EFAVIRENZ Emtricit-Tenof-Mepha Lactab

Principi attivi

Efavirenz, emtricitabina, tenofovir disoproxil (come tenofovir disoproxil fosfato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica 28,00 mg, mannitolo (E421), idrossipropilcellulosa, polossamero 407, crospovidone tipo A, ipromellosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, olio vegetale idrotrattato (ottenuto da cotone geneticamente modificato), sodio stearilfumarato 80,00 mg.

Film di rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco, carmine (E120).

Una compressa rivestita con film contiene 7,23 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (corrispondente a 291,22 mg di tenofovir disoproxil fosfato).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è indicato in monoterapia o in combinazione con altri principi attivi antiretrovirali per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 (infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1).

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti

La dose raccomandata di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è di 1 compressa rivestita con film una volta al giorno.

Qualora la terapia con uno dei principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha debba essere interrotta o sia necessario un adeguamento della dose, efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil sono disponibili anche come monopreparati. In questo caso occorre tenere in considerazione le informazioni professionali di questi medicamenti.

Se il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene interrotto, occorre considerare sia la lunga emivita di efavirenz (cfr. «Farmacocinetica») sia la lunga emivita intracellulare di tenofovir ed emtricitabina. Per via della variabilità interindividuale di questi parametri e a causa di timori circa lo sviluppo di una resistenza, occorre tenere conto delle linee guida attuali per la terapia dell'HIV e il motivo alla base dell'interruzione della terapia.

Adeguamento della dose a causa di interazioni

Se Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene utilizzato in combinazione con rifampicina in pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, si raccomanda la somministrazione aggiuntiva di 200 mg di efavirenz al giorno (800 mg in totale) (cfr. «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. I pazienti con patologia epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh-Turcotte [CPT]) possono ricevere la normale dose raccomandata di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare l'insorgenza di effetti indesiderati associati a efavirenz, soprattutto i sintomi a carico del sistema nervoso (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene interrotto in pazienti coinfetti con HIV e HBV, questi pazienti dovrebbero essere tenuti sotto stretto monitoraggio per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato in pazienti con un disturbo della funzionalità renale di grado moderato o severo (clearance della creatinina <50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre adeguare l'intervallo posologico di emtricitabina e di tenofovir disoproxil e ciò non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Poiché nell'ambito di studi clinici sui principi attivi dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir non è stato esaminato un numero sufficiente di pazienti anziani, non è stato possibile determinare se la loro risposta sia differente da quella di pazienti più giovani. Data la più alta incidenza di disturbi della funzionalità epatica e renale nei pazienti anziani, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dovrebbe essere impiegato con particolare cautela in questo gruppo di pazienti.

Bambini e adolescenti

Poiché sono assenti dati sulla sicurezza e sull'efficacia, non si raccomanda l'uso di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in pazienti sotto i 18 anni.

Somministrazione ritardata della dose

È importante che Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha venga assunto secondo uno schema posologico fisso per evitare di dimenticare delle dosi. Occorre istruire i pazienti di recuperare quanto prima l'assunzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha qualora l'abbiano dimenticata, a meno che la successiva dose giornaliera non sia prevista entro meno di 12 ore. In questo caso occorre istruire i pazienti affinché non recuperino la dose dimenticata bensì assumano quella seguente all'orario regolarmente previsto.

Modo di somministrazione

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dovrebbe essere inghiottito intero con dell'acqua.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere assunto a stomaco vuoto, in quanto una concomitante assunzione di cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz e di conseguenza la frequenza degli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Per migliorare la tollerabilità di efavirenz rispetto a effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si raccomanda l'assunzione prima di coricarsi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere usato in pazienti con severo disturbo della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh-Turcotte) (cfr. «Farmacocinetica»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina e metilergometrina), poiché efavirenz, competendo per il CYP3A4, può inibire il metabolismo e provocare effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (ad es. aritmie, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (cfr. «Interazioni»).

La somministrazione concomitante con elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa delle prevedibili riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir. Questo effetto è dovuto all'induzione del CYP3A4 o della P-gp da parte di efavirenz e può determinare una perdita dell'effetto terapeutico di elbasvir/grazoprevir (cfr. «Interazioni»).

L'utilizzo concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è controindicato. L'utilizzo concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, il che determina un ridotto effetto terapeutico (cfr. «Interazioni»).

A causa del rischio di una riduzione della concentrazione plasmatica e dell'effetto clinico di efavirenz, durante l'assunzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non vanno assunti fitoterapeutici contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (cfr. «Interazioni»).

Efavirenz riduce in misura significativa la concentrazione plasmatica di voriconazolo, mentre voriconazolo aumenta in misura significativa la concentrazione plasmatica di efavirenz. Poiché Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è una combinazione fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata. Pertanto, voriconazolo e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non devono essere utilizzati in concomitanza (cfr. «Interazioni»).

Somministrazione a pazienti con:

• anamnesi familiare di morte improvvisa o prolungamento congenito dell'intervallo QTc all'elettrocardiogramma o altre patologie note per prolungare l'intervallo QTc.
• anamnesi di aritmie cardiache sintomatiche o bradicardia clinicamente significativa o insufficienza cardiaca scompensata con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro.
• gravi disturbi dell'equilibrio elettrolitico, ad es. ipopotassiemia o ipomagnesemia.

Pazienti che assumono medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc (proprietà proaritmiche). Questi medicamenti comprendono:

• antiaritmici delle classi IA e III,
• neurolettici, antidepressivi,
• determinati antibiotici, inclusi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, antimicotici imidazolici e triazolici,
• determinati antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo),
• cisapride,
• flecainide,
• determinati antimalarici,
• metadone (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

• Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti i suoi principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti efavirenz, a meno che ciò non sia necessario per un adeguamento della dose, ad es. con rifampicina (cfr. «Posologia/impiego»).
• Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide (cfr. «Interazioni»).
• A causa della similitudine con emtricitabina, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con altri analoghi della citidina come lamivudina (cfr. «Interazioni»).
• L'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e didanosina è sconsigliato, poiché l'esposizione alla didanosina aumenta in misura significativa con l'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil (cfr. «Interazioni»).
• L'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir è sconsigliato, poiché è da attendersi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e voxilaprevir dopo l'uso concomitante con efavirenz, il che determina un ridotto effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (cfr. «Interazioni»).
• Altri principi attivi antiretrovirali: non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir in combinazione con altri principi attivi antiretrovirali.
• L'utilizzo concomitante con estratti di Ginkgo biloba è sconsigliato (cfr. «Interazioni»).

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una terapia antiretrovirale (ART) combinata a base di analoghi nucleosidici. Molti casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico, questa debolezza motoria generalizzata può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente evidente con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in bambini piccoli HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riferiti disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati dovrebbero essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che presenta manifestazioni cliniche severe, in particolare neurologiche, di eziologia non nota. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche bambini HIV negativi, deve essere esaminato dal punto di vista clinico e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono in alcun modo sulle raccomandazioni nazionali attuali relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Peso e parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un'associazione con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici dovrebbe avvenire in maniera clinicamente appropriata.

Funzionalità renale

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato per pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado da moderato a severo (clearance della creatinina <50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre adeguare la dose di emtricitabina e di tenofovir disoproxil e ciò non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale. Con l'utilizzo di tenofovir disoproxil nella pratica clinica quotidiana sono stati riferiti: insufficienza renale acuta, necrosi tubulare, insufficienza renale, creatinina aumentata, ipofosfatemia, proteinuria, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) nonché poliuria (cfr. «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) nei pazienti senza fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale dopo 2-4 settimane di trattamento, dopo 3 mesi di trattamento e successivamente ogni 3-6 mesi.

