EZETIMIB Mepha Teva cpr 10 mg

Principi attivi

Ezetimibe.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica (ottenuta da cotone modificato con tecnologia genetica), povidone, sodio laurilsolfato, silice colloidale anidra, acido stearico, polossamero 407.

Ezetimib-Mepha Teva 10 mg contiene 35 mg di lattosio e fina a 0.88 mg di sodio per compressa.

Compresse da 10 mg di ezetimibe.

Ipercolesterolemia primaria

Ezetimib-Mepha Teva, in combinazione con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina) o da solo, abbassa in aggiunta a una dieta i valori elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi e colesterolo non-HDL e aumenta il colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare).

Ezetimib-Mepha Teva, in combinazione con fenofibrato, riduce in aggiunta a una dieta i valori elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e colesterolo non HDL nei pazienti con iperlipidemia mista.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Ezetimib-Mepha Teva, impiegato con una statina, riduce i valori elevati di colesterolo totale e colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono ricevere ulteriori terapie concomitanti (quali l'aferesi delle LDL).

Sitosterolemia (fitosterolemia) omozigote

Ezetimib-Mepha Teva riduce i valori elevati di sitosterolo e campesterolo nei pazienti con sitosterolemia omozigote.

Non è stato ancora documentato un effetto positivo di Ezetimib-Mepha Teva su morbilità e mortalità cardiovascolare.

Il paziente deve seguire un'adeguata dieta ipolipemizzante, da continuare anche durante la terapia con Ezetimib-Mepha Teva.

Posologia abituale

La posologia raccomandata di Ezetimib-Mepha Teva è di 10 mg di ezetimibe una volta al giorno, da solo oppure con una statina o con fenofibrato. Si può assumere Ezetimib-Mepha Teva in un qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti. Se Ezetimib-Mepha Teva viene usato assieme a una statina, osservare l'informazione professionale del rispettivo medicamento. Non è consentita l'associazione di ezetimibe con una statina e fenofibrato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Di regola, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5-6).

Il trattamento con ezetimibe non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9) o severa (punteggio Child-Pugh >9) (cfr. però anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Di regola, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. però anche «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. però anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Bambini e adolescenti dai 10 anni d'età: non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini di età inferiore ai 10 anni: il trattamento con ezetimibe non è raccomandato.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Se Ezetimib-Mepha Teva viene usato assieme a una statina o a fenofibrato, osservare l'informazione professionale del rispettivo medicamento.

In gravidanza e in allattamento, la terapia con Ezetimib-Mepha Teva assieme a una statina è controindicata.

Nei pazienti con una malattia epatica attiva o con un aumento persistente e inspiegato delle transaminasi sieriche, Ezetimib-Mepha Teva assieme a una statina è controindicato.

Quando l'ezetimibe viene prescritto assieme a una statina o a fenofibrato, consultare l'informazione professionale del relativo medicamento.

Enzimi epatici

In studi controllati, dopo somministrazione di ezetimibe in combinazione con una statina si sono osservati aumenti delle transaminasi (≥3 volte il limite superiore della norma [ULN]). Quando Ezetimib-Mepha Teva viene somministrato assieme a una statina, si deve verificare la funzionalità epatica all'inizio del trattamento e secondo le istruzioni dell'informazione professionale della rispettiva statina (cfr. «Effetti indesiderati»).

In uno studio clinico randomizzato e controllato, nell'ambito del quale oltre 9000 pazienti con malattia renale cronica hanno ricevuto ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620) (durata mediana di osservazione: 4,9 anni), l'incidenza di valori aumentati delle transaminasi consecutivi (>3 volte il limite superiore della norma) è risultata dello 0,7% con ezetimibe in combinazione con simvastatina e dello 0,6% con placebo.

Insufficienza epatica

A causa della mancanza di dati sugli effetti di una maggiore esposizione all'ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa, Ezetimib-Mepha Teva non è raccomandato per questi pazienti (cfr. «Farmacocinetica).

