguito il trattamento con i medicamenti in studio assegnati in cieco oppure sono passati al trattamento in aperto con Vemlidy. Nello studio 108 e nello studio 110 sono state osservate variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio. Dalla 96^a settimana alla 144^a settimana non sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati di Vemlidy né nella fase in doppio cieco né nel sottogruppo che ha ricevuto Vemlidy in aperto (cfr. «Proprietà/effetti»).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo (GS‑US‑320‑4018; «studio 4018») in soggetti in soppressione virologica passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy 25 mg (n=243), sono state osservate variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio. Rispetto allo studio 108 e allo studio 110, nello studio 4018 non sono emersi ulteriori effetti indesiderati a Vemlidy fino alla 96^a settimana.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Nel trattamento con Vemlidy sono stati riscontrati, nei pazienti con epatite B cronica, i seguenti effetti indesiderati (tabella 2). Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per classi di sistemi e organi e per frequenza, sulla base dell'analisi a 96 settimane. I dati di frequenza sono definiti come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10) o non comune (≥1/1000, < 1/100).

Tabella 2: Effetti indesiderati riscontrati nel trattamento con Vemlidy dalle analisi eseguite fino alla 96^a settimana (studi clinici GS-US-320-0108 e GS-US-320-0110) e dalle esperienze dopo l'introduzione sul mercato

¹ Effetto indesiderato segnalato nell'ambito della sorveglianza post‑marketing di medicamenti contenenti tenofovir alafenamide.

Variazioni dei valori della funzionalità renale nello studio 108 e nello studio 110

In un'analisi aggregata degli studi 108 e 110 in pazienti adulti con epatite B cronica e una velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated glomerular filtration rate, eGFR) mediana di 106 e 105 ml/min al basale (nel gruppo Vemlidy e nel gruppo tenofovir disoproxil), la creatinina sierica media è aumentata di meno di 0,1 mg/dl e il valore mediano del fosfato sierico è diminuito di 0,1 mg/dl in entrambi i gruppi di trattamento alla 96^a settimana. La variazione mediana dell'eGFR rispetto al valore basale è stata pari a ‑1,2 ml/min nel gruppo trattato con Vemlidy e a ‑4,8 ml/min nei pazienti che avevano ricevuto tenofovir disoproxil.

Negli studi 108 e 110, le variazioni dei valori di laboratorio della funzionalità renale nei pazienti trattati anche dopo la 96^a settimana con i medicamenti in studio in cieco, sono state paragonabili, in ogni gruppo dal basale alla 144^a settimana, a quelle della 96^a settimana.

Nella fase in aperto degli studi 108 e 110, la variazione media (DS) nella creatinina sierica dalla 96^a settimana alla 144^a settimana era pari a +0,002 (0,0924) mg/dl nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con Vemlidy, rispetto a -0,018 (0,0691) mg/dl in coloro che sono passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy alla 96^a settimana. Nella fase in aperto, la variazione mediana nell'eGFR dalla 96^a settimana alla 144^a settimana era pari a -1,2 ml/min nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con Vemlidy, rispetto a +4,2 ml/min nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy alla 96^a settimana.

La rilevanza clinica a lungo termine di tali variazioni dei valori della funzionalità renale, in relazione alla frequenza di effetti indesiderati di Vemlidy e tenofovir disoproxil, non è nota.

Variazioni della densità minerale ossea nello studio 108 e nello studio 110

In un'analisi aggregata degli studi 108 e 110, la variazione percentuale media della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) tra il basale e la 96^a settimana, determinata mediante DXA (Dual Energy X‑ray Absorptiometry), era pari a ‑0,7% nel gruppo trattato con Vemlidy, rispetto a ‑2,6% nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil, per la colonna vertebrale lombare, e di ‑0,3% rispetto a ‑2,5% per l'anca. Nell'11% dei pazienti trattati con Vemlidy e nel 25% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil è stata rilevata, alla 96^a settimana, una riduzione della BMD del 5% o superiore della colonna vertebrale lombare. Nel 5% dei pazienti trattati con Vemlidy e nel 13% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil è stata rilevata, alla 96^a settimana, una riduzione della BMD del 7% o superiore del collo femorale.

Nei pazienti che hanno ricevuto i medicamenti in studio in cieco anche dopo la 96^a settimana, la variazione percentuale media della BMD, in ogni gruppo dal basale alla 144^a settimana, è stata paragonabile a quella della 96^a settimana. Nella fase di trattamento in aperto di entrambi gli studi, dalla 96^a settimana alla 144^a settimana, la variazione percentuale media della BMD è stata pari a +0,4% per la colonna vertebrale lombare e di ‑0,3% per l'anca (totale) nei pazienti che hanno continuato a ricevere Vemlidy, rispetto a +2,0% per la colonna vertebrale lombare e a +0,9% per l'anca (totale) nei pazienti che alla 96^a settimana sono passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy.

La rilevanza clinica a lungo termine di tali variazioni della BMD non è nota.

Variazioni dei valori di laboratorio nello studio 108 e nello studio 110

Le frequenze delle variazioni dei valori di laboratorio (grado 3‑4) riportate in almeno il 2% dei pazienti trattati con Vemlidy negli studi 108 e 110 sono elencate nella tabella 3.