Nei pazienti a rischio di disturbo della funzionalità renale è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

In tutti i pazienti con un livello di fosfato sierico <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o una riduzione della clearance della creatinina a <50 ml/min, che ricevono Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, la funzionalità renale deve essere nuovamente controllata entro una settimana. È anche necessario determinare il glucosio ematico, la concentrazione ematica di potassio e la concentrazione di glucosio nell'urina (cfr. «Tubulopatia renale prossimale con tenofovir disoproxil» in «Effetti indesiderati»). Poiché Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è una combinazione fissa e non è possibile modificare gli intervalli posologici dei singoli principi attivi, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere interrotto se viene confermata una clearance della creatinina <50 ml/min o se il livello di fosfato sierico scende a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). È necessario prendere in considerazione una sospensione della terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha anche nel caso di un calo continuo della funzionalità renale senza altro motivo riconoscibile. Qualora la terapia con uno dei principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha debba essere interrotta o sia necessario un adeguamento della dose, efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil sono disponibili anche come monopreparati.

L'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (cfr. «Interazioni»). Quando non è possibile evitare l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha con altri medicamenti nefrotossici, la funzionalità renale deve essere controllata su base settimanale.

In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale, durante il trattamento con tenofovir disoproxil sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio dell'utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate. Qualora Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha venga utilizzato in concomitanza con un FANS, la funzionalità renale dovrebbe essere controllata in maniera appropriata.

In pazienti che hanno ricevuto tenofovir disoproxfil in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato con cobicistat o ritonavir, è stato segnalato un rischio più elevato di sviluppare un disturbo della funzionalità renale. In questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio della funzionalità renale (cfr. «Interazioni»). In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale, l'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi potenziato dovrebbe essere verificato attentamente.

Tenofovir disoproxil non è stato esaminato a livello clinico in pazienti che hanno ricevuto medicamenti che vengono escreti tramite la stessa via metabolica renale, incluse le proteine di trasporto human organic anion transporter (hOAT 1, 3 o MRP 4) (ad es. cidofovir, un medicamento nefrotossico noto). Queste proteine di trasporto renali potrebbero essere responsabili della secrezione tubulare e in parte dell'eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, la farmacocinetica di questi medicamenti escreti attraverso la stessa via metabolica renale, incluse le proteine di trasporto hOAT 1, 3 o MRP 4, potrebbe variare. L'utilizzo concomitante di questi medicamenti è sconsigliato, a meno che ciò non sia assolutamente necessario. In tal caso, occorre controllare la funzionalità renale su base settimanale.

Patologia epatica

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir non sono state esaminate in pazienti con preesistenti significativi disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è controindicato in pazienti con severo disturbo della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni») ed è sconsigliato in pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica. Poiché efavirenz viene principalmente metabolizzato tramite il citocromo P450 (CYP450), occorre cautela nell'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare l'insorgenza di effetti indesiderati associati a efavirenz, soprattutto i sintomi a carico del sistema nervoso. Per la valutazione della patologia epatica si dovrebbero effettuare degli esami di laboratorio a intervalli regolari (cfr. «Posologia/impiego»).

Durante una ART, i pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati in maniera appropriata. Qualora compaiano segni di un peggioramento della patologia epatica o un aumento, che perdura nel tempo, delle transaminasi sieriche superiore a 5 volte il limite superiore della norma, si deve valutare il beneficio associato alla prosecuzione della terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha rispetto al potenziale rischio di una significativa tossicità epatica. In questi pazienti bisogna valutare una sospensione o un'interruzione della terapia (cfr. «Effetti indesiderati»).

In pazienti che ricevono altri medicamenti associati a tossicità epatica si dovrebbero monitorare anche gli enzimi epatici.

Reazioni epatiche: nel post-marketing sono stati segnalati casi di insufficienza epatica anche in pazienti senza patologia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti (cfr. «Effetti indesiderati»). In tutti i pazienti, indipendentemente dalla preesistenza di un disturbo della funzionalità epatica o di altri fattori di rischio, dovrebbe essere preso in considerazione un monitoraggio degli enzimi epatici.

Pazienti con HIV e coinfezione da epatite B (HBV) o epatite C (HCV)

I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con una ART presentano un rischio più elevato di insorgenza di effetti indesiderati epatici gravi, potenzialmente letali.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti coinfetti con HVB è necessario tenere presenti le direttive terapeutiche attuali per la gestione dell'HIV.

Nel caso di una terapia antivirale concomitante per un'epatite B o C si invita a tenere presente anche l'informazione professionale di questi medicamenti.

La sicurezza e l'efficacia dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir nella terapia dell'infezione da HBV cronica non sono state esaminate. In studi farmacodinamici, emtricitabina e tenofovir, da soli e in combinazione, hanno mostrato un'attività nei confronti di HBV (cfr. «Proprietà/effetti»). Esperienze cliniche limitate indicano che emtricitabina e tenofovir disoproxil presentano un'attività nei confronti di HBV se utilizzati nell'ambito di una ART per il controllo dell'infezione da HIV. In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV, l'interruzione della terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha può essere associata a esacerbazioni acute gravi dell'epatite. I pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV che interrompono Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha devono essere tenuti sotto stretto controllo con esami clinici e di laboratorio anche per diversi mesi dopo la conclusione del trattamento. Può essere necessario rinnovare la terapia per l'epatite B. In pazienti con patologia epatica avanzata o cirrosi, si sconsiglia un'interruzione del trattamento in quanto un'esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento può causare uno scompenso epatico.

Prolungamento dell'intervallo QTc

Nel corso dell'utilizzo di efavirenz è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. «Interazioni» e «Proprietà/effetti»). Nel trattamento di pazienti ad alto rischio di torsioni di punta o in caso di utilizzo concomitante di medicamenti con noto rischio di torsioni di punta, dovrebbero essere presi in considerazione dei medicamenti alternativi ad Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Sintomi psichiatrici

In pazienti trattati con efavirenz sono stati segnalati effetti indesiderati psichiatrici. I pazienti con disturbi psichiatrici in anamnesi sembrano presentare un più alto rischio di questi gravi effetti psichiatrici indesiderati. In particolare, le depressioni gravi si sono manifestate con maggiore frequenza in pazienti con depressioni in anamnesi. Vi sono anche segnalazioni post-marketing di depressioni gravi, morte per suicidio, sintomi deliranti, reazioni psicotiche e catatonia. I pazienti vanno avvisati che alla comparsa di sintomi come depressione grave, psicosi o idee suicide devono contattare immediatamente il proprio medico per accertare se questi sintomi possano essere riconducibili all'utilizzo di efavirenz e, in caso affermativo, se il rischio associato alla prosecuzione della terapia sia superiore al beneficio (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sintomi a carico del sistema nervoso

In pazienti che nell'ambito di studi clinici hanno ricevuto 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati, tra l'altro, capogiri, insonnia, sonnolenza, disturbi della concentrazione e sogni anomali. La comparsa di capogiri è stata osservata anche in studi clinici con emtricitabina e tenofovir disoproxil. In studi con emtricitabina è stata inoltre segnalata cefalea (cfr. «Effetti indesiderati»). Solitamente i sintomi a carico del sistema nervoso associati a efavirenz insorgono entro i primi uno-due giorni di terapia e si risolvono generalmente entro le prime due settimane fino alla quarta settimana. I pazienti dovrebbero essere informati che questi sintomi migliorano perlopiù con la prosecuzione della terapia e non sono indicativi della successiva comparsa dei sintomi psichiatrici meno frequenti.

In un secondo momento (da mesi ad anni dopo l'inizio della terapia con efavirenz) può anche presentarsi una neurotossicità ad esordio tardivo, incluse atassia ed encefalopatia (coscienza disturbata, confusione, rallentamento psicomotorio, psicosi, delirium).

Alcuni eventi di neurotossicità tardiva sono stati segnalati in pazienti con polimorfismo genetico del CYP2B6. In questi casi può verificarsi un aumento dei livelli di efavirenz, nonostante efavirenz sia stato somministrato secondo le istruzioni standard.