Sistema muscoloscheletrico

Nelle notifiche post-marketing su ezetimibe, sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi, indipendentemente dalla causalità. La maggior parte dei pazienti in cui è comparsa una rabdomiolisi era già in terapia con statine prima del trattamento con ezetimibe. Sono disponibili segnalazioni molto rare sulla rabdomiolisi durante la monoterapia con ezetimibe e su casi in cui ezetimibe era stato somministrato in aggiunta a medicamenti che costituiscono un noto fattore di rischio di rabdomiolisi. All'inizio del trattamento con Ezetimib-Mepha Teva si devono avvertire tutti i pazienti del rischio di miopatia e invitarli a segnalare qualsiasi dolore, sensibilità o debolezza muscolare inspiegabile. Ezetimib-Mepha Teva e la statina assunta contemporaneamente vanno immediatamente sospesi se viene diagnosticata una miopatia o in presenza di un tale sospetto. Segni di una miopatia sono la presenza dei sintomi già citati e un valore di creatinfosfochinasi (CPK) >10xULN.

In uno studio clinico randomizzato nell'ambito del quale oltre 9000 pazienti con malattia renale cronica hanno ricevuto ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620) (durata mediana di osservazione: 4,9 anni) l'incidenza di miopatia/rabdomiolisi è risultata dello 0,2% con ezetimibe in combinazione con simvastatina e dello 0,1% con placebo.

Fibrati

L'uso concomitante con altri fibrati, tranne il fenofibrato, non è stato esaminato. Per questo, l'uso di Ezetimib-Mepha Teva con altri fibrati (tranne il fenofibrato) non è raccomandato (cfr. «Interazioni»).

Fenofibrati

Se in un paziente che riceve Ezetimib-Mepha Teva e fenofibrato si sospetta una colelitiasi, sono indicati i corrispondenti esami della cistifellea e va presa in considerazione una terapia ipolipemizzante alternativa (cfr. «Effetti indesiderati» e il foglietto illustrativo del fenofibrato).

L'associazione di ezetimibe con una statina e fenofibrato non è raccomandata, perché questo uso non è stato esaminato.

Ciclosporina

È richiesta prudenza nell'uso concomitante dell'ezetimibe con la ciclosporina. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente Ezetimib-Mepha Teva e ciclosporina vanno monitorate le concentrazioni di ciclosporina (cfr. «Interazioni»).

Anticoagulanti

In caso di trattamento concomitante con warfarin o con altri antagonisti della vitamina K (p. es. Marcoumar, Sintrom), va effettuato uno stretto monitoraggio del tempo di Quick e dell'INR (cfr. «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Ezetimib-Mepha Teva contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Negli studi preclinici si è dimostrato che l'ezetimibe non induce gli enzimi del metabolismo del citocromo P450. Negli studi clinici di farmacocinetica, l'ezetimibe non ha agito sull'attività metabolica del citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8/9 e 3A4, né sull'attività della N-acetiltransferasi.

L'ezetimibe non ha avuto, nell'uso concomitante, alcun effetto sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide o midazolam E.V. La cimetidina non ha avuto, nell'uso concomitante con l'ezetimibe, alcun effetto sulla biodisponibilità di quest'ultimo.

Antiacidi

L'utilizzo concomitante di antiacidi ha ridotto il tasso di assorbimento dell'ezetimibe, senza tuttavia influenzarne la biodisponibilità. Al ridotto tasso di assorbimento non viene attribuita alcuna rilevanza clinica.

Colestiramina

L'utilizzo concomitante di colestiramina ha ridotto l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe ed ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L'assunzione di Ezetimib-Mepha Teva deve avvenire almeno 2 ore prima o 4 ore dopo la colestiramina.

Ciclosporina

In caso di trattamento concomitante con ciclosporina ed ezetimibe, in pazienti con trapianto di rene si sono osservati sia livelli aumentati di ezetimibe (in media di 3,4 volte, fino a 12 volte in un paziente con insufficienza renale severa), sia livelli aumentati di ciclosporina in volontari sani (+15%, dopo dosi multiple di 20 mg di ezetimibe).

Fibrati

La sicurezza e l'efficacia dell'uso concomitante di ezetimibe e fenofibrato in combinazione sono state esaminate in uno studio clinico (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). L'uso concomitante di ezetimibe in combinazione con altri fibrati non è stato esaminato. La combinazione di ezetimibe con altri fibrati (tranne il fenofibrato) non è raccomandata.

Fenofibrato

In uno studio sulla farmacocinetica, l'uso concomitante di ezetimibe e fenofibrato in combinazione ha aumentato la concentrazione di ezetimibe totale di circa 1,5 volte.

Gemfibrozil

In uno studio sulla farmacocinetica, l'uso concomitante di ezetimibe in combinazione con gemfibrozil ha aumentato la concentrazione di ezetimibe totale di circa 1,7 volte.