Tabella 3: Variazioni dei valori di laboratorio (grado 3‑4) riportate da ≥2% dei pazienti con infezione da HBV cronica e malattia epatica compensata negli studi 108 e 110 (analisi dopo 96 settimane^a)

ULN = Upper Limit of Normal (limite superiore di normalità)

TDF = tenofovir disoproxil

^a. Fase in doppio cieco

^b. Le frequenze si basano sulle variazioni dei valori di laboratorio verificatesi durante il trattamento.

Sulla base dell'analisi eseguita dopo 144 settimane, la frequenza delle variazioni dei valori di laboratorio nei pazienti che hanno continuato il trattamento con Vemlidy nella fase in aperto è stata paragonabile a quella dei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil fumarato a Vemlidy alla 96^a settimana.

Aumenti dei valori di amilasi e lipasi nello studio 108 e nello studio 110

Effetti collaterali quali nausea, dolori nella parte bassa della schiena, dolorabilità, dolori e distensione dell'addome, nonché pancreatite biliare, si sono manifestati negli studi 108 e 110, secondo l'analisi eseguita dopo 96 settimane, in sette dei pazienti trattati con Vemlidy con livelli di amilasi aumentati. Due di questi sette pazienti hanno interrotto il trattamento con Vemlidy a causa dei livelli aumentati di amilasi e/o lipasi; in un paziente gli eventi indesiderati sono ricomparsi dopo la ripresa del trattamento con Vemlidy. Nessuno dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil ha mostrato effetti collaterali o ha interrotto la terapia.

Dalla 96^a settimana alla 144^a settimana, un ulteriore paziente che aveva continuato il trattamento con Vemlidy nella fase in aperto ha presentato valori di amilasi aumentati e sintomi ad essi associati, nessuno dei pazienti che erano passati da tenofovir disoproxil fumarato a Vemlidy alla 96^a settimana ne ha presentati.

Variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio nello studio 108 e nello studio 110

In un'analisi aggregata degli studi 108 e 110, in entrambi i gruppi di trattamento sono state osservate variazioni mediane dei parametri lipidici a digiuno alla 96^a settimana, rispetto al basale. Nel gruppo Vemlidy sono state osservate riduzioni dei livelli mediani di colesterolo totale a digiuno e HDL e aumenti dei livelli mediani a digiuno di LDL diretto e trigliceridi, mentre il gruppo tenofovir disoproxil ha dimostrato riduzioni mediane di tutti i parametri (cfr. tabella 4).

Per i pazienti che sono passati alla fase di trattamento in aperto con Vemlidy alla 96^a settimana, le variazioni di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL alla 96^a settimana e alla 144^a settimana, rispetto al basale in doppio cieco dei pazienti inizialmente randomizzati a Vemlidy e tenofovir disoproxil, sono presentate nella tabella 4.

Tabella 4: Variazioni mediane dei parametri lipidici ai test di laboratorio alla 96^a settimana e alla 144^a settimana, rispetto al basale in doppio cieco, dei pazienti che sono passati a Vemlidy in aperto alla 96^a settimana.

TDF = tenofovir disoproxil

^a. Il valore p è stato calcolato per la variazione alla 96^a settimana, rispetto al basale in doppio cieco, mediante test dei ranghi con segno di Wilcoxon ed è risultato statisticamente significativo (p < 0,001).

^b. Il valore p è stato calcolato per la variazione alla 144^a settimana, rispetto al basale in doppio cieco, mediante test dei ranghi con segno di Wilcoxon ed è risultato statisticamente significativo (p < 0,001).

Nella fase in aperto degli studi 108 e 110, dove i pazienti sono passati alla fase di trattamento in aperto con Vemlidy alla 96^a settimana, i parametri lipidici alla 144^a settimana nei pazienti che hanno proseguito con Vemlidy erano simili a quelli della 96^a settimana, mentre nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy alla 96^a settimana sono stati osservati incrementi mediani di colesterolo totale a digiuno, LDL diretto, HDL e trigliceridi. Nella fase in aperto, la variazione mediana (Q1, Q3) alla 144^a settimana, rispetto alla 96^a settimana, del rapporto colesterolo totale/HDL è stata di 0,0 (-0,2; 0,4) nei pazienti che hanno proseguito con Vemlidy e di 0,2 (-0,2; 0,6) nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy alla 96^a settimana.

Alla 96^a settimana (ingresso nella fase di trattamento in aperto), nel gruppo di trattamento in aperto, a partire dalla 96^a settimana una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo TAF-TAF rispetto al gruppo TDF-TAF (5,3% [19 pazienti] vs 1,1% [2 pazienti]) aveva avviato una terapia con medicamenti che modificano il profilo lipidico. Durante la fase in aperto (open label), per il gruppo di trattamento in aperto, a partire dalla 96^a settimana la percentuale di pazienti che hanno iniziato l'assunzione di medicamenti che modificano il profilo lipidico era numericamente più elevata per il gruppo TAF-TAF (2,2%, 8 pazienti) rispetto al gruppo TDF-TAF (0 pazienti).

Variazioni dei parametri della funzionalità renale ai test di laboratorio nello studio 4018

La variazione mediana alla 48^a settimana, rispetto al basale, dell'eGFR stimata con equazione di Cockcroft-Gault è stata di +2,2 ml al minuto nel gruppo Vemlidy e di ‑1,7 ml al minuto nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil. Alla 48^a settimana è stato rilevato un incremento mediano della creatinina sierica rispetto al basale tra i pazienti randomizzati a proseguire il trattamento con tenofovir disoproxil (0,01 mg/dl) rispetto a una riduzione mediana dal basale tra i pazienti passati al trattamento con Vemlidy (‑0,01 mg/dl).