I pazienti che presentano segni e sintomi di gravi effetti indesiderati neurologici devono essere immediatamente valutati per verificare se questi eventi possano essere correlati all'utilizzo di efavirenz e se sia necessario sospendere Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Convulsioni

Sono state osservate convulsioni in pazienti trattati con efavirenz, in generale in pazienti con anamnesi nota di crisi convulsive. In pazienti che ricevono in concomitanza un anticonvulsivo metabolizzato principalmente per via epatica, ad es. fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, può essere necessario un monitoraggio periodico dei livelli plasmatici. In uno studio d'interazione, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando carbamazepina è stata somministrata in concomitanza con efavirenz (cfr. «Interazioni»). Occorre cautela in tutti i pazienti con crisi convulsive in anamnesi.

Reazioni cutanee

Con l'utilizzo dei singoli principi attivi dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir sono stati osservati esantemi da lievi a moderati. In generale, gli esantemi associati a efavirenz si sono risolti con la prosecuzione della terapia. Antistaminici e/o corticosteroidi appropriati possono migliorare la tollerabilità e accelerare la risoluzione dell'esantema. Un esantema grave con bolle, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell'1% dei pazienti trattati con efavirenz (cfr. «Effetti indesiderati»). L'incidenza dell'eritema multiforme o della sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. Qualora si manifesti un esantema grave con bolle, desquamazione, interessamento della mucosa o febbre, la terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere interrotta. Le esperienze con efavirenz in pazienti che hanno interrotto altri principi attivi antiretrovirali della classe degli NNRTI (inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa) sono limitate. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato per pazienti che hanno manifestato una reazione cutanea potenzialmente letale (ad es. sindrome di Stevens-Johnson) durante l'assunzione di NNRTI.

Effetti del cibo

L'assunzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha con il cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz (cfr. «Farmacocinetica») e la frequenza degli effetti indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di assumere Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha a stomaco vuoto, preferibilmente prima di coricarsi.

Pazienti con mutazioni dell'HIV-1

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in pazienti che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R, M184V/I o K103N (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego» e «Proprietà/effetti»).

Trasmissione dell'HIV

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Occorre prendere misure precauzionali per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART in pazienti infetti da HIV con grave immunodeficienza, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi corrispondenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come ad es., morbo di Basedow), insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, una grave immunosoppressione, un elevato indice di massa corporea), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre avvisare i pazienti che devono consultare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Effetto a livello osseo

Anomalie ossee, quali ad es. osteomalacia, che si manifestano come dolore osseo persistente o in peggioramento e in casi rari possono contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (cfr. «Effetti indesiderati»).

In studi clinici controllati randomizzati della durata massima di 144 settimane condotti in pazienti con infezione da HIV o HBV, è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) con tenofovir disoproxil (cfr. «Effetti indesiderati»). Queste diminuzioni della BMD sono generalmente migliorate dopo l'interruzione del trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), la riduzione più marcata della BMD è stata osservata in pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil nell'ambito di un trattamento contenente un inibitore della proteasi potenziato. Alla luce delle anomalie ossee associate a tenofovir disoproxil e dei limitati dati a lungo termine in merito agli effetti di tenofovir disoproxil sulla salute delle ossa e sul rischio di fratture, nei pazienti con osteoporosi o con fratture ossee pregresse dovrebbero essere presi in considerazione trattamenti alternativi.

In caso di anomalie ossee sospette o confermate, si dovrebbe richiedere un consulto medico appropriato.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Poiché Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, anche con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha possono verificarsi le interazioni individuate per i singoli principi attivi. Studi d'interazione con questi principi attivi sono stati effettuati solo negli adulti.

Efavirenz è un induttore in vivo di CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. In caso di utilizzo concomitante con efavirenz, le sostanze che sono substrati di questi enzimi possono presentare ridotte concentrazioni plasmatiche. Efavirenz può essere un induttore del CYP2C19 e del CYP2C9. Tuttavia, in vitro è stata osservata anche un'inibizione, per cui l'effetto ultimo di un utilizzo concomitante con substrati di questi enzimi non è chiaro (cfr. «Farmacocinetica»).

L'assunzione concomitante di efavirenz con medicamenti (ad es. ritonavir) o alimenti (ad es. succo di pompelmo) che inibiscono l'attività del CYP3A4 o del CYP2B6, può aumentare l'esposizione a efavirenz. Sostanze o fitoterapeutici (ad es. estratti di Ginkgo biloba o erba di San Giovani) che inducono questi enzimi possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz. L'utilizzo concomitante con erba di San Giovanni è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). L'utilizzo concomitante con estratti di Ginkgo biloba è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Studi in vitro e studi clinici di interazione farmacocinetica hanno mostrato che il rischio di interazioni mediate dal CYP450 tra emtricitabina e tenofovir disoproxil e altri medicamenti è basso (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Utilizzo concomitante controindicato

(cfr. anche «Controindicazioni»)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina e metilergometrina), poiché un'inibizione del metabolismo di questi principi attivi può provocare gravi eventi potenzialmente letali.

Elbasvir/grazoprevir: l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha con elbasvir/grazoprevir è controindicato, perché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir (cfr. «Controindicazioni» e tabella 1).

Glecaprevir/pibrentasvir: l'utilizzo concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, il che determina un ridotto effetto terapeutico. L'utilizzo concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è controindicato (cfr. tabella 1). Per ulteriori informazioni, consultare l'informazione professionale per Maviret (glecaprevir/pibrentasvir).

Voriconazolo: l'utilizzo concomitante di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicato. Poiché Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è una combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non devono essere utilizzati in concomitanza (cfr. tabella 1).

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): l'assunzione concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ed erba di San Giovanni, rispettivamente fitoterapeutici contenenti erba di San Giovanni, è controindicata.

Medicamenti che prolungano l'intervallo QTc: l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha con i seguenti medicamenti (che possono prolungare l'intervallo QTc e provocare torsioni di punta) è controindicato: antiaritmici delle classi IA e III, neurolettici e antidepressivi, determinati antibiotici inclusi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, antimicotici imidazolici e triazolici, determinati antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, determinati antimalarici e metadone (cfr. «Controindicazioni»).

Utilizzo concomitante sconsigliato

(cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti emtricitabina o tenofovir disoproxil.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti efavirenz, a meno che ciò non sia necessario per un adeguamento della dose, ad es. con rifampicina (cfr. «Posologia/impiego»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide.

A causa della similianza con emtricitabina, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con altri analoghi della citidina come lamivudina.

Atazanavir/ritonavir: non sono disponibili dati sufficienti per formulare una raccomandazione posologica per atazanavir/ritonavir in combinazione con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir. Pertanto, l'utilizzo concomitante di atazanavir/ritonavir e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato (cfr. tabella 1).

Didanosina: l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e didanosina è sconsigliato (cfr. tabella 1).

Sofosbuvir/velpatasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e tabella 1).

Medicamenti escreti per via renale: l'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2).

Se non è possibile evitare l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e principi attivi nefrotossici, la funzionalità renale deve essere controllata su base settimanale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'utilizzo concomitante con estratti di Ginkgo biloba è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre interazioni

Le interazioni tra Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o i singoli principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o/e inibitori della proteasi, altri principi attivi antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicamenti non antiretrovirali, sono elencate nella tabella 1 sottostante, dove «↑» indica un aumento, «↓» una riduzione, «↔» nessuna variazione, «b.i.d.» due volte al giorno, «q.d.» una volta al giorno e «q8h» ogni 8 ore. Quando disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% sono indicati fra parentesi.

Tabella 1: Interazioni tra Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o i singoli principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o/e altri medicamenti

¹ Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

² I dati sono stati generati con dosaggo concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. L'utilizzo differito (intervallo di 12 ore) ha prodotto risultati simili.

