BAVENCIO conc perf 200 mg/10ml

Principi attivi

Avelumabum (anticorpo monoclonale interamente umano della classe immunoglobulinica IgG1, diretto contro il ligando del recettore di morte cellulare programmata 1 (PD‑L1), prodotto in cellule CHO (Chinese Hamster Ovary) tramite la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti

Mannitolum, Acidum aceticum glaciale, Polysorbatum 20, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Un flaconcino da 10 ml contiene ca. 1,73 mg di sodio.

Ogni millilitro di concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di avelumab.

Un flaconcino da 10 ml contiene 200 mg di avelumab.

Bavencio è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule di Merkel (MCC) metastatico.

Bavencio è indicato in monoterapia per la terapia di mantenimento di prima linea in pazienti affetti da carcinoma uroteliale (UC) localmente avanzato o metastatico la cui malattia non è progredita durante una chemioterapia d'induzione di prima linea a base di platino (vedere Proprietà/effetti).

Il trattamento con Bavencio deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nel trattamento del cancro.

Bavencio viene somministrato per via endovenosa nell'arco di 60 minuti.

Bavencio non deve essere somministrato tramite infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.

Per la preparazione e la somministrazione del medicamento, vedere Indicazioni per la manipolazione.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Inizio della terapia

I pazienti devono ricevere una premedicazione con un antistaminico e paracetamolo prima delle prime 4 infusioni di Bavencio. La premedicazione per le successive somministrazioni di Bavencio va effettuata in base alla valutazione clinica, alla comparsa e al grado di severità di precedenti reazioni correlate all'infusione.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Bavencio è 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane.

Durata della terapia

La somministrazione di Bavencio deve proseguire in base allo schema raccomandato fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati / interazioni

Non si raccomandano aumenti o riduzioni della dose. In base alla sicurezza e tollerabilità individuale può essere necessario rimandare o interrompere la somministrazione (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Le linee guida dettagliate per il trattamento delle reazioni avverse immuno-mediate sono descritte nelle Avvertenze e misure precauzionali.

Tabella 1: Linee guida per la posticipazione o l'interruzione di Bavencio

* La tossicità è stata classificata in conformità ai National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI-CTCAE v4.03).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Bavencio in pazienti con disturbi della funzionalità epatica non sono state studiate. In base ai risultati della farmacocinetica di popolazioni, nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun adattamento della dose (vedere Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Bavencio in pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono state studiate. In base ai risultati della farmacocinetica di popolazioni, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario alcun adattamento della dose (vedere Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario alcun adattamento della dose (vedere Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Bavencio nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Ipersensibilità ad avelumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Reazioni avverse immuno-mediate

Se si sospetta una reazione avversa immuno-mediata, è necessaria una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, Bavencio deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi. Se si utilizzano corticosteroidi per il trattamento di una reazione avversa, devono essere somministrati dosaggi decrescenti per almeno 1 mese dopo il miglioramento.

Nei pazienti con reazioni avverse immuno-mediate non controllabili con l'uso di corticosteroidi può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.

Pazienti con malattia autoimmune preesistente

I pazienti con malattie autoimmuni sono stati esclusi dagli studi clinici con avelumab.

Limitati dati provenienti da studi osservazionali dopo l'immissione in commercio indicano che nei pazienti con malattia autoimmune (AID) preesistente il rischio di effetti collaterali immuno-mediati dopo terapia con un inibitore dei checkpoint immunitari potrebbe essere aumentato, rispetto al rischio presente nei pazienti senza AID preesistente. Inoltre, le riacutizzazioni dell'AID sottostante sono state frequenti, ma per la maggior parte sono state lievi e gestibili.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

La HLH è comparsa in pazienti in trattamento con Bavencio (vedere Effetti indesiderati). La HLH è una sindrome potenzialmente pericolosa per la vita, con attivazione patologica delle difese immunitarie. Se la HLH non viene precocemente riconosciuta e trattata, ha un decorso spesso fatale. La malattia è caratterizzata da segni e sintomi clinici di una severa infiammazione sistemica, quali febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (soprattutto anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, ferritina sierica aumentata, ipertrigliceridemia e disturbi della funzione epatica e della coagulazione. I pazienti in cui compaiono tali segni e sintomi devono essere immediatamente visitati ed esaminati, per valutare una possibile diagnosi di HLH. La somministrazione di Bavencio va sospesa, fino a quando non sia possibile stabilire un'eziologia alternativa.

Sistemi organici multipli

Gli effetti indesiderati immuno-mediati a carico di più sistemi organici possono manifestarsi contemporaneamente. La maggior parte delle reazioni avverse immuno-mediate verificatesi con Bavencio è stata reversibile e gestita con la sospensione temporanea, la somministrazione di corticosteroidi e/o un trattamento di supporto.

Polmonite immuno-mediata

In pazienti trattati con Bavencio si sono verificati casi di polmonite immuno-mediata. Un caso letale è stato segnalato in pazienti che ricevevano Bavencio (vedere Effetti indesiderati).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della polmonite e le cause diverse dalla polmonite immuno-mediata devono essere escluse. Una polmonite sospetta deve essere confermata radiologicamente.

I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide).

Bavencio deve essere sospeso in caso di polmonite immuno-mediata di grado 2 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di polmonite immuno-mediata di grado 3, 4 o recidivante di grado 2 (vedere Posologia / impiego).

Epatite immuno-mediata

In pazienti trattati con Bavencio si sono verificati casi di epatite immuno-mediata. Due casi letali sono stati segnalati in pazienti che ricevevano Bavencio (vedere Effetti indesiderati).

I pazienti devono essere monitorati per alterazioni della funzione epatica e sintomi dell'epatite immuno-mediata e le cause diverse dall'epatite immuno-mediata devono essere escluse. Devono essere somministrati corticosteroidi (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide).

Bavencio deve essere sospeso in caso di epatite immuno-mediata di grado 2 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di epatite immuno-mediata di grado 3 o 4 (vedere Posologia / impiego).

Colite immuno-mediata

In pazienti trattati con Bavencio sono stati segnalati casi di colite immuno-mediata (vedere Effetti indesiderati).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della colite e le cause diverse dalla colite immuno-mediata devono essere escluse. I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide).