Nella fase in aperto, la variazione mediana dell'eGFR alla 96^a settimana, rispetto al basale, è stata di +1,6 ml/min nei pazienti che hanno proseguito con Vemlidy e di +0,5% nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy alla 48^a settimana. La variazione mediana della creatinina sierica alla 96^a settimana, rispetto al basale, è stata di ‑0,02 mg/dl nei pazienti che hanno proseguito con Vemlidy e di ‑0,01 mg/dl nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy alla 48^a settimana.

Variazioni della densità minerale ossea nello studio 4018

La variazione percentuale media della BMD alla 48^a settimana, rispetto al basale, misurata mediante DXA è stata di +1,7% con Vemlidy e di ‑0,1% con tenofovir disoproxil a livello della colonna lombare e di +0,7% e ‑0,5% a livello dell'anca (totale). Riduzioni della BMD superiori al 3% a livello della colonna lombare sono state osservate nel 4% dei pazienti trattati con Vemlidy e nel 17% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil alla 48^a settimana. Riduzioni della BMD superiori al 3% a livello dell'anca (totale) sono state osservate nel 2% dei pazienti trattati con Vemlidy e nel 12% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil alla 48^a settimana.

Nella fase in aperto, la variazione percentuale media della BMD alla 96^a settimana, rispetto al basale, è stata di +2,3% a livello della colonna lombare e di +1,2% a livello dell'anca (totale) nei pazienti che hanno proseguito con Vemlidy, rispetto al +1,7% a livello della colonna lombare e al +0,2% a livello dell'anca (totale) nei pazienti che erano passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy alla 48^a settimana.

Variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio nello studio 4018

Nello studio 4018 sono state osservate variazioni mediane dei parametri lipidici a digiuno alla 48^a settimana rispetto al basale in entrambi i gruppi di trattamento. Nel gruppo passato da tenofovir disoproxil a Vemlidy sono stati osservati incrementi dei livelli di colesterolo totale a digiuno, LDL, HDL e trigliceridi, mentre nel gruppo che ha proseguito il trattamento con tenofovir disoproxil si sono registrate riduzioni dei livelli mediani di colesterolo totale a digiuno, HDL e trigliceridi, e un aumento mediano minimo dei livelli di LDL (p < 0,001 per la differenza tra i gruppi di trattamento per tutti i parametri).

Nella fase in aperto dello studio 4018, iniziata alla 48^a settimana, i parametri lipidici alla 96^a settimana nei pazienti che hanno proseguito con Vemlidy erano paragonabili a quelli della 48^a settimana, mentre nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy alla 48^a settimana sono stati osservati incrementi mediani di colesterolo totale a digiuno, LDL diretto, HDL e trigliceridi alla 96^a settimana.

Le variazioni alla 48^a settimana e alla 96^a settimana, rispetto al basale, di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL sono presentate nella tabella 5.

Tabella 5: Variazioni mediane dei parametri lipidici ai test di laboratorio alla 48^a settimana e alla 96^a settimana

TDF = tenofovir disoproxil

^a. Il valore p alla 48^a settimana è stato calcolato per la differenza tra i gruppi TAF e TDF mediante test dei ranghi con segno di Wilcoxon ed è risultato statisticamente significativo (p < 0,001) per le variazioni mediane (Q1; Q3) di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL, rispetto al basale.

^b. Il numero di pazienti per i trigliceridi (a digiuno) nel gruppo TAF era n=235 al basale, n=225 alla 48^a settimana e n=218 nel gruppo TAF‑TAF alla 96^a settimana.

Variazioni della densità minerale ossea nello studio 4035

Nello studio in aperto di fase 2 (GS‑US‑320‑4035; “studio 4035”), per valutare l'efficacia e la sicurezza del passaggio da un altro regime antivirale a tenofovir alafenamide in pazienti in soppressione virologica con infezione cronica da HBV con disturbo della funzionalità renale da moderato a severo (parte A, coorte 1, n=78) o in pazienti emodializzati con insufficienza renale terminale (end stage renal disease, ESRD) (parte A, coorte 2, n=15), è stato osservato un aumento percentuale medio della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) dell'anca e della colonna vertebrale dal basale alla 24^a settimana. Dopo il passaggio a TAF, l'aumento percentuale medio della BMD dell'anca e della colonna vertebrale, rispetto al basale, è stato pari allo 0,17% per la BMD dell'anca e all'1,14% per la BMD della colonna vertebrale durante il trattamento di 24 settimane con TAF.

Alla 96^a settimana gli aumenti percentuali medi della BMD dell'anca e della colonna vertebrale, in confronto al basale, sono stati rispettivamente dello 0,20% e dell'1,02%. Mentre la risposta globale è variata nel corso del tempo, nei pazienti della coorte 2 (con ESRD) sono state osservate riduzioni percentuali medie dello 0,83% della BMD dell'anca e dello 0,28% della BMD della colonna vertebrale alla 96^a settimana.

Variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio nello studio 4035

Nello studio 4035 sono stati osservati lievi aumenti mediani dei parametri lipidici a digiuno, dal basale alla 96^a settimana, nei pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato o severo nella parte A della coorte 1. Nei pazienti con insufficienza renale terminale emodializzati nella parte A della coorte 2 sono state osservate lievi riduzioni mediane di colesterolo totale, LDL e trigliceridi, mentre sono stati osservati lievi aumenti mediani di HDL, dal basale alla 96^a settimana. La variazione mediana (Q1; Q3) del rapporto colesterolo totale/HDL, dal basale alla 96^a settimana, è stata pari a 0,1 (‑0,4; 0,4) nel gruppo con insufficienza renale moderata o severa e a ‑0,4 (‑0,8; ‑0,1) nei pazienti con ESRD emodializzati.