Statine

Nell'uso concomitante di ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina non si sono rilevate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Warfarin

In uno studio con 12 partecipanti maschi, l'uso concomitante di ezetimibe (10 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto significativo sulla biodisponibilità del warfarin e sul tempo di protrombina. Al contrario, ci sono state segnalazioni post-marketing che indicano che l'INR deve essere strettamente monitorato nei pazienti che ricevono ezetimibe in aggiunta alla terapia con warfarin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'uso durante una gravidanza. Gli studi sugli animali con ezetimibe in monoterapia non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (cfr. «Dati preclinici»). Tuttavia è richiesta prudenza quando l'ezetimibe viene prescritto a donne in gravidanza.

Nell'ambito di studi sullo sviluppo embrionale/fetale in ratte gravide non si sono osservati effetti teratogeni in seguito all'uso concomitante di ezetimibe con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvastatina. In femmine di coniglio gravide si è osservato un piccolo numero di malformazioni scheletriche (cfr. «Dati preclinici»). Non si sono osservati effetti teratogeni nei ratti e nei conigli quando ezetimibe e fenofibrato sono stati utilizzati contemporaneamente.

Se l'ezetimibe viene prescritto con una statina, osservare quanto riportato nell'informazione professionale della relativa statina.

Allattamento

Gli studi sul ratto hanno mostrato che l'ezetimibe passa nel latte materno. Non è noto se l'ezetimibe passi nel latte materno umano. Pertanto, l'uso di ezetimibe non è raccomandato nelle donne che allattano, a meno che il potenziale beneficio non superi il potenziale rischio per il bambino.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. A causa dei possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine possono essere ridotte.

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, in cui sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe in monoterapia (N=2396) oppure in combinazione con una statina (N=11'308) o con fenofibrato (N=185), si è dimostrato che l'ezetimibe è stato in generale ben tollerato; in 1691 pazienti trattati in studi sulla monoterapia l'incidenza complessiva degli effetti indesiderati dell'ezetimibe e del placebo è stata rispettivamente di 13,9% e 15,5% e il tasso delle interruzioni della terapia a causa di effetti indesiderati del medicamento è stata del 2,3% per l'ezetimibe e del 2,1% per il placebo.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100; <1/10), «non comune» (≥1/1000; < 1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

I seguenti effetti collaterali sono stati riportati in pazienti in monoterapia con ezetimibe (N=2396) e con un'incidenza maggiore a quella del placebo (N=1159), o in terapia combinata con una statina (N=11'308) e con un'incidenza maggiore rispetto a quella della statina da sola (N=9361).

Monoterapia con ezetimibe

Disturbi del sistema immunitario

Negli studi clinici si sono osservate delle allergie (1,7% con ezetimibe vs 0,8% con il placebo).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: appetito ridotto.

Patologie vascolari

Non comune: vampate di calore, ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, diarrea, flatulenza.

Non comune: dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, nausea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, spasmi muscolari, dolore al collo.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza.

Non comune: dolore toracico, dolore.

Esami diagnostici

Non comune: ALT aumentata e/o AST aumentata, CK aumentata, GGT aumentata o prove di funzionalità epatica aumentate.

Inoltre, nella terapia combinata con ezetimibe e una statina

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: parestesia.

Patologie gastrointestinali

Non comune: bocca secca, gastrite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia.

Non comune: mal di schiena, debolezza muscolare, dolore agli arti.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: astenia, edema periferico.

Esami diagnostici

Comune: ALT aumentata e/o AST aumentata.

Terapia combinata con ezetimibe e fenofibrato

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale.

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista sono stati trattati 625 pazienti fino a 12 settimane e 576 pazienti fino a un anno. La frequenza (intervallo di confidenza 95%) degli aumenti clinicamente importanti (>3 volte l'ULN, consecutivi) delle transaminasi sieriche è stata del 4,5% (1,9, 8,8) per la monoterapia con fenofibrato e del 2,7% (1,2, 5,4) per l'ezetimibe in combinazione con fenofibrato, aggiustata per la durata del trattamento. Le corrispondenti frequenze di colecistectomia sono state dello 0,6% (0,0, 3,1) per la monoterapia con fenofibrato e dell'1,7% (0,6, 4,0) per l'ezetimibe in combinazione con fenofibrato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Parametri di laboratorio