Bavencio deve essere sospeso in caso di colite immuno-mediata di grado 2 o 3 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di colite immuno-mediata di grado 4 o recidivante di grado 3 (vedere Posologia / impiego).

Pancreatite immuno-mediata

In pazienti trattati con Bavencio sono stati segnalati casi di pancreatite immuno-mediata, inclusi casi con esito letale.

I pazienti devono essere monitorati per i segni e sintomi della pancreatite immuno-mediata. Nei pazienti sintomatici vanno effettuati esami gastroenterologici e di laboratorio (diagnostica per immagini inclusa) per garantire l'avvio tempestivo di misure appropriate. In caso di pancreatite immuno-mediata devono essere somministrati corticosteroidi (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide).

La terapia con Bavencio deve essere sospesa in caso di sospetta pancreatite immuno-mediata. Bavencio deve essere interrotto definitivamente in caso di pancreatite immuno-mediata confermata (vedere Posologia / impiego).

Miocardite immuno-mediata

In pazienti trattati con Bavencio sono stati segnalati casi di miocardite immuno-mediata, inclusi casi con esito letale.

I pazienti devono essere monitorati per i segni e sintomi della miocardite immuno-mediata. Nei pazienti sintomatici vanno effettuati esami cardiologici e di laboratorio per garantire l'avvio tempestivo di misure appropriate. In caso di miocardite immuno-mediata devono essere somministrati corticosteroidi (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide). Qualora non si osservi un miglioramento dopo 24 ore di terapia con corticosteroidi, deve essere presa in considerazione la somministrazione di ulteriori immunosoppressori (ad es. micofenolato, infliximab, globulina anti-timociti).

La terapia con Bavencio deve essere sospesa in caso di sospetta miocardite immuno-mediata. Bavencio deve essere interrotto definitivamente in caso di miocardite immuno-mediata confermata (vedere Posologia / impiego).

Endocrinopatie immuno-mediate

In pazienti trattati con Bavencio sono stati segnalati disturbi immuno-mediati della tiroide, insufficienza surrenalica immuno-mediata e diabete mellito di tipo 1 (vedere Effetti indesiderati). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie. Bavencio deve essere sospeso in caso di endocrinopatie di grado 3 o 4 fino alla loro risoluzione (vedere Posologia / impiego).

Disturbi della tiroide (ipotiroidismo/ipertiroidismo)

In qualsiasi momento nel corso del trattamento possono manifestarsi disturbi della tiroide (vedere Effetti indesiderati).

I pazienti devono essere monitorati per alterazioni della funzione tiroidea (all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento, come indicato in base alla valutazione clinica) e segni e sintomi clinici di disturbi della tiroide. L'ipotiroidismo deve essere trattato con una terapia sostitutiva e l'ipertiroidismo con medicamenti antitiroidei, secondo necessità.

Bavencio deve essere sospeso in caso di disturbi della tiroide di grado 3 o 4 (vedere Posologia / impiego).

Insufficienza surrenalica

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica durante e dopo il trattamento. In caso di insufficienza surrenalica di grado ≥3 vanno somministrati corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone e.v. o equivalente orale), seguiti da un dosaggio decrescente fino a quando non si raggiungano dosi non superiori a 10 mg/die.

Bavencio deve essere sospeso in caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 3 o 4 (vedere Posologia / impiego).

Diabete mellito di tipo 1

Bavencio può indurre diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica.

I pazienti devono essere monitorati per iperglicemia e altri segni e sintomi di diabete. Per il diabete mellito di tipo 1 deve essere iniziato un trattamento con insulina. Bavencio deve essere sospeso e nei pazienti con iperglicemia di grado ≥3 devono essere somministrati antiiperglicemici. Il trattamento con Bavencio può essere ripreso quando è stato ottenuto il controllo metabolico con la terapia sostitutiva a base di insulina.

Nefrite immuno-mediata e disturbi della funzionalità renale

Bavencio può indurre una nefrite immuno-mediata.

I pazienti devono essere monitorati per i livelli sierici elevati di creatinina prima del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di nefrite di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide). Bavencio deve essere sospeso in caso di nefrite di grado 2 o 3 fino alla risoluzione a un grado ≤1 e interrotto definitivamente in presenza di nefrite di grado 4.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

Altre reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative sono state segnalate negli studi clinici o durante l'uso post-marketing di avelumab: miosite, ipopituitarismo, uveite, miastenia gravis/sindrome miastenica, sarcoidosi, sindrome di Guillain-Barré, colangite sclerosante, artrite, polimialgia reumatica, sindrome di Sjögren, neutropenia e gastrite (vedere Effetti indesiderati).

Durante il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari, si sono osservati casi di mielite trasversa, anemia emolitica e anemia aplastica. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi che indichino queste reazioni avverse immuno-mediate.

Sono stati segnalati casi di insufficienza pancreatica esocrina e malattia celiaca durante il trattamento con altri inibitori dei checkpoint immunitari, che possono comparire anche durante il trattamento con avelumab.

Se si sospetta una reazione avversa immuno-mediata è necessaria una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, Bavencio deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi. Bavencio va ripreso quando la reazione avversa immuno-mediata regredisce al grado 1 o inferiore dopo la somministrazione di un dosaggio decrescente di corticosteroide. Bavencio deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa correlata al trattamento recidivante di grado 3 e per le reazioni avverse correlate al trattamento di grado 4 (escluse le endocrinopatie controllabili con la terapia sostitutiva ormonale) (vedere Posologia / impiego).

Epatotossicità (nella terapia di associazione)

In pazienti trattati con Bavencio in terapia di associazione (non omologata) si è verificata epatotossicità con aumenti di ALT e AST di grado 3 e 4 con una frequenza maggiore del previsto rispetto alla monoterapia con Bavencio (vedere Effetti indesiderati).

La terapia con Bavencio deve essere sospesa fino alla risoluzione in caso di epatotossicità di grado 2 e interrotta definitivamente in caso di epatotossicità di grado 3 o 4. Per eventi di grado ≥2 deve essere preso in considerazione l'uso di corticosteroidi.