Le variazioni dal basale alla 24^a settimana e alla 96^a settimana di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL nei pazienti con disturbo della funzionalità renale sono coerenti con i risultati osservati in altri studi per il passaggio a TAF.

Popolazioni speciali

Nello studio 4035, in pazienti in soppressione virologica con disturbo della funzionalità renale da moderato a severo (eGFR stimata con equazione di Cockcroft‑Gault da 15 a 59 ml/min; parte A, coorte 1, n=78) o ESRD (eGFR < 15 ml/min) in emodialisi (parte A, coorte 2, n=15) che sono passati da un altro regime antivirale a tenofovir alafenamide, non sono stati identificati alla settimana 96 effetti indesiderati aggiuntivi a tenofovir alafenamide, rispetto allo studio 108 e allo studio 110.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sorvegliato per segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati»).

Il trattamento di un sovradosaggio con Vemlidy comprende misure generali di supporto inclusi il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Tenofovir è rimosso efficacemente con l'emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa.

Non è noto se tenofovir possa essere eliminato con la dialisi peritoneale.

Codice ATC

J05AF13

Meccanismo d'azione

Tenofovir alafenamide è un profarmaco fosfonamidato di tenofovir (analogo della 2'‑deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide penetra negli epatociti primari tramite diffusione passiva e tramite i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 e OATP1B3. Negli epatociti primari tenofovir alafenamide viene idrolizzato a tenofovir principalmente tramite la carbossilesterasi 1. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato nel metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell'HBV tramite l'incorporazione nel DNA virale da parte della transcrittasi inversa dell'HBV e la conseguente interruzione della catena del DNA.

Tenofovir agisce specificamente contro il virus dell'epatite B e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV‑1 e HIV‑2). Tenofovir difosfato inibisce solo in misura lieve le DNA polimerasi dei mammiferi, compresa la DNA polimerasi γ mitocondriale e sulla base di numerose prove, incluse analisi del DNA mitocondriale, non vi sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro.

Farmacodinamica

Attività antivirale

L'attività antivirale di tenofovir alafenamide è stata studiata in cellule HepG2 rispetto a un pannello di isolati clinici di HBV che rappresentavano i genotipi A‑H. I valori della concentrazione che produce il 50% dell'effetto (EC₅₀) di tenofovir alafenamide sono risultati compresi nell'intervallo da 34,7 nM fino a 134,4 nM, il valore totale medio di EC₅₀ era pari a 86,6 nM. I valori della concentrazione citotossica al 50% (CC₅₀) nelle cellule HepG2 erano > 44'400 nM. In studi dell'attività antivirale su colture cellulari di tenofovir in combinazione con gli inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa emtricitabina, entecavir, lamivudina e telbivudina non è stata osservata alcuna attività antagonista.

Resistenza

In pazienti trattati con Vemlidy, un'analisi di sequenza è stata effettuata su isolati accoppiati di HBV al basale e durante il trattamento per i pazienti nei quali era stata osservata una riacutizzazione virologica (DNA dell'HBV ≥69 UI/ml in 2 visite consecutive, dopo precedenti valori < 69 UI/ml, o aumento del DNA dell'HBV di 1,0 log₁₀ o superiore rispetto al valore di nadir) o per i pazienti che presentavano un valore di DNA dell'HBV ≥69 UI/ml alla 48^a settimana o alla 96^a settimana o all'interruzione anticipata alla o dopo la 24^a settimana. In un'analisi aggregata condotta nei pazienti che, alla 48^a settimana (n=20) o alla 96^a settimana (n=72), sono stati trattati con Vemlidy nello studio 108 e nello studio 110 non sono state identificate, in tali isolati accoppiati, sostituzioni aminoacidiche associate a resistenza a Vemlidy (analisi genotipiche e fenotipiche).

Tra i pazienti in soppressione virologica trattati con Vemlidy dopo il passaggio dal trattamento con tenofovir disoproxil nello studio 4018, alla 96^a settimana del trattamento con Vemlidy un paziente nel gruppo Vemlidy‑Vemlidy ha manifestato durante il trattamento un incremento sporadico della carica virale (singola visita con DNA dell'HBV ≥69 UI/ml) e un paziente nel gruppo tenofovir disoproxil‑Vemlidy ha manifestato un «breakthrough» virologico (rialzo della carica virale in corso di trattamento). Non sono state identificate sostituzioni aminoacidiche di HBV associate a resistenza a Vemlidy o tenofovir disoproxil durante le 96 settimane di trattamento.

Resistenza crociata

L'attività antivirale di tenofovir alafenamide è stata studiata rispetto a un pannello di isolati contenenti mutazioni di inibitori nucleos(t)idici della transcrittasi inversa in cellule HepG2. Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni rtV173L, rtL180M e rtM204V/I associate a resistenza alla lamivudina sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide (variazione dell'EC₅₀ < 2 volte). Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni rtL180M, rtM204V più rtT184G, rtS202G o rtM250V associate a resistenza a entecavir sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide. Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni singole rtA181T, rtA181V o rtN236T associate a resistenza ad adefovir sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide; tuttavia, gli isolati di HBV che esprimevano rtA181V più rtN236T hanno evidenziato una suscettibilità ridotta a tenofovir alafenamide (variazione dell'EC₅₀ di 3,7 volte). La rilevanza clinica di queste sostituzioni non è nota.