In studi clinici controllati sulla monoterapia, l'incidenza degli aumenti clinicamente significativi delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 volte il limite superiore della norma in misurazioni seriate) è stata simile con ezetimibe (0,5%) e con placebo (0,3%). In studi clinici controllati di combinazione, questa incidenza è stata dell'1,3% nei pazienti che ricevevano ezetimibe assieme a una statina, e dello 0,4% nei pazienti trattati solo con una statina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi e sono tornati al valore basale una volta interrotta la terapia o nel corso del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli aumenti clinicamente significativi della CPK (≥10 volte il limite superiore della norma) nei pazienti in monoterapia con ezetimibe o in terapia combinata con ezetimibe e una statina sono stati simili a quelli osservati con il placebo o con la monoterapia con una statina.

Esperienze post-marketing

I seguenti effetti indesiderati provengono da notifiche post-marketing. Siccome provengono da notifiche spontanee, le frequenze non sono note né possono essere stimate.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria.

Disturbi psichiatrici

Non nota: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Non nota: capogiri, soprattutto in combinazione con una statina, parestesia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Non nota: pancreatite, stipsi.

Patologie epatobiliari

Non nota: epatite, ittero, colelitiasi, colecistite, lesione epatica farmaco-indotta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: reazioni avverse cutanee gravi (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) ed eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: mialgia, miosite, miopatia/rabdomiolisi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: astenia.

Esami diagnostici

Non nota: transaminasi aumentate, CPK aumentata.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici, l'uso di 50 mg/die di ezetimibe in 15 partecipanti fino a 14 giorni, di 40 mg/die in 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni e di 40 mg/die in 27 pazienti con sitosterolemia omozigote per 26 settimane è stato in generale ben tollerato. Negli animali, non si sono osservati effetti tossici dopo somministrazione orale di singole dosi di 5000 mg/kg di ezetimibe nel ratto e nel topo e di 3000 mg/kg di ezetimibe nel cane.

Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio con ezetimibe, la maggior parte dei quali non è stata correlata con un effetto indesiderato. Gli effetti indesiderati riportati non sono stati gravi. In caso di sovradosaggio devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto.

Se Ezetimib-Mepha Teva viene usato assieme a una statina, osservare l'informazione professionale del rispettivo medicamento.

Codice ATC

C10AX09

Meccanismo d'azione

L'ezetimibe fa parte di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti. Negli esseri umani, si è dimostrato che l'ezetimibe inibisce l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli a questo correlati. L'ezetimibe è efficace dopo assunzione orale, ma il suo meccanismo d'azione è differente da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (p. es. statine, scambiatori anionici [resine], derivati dell'acido fibrico e fitosteroli). L'ezetimibe si lega alla proteina di trasporto degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che è responsabile dell'assorbimento del colesterolo e dei fitosteroli nell'intestino tenue.

In studi preclinici, si è osservato che l'ezetimibe si deposita sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, diminuendone il trasporto dall'intestino al fegato. In questo modo, viene immagazzinato meno colesterolo nel fegato e la clearance del colesterolo dal sangue aumenta. L'ezetimibe non aumenta l'eliminazione attraverso la bile (come gli scambiatori anionici), né inibisce la sintesi del colesterolo nel fegato (come le statine).

Farmacodinamica

In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti con ipercolesterolemia, l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento intestinale del colesterolo di circa il 54% rispetto al placebo. Tramite l'inibizione dell'assorbimento del colesterolo intestinale, l'ezetimibe riduce il passaggio del colesterolo nel fegato. Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato. Questi meccanismi si integrano a vicenda, ottenendo un abbassamento complementare del colesterolo. In combinazione con una statina, l'ezetimibe non solo ha ridotto i valori di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo non HDL e trigliceridi, ma ha anche aumentato il valore del colesterolo HDL oltre i valori delle rispettive monoterapie. In combinazione con fenofibrato, l'ezetimibe migliora i valori di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi, colesterolo HDL e colesterolo non HDL nei pazienti con iperlipidemia mista.

Gli studi clinici dimostrano che valori aumentati di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B, il componente principale del colesterolo LDL, favoriscono lo sviluppo di aterosclerosi negli esseri umani. Inoltre, bassi valori di colesterolo HDL contribuiscono allo sviluppo di aterosclerosi. Gli studi epidemiologici hanno dimostrato una correlazione diretta tra i tassi di morbilità e mortalità cardiovascolare e i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL e una correlazione inversa con i livelli di colesterolo HDL. Come il colesterolo LDL, anche le lipoproteine (ricche in colesterolo e trigliceridi), tra cui anche le VLDL (very low density lipoproteins) e le IDL (intermediate density lipoproteins) e i loro residui possono favorire l'aterosclerosi. Non sono ancora disponibili dati di studi a lungo termine sull'efficacia dell'ezetimibe sulla mortalità e la morbilità.