Reazioni correlate all'infusione

Nei pazienti in terapia con Bavencio sono state segnalate reazioni correlate all'infusione, anche con decorso grave (vedere Effetti indesiderati).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi delle reazioni correlate all'infusione, comprendenti piressia, brividi, vampate, ipotensione, dispnea, respiro sibilante, dorsalgia, dolore addominale e orticaria.

In caso di reazioni correlate all'infusione di grado 3 o 4, l'infusione deve essere arrestata e la terapia con Bavencio interrotta definitivamente (vedere Posologia / impiego).

In presenza di reazioni correlate all'infusione di grado 1, la velocità dell'infusione in corso va ridotta del 50 %. Nei pazienti con reazioni correlate all'infusione di grado 2, l'infusione va temporaneamente sospesa fino alla regressione al grado 1 o alla risoluzione della reazione. Successivamente, l'infusione può essere ripresa con una velocità ridotta del 50 % (vedere Posologia / impiego).

In caso di recidiva di una reazione correlata all'infusione lieve o moderata, il paziente può continuare a ricevere Bavencio sotto attento monitoraggio; prendere in considerazione una premedicazione con paracetamolo e un antistaminico.

Effetti indesiderati nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Il rigetto del trapianto di un organo solido è stato segnalato post-marketing in pazienti trattati con inibitori PD‑1/PD‑L1. Il trattamento con Bavencio può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di un organo solido. In questi pazienti, il beneficio del trattamento con Bavencio va valutato in rapporto al rischio potenziale di rigetto del trapianto.

Tossicità embriofetale

La somministrazione di Bavencio durante la gravidanza può arrecare danni al feto a causa del meccanismo d'azione. Studi sugli animali hanno mostrato che l'inibizione della trasmissione dei segnali tramite PD‑1/PD‑L1 può aumentare il rischio di rigetto immuno-mediato, e quindi di morte, del feto in via di sviluppo. Se il medicamento viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente entra in gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Bavencio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di Bavencio.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi d'interazione con avelumab.

Avelumab è metabolizzato prevalentemente attraverso vie cataboliche, pertanto, non ci si attendono interazioni con altri medicamenti.

Gravidanza

A causa del suo meccanismo d'azione, la somministrazione di avelumab durante la gravidanza può arrecare danni al feto, compreso un aumento della percentuale di aborti e nati morti.

Finora non esistono esperienze in merito all'uso di avelumab in donne in gravidanza.

Con avelumab non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione sugli animali. Tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato evidenziato che il blocco della trasmissione dei segnali tramite PD‑L1 compromette la tolleranza al feto e determina un aumento delle perdite fetali (vedere Dati preclinici).

È noto che le immunoglobuline IgG1 umane attraversano la barriera placentare. Pertanto, avelumab può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.

Avelumab non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se il medicamento viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente entra in gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza durante la somministrazione di avelumab e di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con avelumab e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di avelumab.

Allattamento

Non è noto se avelumab sia escreto nel latte materno. Poiché gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Le donne che allattano devono essere avvisate di non allattare durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose, a causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi nei bambini allattati con latte materno.

Avelumab ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo la somministrazione di avelumab sono stati segnalati casi di affaticamento (vedere Effetti indesiderati).

Sintesi del profilo di sicurezza

Bavencio è associato a reazioni avverse immuno-mediate (vedere Descrizione di alcuni effetti collaterali in basso).

La sicurezza di Bavencio in monoterapia è stata valutata in 2082 pazienti con tumori solidi, tra cui il MCC metastatico o l'UC localmente avanzato o metastatico, trattati negli studi clinici con 10 mg/kg di Bavencio ogni 2 settimane.

In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più comuni con Bavencio in monoterapia sono state affaticamento (30,0 %), nausea (23,6 %), diarrea (18,5 %), stipsi (18,1 %), riduzione dell'appetito (17,6 %), reazioni correlate all'infusione (15,9 %), vomito (15,6 %) e riduzione del peso (14,5 %).

Le reazioni avverse più comuni di grado ≥3 sono state anemia (5,6 %), ipertensione (3,9 %), iponatriemia (3,6 %), dispnea (3,5 %) e dolore addominale (2,6 %). Le reazioni avverse gravi più comuni sono state reazioni avverse immuno-mediate e reazioni correlate all'infusione.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate con Bavencio (10 mg/kg ogni 2 settimane) in pazienti con tumori solidi, comprendenti MCC metastatico o UC localmente avanzato o metastatico, e nei pazienti da altri studi o nella fase post-marketing, sono riportate nella Tabella 2.

Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥10 %; comune ≥1 %, < 10 %; non comune ≥0,1 %, < 1 %; raro ≥0,01 %, < 0,1 %; molto raro < 0,01 %; non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con Bavencio

* Reazione avversa immuno-mediata in base a un'analisi dei casi medici

⁺ Identificato come reazione avversa negli studi con avelumab per indicazioni non approvate.

^# dalla sorveglianza post-marketing

^‡ Inclusa la sindrome da rilascio di citochine (frequenza: non comune)^#

Descrizione di alcuni effetti collaterali

I dati delle seguenti reazioni avverse immuno-mediate si basano su 2571 pazienti, tra cui 1650 pazienti dello studio 001, 88 pazienti dello studio 003, 344 pazienti dello studio B9991001 e 489 pazienti da altri studi trattati con Bavencio (vedere Sintesi del profilo di sicurezza).

Nello studio B9991001, i seguenti effetti indesiderati immuno-mediati si sono verificati con frequenza maggiore rispetto al pool complessivo di sicurezza: malattie della tiroide immuno-mediate (12,2 %), eruzione cutanea immuno-mediata (10,2 %), nefrite immuno-mediata e disfunzione renale (1,7 %).

Le linee guida per il trattamento di queste reazioni avverse sono descritte nelle Avvertenze e misure precauzionali.