Studi condotti con ulteriori medicamenti

Efavirenz:

L'utilizzo concomitante di efavirenz con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio, famotidina o fluconazolo non ha determinato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Il potenziale d'interazione di efavirenz con altri antimicotici azolici come ketoconazolo non è stato esaminato.

Emtricitabina:

L'utilizzo concomitante di emtricitabina con stavudina, zidovudina o famciclovir non ha determinato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Tenofovir disoproxil:

Neppure l'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil con emtricitabina, nelfinavir o ribavirina ha determinato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Medicamenti escreti per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e medicamenti che compromettono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può determinare un aumento delle concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di medicamenti utilizzati in concomitanza. Occorre cautela anche nel trattamento concomitante con ACE-inibitori e antireumatici non steroidei (NSARs).

Poiché tacrolimo può compromettere la funzionalità renale, questa dovrebbe essere monitorata attentamente quando tacrolimo viene utilizzato in concomitanza con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario (ovvero quando non siano disponibili altre opzioni terapeutiche appropriate).

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Le donne in trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha devono evitare una gravidanza. Durante il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dovrebbe essere sempre utilizzato un metodo contraccettivo meccanico in combinazione con altri metodi contraccettivi (come ad es. contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali). Considerata la lunga emivita di efavirenz, si dovrebbero adottare misure contraccettive appropriate per un periodo di 12 settimane dopo l'interruzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Le donne in età fertile dovrebbero eseguire un test di gravidanza prima di iniziare una terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Gravidanza

Efavirenz: sono stati riportati retrospettivamente sette casi con reperti compatibili con difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele. In questi casi tutte le madri avevano ricevuto terapie contenenti efavirenz (escluse le combinazioni fisse contenenti efavirenz) durante il primo trimestre. Sono stati riportati altri due casi (1 prospettico e 1 retrospettivo) con reperti compatibili con difetti del tubo neurale dopo assunzione di combinazioni fisse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. In merito ai difetti menzionati, una relazione causale di tali eventi con l'uso di efavirenz non è stata stabilita. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane dello sviluppo fetale (momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarda donne che ricevono efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.

Dal luglio 2013 sono state notificate al Registro delle gravidanze in corso di trattamento con antiretrovirali (APR [Antiretroviral Pregnancy Registry]) segnalazioni prospettiche di 904 gravidanze con esposizione a terapie contenenti efavirenz nel primo trimestre, che si sono concluse con 766 nati vivi. In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale. La frequenza e il modello di distribuzione di altri difetti di nascita sono risultati simili a quelli osservati in bambini esposti a terapie non contenenti efavirenz e in controlli HIV negativi. L'incidenza di un difetto del tubo neurale nella popolazione generale è di 0,5-1 caso per 1000 nati vivi.

Sono state osservate malformazioni nei feti di scimmie trattate con efavirenz (cfr. «Dati preclinici»).

Emtricitabina e tenofovir disoproxil: ulteriori esperienze su donne in gravidanza (fra 300 e 1000 esiti di gravidanza) non indicano un rischio di malformazioni né tossicità fetale/neonatale in associazione a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non hanno fornito evidenze di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che un trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil sia necessario a causa delle condizioni cliniche della donna.

Allattamento

È stato dimostrato che efavirenz, emtricitabina e tenofovir passano nel latte materno. Non sono disponibili informazioni sufficienti per stabilire se efavirenz, emtricitabina e tenofovir abbiano effetti sui neonati/lattanti.

A causa del rischio di trasmissione dell'HIV e della possibilità di effetti indesiderati gravi nel lattante, le madri dovrebbero essere informate che non devono allattare se assumono Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, sono stati riportati capogiri sia in relazione a efavirenz sia in relazione a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Efavirenz può provocare anche disturbi della concentrazione e/o sonnolenza. Occorre istruire il paziente che alla comparsa di questi sintomi deve rinunciare ad attività potenzialmente pericolose come la guida di veicoli o l'utilizzo di macchine.

La valutazione degli effetti indesiderati per la combinazione fissa Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha si basa su:

• uno studio clinico su medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir della durata di 48 settimane
• uno studio clinico in cui efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil sono stati utilizzati in concomitanza
• studi clinici ed esperienze post-marketing con i singoli principi attivi di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir.

Gli effetti indesiderati sono suddivisi per classi di sistemi e organi e frequenza. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati emersi da studi clinici con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir

In uno studio clinico, randomizzato, in aperto, della durata di 48 settimane, con pazienti infetti da HIV, è stato effettuato il passaggio a medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir (n = 203) o i pazienti hanno continuato a ricevere la terapia antiretrovirale in atto (n = 97). I medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir sono stati assunti a stomaco vuoto (cfr. «Posologia/impiego»). Nella tabella 2 seguente sono elencati gli effetti indesiderati possibilmente o probabilmente correlati alla terapia in studio e manifestatisi in pazienti che hanno ricevuto medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir nell'ambito dello studio AI266073.

Tabella 2: Tutti gli effetti indesiderati possibilmente o probabilmente correlati a medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir e insorti nell'ambito dello studio AI266073 (su un periodo di 48 settimane)

Effetti indesiderati emersi da studi clinici con efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil

In uno studio clinico randomizzato, in aperto (GS-01-934, cfr. «Efficacia clinica»), pazienti naïve agli antiretrovirali hanno ricevuto emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz per 144 settimane (a partire dalla settimana 96, utilizzo della combinazione fissa Truvada più efavirenz).

Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato in linea con precedenti esperienze con entrambi i principi attivi, quando questi sono stati utilizzati con altri principi attivi antiretrovirali.

Nella tabella 3 sono elencati, per classi di sistemi e organi e frequenza, alcuni effetti indesiderati selezionati, possibilmente o probabilmente correlati alla terapia in studio e manifestatisi nei pazienti dopo un trattamento di 144 settimane.

Tabella 3: Effetti indesiderati selezionati, insorti nell'ambito dello studio clinico GS-01-934 della durata di 144 settimane, possibilmente o probabilmente correlati alla terapia in studio (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil)

Enzimi epatici: nello studio clinico GS-01-934 sono stati osservati aumenti dell'aspartato aminotransferasi (AST >5 volte l'ULN (= limite superiore della norma)) e dell'alanina aminotransferasi (ALT >5 volte l'ULN) rispettivamente nel 3% e nel 2% dei pazienti trattati con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil (n = 257) nonché nel 3% dei pazienti trattati con efavirenz e la combinazione fissa di zidovudina/lamivudina (n = 254).

Effetti indesiderati correlati con i singoli principi attivi di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir

Gli effetti indesiderati più rilevanti, emersi negli studi clinici con efavirenz, sono esantemi e sintomi a carico del sistema nervoso. L'assunzione di efavirenz con il cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz e quindi la frequenza degli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel post-marketing sono stati rapportati casi correlati a tenofovir disoproxil di patologie renali e urinarie come insufficienza renale, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), necrosi tubulare acuta e diabete insipido nefrogenico.

Insufficienza epatica con efavirenz: nel post-marketing vi sono stati rapporti di insufficienza epatica, anche in pazienti senza patologia epatica preesistente o fattori di rischio evidenti, tra cui casi a decorso fulminante, talvolta con necessità di trapianto o esito letale.

Nella tabella 4 seguente sono elencati gli effetti indesiderati osservati nell'ambito di studi clinici e nell'esperienza post-marketing subentrati nel corso di terapie antiretrovirali combinate con i singoli principi attivi di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir.

Tabella 4: Effetti indesiderati correlati ai singoli principi attivi dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir sulla base di studi clinici e dell'esperienza post-marketing

* Questi effetti indesiderati sono stati osservati nell'ambito della sorveglianza post-marketing della sicurezza; la loro frequenza non è nota.