È stata condotta una serie di studi preclinici per esaminare la selettività dell'ezetimibe nell'inibizione dell'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [¹⁴C] colesterolo senza effetti sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o delle vitamine liposolubili A e D.

Efficacia clinica

Ipercolesterolemia primaria

Monoterapia

In due studi multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, di dodici settimane, è stato esaminato l'ezetimibe in 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria. Rispetto al placebo, l'ezetimibe alla dose di 10 mg ha ridotto significativamente i valori di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo non HDL e trigliceridi e ha aumentato il valore del colesterolo HDL (cfr. Tabella 1). La riduzione del colesterolo LDL era indipendente da età, sesso, appartenenza etnica e valore basale del colesterolo LDL. Inoltre, l'ezetimibe non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E né sul tempo di protrombina, e non ha inibito la sintesi dei corticosteroidi nella corteccia surrenalica.

Tabella 1:

Variazione media in pazienti con ipercolesterolemia primaria con ezetimibe

^a Valore mediano della variazione percentuale rispetto al basale

Terapia combinata con una statina

Avvio contemporaneo della terapia con ezetimibe e una statina

In 4 studi multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di dodici settimane, sono stati esaminati 1187 pazienti con ipercolesterolemia. L'ezetimibe alla dose di 10 mg è stato usato come monoterapia o in combinazione con atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina a differenti dosaggi. La riduzione del colesterolo LDL con la combinazione di ezetimibe con la dose più bassa (10 mg) di tutte le statine è stata simile o maggiore rispetto alla riduzione del colesterolo LDL con la dose più elevata di ciascuna statina studiata in monoterapia (cfr. Tabella 2).

Tabella 2:

Variazione percentuale media dal valore basale della concentrazione plasmatica di colesterolo LDL calcolata con l'aggiunta di ezetimibe alle statine

In un'analisi aggregata di tutti i dosaggi della combinazione ezetimibe-statina, l'ezetimibe ha avuto un effetto positivo sui valori di colesterolo totale, apolipoproteina B, colesterolo non-HDL, trigliceridi e colesterolo HDL (cfr. Tabella 3).

Tabella 3:

Analisi aggregata delle variazioni percentuali medie dal valore basale per colesterolo totale, apolipoproteina B, colesterolo non HDL, trigliceridi e colesterolo HDL

^a Valore mediano della variazione percentuale

Ezetimibe come terapia aggiuntiva a una terapia con statine già in corso

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di otto settimane, sono stati esaminati 769 pazienti con ipercolesterolemia. Questi pazienti erano già stati trattati con una statina, senza raggiungere l'obiettivo del National Cholesterol Education Program (NCEP) riguardante il valore del colesterolo LDL (100-160 mg/dl, a seconda della situazione al basale). I pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto 10 mg di ezetimibe o placebo in aggiunta alla loro terapia con statine già in corso.

Dei pazienti il cui colesterolo LDL al basale non aveva raggiunto all'inizio dello studio il valore target con la terapia statinica (circa l'82%), il 72% ha raggiunto il valore target di colesterolo LDL con ezetimibe e il 19% con placebo alla fine dello studio.

L'ezetimibe, aggiunto alla terapia statinica in corso, ha ridotto significativamente colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo non-HDL e trigliceridi e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo (cfr. Tabella 4). La riduzione dei valori di colesterolo LDL è stata simile per tutte le statine.

Tabella 4:

Variazione media con ezetimibe in aggiunta a una terapia statinica già in corso^a in pazienti con ipercolesterolemia primaria (variazione percentuale media rispetto al valore basale)

^a Percentuale di pazienti per statina: 40% atorvastatina, 31% simvastatina, 29% altre (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina)

^b Valore mediano della variazione percentuale rispetto al basale

^c Variazione del colesterolo LDL dal valore basale (138 mg/dl e 139 mg/dl risp. per statina + ezetimibe e per statina + placebo)

L'ezetimibe in aggiunta a una terapia statinica ha ridotto, rispetto al basale, il valore mediano della proteina C reattiva del 10%, il placebo dello 0%.