Polmonite immuno-mediata

Complessivamente, l'1,2 % dei pazienti (31/2571) ha manifestato una polmonite immuno-mediata. Tra questi, 1 paziente (meno dello 0,1 %) ha avuto un esito letale. 1 paziente (meno dello 0,1 %) ha presentato una polmonite immuno-mediata di grado 4 e 6 pazienti (0,2 %) una polmonite immuno-mediata di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio della polmonite immuno-mediata è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 3 giorni a 13,8 mesi). La durata mediana è stata di 8,1 settimane (intervallo: da 4 giorni a 7,9 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0,4 % dei pazienti (9/2571) a causa di una polmonite immuno-mediata. I 31 pazienti con polmonite immuno-mediata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 24 (77,4 %) dei 31 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 12 giorni (intervallo: da 1 giorno a 22,3 mesi). La polmonite immuno-mediata si era risolta in 20 (64,5 %) dei 31 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Epatite immuno-mediata

Complessivamente, il 2,0 % dei pazienti (52/2571) ha manifestato un'epatite immuno-mediata. Tra questi, 2 pazienti (0,1 %) hanno avuto un esito letale. 34 pazienti (1,3 %) hanno presentato un'epatite immuno-mediata di grado 3 e 3 pazienti (0,1 %) un'epatite immuno-mediata di grado 4.

Il tempo mediano all'esordio dell'epatite immuno-mediata è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 9 giorni a 14,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,1 mesi (intervallo: da 1 giorno a 8,9 mesi).

Bavencio è stato interrotto nell'1,4 % dei pazienti (36/2571) a causa di un'epatite immuno-mediata. 51 (98,1 %) pazienti con epatite immuno-mediata sono stati trattati con corticosteroidi e 48 (92,3 %) dei 51 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 17 giorni (intervallo: da 1 giorno a 10,2 mesi). L'epatite immuno-mediata si era risolta in 39 (75,0 %) dei 52 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Colite immuno-mediata

Complessivamente, l'1,7 % dei pazienti (44/2571) ha manifestato una colite immuno-mediata. Tra questi, 19 pazienti (0,7 %) hanno presentato una colite immuno-mediata di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio della colite immuno-mediata è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 2 giorni a 14,0 mesi). La durata mediana è stata di 3,9 settimane (intervallo: da 1 giorno a oltre 14 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0,5 % dei pazienti (13/2571) a causa di una colite immuno-mediata. I 44 pazienti con colite immuno-mediata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 31 (70,5 %) dei 44 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 17 giorni (intervallo: da 1 giorno a 4,6 mesi). La colite immuno-mediata si era risolta in 32 (72,7 %) dei 44 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Pancreatite immuno-mediata

Complessivamente, lo 0,2 % dei pazienti (4/2571) ha manifestato una pancreatite immuno-mediata, tra cui 1 caso (meno dello 0,1 %) con esito letale.

1 paziente (< 0,1 %) ha presentato una pancreatite immuno-mediata di grado 3 e un paziente una pancreatite immuno-mediata di grado 4. Il tempo mediano all'esordio della pancreatite immuno-mediata è stato di 2,1 mesi (intervallo: da 42 giorni a 3,9 mesi). La durata mediana è stata di 2,1 mesi (intervallo: da 7 giorni a 2,6 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0,2 % dei pazienti (4/2571) a causa di una pancreatite immuno-mediata. I 4 pazienti con pancreatite immuno-mediata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 3 (75,0 %) dei 4 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 9 giorni (intervallo: da 2 giorni a 2,1 mesi). La pancreatite immuno-mediata si era risolta in 2 (50,0 %) dei 4 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Miocardite immuno-mediata

Complessivamente, lo 0,1 % dei pazienti (3/2571) ha manifestato una miocardite immuno-mediata, tra cui 2 casi (0,1 %) con esito letale.

1 paziente (< 0,1 %) ha presentato una miocardite immuno-mediata di grado 3. Il tempo mediano all'esordio della miocardite immuno-mediata è stato di 29 giorni (intervallo: da 27 giorni a 29 giorni). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 1 giorno a 5,6 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0,1 % dei pazienti (3/2571) a causa di una miocardite immuno-mediata. 2 (66,7 %) pazienti con miocardite immuno-mediata sono stati trattati con corticosteroidi (entrambi a dosi elevate) per un tempo mediano di 9,8 mesi (intervallo: da 13 giorni a 19,2 mesi). La miocardite immuno-mediata non si era risolta in nessuno dei 3 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Endocrinopatie immuno-mediate

Disturbi della tiroide

Complessivamente, il 10,2 % dei pazienti (261/2571) ha manifestato disturbi della tiroide immuno-mediati, di cui 238 pazienti (9,3 %) presentavano ipotiroidismo, 40 (1,6 %) presentavano ipertiroidismo e 14 (0,5 %) presentavano una tiroidite. Tra questi, 6 pazienti (0,2 %) hanno presentato disturbi della tiroide immuno-mediati di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio dei disturbi della tiroide è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 2 settimane a 19,4 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 3 giorni a oltre 27,6 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0,2 % dei pazienti (5/2571) a causa di disturbi della tiroide immuno-mediati. I disturbi della tiroide si erano risolti in 29 (11,1 %) dei 261 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Insufficienza surrenalica

Complessivamente, lo 0,8 % dei pazienti (20/2571) ha manifestato un'insufficienza surrenalica immuno-mediata. Tra questi, 3 pazienti (0,1 %) hanno presentato una malattia di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio dell'insufficienza surrenalica immuno-mediata è stato di 3,6 mesi (intervallo: da 1 giorno a 8,7 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 2 giorni a oltre 15,5 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0,1 % dei pazienti (2/2571) a causa di un'insufficienza surrenalica immuno-mediata. 19 (95,0 %) pazienti con insufficienza surrenalica immuno-mediata sono stati trattati con corticosteroidi e 7 (35,0 %) dei 19 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi sistemici a dosi elevate (≥40 mg di prednisone o equivalente) per un tempo mediano di 5 giorni (intervallo: da 1 giorno a 24 giorni). L'insufficienza surrenalica si era risolta in 7 pazienti (35,0 %) con il trattamento con corticosteroidi al momento del cut-off dei dati.