** La frequenza di questo effetto collaterale è stata stimata sulla base dei dati di sicurezza ottenuti da diversi studi clinici con tenofovir disoproxil in pazienti infettati da HBV. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Sindrome da riattivazione immunitaria: quando viene instaurata una ART, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali in pazienti infetti da HIV con severa immunodeficienza. Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come ad es. morbo di Basedow); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Parametri metabolici: nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sintomi psichiatrici con efavirenz: i pazienti con disturbi psichiatrici in anamnesi sembrano presentare un più alto rischio di severi effetti psichiatrici indesiderati, con una frequenza che varia dallo 0,3% per le reazioni maniacali al 2,0% per le depressioni gravi e le idee suicide.

Sintomi a carico del sistema nervoso con efavirenz: in studi clinici controllati, il 19,4% dei pazienti ha manifestato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a severa rispetto al 9,0% dei pazienti del gruppo di controllo. Nel 2,0% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz una volta al giorno e nell'1,3% dei pazienti del gruppo di controllo questi sintomi sono stati gravi. Negli studi clinici, il 2,1% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha interrotto la terapia a causa di sintomi a carico del sistema nervoso.

I sintomi a carico del sistema nervoso compaiono generalmente entro i primi due giorni di terapia e si risolvono normalmente dopo le prime due fino a quattro settimane. Possono manifestarsi più frequentemente se efavirenz viene assunto ai pasti, probabilmente per via degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (cfr. «Farmacocinetica»). L'assunzione prima di coricarsi sembra migliorare la tolleranza a questi sintomi (cfr. «Posologia/impiego»).

Analisi di dati a lungo termine di uno studio clinico (follow-up mediano rispettivamente di 180 settimane, 102 settimane e 76 settimane per pazienti trattati con efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz + indinavir o indinavir + zidovudina + lamivudina) hanno evidenziato che nel caso di una terapia su 24 settimane le incidenze di sintomi correlati al sistema nervoso di prima insorgenza in pazienti trattati con efavirenz sono state generalmente simili a quelle del gruppo di controllo.

Pazienti con coinfezione da HIV/HBV o HCV: solo un numero limitato di pazienti dello studio GS-01-934 presentava coinfezione con HBV (n = 13) o HCV (n = 26). Il profilo di sicurezza di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in questi pazienti coinfetti è risultato simile a quello di pazienti HIV infetti senza coinfezione. Come tuttavia atteso in questa popolazione di pazienti, sono stati osservati più frequentemente valori di AST e ALT aumentati rispetto ai pazienti con sola infezione da HIV.

Esacerbazione dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento: in pazienti infetti da HIV con coinfezione da HBV, dopo l'interruzione del trattamento possono manifestarsi evidenze cliniche e di laboratorio (ematochimica) di esacerbazioni dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eruzione cutanea con efavirenz: le eruzioni cutanee sono generalmente maculo-papulose di grado da lieve a moderato, che si manifestano nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Con la prosecuzione della terapia con efavirenz, nella maggior parte dei pazienti questi esantemi si risolvono entro un mese. Negli studi clinici, l'1,7% dei pazienti trattati con efavirenz ha interrotto la terapia a causa dell'eruzione cutanea. Nei pazienti che hanno interrotto la terapia con efavirenz a causa dell'insorgenza di un dell'eruzione cutanea, il trattamento può essere ripreso. Se il trattamento con efavirenz viene ripreso, si raccomanda l'impiego di antistaminici e/o corticosteroidi appropriati.

Le esperienze con efavirenz in pazienti che hanno interrotto altri principi attivi antiretrovirali della classe degli NNRTI sono limitate. 19 pazienti che avevano interrotto nevirapina a causa di un'eruzione cutanea sono stati trattati con efavirenz. Nove di questi pazienti hanno sviluppato un'eruzione cutanea di grado da lieve a moderato durante la terapia con efavirenz, mentre due hanno interrotto la terapia a causa di un'eruzione cutanea.

Debolezza motoria generalizzata: in casi molto rari, durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata osservata una debolezza motoria generalizzata che dal punto di vista clinico assomigliava al quadro patologico della sindrome di Guillain-Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia inclusa insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o nell'utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tubulopatia renale prossimale con tenofovir disoproxil: i seguenti effetti indesiderati, elencati nelle summenzionate classi di sistemi e organi, possono manifestarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (manifestata come dolore osseo e raramente concausa nelle fratture), ipopotassiemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. In assenza di tubulopatia renale prossimale, non si ipotizza alcuna relazione causale tra questi eventi e la terapia con tenofovir disoproxil. Di norma, una volta interrotto tenofovir disoproxil, vi sono stati una risoluzione o un miglioramento della tubulopatia renale prossimale. Tuttavia, nonostante l'interruzione di tenofovir disoproxil, in alcuni pazienti la riduzione della clearance della creatinina non è migliorata completamente. In pazienti che presentano un rischio di disturbo della funzionalità renale (ad es. pazienti con fattori di rischio già esistenti per un disturbo della funzionalità renale, malattia da HIV in stadio avanzato o pazienti in terapia concomitante con medicamenti nefrotossici), è più elevato il rischio che, malgrado l'interruzione di tenofovir disoproxil, non vi sia un recupero completo della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Acidosi lattica: sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come una malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicamenti concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali.

Anomalie dei valori di laboratorio

Amilasi con efavirenz: nell'ambito di studi clinici, il 10% dei pazienti trattati con efavirenz e il 6% dei pazienti trattati con una terapia di controllo hanno presentato un aumento asintomatico del livello sierico di amilasi a >1,5 volte l'ULN (= limite superiore della norma). La rilevanza clinica dell'aumento asintomatico del livello sierico di amilasi non è nota.

Interazione con il test dei cannabinoidi: efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Sulla base di alcuni saggi di screening, sono stati riportati risultati falsi positivi al test dei cannabinoidi in volontari non infetti e in pazienti infetti da HIV che ricevevano efavirenz. In tali casi si raccomandano test di conferma con metodi più specifici come ad es. la gascromatografia/la spettrometria di massa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Alcuni pazienti che hanno assunto accidentalmente efavirenz 600 mg due volte al giorno hanno riferito un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. In un paziente sono state osservate contrazioni muscolari involontarie.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati») e, all'occorrenza, si devono avviare le opportune misure di supporto standard previste.

Può essere somministrato carbone attivo per rimuovere efavirenz non assorbito. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di efavirenz. Poiché efavirenz presenta un forte legame con le proteine, è improbabile che con la dialisi sia possibile rimuovere quantità significative dal sangue.

Fino al 30% della dose di emtricitabina e all'incirca il 10% della dose di tenofovir possono essere eliminati con l'emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati anche con la dialisi peritoneale.

Codice ATC

J05AR06

Meccanismo d'azione

Efavirenz è un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa (NNRTI) specifico per l'HIV-1 e un inibitore non competitivo della transcrittasi inversa dell'HIV-1 senza effetto inibitorio significativo nei confronti della transcrittasi inversa dell'HIV-2 o delle DNA polimerasi cellulari α, β, γ o δ. L'emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil sale viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) di adenosina monofosfato.

Emtricitabina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari in emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina che tenofovir, quando combinati in colture cellulari, possono essere fosforilati completamente. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa di HIV-1, determinando così un'interruzione nella catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato sia tenofovir difosfato inibiscono le DNA polimerasi dei mammiferi soltanto in misura minima. Non sono disponibili evidenze di tossicità mitocondriale in vitro o in vivo.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di efavirenz sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio sul QTc in aperto, con controllo positivo e con placebo. In questo studio con una singola sequenza fissa, con disegno in cross-over triplo e a tre periodi, sono stati esaminati 58 volontari sani con numerosi polimorfismi del CYP2B6. Dopo somministrazione di una dose giornaliera di 600 mg di efavirenz per un periodo di trattamento di 14 giorni, la C_max media nei volontari con genotipo CYP2B6 *6/*6 è risultata 2,25 volte superiore alla C_max media dei volontari con genotipo CYP2B6 *1/*1. È stata osservata una correlazione positiva tra la concentrazione di efavirenz e il prolungamento dell'intervallo QTc. Per effetto di questa correlazione, dopo somministrazione di una dose giornaliera di 600 mg per un periodo di trattamento di 14 giorni, nei volontari con genotipo CYP2B6 *6/*6 il prolungamento medio dell'intervallo QTc è risultato pari a 8,7 ms e il relativo limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% è stato pari a 11,3 ms (cfr. «Interazioni»).