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di 14 settimane, sono stati esaminati 621 pazienti con ipercolesterolemia che in terapia con 10 mg di atorvastatina al giorno presentavano un valore di colesterolo LDL superiore a 130 mg/dl. Questi pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto 10 mg di ezetimibe in combinazione con 10 mg di atorvastatina, oppure 20 mg di atorvastatina. È stato possibile titolare il dosaggio dell'atorvastatina nel braccio atorvastatina fino a 80 mg e nel braccio con ezetimibe in combinazione fino a 40 mg, se i pazienti non raggiungevano il valore target di colesterolo LDL (<100 mg/dl). Il valore basale medio del colesterolo LDL era di 187 mg/dl; ca. il 60% dei pazienti soffriva di ipercolesterolemia familiare eterozigote. Alla fine dello studio, la differenza tra i bracci dello studio riguardante il raggiungimento del valore target di colesterolo LDL è stata significativa: il 22% dei pazienti nel braccio con ezetimibe in combinazione aveva raggiunto il valore target di colesterolo LDL, rispetto al 7% dei pazienti in monoterapia con atorvastatina. Dopo 4 settimane, la differenza tra i bracci dello studio riguardante la riduzione del valore di colesterolo LDL era significativa: nei pazienti in terapia combinata (ezetimibe + 10 mg di atorvastatina) era diminuito del 24%, mentre nei pazienti in monoterapia (20 mg di atorvastatina) del 9%. Nel sottogruppo dei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote si sono ottenuti risultati simili riguardanti il raggiungimento del valore target di colesterolo LDL e la riduzione del valore di colesterolo LDL.

In uno studio con disegno simile sono stati esaminati 100 pazienti con ipercolesterolemia che in monoterapia con 20 mg di simvastatina non avevano raggiunto il valore di colesterolo LDL. La terapia aggiuntiva con 10 mg di ezetimibe ha prodotto vantaggi simili rispetto alla titolazione della dose di simvastatina da sola, come descritto sopra per lo studio sull'atorvastatina. Si sono ottenute, ad esempio, differenze significative riguardanti il raggiungimento del valore target di colesterolo LDL (27% per ezetimibe + simvastatina vs. 3% per la monoterapia con simvastatina) e la riduzione del valore del colesterolo LDL (24% per ezetimibe + simvastatina vs. 11% per la monoterapia con simvastatina).

Ezetimibe in combinazione con fenofibrato

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo sono stati trattati 625 pazienti con iperlipidemia mista fino a 12 settimane e 576 pazienti fino a un anno. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo, ezetimibe da solo, 160 mg di fenofibrato da solo oppure ezetimibe in combinazione con 160 mg di fenofibrato.

L'ezetimibe in combinazione con il fenofibrato ha ridotto significativamente i valori di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e colesterolo non HDL rispetto al fenofibrato da solo. La riduzione percentuale dei valori dei trigliceridi e l'aumento dei valori di colesterolo HDL in seguito alla terapia con ezetimibe in combinazione con fenofibrato erano simili ai valori della terapia con fenofibrato da solo (cfr. Tabella 5).

Tabella 5:

Variazioni medie con ezetimibe in combinazione con fenofibrati in pazienti con iperlipidemia mista (variazione percentuale media^a dal valore basale^b dopo 12 settimane)

^a Valore mediano della variazione percentuale rispetto al basale per i trigliceridi

^b Valore basale – senza terapia ipolipemizzante

I miglioramenti riguardanti i valori dei lipidi dopo un anno di trattamento erano coerenti con i dati a 12 settimane.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Per esaminare l'efficacia dell'ezetimibe nel trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote, è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco di 12 settimane. Sono stati inclusi 50 pazienti con diagnosi clinica e/o genotipica di ipercolesterolemia familiare omozigote che già ricevevano atorvastatina o simvastatina alla dose di 40 mg, con o senza concomitante aferesi delle LDL. I pazienti sono stati randomizzati in 3 gruppi di trattamento: atorvastatina o simvastatina (80 mg), 10 mg di ezetimibe con atorvastatina o simvastatina (40 mg), 10 mg di ezetimibe con atorvastatina o simvastatina (80 mg). I risultati sono riportati nella Tabella 6. L'ezetimibe in combinazione con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg) ha ridotto significativamente i valori di colesterolo LDL rispetto all'aumento della dose di simvastatina o atorvastatina in monoterapia da 40 mg a 80 mg.