Diabete mellito di tipo 1

Diabete mellito di tipo 1 senza eziologia alternativa si è manifestato nello 0,4 % dei pazienti (10/2571). 6 pazienti (0,2 %) presentavano un diabete mellito di tipo 1 di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio del diabete mellito di tipo 1 è stato di 2,6 mesi (intervallo: da 1 giorno a 18,7 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 14 giorni a oltre 14,0 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0,1 % (3/2571) dei pazienti a causa di un diabete mellito di tipo 1. Il diabete mellito di tipo 1 si era risolto in 2 (20 %) pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nefrite immuno-mediata e disturbi della funzionalità renale

Una nefrite immuno-mediata si è manifestata nello 0,4 % dei pazienti (9/2571). In 3 pazienti (0,1 %), la nefrite immuno-mediata era di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio della nefrite immuno-mediata è stato di 1,9 mesi (intervallo: da 2,9 settimane a 21,9 mesi). La durata mediana è stata di 6,1 mesi (intervallo: da 4 giorni a 6,1 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0,2 % (4/2571) dei pazienti a causa di una nefrite immuno-mediata. I 9 pazienti con nefrite immuno-mediata sono tutti stati trattati con corticosteroidi. 8 (88,9 %) di questi 9 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 2,1 settimane (intervallo: da 3 giorni a 2,8 mesi). La nefrite immuno-mediata si era risolta in 5 (55,6 %) dei pazienti al momento del cut-off dei dati.

Immunogenicità

Come tutte le proteine terapeutiche, anche avelumab può indurre una risposta immunitaria.

Nella popolazione MCC dello studio EMR107000-003, dei 204 pazienti (88 della parte A e 116 della parte B) con almeno un risultato valido per gli anticorpi antifarmaco (ADA) in un qualsiasi momento del trattamento, che avevano ricevuto avelumab a dosi di 10 mg/kg ogni 2 settimane come infusione endovenosa, 189 (79 della parte A e 110 della parte B) sono stati valutabili per gli ADA emergenti dal trattamento e 16 (8,5 %) (7 della parte A e 9 della parte B) sono risultati positivi. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti emergenti dal trattamento (nAb) è stata pari a 5 su 81 pazienti valutabili (6,2 %) nella parte A dello studio EMR100070-003 e 8 su 111 pazienti valutabili (7,2 %) nella parte B. Il rischio di reazioni correlate all'infusione è stato del 43 % e 20 % circa, rispettivamente, nei pazienti ADA-positivi e ADA-negativi per il MCC nella parte A e del 34 % e 29 % circa, rispettivamente, per il MCC nella parte B. A causa del numero limitato di pazienti nel gruppo ADA-positivo e nel gruppo positivo per gli nAb emergenti dal trattamento, non si possono trarre conclusioni sugli effetti dell'immunogenicità sulla farmacocinetica, la sicurezza o l'efficacia.

Nello studio B9991001 nella popolazione UC, dei 344 pazienti che avevano ricevuto una volta ogni 2 settimane 10 mg/kg di avelumab come infusione endovenosa + migliore terapia di supporto (Best Supportive Care, BSC) e che avevano presentato almeno un risultato valido per gli anticorpi anti-avelumab in un qualsiasi momento del trattamento, 66 (19,2 %) pazienti sono risultati positivi per gli ADA, con 4 pazienti che erano positivi già al basale. Dei 326 pazienti con almeno un risultato valido per gli ADA dopo il basale, che non erano positivi per gli ADA al basale, 62 (19,0 %) presentavano ADA indotti dal trattamento. Di questi 62 pazienti positivi per gli ADA emergenti dal trattamento, 60 avevano nAb indotti dal trattamento. Dalla comparsa di ADA anti-avelumab emergenti dal trattamento, non sono emersi segni di variazioni rilevanti del profilo farmacocinetico, di un aumento dell'incidenza di reazioni correlate all'infusione né di effetti sulla sicurezza e l'efficacia (cfr. «Farmacocinetica»). La rilevanza degli anticorpi neutralizzanti (nAb) non è nota.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Per il sovradosaggio di Bavencio esistono solo esperienze limitate derivate dagli studi clinici.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di reazioni avverse. Il trattamento è di tipo sintomatico.

Codice ATC

L01FF04

Meccanismo d'azione

PD‑L1 può essere espresso sulle cellule tumorali e/o sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore e contribuire all'inibizione della risposta immunitaria contro il tumore nel microambiente tumorale. Il legame di PD‑L1 ai recettori PD‑1 e B7.1 espressi sulle cellule T e sulle cellule presentanti l'antigene inibisce l'attività delle cellule T citotossiche, la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine.

Avelumab è un anticorpo monoclonale umano del tipo immunoglobulina G1 (IgG1) diretto contro il ligando del recettore di morte cellulare programmata 1 (PD‑L1). Avelumab si lega a PD‑L1 e ne impedisce l'interazione con i recettori PD‑1 (morte cellulare programmata 1) e B7.1. In tal modo avelumab impedisce l'effetto soppressivo di PD‑L1 sulle cellule T CD8⁺ citotossiche e ripristina la risposta antitumorale delle cellule T. In modelli murini con topi singenici, l'inibizione dell'attività di PD‑L1 ha rallentato la crescita tumorale.

Inoltre, avelumab induce in vitro la lisi diretta delle cellule tumorali mediata dalle cellule natural killer (NK) attraverso la citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Carcinoma a cellule di Merkel (studio 003)

L'efficacia e la sicurezza di Bavencio sono state analizzate nello studio 003 multicentrico, a braccio singolo, suddiviso in due parti. La parte A è stata condotta in 88 pazienti con MCC metastatico confermato all'esame istologico, con progressione della malattia durante o dopo una chemioterapia effettuata per metastasi distanti, con aspettativa di vita superiore a 3 mesi. La parte B comprendeva pazienti con MCC metastatico confermato all'esame istologico, naive al trattamento con una terapia sistemica in presenza di metastasi. Per la parte B è previsto l'arruolamento di 112 pazienti.

I pazienti hanno ricevuto avelumab a dosi di 10 mg/kg ogni due settimane fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. I pazienti con progressione confirmata radiologicamente non associata a un peggioramento clinico significativo potevano proseguire il trattamento.