Effetti sull'elettrocardiogramma

In uno studio approfondito sul QT/QTc in 48 soggetti sani, tenofovir alafenamide, sia alla dose terapeutica sia a una dose sovraterapeutica pari a 5 volte la dose terapeutica raccomandata, non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QT/QTc e non ha causato un prolungamento dell'intervallo PR.

Efficacia clinica

La dimostrazione della sicurezza e dell'efficacia di Vemlidy nei pazienti con epatite B cronica si basa sui dati a 48 e 96 settimane derivati da due studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo: lo studio 108 e lo studio 110. La dimostrazione della sicurezza di Vemlidy si basa inoltre sui dati aggregati dei pazienti degli studi 108 e 110, che hanno proseguito il trattamento in cieco dalla 96^a settimana fino alla 144^a settimana, nonché sui dati dei pazienti dalla fase in aperto degli studi 108 e 110 dalla 96^a settimana fino alla 144^a settimana (n=360 hanno continuato a ricevere Vemlidy; n=180 sono passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy alla 96^a settimana).

Nello studio 108, pazienti HBeAg negativi, naïve ai trattamenti o già trattati in precedenza, con funzionalità epatica compensata, sono stati assegnati per randomizzazione in rapporto 2:1 al trattamento una volta al giorno con Vemlidy (25 mg; n=285) o con tenofovir disoproxil (245 mg; n=140). L'età media era di 46 anni e i soggetti erano per il 61% maschi, per il 72% di origine asiatica, per il 25% bianchi e per il 2% (8 pazienti) neri. Il ventiquattro percento, rispettivamente il 38% e il 31% dei pazienti, presentavano HBV di genotipo B, C e D. Il ventuno percento era già stato trattato in precedenza (trattamento precedente con antivirali orali, inclusi entecavir [n=41], lamivudina [n=42], tenofovir disoproxil [n=21] o altri principi attivi [n=18]). Al basale, il valore medio di DNA dell'HBV nel plasma era di 5,8 log₁₀ UI/ml, il valore medio di ALT nel siero era di 94 U/l e il 9% dei pazienti aveva un'anamnesi di cirrosi.

Nello studio 110, pazienti HBeAg positivi, naïve ai trattamenti o già trattati in precedenza, con funzionalità epatica compensata, sono stati assegnati per randomizzazione in rapporto 2:1 al trattamento una volta al giorno con Vemlidy (25 mg; n=581) o con tenofovir disoproxil (245 mg; n=292). L'età media era 38 anni e i soggetti erano per il 64% maschi, per l'82% di origine asiatica, per il 17% bianchi e per < 1% (5 pazienti) neri. Il diciassette percento, rispettivamente il 52% e il 23% dei pazienti, presentavano HBV di genotipo B, C e D. Il ventisei percento era già stato trattato in precedenza (trattamento precedente con antivirali orali, inclusi adefovir [n=42], entecavir [n=117], lamivudina [n=84], telbivudina [n=25], tenofovir disoproxil [n=70] o altri principi attivi [n=17]). Al basale, il valore medio di DNA dell'HBV nel plasma era di 7,6 log₁₀ UI/ml, il valore medio di ALT nel siero era di 120 U/l e il 7% dei pazienti aveva un'anamnesi di cirrosi.

L'endpoint primario di efficacia di entrambi gli studi era la percentuale di pazienti con valori plasmatici di DNA dell'HBV inferiori a 29 UI/ml alla 48^a settimana. Vemlidy ha soddisfatto i criteri di non inferiorità rispetto a tenofovir disoproxil, raggiungendo un valore di DNA dell'HBV inferiore a 29 UI/ml.

Gli esiti del trattamento dello studio 108 e dello studio 110, dopo 48 e 96 settimane, sono riportati nella tabella 6 e nella tabella 7. Alla settimana 96, la soppressione virale e la risposta biochimica sono state mantenute nel trattamento continuato con tenofovir alafenamide.

Tabella 6: Parametri del DNA dell'HBV per l'efficacia alla 48^a e 96^a settimana

N/A = not applicable (non pertinente)

TDF = tenofovir disoproxil

^a. Mancante = failure analysis (analisi del fallimento)

^b. Adattato alle categorie di tasso plasmatico del DNA dell'HBV al basale e alla stratificazione secondo lo stato della terapia antivirale orale

^c. I pazienti naïve ai trattamenti hanno ricevuto una terapia antivirale orale di < 12 settimane con un analogo nucleosidico o nucleotidico, incluso tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.

d. Inclusi i pazienti che hanno terminato lo studio per mancanza di efficacia, a causa di un evento indesiderato (EI) o di morte, per motivi diversi da EI, morte, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. revoca del consenso, persi al follow-up (Loss to Follow‑Up), ecc., oppure dati mancanti alla 48^a settimana o alla 96^a settimana con assunzione continuata dei medicamenti in studio.