Tabella 6:

Variazione media con ezetimibe nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote

(Variazione percentuale media rispetto al valore basale)

Sitosterolemia (fitosterolemia) omozigote

Per esaminare l'efficacia dell'ezetimibe nel trattamento della sitosterolemia omozigote, è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco multicentrico di 8 settimane. Sono stati randomizzati 37 pazienti con sitosterolemia omozigote, che hanno ricevuto 10 mg di ezetimibe (n = 30) o placebo (n = 7). L'ezetimibe ha ridotto significativamente, rispetto al basale, i valori dei due fitosteroli principali, ossia il sitosterolo del 21% e il campesterolo del 24%. Nei pazienti trattati con il placebo, al contrario, i valori rispetto al basale sono aumentati: il sitosterolo del 4% e il campesterolo del 3%. La riduzione dei valori dei fitosteroli si è mantenuta nei pazienti con ezetimibe per tutta la durata dello studio.

Le riduzioni dei valori di sitosterolo e campesterolo dei pazienti trattati con ezetimibe in combinazione con scambiatori anionici (n = 8) erano comparabili a quelle dei pazienti senza terapia aggiuntiva con scambiatori anionici (n = 21).

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente a un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe glucuronide). La concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) viene raggiunta dopo 1-2 ore per l'ezetimibe glucuronide e dopo 4-12 ore per l'ezetimibe. La biodisponibilità assoluta dell'ezetimibe non può essere determinata, perché la sostanza è praticamente insolubile nelle soluzioni acquose adatte per le iniezioni.

L'assunzione concomitante di cibo (pasti a elevato contenuto di grassi o pasti senza grassi) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità orale dell'ezetimibe, quando usato sotto forma di ezetimibe 10 mg compresse. Ezetimib-Mepha Teva può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Nell'essere umano l'ezetimibe e l'ezetimibe glucuronide sono legati alle proteine plasmatiche rispettivamente per il 99,7% e l'88-92%.

Metabolismo

L'ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato per glucuroconiugazione (una reazione di fase II) e successivamente viene eliminato per via biliare. In tutte le specie esaminate si è osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I). L'ezetimibe e l'ezetimibe glucuronide sono le sostanze rilevate principalmente nel plasma: l'ezetimibe corrisponde a circa il 10-20% e l'ezetimibe glucuronide a circa l'80-90% della concentrazione totale nel plasma. L'ezetimibe e l'ezetimibe glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma, il che indica chiaramente la presenza di un circolo enteroepatico. L'emivita dell'ezetimibe e dell'ezetimibe glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata di 20 mg di [14C] ezetimibe in volontari, circa il 93% della radioattività totale nel plasma è da ricondurre all'ezetimibe totale. In un periodo di osservazione di 10 giorni, circa il 78% della dose radioattiva somministrata è stato ritrovato nelle feci e l'11% nelle urine. Dopo 48 ore non era più rilevabile alcuna radioattività nel plasma.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), l'AUC per l'ezetimibe totale è risultata ca. 1,7 volte superiore a quella di volontari sani. In uno studio di 14 giorni con somministrazioni multiple (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh 7-9), l'AUC media per l'ezetimibe totale al giorno 1 e al giorno 14 è risultata ca. 4 volte superiore a quella dei volontari sani. Per i pazienti con insufficienza epatica lieve non sono normalmente necessari aggiustamenti della dose. Siccome nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (punteggio di Child Pugh >9) le conseguenze di un'aumentata esposizione all'ezetimibe totale non sono note, l'ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti (n=8) con insufficienza renale severa (clearance media della creatinina <30 ml/min), la AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a quella di volontari sani (n=9).

In questo studio, un paziente (post-trapianto renale, in terapia con molteplici medicamenti, tra cui ciclosporina) ha presentato un aumento dell'esposizione all'ezetimibe totale di 12 volte.

Pazienti anziani

Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale nei pazienti anziani (dai 65 anni) sono circa il doppio di quelle nei pazienti più giovani (18-45 anni). Tuttavia, la riduzione dei livelli di colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono comparabili nei soggetti anziani e in quelli più giovani trattati con ezetimibe. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani, ma non sono stati effettuati studi specifici nei pazienti geriatrici con insufficienza epatica o renale.