La valutazione della risposta tumorale è stata effettuata ogni 6 settimane da parte di un comitato indipendente di revisione degli esiti (Independent Endpoint Review Committee, IERC) in base ai criteri per la valutazione della risposta al trattamento nei tumori solidi RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1).

Per la parte A, l'esito principale di efficacia è stata la migliore risposta complessiva (best overall response, BOR) confermata. Gli esiti secondari di efficacia comprendevano la durata della risposta (duration of response, DOR), la sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS); tutti i valori sono stati determinati con il metodo di Kaplan-Meier.

Per la parte A, un'analisi di efficacia aggiornata è stata condotta in tutti gli 88 pazienti dopo un follow-up minimo di 24 mesi e un follow-up mediano di 29,2 mesi. I pazienti hanno ricevuto un numero mediano di 7 dosi di avelumab (intervallo: da 1 dose a 72 dosi) e la durata mediana del trattamento è stata di 17 settimane (intervallo: da 2 settimane a 158 settimane).

Degli 88 pazienti, 65 (74 %) erano di sesso maschile, l'età mediana era di 73 anni (intervallo: da 33 anni a 88 anni), 81 pazienti (92 %) erano caucasici e 49 pazienti (56 %) e 39 pazienti (44 %) avevano, rispettivamente, un performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 e 1.

Nella parte A, la percentuale di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) è stata del 33,0 % (intervallo di confidenza [IC] al 95 %: 23,3; 43,8). Questa comprendeva 10 pazienti trattati con Bavencio con remissione completa e 19 pazienti trattati con Bavencio con remissione parziale. Il tempo mediano alla risposta è stato di 6 settimane (intervallo: da 6 settimane a 36 settimane) dopo la prima dose di avelumab. Ventidue pazienti su 29 (76 %) con remissione hanno risposto entro 7 settimane dopo la prima dose di avelumab.

Nei 29 pazienti con risposta obiettiva, la durata della risposta è stata compresa tra 2,8 e oltre 31,8 mesi. Nove pazienti presentavano ancora una risposta il giorno del cut-off dei dati del follow-up di almeno 24 mesi.

La percentuale di pazienti che presentavano una risposta con DOR ≥6 mesi è stata del 93 % (IC 95 %: 75; 98), con DOR ≥12 mesi 71 % (IC 95 %: 51; 85) e con DOR ≥24 mesi 67 % (IC 95 %: 46; 81).

Negli 88 pazienti trattati, la PFS dopo 6 mesi è stata del 40 % (IC 95 %: 29; 50) e dopo 12, 18 e 24 mesi, rispettivamente, 29 % (IC 95 %: 19; 39), 29 % (IC 95 %: 19; 39) e 26 % (IC 95 %: 16; 36). La OS dopo 12, 18 e 24 mesi è stata, rispettivamente, del 50 % (IC 95 %: 39; 60), 39 % (IC 95 %: 29; 49) e 36 % (IC 95 %: 26; 46). La risposta dei pazienti è stata indipendente dall'espressione di PD‑L1 e/o dallo stato del poliomavirus delle cellule di Merkel.

Per la parte B, l'esito principale di efficacia è stata la risposta duratura, definita come risposta obiettiva (remissione completa [CR] o remissione parziale [PR]) con durata di almeno 6 mesi; gli esiti secondari comprendevano migliore risposta complessiva, durata della risposta, sopravvivenza senza progressione e sopravvivenza globale.

L'analisi preliminare prespecificata per la parte B ha incluso 39 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di avelumab e 29 pazienti con un minimo di 13 settimane di follow-up al momento del cut-off dei dati (data del cut-off: 24 marzo 2017). Una successiva analisi preliminare esplorativa per la parte B è stata condotta con 74 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di avelumab e 39 pazienti con un minimo di 6 mesi di follow-up al momento del cut-off dei dati (data del cut-off: 26 settembre 2017).

Dei 74 pazienti, 51 (69 %) erano di sesso maschile, l'età mediana era di 74 anni (intervallo: da 47 a 89 anni), 49 pazienti (66 %) erano caucasici e 51 (69 %) e 23 pazienti (31 %) avevano, rispettivamente, un performance status ECOG di 0 e 1.

L'analisi preliminare prespecificata per gli esiti di efficacia era basata su 29 pazienti con 13 settimane di follow-up. La percentuale di risposta obiettiva (ORR) è stata del 62,1 % (IC 95 %: 42,3; 79,3); per 4 pazienti (14 %) è stata segnalata una remissione completa e per 14 pazienti (48 %) una remissione parziale. La durata mediana della risposta non è stata stimabile (IC 95 %: 4 mesi; non stimabile), con una durata minima di 1,2 mesi e una durata massima di 8,3 mesi.

L'analisi della sopravvivenza senza progressione (PFS) era basata su 39 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di avelumab, con una PFS mediana di 9,1 mesi (IC 95 %: 1,9; non stimabile) e una percentuale di PFS a 3 mesi stimata secondo Kaplan-Meier del 67 % (IC 95 %: 48; 80).

La successiva analisi preliminare degli esiti di efficacia era basata su 39 pazienti con un minimo di 6 mesi di follow-up. Di questi 39 pazienti, 12 hanno presentato una risposta duratura di almeno 6 mesi. Sette pazienti (18 %) trattati con Bavencio hanno presentato una remissione completa e 13 (33 %) una remissione parziale. Per i 74 pazienti, la PFS stimata a 3 mesi è stata del 61 % (IC 95 %: 48; 73) e la percentuale stimata di pazienti in vita dopo 3 mesi è stata dell'89 % (IC 95 %: 77; 94). Tuttavia, i dati relativi alle percentuali descritte di risposta duratura di almeno 6 mesi, sopravvivenza senza progressione e sopravvivenza globale non sono ancora definitivi.

Carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (studio B9991001)

L'efficacia e la sicurezza di avelumab sono state dimostrate nello studio B9991001, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, condotto su 700 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non resecabile, la cui malattia non era progredita con 4‑6 cicli di una chemioterapia di induzione di prima linea a base di platino con cisplatino o carboplatino più gemcitabina. I pazienti con malattia autoimmune o altra patologia che richiedeva immunosoppressione sono stati esclusi dallo studio.