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro: efavirenz ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati non di gruppo B (sottotipi A, AE, AG, C, D, F, G, J e N), ma ha avuto un'attività antivirale ridotta nei confronti dei virus del gruppo O. L'emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F e G dell'HIV-1. Tenofovir ha mostrato attività antivirale nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F, G e O dell'HIV-1. Sia emtricitabina sia tenofovir hanno mostrato un'attività ceppospecifica nei confronti di HIV-2 e attività antivirale nei confronti di HBV.

In studi di combinazione sull'attività antivirale di efavirenz ed emtricitabina, di efavirenz e tenofovir e di emtricitabina e tenofovir sono stati osservati in vitro effetti antivirali da additivi a sinergici.

Resistenza: la resistenza a efavirenz può essere selezionata in vitro e ha determinato sostituzioni singole o multiple di aminoacidi nella transcrittasi inversa di HIV-1, inclusi L100I, V108I, V179D e Y181C. Negli studi clinici con efavirenz, K103N è risultata la mutazione della transcrittasi inversa osservata più frequentemente in isolati virali di pazienti che presentavano un nuovo aumento della carica virale. Sono state anche osservate mutazioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 della transcrittasi inversa, ma con frequenza minore e spesso solo in associazione con K103N. I profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in vitro hanno mostrato che la mutazione K103N determina una perdita di sensibilità in tutti e tre gli NNRTI.

Il potenziale di una resistenza crociata tra efavirenz e gli NRTI è basso, dati i diversi siti di legame sull'enzima bersaglio e i diversi meccanismi d'azione. Il potenziale di una resistenza crociata tra efavirenz e gli inibitori della proteasi è basso, in quanto gli enzimi bersaglio implicati sono diversi.

È stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir in vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1, nel caso di emtricitabina a causa dello sviluppo di una mutazione M184V o M184I della transcrittasi inversa e, nel caso di tenofovir, a causa dello sviluppo di una mutazione K65R della transcrittasi inversa. I virus resistenti a emtricitabina con la mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere selezionata anche attraverso abacavir o didanosina e riduce la sensibilità a questi principi attivi nonché a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. L'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in pazienti con HIV-1 che presenta una mutazione di K65R deve essere evitato. Sia nel caso della mutazione K65R sia nel caso della mutazione M184V/I, la sensibilità a efavirenz resta inalterata. Inoltre, tenofovir ha selezionato una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV-1, il che ha determinato una minima riduzione della sensibilità ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.

I pazienti nei quali l'HIV-1 presentava tre o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs), inclusa una mutazione M41L o L210W della transcrittasi inversa, hanno mostrato una ridotta sensibilità a tenofovir disoproxil.

Sviluppo di resistenza in vivo (pazienti naïve agli antiretrovirali): in uno studio clinico randomizzato, in aperto, della durata di 144 settimane (GS-01-934) in pazienti naïve agli antiretrovirali che ricevevano efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil come monopreparati (oppure efavirenz e la combinazione fissa emtricitabina/tenofovir disoproxil (Truvada) dalla settimana 96 alla 144), è stata effettuata una genotipizzazione degli isolati plasmatici di HIV-1 per tutti i pazienti con valore di RNA dell'HIV confermato >400 copie/ml alla settimana 144, o all'interruzione anticipata dello studio (cfr. «Efficacia clinica»). Risultati alla settimana 144:

• La mutazione M184V/I è stata riscontrata in 2 di 19 (10,5%) isolati di virus analizzati provenienti da pazienti del gruppo trattato con efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil e in 10 di 29 (34,5%) isolati di virus analizzati provenienti dal gruppo trattato con efavirenz + lamivudina/zidovudina (p <0,05, test esatto di Fisher per il confronto di tutti i pazienti del gruppo emtricitabina + tenofovir disoproxil con quelli del gruppo lamivudina/zidovudina).
• Nessuno dei virus analizzati presentava la mutazione K65R o K70E.
• Una resistenza genotipica a efavirenz, principalmente la mutazione K103N, si è sviluppata nei virus di 13 pazienti su 19 (68%) del gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil e nei virus di 21 pazienti su 29 (72%) del gruppo di confronto. Nella tabella 5 è riportato un riepilogo dello sviluppo delle mutazioni di resistenza.

Tabella 5: Sviluppo di resistenza alla settimana 144 dello studio GS-01-934

* p <0,05, test esatto di Fisher per il confronto di tutti i pazienti del gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato con quelli del gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina

¹ Ulteriori mutazioni di resistenza a efavirenz: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1)

² Mutazioni associate ad analoghi della timidina, ad es. D67N (n = 1) e K70R (n = 1)

Per ulteriori informazioni sullo sviluppo di resistenza in vivo con questi medicamenti consultare le informazioni professionali dei singoli principi attivi.

Efficacia clinica

In uno studio clinico randomizzato, in aperto (GS-01-934), della durata di 144 settimane, pazienti infetti da HIV-1 naïve agli antiretrovirali hanno ricevuto o una terapia con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil una volta al giorno oppure una combinazione fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) due volte al giorno più efavirenz una volta al giorno. I pazienti che avevano completato le 144 settimane di trattamento in uno dei bracci dello studio GS-01-934, potevano scegliere di passare a una fase di estensione in aperto dello studio con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir, assunti a stomaco vuoto. Sono disponibili i dati ad interim, a 24 settimane, di un totale di 286 pazienti passati a medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir. 160 di loro avevano ricevuto efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, gli altri 126 Combivir più efavirenz. Nella maggioranza dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento, la soppressione virale si è mantenuta dopo il passaggio ai medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir. Nel 91% dei pazienti la concentrazione plasmatica di RNA dell'HIV-1 dopo 24 settimane di trattamento con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir è rimasta <50 copie/ml; nel 97% dei pazienti è rimasta <400 copie/ml (analisi Intent-to-Treat; dati mancanti=fallimento).

Lo studio AI266073 era uno studio randomizzato, in aperto, della durata di 48 settimane, con pazienti infetti da HIV, che ha confrontato l'efficacia di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir con l'efficacia di una terapia antiretrovirale costituita da due inibitori nucleosidici o nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTI) e da un inibitore della proteasi o da un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa. I medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir sono stati assunti a stomaco vuoto (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti non avevano ancora mai presentato un fallimento virologico ad altre terapie antiretrovirali, non erano note mutazioni dell'HIV-1 che conferiscono resistenza a uno qualsiasi dei tre principi attivi dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir e presentavano soppressione virologica da almeno tre mesi prima dell'inizio dello studio. I pazienti sono passati al trattamento con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir (N = 203), o hanno continuato la terapia antiretrovirale in atto (N = 97). I dati a 48 settimane hanno mostrato che, nei pazienti randomizzati al passaggio ai medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir, i tassi di soppressione virologica si sono stati mantenuti elevati, comparabili a quelli della terapia originale (cfr. tabella 6).

Tabella 6: Dati di efficacia a 48 settimane dello studio AI266073, nell'ambito del quale i pazienti in soppressione virale con ART hanno ricevuto medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir

Responder (TLOVR): analisi dei responder in base all'algoritmo Time to Loss Of Virologic Response (TLOVR, tempo alla perdita dell'efficacia clinica)

PVR (KM): pure virologic response (efficacia virologica pura), determinata in base al metodo di Kaplan-Meier (KM)

F: dati mancanti

Pazienti con coinfezione da HIV e HBV: esperienze cliniche limitate in pazienti con coinfezione da HIV e HBV indicano che la terapia con emtricitabina o tenofovir disoproxil nell'ambito di una ART per il controllo dell'infezione da HIV provoca anche una riduzione del tasso di DNA dell'HBV (riduzione di 3 log₁₀ volte e da 4 a 5 log₁₀ volte, rispettivamente) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti infetti da HIV è stata determinata con i monopreparati. La bioequivalenza di 600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil in singola somministrazione sotto forma di compressa rivestita con film di un medicamento contenente efavirenz-emtricitabina-tenofovir è stata esaminata confrontandola con la concomitante somministrazione dei monopreparati in volontari sani a digiuno nell'ambito dello studio GS-US-177-0105 (cfr. tabella 7).