Tabella 7: Parametri aggiuntivi per l'efficacia alla 48^a e 96^a settimana

N/A = not applicable (non pertinente)

TDF = tenofovir disoproxil

^a. Mancante = failure analysis (analisi del fallimento)

^b. La popolazione considerata per l'analisi della normalizzazione dei valori di ALT includeva solo pazienti che, al basale, avevano valori di ALT oltre il limite superiore di normalità (upper limit of normal, ULN) dell'intervallo del laboratorio centrale. L'ULN del laboratorio centrale per l'ALT è: ≤43 U/l per gli uomini da 18 fino a < 69 anni e ≤35 U/l per gli uomini ≥69 anni; ≤34 U/l per le donne da 18 fino a < 69 anni e ≤32 U/l per le donne ≥69 anni.

^c. La popolazione considerata per l'analisi della normalizzazione dei valori di ALT includeva solo pazienti che, al basale, avevano valori di ALT oltre l'ULN secondo i criteri dell'American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD). L'ULN dei criteri dell'ALT secondo l'AASLD è: ≤30 U/l per gli uomini e ≤19 U/l per le donne.

^d. La popolazione considerata per l'analisi della sierologia includeva solo pazienti che, al basale, risultavano Ag (HBeAg) positivi, negativi agli anticorpi (HBeAb) o per cui non erano disponibili referti.

Pazienti adulti in soppressione virologica nello studio 4018

L'efficacia e la sicurezza di Vemlidy in adulti con epatite B cronica e soppressione virologica si basano sui dati di 48 settimane di uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, lo studio 4018 (n=243 con Vemlidy, n=245 con tenofovir disoproxil), inclusi i dati dei pazienti che hanno partecipato alla fase in aperto dello studio 4018 dalla 48^a settimana alla 96^a settimana (n=235 hanno proseguito con Vemlidy [Vemlidy‑Vemlidy]; n=237 sono passati da tenofovir disoproxil a Vemlidy alla 48^a settimana [TDF‑Vemlidy]).

Nello studio 4018 sono stati arruolati adulti con epatite B cronica e soppressione virologica (n=488) che avevano precedentemente seguito un regime di mantenimento con 245 mg di tenofovir disoproxil una volta al giorno per almeno 12 mesi, con un valore di DNA dell'HBV minore del limite inferiore di quantificazione secondo l'analisi del laboratorio locale da almeno 12 settimane prima dello screening e un valore di DNA dell'HBV < 20 UI/ml allo screening. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato HBeAg (HBeAg-positivi o HBeAg-negativi) e all'età (≥50 o < 50 anni) e randomizzati in un rapporto di 1:1 a passare a Vemlidy 25 mg (n=243) o a proseguire la terapia con 245 mg di tenofovir disoproxil una volta al giorno (n=245). L'età media era di 51 anni (il 22% aveva ≥60 anni), il 71% era di sesso maschile, l'82% asiatico, il 14% caucasico e il 68% era HBeAg-negativo. Al basale, la durata mediana del precedente trattamento con tenofovir disoproxil era di 220 e 224 settimane nel gruppo Vemlidy e nel gruppo tenofovir disoproxil, rispettivamente. Il precedente trattamento con antivirali aveva incluso anche interferone (n=63), lamivudina (n=191), adefovir dipivoxil (n=185), entecavir (n=99), telbivudina (n=48) o altro (n=23). Al basale, il valore medio dell'ALT sierica era 27 U/l, l'eGFR mediana stimata con equazione di Cockcroft-Gault era di 90,5 ml/min; il 16% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.

L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di DNA dell'HBV ≥20 UI/ml alla 48^a settimana (definiti in base all'algoritmo Snapshot modificato della FDA, l'autorità dei medicamenti statunitense). Altri endpoint di efficacia comprendevano la percentuale di pazienti con livelli di DNA dell'HBV < 20 UI/ml, livelli normali di ALT e normalizzazione dell'ALT, perdita di HBsAg e sieroconversione. Vemlidy è risultato non inferiore in termini di percentuale di soggetti con DNA dell'HBV ≥20 UI/ml alla 48^a settimana rispetto a tenofovir disoproxil, secondo la valutazione effettuata con l'algoritmo Snapshot modificato della FDA statunitense. Gli esiti del trattamento (la mancanza di valori di DNA dell'HBV < 20 UI/ml è stata valutata come fallimento) alla 48^a settimana tra i gruppi di trattamento erano simili tra i sottogruppi basati su età, sesso, razza, stato basale di HBeAg e ALT.

La tabella 8 e la tabella 9 presentano gli esiti del trattamento dello studio 4018 alla 48^a settimana e alla 96^a settimana.

Tabella 8: Parametri di efficacia relativi al DNA dell'HBV alla 48^a settimana^a,b e alla 96^a settimana^b,c

TDF = tenofovir disoproxil

^a. Finestra di osservazione della 48^a settimana tra il 295° giorno e il 378° giorno (incluso).

^b. Stabilito in base all'algoritmo Snapshot modificato della FDA statunitense.

c. Fase in aperto, finestra di osservazione della 96^a settimana tra il 589° giorno e l'840° giorno (incluso).

^d. Nessun paziente ha interrotto il trattamento per mancanza di efficacia.

^e. Aggiustato in base alle categorie basali di età (< 50, ≥50 anni) e degli strati dello stato HBeAg.

^f. Include i pazienti che hanno interrotto per motivi diversi da evento indesiderato, morte o assenza di efficacia, ad es. ritiro del consenso, perdita al follow-up, ecc.

Tabella 9: Parametri aggiuntivi di efficacia alla 48^a settimana e alla 96^a settimana^a

TDF = tenofovir disoproxil

^a. La mancanza di valori è stata valutata come fallimento.