La randomizzazione è stata stratificata in base alla migliore risposta alla chemioterapia (CR/PR vs malattia stabile [SD, stable disease]) e alla sede delle metastasi (viscerale vs non viscerale) al momento dell'inizio della chemioterapia di induzione di prima linea. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere una volta ogni 2 settimane avelumab 10 mg/kg in infusione endovenosa più migliore terapia di supporto (Best Supportive Care, BSC) o solo BSC. Il trattamento con avelumab è stato iniziato non prima di 4 settimane e non oltre 10 settimane dopo l'ultima dose di chemioterapia di induzione di prima linea a base di platino.

Il trattamento con avelumab è proseguito fino alla progressione della malattia, definita in base ai criteri per la valutazione della risposta al trattamento nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) e stabilita mediante revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR), o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. La somministrazione di avelumab è stata autorizzata anche dopo la progressione della malattia definita in base ai criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e traeva un beneficio clinico dal trattamento a giudizio dello sperimentatore. La valutazione dello status tumorale è stata eseguita nella situazione iniziale (basale), 8 settimane dopo la randomizzazione, quindi ogni 8 settimane fino al mese 12 compreso dopo la randomizzazione e in seguito ogni 12 settimane fino a progressione della malattia confermata e documentata in base alla valutazione BICR secondo RECIST v1.1.

Le caratteristiche al basale erano: età mediana 69 anni (intervallo: da 32 a 90), 66 % dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, 77 % di sesso maschile, 67 % caucasici, ECOG PS 0 (61 %) o 1 (39 %) in entrambi i bracci.

Per la chemioterapia di induzione di prima linea, il 56 % dei pazienti ha ricevuto cisplatino più gemcitabina, il 38 % carboplatino più gemcitabina e il 6 % cisplatino più gemcitabina e carboplatino più gemcitabina (questi pazienti hanno quindi ricevuto uno o più cicli di ciascuna associazione). La migliore risposta alla chemioterapia di induzione di prima linea è stata CR o PR (72 %) o SD (28 %). Le sedi delle metastasi prima della chemioterapia erano viscerali (55 %) o non viscerali (45 %). Il 51 % dei pazienti aveva tumori PD‑L1 positivi. Il 6 % dei pazienti nel braccio avelumab più BSC e il 44 % dei pazienti nel braccio con sola BSC hanno ricevuto un ulteriore inibitore del checkpoint PD‑1/PD‑L1 dopo l'interruzione del trattamento.

L'endpoint di efficacia primario per la valutazione dell'efficacia è stata la sopravvivenza globale (OS) in tutti i pazienti randomizzati e nei pazienti con tumori PD‑L1 positivi. La sopravvivenza senza progressione (PFS) basata sulla valutazione BICR secondo RECIST v1.1 è stata un ulteriore endpoint di efficacia. Gli endpoint di efficacia sono stati misurati dal momento della randomizzazione dopo 4‑6 cicli di chemioterapia di induzione a base di platino.

Lo status PD‑L1 del tumore è stato determinato con il test Ventana PD‑L1 (SP263). La positività a PD‑L1 è stata definita come colorazione PD‑L1 in ≥25 % delle cellule tumorali o colorazione PD‑L1 in ≥25 % delle cellule immunitarie se > 1 % dell'area tumorale conteneva cellule immunitarie, oppure come colorazione PD‑L1 nel 100 % delle cellule immunitarie se = 1 % dell'area tumorale conteneva cellule immunitarie.

All'analisi intermedia pre-pianificata, lo studio B9991001 ha raggiunto in entrambe le popolazioni co-primarie l'endpoint primario di OS in tutti i pazienti randomizzati (N = 700): con una OS mediana di 21,4 mesi (IC 95 %: 18,9; 26,1) nel gruppo avelumab più BSC (N = 350) e con una OS mediana di 14,3 mesi (IC 95 %: 12,9; 17,9) nel gruppo con sola BSC (N = 350). Il rapporto di rischio (HR) è stato di 0,69 (IC 95 %: 0,556; 0,863; valore p bilaterale 0,0010).

Nei pazienti con tumori PD‑L1 positivi, la OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo avelumab più BSC (IC 95 %: 20,3; non raggiunta); nel gruppo con sola BSC, la OS mediana è stata di 17,1 mesi (IC 95 %: 13,5; 23,7). L'HR è stato di 0,56 (IC 95 %: 0,404; 0,787).

L'analisi della sopravvivenza senza progressione (PFS) è stata effettuata sui dati di 700 pazienti e ha evidenziato una PFS mediana di 3,7 mesi (IC 95 %: 3,5; 5,5) per il gruppo avelumab più BSC (N = 350) e una PFS mediana di 2,0 mesi (IC 95 %: 1,9; 2,7) per il gruppo con sola BSC (N = 350). L'HR è stato di 0,62 (IC 95 %: 0,519; 0,751).

Nei pazienti con tumori PD‑L1 positivi, la PFS mediana è stata di 5,7 mesi (IC 95 %: 3,7; 7,4) nel gruppo avelumab più BSC e di 2,1 mesi (IC 95 %: 1,9; 3,5) nel gruppo con sola BSC. L'HR è stato di 0,56 (IC 95 %: 0,431; 0,728).

Un'analisi esplorativa della OS mediana in pazienti con tumori PD‑L1 negativi ha rilevato 18,8 mesi (IC 95 %: 13,3; 22,5) per il braccio avelumab più BSC (N = 139) e 13,7 mesi (IC 95 %: 10,8; 17,8) per la sola BSC (N = 131). L'HR è stato di 0,85 (IC 95 %: 0,61; 1,18).

Assorbimento

Avelumab viene somministrato per via endovenosa ed è quindi immediatamente e interamente biodisponibile.

Distribuzione

Si ritiene che avelumab si distribuisca nella circolazione sistemica e in misura minore nello spazio extracellulare. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 4,72 l.

In linea con una distribuzione extravascolare limitata, il volume di distribuzione di avelumab allo stato stazionario è basso. Come previsto per un anticorpo, avelumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Avelumab è soggetto a catabolismo proteolitico. CYP450 non partecipa al suo metabolismo.