Bambini e adolescenti

L'assorbimento e il metabolismo dell'ezetimibe nei bambini e negli adolescenti (10-18 anni) sono simili a quelli degli adulti. Non vi sono differenze nella farmacocinetica dell'ezetimibe totale negli adolescenti e negli adulti. Non sono ancora disponibili dati di farmacocinetica per i bambini sotto i 10 anni di età. Le esperienze cliniche nel trattamento di bambini e adolescenti (9-17 anni di età) sono limitate ai pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote o sitosterolemia.

Sesso

La concentrazione plasmatica dell'ezetimibe totale è lievemente superiore (<20%) nelle donne rispetto agli uomini. In terapia con ezetimibe, la riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza negli uomini sono simili a quelli nelle donne. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione del sesso.

Etnia

La metanalisi degli studi farmacocinetici non ha mostrato differenze farmacocinetiche tra neri e caucasici.

Se Ezetimib-Mepha Teva viene usato assieme a una statina, osservare l'informazione professionale del rispettivo medicamento.

L'ezetimibe è stato ben tollerato nel topo, nel ratto e nel cane. Negli studi a lungo termine con dosi fino a 1500 mg/kg nel ratto maschio e fino a 500 mg/kg nella femmina, fino a 500 mg/kg nel topo e fino a 300 mg/kg nel cane, non si è rilevata alcuna tossicità mirata per gli organi. Nei cani che avevano ricevuto ezetimibe (≥0,03 mg/kg/die), la concentrazione di colesterolo del liquido biliare nella cistifellea era aumentata di circa 2-3 volte. Tuttavia, la somministrazione di 300 mg/kg/die per un anno non ha causato calcoli biliari né altri effetti epatobiliari nel cane. Nei topi che avevano ricevuto ezetimibe (0,3-5 mg/kg/die) e alimenti con contenuto di colesterolo normale o elevato, la concentrazione di colesterolo nella cistifellea è rimasta invariata o si è ridotta ai livelli normali. La rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo non è nota.

L'ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità del ratto maschio o femmina, né si è dimostrata teratogena nel ratto o nel coniglio; inoltre, non ha influenzato lo sviluppo pre- o postnatale. In una serie di studi in vivo e in vitro, l'ezetimibe non ha mostrato alcun potenziale genotossico. In studi di due anni sul topo e sul ratto, l'ezetimibe non si è dimostrato cancerogeno.

La sicurezza della combinazione di ezetimibe con statine e di ezetimibe con fenofibrato è stata esaminata nel ratto e nel cane. Con la combinazione di ezetimibe + atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina o fenofibrato per 3 mesi, i dati tossicologici corrispondevano a quelli delle statine o del fenofibrato in monoterapia. In una serie di test in vivo e in vitro, l'ezetimibe in combinazione con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina o fenofibrato non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è risultata teratogena nel ratto. In femmine di coniglio gravide si è osservato un piccolo numero di malformazioni scheletriche (fusione di vertebre toraciche e caudali, ridotto numero di vertebre caudali). Questi animali hanno ricevuto ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146 volte l'esposizione terapeutica umana a 10 mg/die in base alla AUC_0-24h per l'ezetimibe totale) con lovastatina (2,5 mg/kg e 25 mg/kg), simvastatina (5 mg/kg e 10 mg/kg), pravastatina (25 mg/kg e 50 mg/kg) o atorvastatina (5 mg/kg, 25 mg/kg e 50 mg/kg). L'esposizione alla forma farmacologicamente attiva delle statine a dosi di 10 mg/die (simvastatina o atorvastatina) o di 20 mg/die (lovastatina e pravastatina) è stata da 1,4 (atorvastatina) a 547 volte (lovastatina) l'esposizione terapeutica umana in base all'AUC_0-24h.

La somministrazione concomitante di ezetimibe (1000 mg/kg) e fenofibrati (150 mg/kg nel ratto o 100 mg/kg nel coniglio) non è risultata teratogena. L'esposizione totale all'ezetimibe era equivalente a 5 volte (ratto) e 91 volte (coniglio) l'esposizione umana con una dose giornaliera di 10 mg misurata in base all'AUC_{0-24 h}. L'esposizione al fenofibrato era equivalente a 38 volte (ratto) e 32 volte (coniglio) l'esposizione umana misurata in base all'AUC_{0-24 h}.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Termine di consumo dopo l'apertura

Flacone di plastica: dopo l'apertura, consumare entro 4 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

65892 (Swissmedic)

Mepha Pharma AG, Basel.

Marzo 2024.

Numero interno della versione: 6.2