^b. La popolazione valutata per l'analisi della normalizzazione dell'ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra del limite superiore di normalità (ULN) dell'intervallo fissato dal laboratorio centrale al basale (> 43 U/l per gli uomini di età compresa tra 18 e < 69 anni e > 35 U/l per gli uomini di età ≥69 anni; > 34 U/l per le donne di età compresa tra 18 e < 69 anni e > 32 U/l per le donne ≥69 anni).

^c. Percentuale di pazienti alla 48^a settimana: TAF, 16/32; TDF, 7/19.

^d. Percentuale di pazienti alla 96^a settimana: TAF, 18/32; TDF, 15/19

^e. La popolazione valutata per l'analisi della normalizzazione dell'ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell'ULN dei criteri del 2018 dell'American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (35 U/l uomini e 25 U/l donne) al basale.

^f. Percentuale di pazienti alla 48^a settimana: TAF, 26/52; TDF, 14/53.

^g. Percentuale di pazienti alla 96^a settimana: TAF, 29/52; TDF, 39/53.

^h. La popolazione valutata per l'analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o mancanti al basale.

Pazienti adulti con epatite B cronica e disturbi della funzionalità renale nello studio 4035

Lo studio 4035 era uno studio clinico in aperto volto a valutare l'efficacia e la sicurezza del passaggio da un altro regime antivirale a tenofovir alafenamide in pazienti in soppressione virologica con infezione da HBV cronica. La parte A dello studio ha incluso pazienti con disturbo della funzionalità renale da moderato a severo (eGFR stimata con equazione di Cockcroft‑Gault da 15 a 59 ml/min; coorte 1, n=78) o ESRD (eGFR stimata con equazione di Cockcroft-Gault < 15 ml/min) in emodialisi (coorte 2, n=15).

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con DNA dell'HBV < 20 UI/ml alla 24^a settimana. Gli endpoint di efficacia secondari alla 24^a settimana e alla 96^a settimana includevano la percentuale di pazienti con DNA dell'HBV < 20 UI/ml e target rilevato/non rilevato (ossia, < LLOD, lower limit of detection), la percentuale di pazienti con risposta biochimica (ALT normale e ALT normalizzata), la percentuale di pazienti con risposta sierologica (perdita di HBsAg e sieroconversione ad anti‑HBs e perdita di HBeAG e sieroconversione ad anti‑HBe in pazienti HBeAg‑positivi).

Al basale, il 98% (91/93) dei pazienti nella parte A aveva un DNA dell'HBV < 20 UI/ml e il 66% (61/93) un livello di DNA dell'HBV non rilevabile. L'età mediana era 65 anni, il 74% era di sesso maschile, il 77% asiatico, il 16% bianco e l'83% HBeAg‑negativo. Gli antivirali orali per l'HBV più comunemente utilizzati hanno incluso TDF (n=58), lamivudina (n=46), adefovir dipivoxil (n=46) ed entecavir (n=43). Al basale, il 97% e il 95% dei pazienti avevano rispettivamente ALT ≤ ULN in base ai criteri del laboratorio centrale e ai criteri dell'AASLD del 2018, l'eGFR mediana stimata con equazione di Cockcroft-Gault era di 43,7 ml/min (45,7 ml/min nella coorte 1 e 7,32 ml/min nella coorte 2) e il 34% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.

Gli esiti del trattamento nella parte A dello studio 4035 alla 24^a settimana e alla 96^a settimana sono presentati nella Tabella 10.

Tabella 10: Parametri di efficacia relativi al DNA dell'HBV alla 24^a settimana e alla 96^a settimana

ESRD = insufficienza renale terminale (end stage renal disease)

^a. I valori mancanti sono stati valutati come fallimento.

^b. Criteri dell'American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) del 2018.

^c. La popolazione valutata per l'analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o con dati mancanti al basale.

^d. Nessun paziente ha avuto perdita di HBsAG o sieroconversione alla 24^a settimana e alla 96^a settimana.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Vemlidy a digiuno in pazienti adulti con epatite B cronica, le concentrazioni plasmatiche massime di tenofovir alafenamide sono state misurate circa 0,48 ore dopo l'assunzione. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con epatite B cronica in uno studio di fase 3, i valori medi dell'AUC_0-24 allo stato stazionario per tenofovir alafenamide (n=698) e tenofovir (n=856) sono stati, rispettivamente, 0,22 μg•h/ml e 0,32 μg•h/ml.

Il valore della C_max allo stato stazionario per tenofovir alafenamide e tenofovir è stato, rispettivamente, di 0,18 e 0,02 μg/ml.

Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di Vemlidy con un pasto a elevato contenuto di grassi ha causato un aumento dell'esposizione a tenofovir alafenamide del 65%.

Distribuzione

Il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni raccolti nell'ambito di studi clinici è stato approssimativamente dell'80%. Il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è < 0,7% ed è indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,01 fino a 25 μg/ml.

Metabolismo

Biotrasformazione

Nell'uomo, il metabolismo è un'importante via di eliminazione per tenofovir alafenamide ed è responsabile dell'eliminazione di > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno mostrato che tenofovir alafenamide è metabolizzato in tenofovir (metabolita principale) dalla carbossilesterasi 1 negli epatociti e dalla catepsina A nelle PBMCs e nei macrofagi. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule in tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato nel metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti in pazienti con epatite B cronica, una dose orale di 25 mg di tenofovir alafenamide contenuta in Vemlidy ha determinato concentrazioni plasmatiche di tenofovir inferiori dell'89% rispetto a una dose orale di 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato.