Eliminazione

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 1629 pazienti, il valore della clearance sistemica totale (CL) è di 0,59 l/die.

Le concentrazioni di avelumab allo stato stazionario sono state raggiunte dopo circa 4‑6 settimane (da 2 a 3 cicli) di somministrazioni ripetute di 10 mg/kg ogni 2 settimane e l'accumulo sistemico è stato di circa 1,25 volte.

L'emivita di eliminazione terminale (t_1/2) alla dose raccomandata è di 6,1 giorni in base all'analisi farmacocinetica di popolazione.

Linearità / non linearità

L'esposizione ad avelumab aumentava in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dose compreso tra 10 mg/kg e 20 mg/kg ogni 2 settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze nella clearance sistemica totale di avelumab in base all'età, al sesso, alla razza, allo stato di PD‑L1, alla carica tumorale, all'insufficienza renale e all'insufficienza epatica lieve o moderata. Nei pazienti con UC che erano positivi agli ADA emergenti dal trattamento, la clearance di Bavencio era aumentata del 15 % circa rispetto ai pazienti negativi agli ADA emergenti dal trattamento.

La clearance sistemica totale aumenta con il peso corporeo.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella clearance di avelumab tra pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina ≤ LSN e AST > LSN o bilirubina compresa tra 1 e 1,5 volte il LSN, n = 217), insufficienza epatica moderata (bilirubina compresa tra 1,5 e 3 volte il LSN, n = 4) e funzione epatica normale (bilirubina e AST ≤ LSN, n = 1388) in un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Avelumab non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa (bilirubina > 3 volte il LSN).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella clearance di avelumab tra pazienti con insufficienza renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) da 60 a 89 ml/min, n = 623), moderata (GFR da 30 a 59 ml/min, n = 320), severa (GFR da 15 a 29 ml/min, n = 4) e pazienti con funzione renale normale (GFR di almeno 90 ml/min, n = 671).

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute in scimmie Cynomolgus che ricevevano dosi e.v. di 20, 60 o 140 mg/kg una volta alla settimana in uno studio di un mese e in uno di tre mesi, seguite da un periodo di riposo (di 1 o 2 mesi). In entrambi gli studi sui primati, la dose massima senza effetto avverso osservabile (no observed adverse effect level, NOAEL) è stata ≥140 mg/kg, corrispondente a 10‑15 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo (in base all'AUC).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale cancerogeno e la genotossicità di avelumab.

Tossicità per la riproduzione

Con avelumab non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione e dello sviluppo sugli animali. Si ritiene che la via PD‑1/PD‑L1 partecipi al mantenimento della tolleranza immunitaria nei confronti del feto nell'intera gravidanza. In modelli murini di gravidanza, il blocco della trasmissione dei segnali mediati da PD‑L1 ha determinato una compromissione della tolleranza al feto e un aumento delle perdite fetali. Questi risultati indicano che esiste un rischio potenziale che la somministrazione di avelumab durante la gravidanza possa arrecare danni al feto, compreso un aumento della percentuale di aborti e nati morti.

Con avelumab non sono stati effettuati studi sulla fertilità. In uno studio tossicologico a dosi ripetute di tre mesi nella scimmia non sono stati riscontrati effetti evidenti sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Incompatibilità

Il presente medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla voce Indicazioni per la manipolazione.

Diluire esclusivamente con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9 % o 0,45 %.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Questo preparato non contiene conservanti.

Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere diluito e somministrato immediatamente dopo l'apertura.

Stabilità dopo la preparazione dell'infusione

La soluzione per infusione diluita è priva di conservanti.

La stabilità chimico-fisica in uso della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per un massimo di 24 ore a una temperatura di 2‑8 °C o per 8 ore a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C). Questo arco di tempo comprende anche la durata dell'infusione del medicamento. Dal punto di vista microbiologico, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni di asepsi validate, la soluzione diluita deve essere somministrata immediatamente. Se la soluzione per infusione non viene usata immediatamente, l'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso. Se è stata conservata in frigorifero, attendere che la soluzione per infusione raggiunga la temperatura ambiente prima dell'uso.

Non congelare né agitare la soluzione diluita.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2‑8 °C).

Non congelare. Non agitare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Bavencio è destinato soltanto all'infusione endovenosa.

Bavencio non deve essere somministrato tramite infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.

Bavencio va diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9 % o 0,45 %. Somministrare il medicamento nell'arco di 60 minuti tramite infusione endovenosa utilizzando un filtro in linea o un filtro aggiuntivo sterile, apirogeno, a basso legame proteico, da 0,2 micrometri.

Bavencio è compatibile con sacche per infusione in polietilene, polipropilene ed etilene vinil acetato, flaconi in vetro, set per infusione in polivinilcloruro e filtri in linea con membrane in polietersulfone con pori di 0,2 micrometri.

Adottare una tecnica asettica per la preparazione della soluzione per infusione.

• Il flaconcino deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particelle o alterazioni di colore. Bavencio è una soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro. Se la soluzione è torbida, presenta alterazioni di colore o contiene particelle, il flaconcino deve essere eliminato.
• Usare una sacca per infusione di misura idonea (preferibilmente da 250 ml) contenente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9 % o 0,45 %. Prelevare il volume necessario di Bavencio dal flaconcino o dai flaconcini e trasferirlo nella sacca per infusione. I flaconcini parzialmente usati o vuoti devono essere eliminati.
• Miscelare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente la sacca, per evitare la formazione di schiuma o forze di taglio eccessive nella soluzione.
• Ispezionare la soluzione per verificare che sia limpida, incolore e priva di particelle visibili. La soluzione diluita deve essere usata immediatamente dopo la preparazione.
• Non co-somministrare altri medicamenti utilizzando la stessa linea endovenosa. Somministrare la soluzione per infusione come descritto in Posologia / impiego.

Dopo la somministrazione di Bavencio, la linea d'infusione deve essere lavata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9 % o 0,45 %.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

66380 (Swissmedic)

Merck (Svizzera) SpA, Zugo

Ottobre 2025