Tabella 7: Riassunto dei dati di farmacocinetica dello studio GS-US-177-0105

Test: una compressa a combinazione fissa, assunta a digiuno

Riferimento: una singola dose con una compressa da 600 mg di efavirenz, una capsula da 200 mg di emtricitabina e una compressa da 300 mg di tenofovir disoproxil, assunte a digiuno

I dati per il test e il riferimento sono valori medi (coefficiente di variazione in %)

GMR=rapporto medio geometrico sulla base delle medie aggiustate, IC=intervallo di confidenza

Assorbimento

Nei pazienti infetti da HIV, la concentrazione plasmatica massima di efavirenz è stata raggiunta dopo cinque ore e la concentrazione plasmatica allo stato di equilibrio (steady state) è stata raggiunta nell'arco di 6-7 giorni. In 35 pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz una volta al giorno, la concentrazione plasmatica massima allo stato di equilibrio (C_max) è risultata di 12,9 ± 3,7 µM (29%) (media± deviazione standard, DS [coefficiente di variazione CV in %]), la media della C_min allo stato di equilibrio è stata di 5,6 ± 3,2 µM (57%) e il valore di AUC di 184 ± 73 µM•h (40%).

L'emtricitabina viene assorbita rapidamente; la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta da 1 a 2 ore dopo l'assunzione. Dopo somministrazione orale ripetuta di emtricitabina a 20 pazienti infetti da HIV, la C_max allo stato di equilibrio è risultata di 1,8 ± 0,7 µg/ml (media ± DS) (CV 39%), la C_min a 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) e l'AUC a 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) in un intervallo posologico di 24 ore.

Dopo somministrazione orale, a digiuno, di una dose singola da 300 mg di tenofovir disoproxil a pazienti con infezione da HIV-1, la concentrazione massima di tenofovir è stata raggiunta entro un'ora, e la C_max e la AUC (media ± DS) (CV %) sono risultate rispettivamente pari a 296 ± 90 ng/ml (30%) e a 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil in pazienti a digiuno è risultata pari al 25% circa.

Effetti del cibo:

I medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir non sono stati esaminati con concomitante assunzione di cibo. Dopo somministrazione di capsule di efavirenz con un pasto ricco di grassi, i valori medi dell'AUC e della C_max di efavirenz sono aumentati rispettivamente del 28% e del 79% rispetto all'assunzione a digiuno. Rispetto all'assunzione a digiuno, l'assunzione di tenofovir disoproxil e di emtricitabina in combinazione con un pasto ricco di grassi o con un pasto leggero ha determinato un aumento dei valori medi della AUC e della C_max di tenofovir rispettivamente del 35% e del 15%, mentre l'esposizione a emtricitabina è rimasta invariata.

Si raccomanda di assumere Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha a stomaco vuoto in quanto una concomitante assunzione di cibo può aumentare le concentrazioni di efavirenz e pertanto la frequenza degli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Distribuzione

Efavirenz presenta un forte legame (>99%) con le proteine plasmatiche umane, prevalentemente con l'albumina.

Il legame in vitro di emtricitabina con le proteine plasmatiche umane è risultato inferiore al 4% e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo di 0,02-200 μg/ml. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina è risultato di circa 1,4 l/kg. Dopo somministrazione orale, l'emtricitabina viene ampiamente distribuita in tutto l'organismo. Il rapporto concentrazione plasmatica/ematica medio è risultato di circa 1,0; il rapporto concentrazione spermatica/plasmatica medio approssimativamente di 4,0.

Il legame in vitro di tenofovir con le proteine plasmatiche o sieriche umane è risultato, nell'intervallo di concentrazione di 0,01-25 μg/ml, inferiore allo 0,7% (proteine plasmatiche) e al 7,2% (proteine sieriche). Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir è risultato pari a circa 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale, tenofovir viene ampiamente distribuito in tutto organismo.

Metabolismo

Studi sull'uomo e in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che efavirenz viene metabolizzato prevalentemente dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati, con loro successiva glucuronidazione. Questi metaboliti sono praticamente inattivi contro l'HIV-1. Gli studi in vitro indicano che il CYP3A4 e il CYP2B6 sono i principali isoenzimi responsabili della degradazione di efavirenz e che efavirenz inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 di P450. In studi in vitro, efavirenz non ha inibito il CYP2E1. Ha inibito il CYP2D6 e il CYP1A2 solo a concentrazioni ben superiori ai valori clinici raggiunti.

In pazienti con variante omozigote G516T dell'isoenzima CYP2B6, la concentrazione plasmatica di efavirenz può essere aumentata. La rilevanza clinica di questa associazione non è nota, tuttavia non è possibile escludere un aumento della frequenza e della gravità degli effetti indesiderati associati a efavirenz.

È stato dimostrato che efavirenz, tramite l'induzione del CYP3A4 e del CYP2B6, induce il proprio metabolismo, il che può essere clinicamente rilevante in alcuni pazienti. In volontari non infetti, dosi multiple di 200 fino a 400 mg al giorno per 10 giorni hanno determinato un accumulo inferiore a quanto previsto (inferiore del 22 al 42%) e una più breve emivita terminale di 40 a 55 ore (l'emivita di una dose singola è di 52 fino a 76 ore). È stato anche dimostrato che efavirenz induce UGT1A1. In presenza di efavirenz, l'esposizione a raltegravir (raltegravir è un substrato di UGT1A1) è ridotta (cfr. «Interazioni», tabella 1). Benché dati in vitro suggeriscano che efavirenz inibisca il CYP2C9 e il CYP2C19, vi sono segnalazioni contraddittorie sia di aumenti sia di riduzioni delle esposizioni dei substrati di questi enzimi in vivo quando efavirenz viene utilizzato in concomitanza. L'effetto netto di un utilizzo concomitante non è chiaro. Efavirenz induce anche la P-gp.

L'emtricitabina viene metabolizzata solo in misura limitata. La biotrasformazione dell'emtricitabina comprende l'ossidazione della parte tiolica in 3'-solfossido diastereomeri (ca. il 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare il 2'-O-glucuronide (ca. il 4% della dose). Studi in vitro hanno mostrato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati per gli enzimi del CYP450. Né emtricitabina né tenofovir hanno inibito in vitro la metabolizzazione di medicamenti mediata da uno dei più importanti isoenzimi umani del CYP450 coinvolti nella biotrasformazione dei medicamenti. L'emtricitabina non ha inibito neppure la uridina-5'-difosfoglucuroniltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

Efavirenz ha un'emivita terminale relativamente lunga di almeno 52 ore dopo dosi singole (cfr. anche i risultati riportati in precedenza dello studio di bioequivalenza) e di 40 fino a 55 ore dopo dosi multiple. Circa il 14 fino al 34% della dose radiomarcata di efavirenz è stata ritrovata nelle urine, e meno dell'1% della dose è stata escreta con le urine come efavirenz immodificato.

Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione dell'emtricitabina è di circa 10 ore. L'emtricitabina viene escreta principalmente per via renale, e la dose viene escreta completamente con l'urina (circa 86%) e con le feci (circa 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è risultata presente nell'urina sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica dell'emtricitabina è risultata mediamente di 307 ml/min.

Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è di circa 12 a 18 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale, sia per filtrazione sia per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo, e dopo somministrazione endovenosa tra il 70 e l'80% circa della dose viene escreto immodificato attraverso l'urina. La clearance apparente di tenofovir è risultata mediamente pari a 307 ml/min. La clearance renale è stata stimata attorno a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva svolge un ruolo importante nell'escrezione di tenofovir.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir nei lattanti e nei bambini (cfr. «Posologia/impiego»).

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici con efavirenz, emtricitabina o tenofovir in pazienti anziani (sopra i 65 anni) (cfr. «Posologia/impiego»).

La farmacocinetica di emtricitabina e quella di tenofovir in pazienti di sesso maschile e femminile sono comparabili. Benché dati limitati indichino che le donne come pure i pazienti asiatici e provenienti dalle isole del Pacifico possano eventualmente presentare una maggiore esposizione a efavirenz, questi soggetti non sembrano avere una più bassa tolleranza a efavirenz.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir in pazienti infetti da HIV con un disturbo della funzionalità epatica non è stata esaminata. In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere utilizzato con cautela (cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato (cfr. «Controindicazioni»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato.

In uno studio a dose singola con efavirenz, l'emivita nell'unico paziente con grave disturbo della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh-Turcotte) è raddoppiata, il che è indicativo di un potenziale di accumulo notevolmente superiore. In uno studio a dosi multiple con efavirenz, nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (classe A secondo Child-Pugh-Turcotte) non sono emersi effetti significativi sulla farmacocinetica di efavirenz rispetto ai controlli. Non erano disponibili dati sufficienti per poter valutare se il disturbo della funzionalità epatica di grado moderato o severo (classe B o C secondo Child-Pugh-Turcotte) influenzi la farmacocinetica di efavirenz.

La farmacocinetica di emtricitabina in pazienti non infetti da HBV con insufficienza epatica di differente gravità non è stata esaminata. In generale la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti infetti da HBV è risultata corrispondente a quella di volontari sani e di pazienti infetti da HIV.

Tenofovir disoproxil è stato utilizzato in una dose singola da 300 mg in pazienti non infetti da HIV con disturbi della funzionalità epatica di differente gravità (definizione secondo la classificazione CPT). La farmacocinetica di tenofovir in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica non ha presentato variazioni sostanziali. Pertanto, in questi pazienti non sono necessari adeguamenti della dose di tenofovir disoproxil.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil dopo somministrazione concomitante dei monopreparati o assunzione di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir non è stata esaminata in pazienti infetti da HIV con un disturbo della funzionalità renale.

I parametri farmacocinetici di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg sono stati determinati principalmente dopo singola somministrazione dei monopreparati a pazienti non infetti da HIV con disturbi della funzionalità renale di differente gravità. La gravità del disturbo della funzionalità renale è stata determinata sulla base della clearance della creatinina (Cl_Cr) al basale (funzionalità renale normale Cl_Cr >80 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado lieve Cl_Cr = 50-79 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado moderato Cl_Cr = 30-49 ml/min e disturbo della funzionalità renale di grado severo Cl_Cr = 10-29 ml/min).

L'esposizione media (% CV) all'emtricitabina è aumentata da 12 µg•h/ml (25%) nei pazienti con funzionalità renale normale a 20 µg•h/ml (6%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, a 25 µg•h/ml (23%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e a 34 µg•h/ml (6%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo.

L'esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2185 ng•h/ml (12%) nei pazienti con funzionalità renale normale a 3064 ng•h/ml (30%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, a 6009 ng•h/ml (42%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e a 15'985 ng•h/ml (45%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo.

In pazienti con nefropatia in stadio terminale (ESRD [end stage renal disease] (Cl_Cr <10 ml/min)) necessitanti dialisi, nell'intervallo tra due emodialisi si è verificato un aumento marcato dell'esposizione all'emtricitabina a 53 µg•h/ml (19%) per un periodo di 72 ore e dell'esposizione a tenofovir a 42'857 ng•h/ml (29%) per 48 ore.

La farmacocinetica di efavirenz in pazienti con disturbo della funzionalità renale non è stata esaminata. Tuttavia, meno dell'1% della dose di efavirenz viene escreto immodificato nelle urine. Pertanto, l'effetto di un disturbo della funzionalità renale sull'esposizione a efavirenz è probabilmente molto limitato.

L'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado da moderato a severo (clearance della creatinina <50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre adeguare l'intervallo di dose di emtricitabina e di tenofovir disoproxil, il che non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Studi preclinici su tenofovir disoproxil fumarato in ratti, cani e scimmie hanno mostrato una tossicità per l'organo target in relazione al tratto gastrointestinale, ai reni, alle ossa e una riduzione della concentrazione del fosfato sierico. È stata diagnosticata una tossicità ossea sotto forma di osteomalacia (scimmie) e di ridotta densità minerale ossea (ratti e cani). I risultati degli studi condotti su ratti e scimmie hanno indicato una riduzione dell'assorbimento intestinale del fosfato correlata al principio attivo, con potenziale secondaria riduzione della densità minerale ossea. I meccanismi alla base di queste tossicità non sono completamente noti.

Scimmie Cynomolgus hanno ricevuto per un anno o più efavirenz a una dose che ha determinato valori medi di AUC all'incirca due volte superiori ai valori raggiunti nell'uomo alla dose raccomandata. Sono stati osservati casi di iperplasia dei dotti biliari, regredita con la fine del trattamento. Nei ratti è stata osservata una fibrosi biliare. Crisi convulsive di breve durata sono state osservate in alcune scimmie trattate con efavirenz per almeno 1 anno a posologie che hanno determinato un aumento dei valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte rispetto a quelli osservati in persone che hanno ricevuto la dose raccomandata.

Genotossicità e cancerogenicità

Nei test convenzionali di genotossicità, efavirenz ed emtricitabina sono risultati negativi. Due dei tre studi condotti in vitro sulla genotossicità di tenofovir disoproxil fumarato sono risultati positivi. Il test del micronucleo in vivo è risultato tuttavia negativo. Al test in vitro sul linfoma di topo, la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ha evidenziato risultati positivi, con risultati comparabili a quelli ottenuti con il solo tenofovir disoproxil fumarato. Al test batterico di reversione della mutazione (test di Ames), emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in combinazione sono risultati negativi.

Studi sul potenziale cancerogeno di efavirenz hanno evidenziato una maggiore incidenza di tumori epatici e polmonari in topi femmina, ma non in topi maschi. Il meccanismo della genesi tumorale e la potenziale rilevanza per l'uomo non sono noti. Studi sul potenziale cancerogeno di efavirenz in topi maschi e in ratti maschi e femmina sono risultati negativi. Sebbene il potenziale cancerogeno nell'uomo non sia noto, questi dati indicano che il beneficio clinico di efavirenz è superiore al potenziale rischio di cancerogenicità nell'uomo.

In uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui ratti, tenofovir disoproxil fumarato utilizzato per via orale non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui topi ha evidenziato, con l'utilizzo orale, una più bassa incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlata all'elevata concentrazione locale di tenofovir disoproxil fumarato nel tratto gastrointestinale con posologie di 600 mg/kg al giorno. Benché il meccanismo d'insorgenza dei tumori non sia chiaro, è improbabile che i risultati di questo studio siano rilevanti per l'utilizzo nell'uomo.

Nell'ambito di studi di cancerogenicità a lungo termine su ratti e topi, emtricitabina per via orale non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

In 3 di 20 feti/neonati di scimmie cynomolgus trattate con efavirenz a dosi che hanno determinato concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle riscontrate nell'uomo, sono state osservate malformazioni. In un feto sono state osservate a anencefalia e anoftalmia unilaterale con secondario ingrossamento della lingua (macroglossia), in un altro microftalmia e in un terzo palatoschisi. Nei ratti, efavirenz ha indotto riassorbimenti fetali. Nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz non sono state osservate malformazioni.

I dati preclinici su emtricitabina e tenofovir disoproxil degli studi convenzionali su tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità. Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

66217 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Agosto 2024

Numero interno della versione: 10.1