In vitro tenofovir alafenamide non è metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamide è metabolizzato in minima parte da CYP3A4.

Eliminazione

L'escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è di poca importanza, poiché meno dell'1% della dose viene eliminato con le urine. Tenofovir alafenamide viene eliminato principalmente dopo la sua metabolizzazione in tenofovir. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un'emivita plasmatica mediana rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir viene eliminato dall'organismo per via renale, sia mediante filtrazione glomerulare sia mediante secrezione tubulare attiva.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo di dose compreso tra 8 e 125 mg, l'esposizione a tenofovir alafenamide è proporzionale alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

L'AUC e la C_max di tenofovir sono risultate più elevate, rispettivamente del 39% e del 35%, nei pazienti ≥65 anni rispetto ai pazienti < 65 anni. L'AUC e la C_max di tenofovir alafenamide sono risultate più elevate, rispettivamente del 40% e del 44%, nelle donne rispetto agli uomini. Le differenze della farmacocinetica specifiche per età o sesso sono state considerate come presumibilmente non rilevanti dal punto di vista clinico. In un modello cinetico di popolazione non sono state identificate variazioni nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o di tenofovir sulla base dell'etnia. Il confronto diretto tra volontari giapponesi e non giapponesi nel quadro di uno studio ha mostrato un'esposizione a tenofovir più elevata di circa il 30% (AUC) e il 40% (C_max) nei soggetti di origine giapponese.

Disturbi della funzionalità epatica

Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l'esposizione sistemica a tenofovir alafenamide e a tenofovir è risultata più bassa, rispettivamente del 7,5% e dell'11%, nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato, l'esposizione sistemica a tenofovir alafenamide e a tenofovir è risultata rispettivamente più elevata del 13% e più bassa del 3% rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Le differenze nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o tenofovir nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve sono state considerate come probabilmente non rilevanti dal punto di vista clinico.

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e di tenofovir sono più basse, rispettivamente del 46% e del 37%, rispetto a quelle osservate nei pazienti con funzionalità epatica normale. Dopo correzione relativa al legame alle proteine plasmatiche, le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide non legato (libero) sono simili in presenza di disturbo della funzionalità epatica severo e in presenza di funzionalità epatica normale. La rilevanza clinica delle differenze nella farmacocinetica non è attualmente nota. L'utilizzo di Vemlidy in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa è attualmente sconsigliato (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (CrCl stimata ≥90 ml/min), l'esposizione sistemica a tenofovir alafenamide e a tenofovir è aumentata, rispettivamente di 1,9 volte e di 5,7 volte, nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (CrCl stimata ≥15 e < 30 ml/min).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di tenofovir alafenamide nei bambini e negli adolescenti non è stata ancora sufficientemente studiata (cfr. «Posologia/impiego»).

Mutagenicità

Tenofovir alafenamide non è risultato genotossico in vitro in colture batteriche e di cellule di mammiferi né in vivo nel test del micronucleo nei roditori.

Tossicità generale

Gli studi preclinici condotti nei ratti e nei cani hanno mostrato che le ossa e i reni sono i principali organi bersaglio di tossicità. La tossicità ossea è stata constatata come riduzione della BMD nei ratti e nei cani; le esposizioni a tenofovir erano in questo caso almeno 4 volte superiori rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di tenofovir alafenamide. Un'infiltrazione minima di istiociti è apparsa nell'occhio dei cani a esposizioni a tenofovir alafenamide e tenofovir rispettivamente di circa 4 e 17 volte superiori rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di tenofovir alafenamide.

Cancerogenicità

Poiché i ratti e i topi, dopo la somministrazione di tenofovir alafenamide, presentano una ridotta esposizione a tenofovir rispetto a quella osservata con tenofovir disoproxil, gli studi di cancerogenicità così come lo studio peri/postnatale sui ratti si sono limitati esclusivamente a tenofovir disoproxil. I dati basati sugli studi convenzionali condotti con tenofovir disoproxil (come fumarato) per il potenziale cancerogeno e con tenofovir disoproxil (come fumarato) o tenofovir alafenamide per la tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, non evidenziano alcun rischio particolare per l'uomo. In studi a lungo termine nei ratti, tenofovir disoproxil non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine nei topi con somministrazione per via orale ha evidenziato una bassa incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlata all'elevata concentrazione locale nel tratto gastrointestinale per via dell'elevato dosaggio di 600 mg/kg al giorno. L'esposizione a tenofovir in questi studi è stata di circa 151 volte (topo) e 50 volte (ratto) l'esposizione osservata nell'uomo dopo somministrazione di Vemlidy.

Il meccanismo di formazione dei tumori nei topi e la sua potenziale rilevanza per l'essere umano non sono noti.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità per la riproduzione in ratti e conigli non hanno mostrato effetti sul comportamento di accoppiamento, sui parametri di fertilità, di gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri e postnatale a dosi materne tossiche di tenofovir disoproxil, la vitalità e il peso dei cuccioli risultavano ridotti.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Le compresse sono confezionate in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE), provvisti di una chiusura a vite in polipropilene a prova di bambino con rivestimento in foglio di alluminio attivato per induzione. Ogni flacone contiene un essiccante a base di gel di silice e materiale di riempimento in poliestere.

66190 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Febbraio 2024