GABAPENTINE Spirig HC caps 400 mg

Principi attivi

Gabapentin.

Sostanze ausiliarie

Contenuto delle capsule: amido di mais, talco.

Capsula di Gabapentin Spirig HC 100: gelatina, acqua, sodio laurilsolfato, titanio diossido (E 171). 1 capsula contiene 0.003 mg di sodio.

Capsula di Gabapentin Spirig HC 300: gelatina, acqua, sodio laurilsolfato, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172). 1 capsula contiene 0.004 mg di sodio.

Capsula di Gabapentin Spirig HC 400: gelatina, acqua, sodio laurilsolfato, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172). 1 capsula contiene 0.006 mg di sodio.

Capsule: 100 mg, 300 mg o 400 mg di gabapentin.

Capsula da 100 mg: capsula di gelatina dura bianca.

Capsula da 300 mg: capsula di gelatina dura gialla.

Capsula da 400 mg: capsula di gelatina dura arancione.

Epilessia

Monoterapia nei pazienti a partire dai 12 anni con crisi focali con e senza generalizzazione secondaria. Terapia aggiuntiva nei pazienti a partire dai 3 anni con crisi focali con e senza generalizzazione secondaria.

Dolore neuropatico

Per il trattamento del dolore neuropatico nella neuropatia diabetica o nella nevralgia posterpetica negli adulti.

Posologia abituale

Epilessia

Monoterapia e terapia aggiuntiva per bambini a partire dai 12 anni e adulti

Dosi giornaliere da 900-1200 mg di gabapentin, suddivise in tre somministrazioni, si sono dimostrate efficaci. Il trattamento deve essere avviato con 300 mg 3 volte al giorno a partire dal primo giorno o mediante titolazione secondo il seguente schema:

In caso di risposta insufficiente, ogni 3-4 settimane è possibile aumentare ulteriormente la dose di un massimo di 400 mg/die fino ad un'eventuale dose massima di 2400 mg/die. Poiché l'effetto si manifesta gradualmente, non è opportuno effettuare una titolazione più rapida.

Terapia aggiuntiva nei bambini di età compresa tra i 3 e i 12 anni

La titolazione a una prima dose di mantenimento di 30 mg/kg/die può essere effettuata nell'arco di tre giorni, cominciando con 10 mg/kg/die il 1° giorno, 20 mg/kg/die il 2° giorno e 30 mg/kg/die il 3° giorno. Vedere le 2 tabelle seguenti.

Schema di titolazione:

Dose di mantenimento:

La dose giornaliera massima è di 40 mg/kg.

Dolore neuropatico

La dose obiettivo iniziale è di 900 mg/die, suddivisa in tre somministrazioni singole della stessa entità. Il trattamento può essere avviato mediante titolazione secondo il seguente schema:

Come dose di mantenimento si deve cercare di raggiungere una dose giornaliera compresa tra 900 e 3600 mg, suddivisa in tre somministrazioni singole. In studi clinici la dose giornaliera è stata aumentata dopo una settimana a 1800 mg, dopo due settimane a 2400 mg e dopo tre settimane a 3600 mg.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 80 ml/min) e nei pazienti sottoposti a emodialisi, il dosaggio deve essere ridotto in base alla seguente tabella.

* La dose giornaliera deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole.
** 1 capsula di Gabapentin Spirig HC da 300 mg ogni due giorni.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani può essere necessario un aggiustamento della dose a causa di una riduzione della funzionalità renale correlata all'età (vedere «Istruzioni posologiche speciali/Pazienti con disturbi della funzionalità renale»). Sonnolenza (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»), edemi periferici e astenia possono manifestarsi più frequentemente nei pazienti anziani.

Emodialisi

Per il primo trattamento di pazienti emodializzati si raccomanda una dose iniziale (loading dose) di 300-400 mg di Gabapentin Spirig HC (3-4 capsule da 100 mg o 1 capsula da 300 mg o 1 capsula da 400 mg).

Successivamente vengono assunti 200-300 mg di Gabapentin Spirig HC dopo ogni seduta di emodialisi da 4 ore. Nei giorni che non prevedono sedute di emodialisi, non deve essere effettuato il trattamento con Gabapentin Spirig HC.

Bambini e adolescenti

Epilessia

La sicurezza e l'efficacia di Gabapentin Spirig HC somministrato in monoterapia nei bambini sotto i 12 anni e come terapia aggiuntiva nei bambini sotto i 3 anni non sono state studiate. Di conseguenza, l'uso in queste fasce di età non è raccomandato.

Dolore neuropatico

La sicurezza e l'efficacia di Gabapentin Spirig HC per il trattamento del dolore neuropatico nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate; l'uso non è raccomandato.

Modo di somministrazione / durata della terapia

Le capsule di Gabapentin Spirig HC devono essere assunte intere con una quantità sufficiente di liquido. L'assunzione può avvenire sia durante i pasti sia tra un pasto e l'altro. In caso di somministrazione tre volte al giorno occorre prestare attenzione a non far trascorrere più di 12 ore tra un'assunzione e l'altra. Non è necessario compensare una dose dimenticata di Gabapentin Spirig HC con una dose aggiuntiva successiva.

Al contrario di altri antiepilettici, con Gabapentin Spirig HC non è necessario misurare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin per ottimizzare la terapia con Gabapentin Spirig HC.

Se la terapia con Gabapentin Spirig HC deve essere interrotta o si deve effettuare in aggiunta una terapia con un altro antiepilettico, ciò deve avvenire gradualmente nell'arco di almeno una settimana, sebbene Gabapentin Spirig HC non mostri evidenze di fenomeni di rebound (maggiore insorgenza di crisi epilettiche in caso di sospensione improvvisa della terapia).

L'esperienza con altri antiepilettici ha però mostrato che l'interruzione improvvisa del trattamento può scatenare uno stato epilettico.

Per la durata dell'uso non è prevista alcuna limitazione.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).

Uso nei bambini

Finora non sono disponibili sufficienti esperienze cliniche per l'uso di Gabapentin Spirig HC in monoterapia nei bambini sotto i 12 anni e come terapia aggiuntiva nei bambini sotto i 3 anni.

Nei bambini, specialmente con preesistente disabilità, disturbi dell'attenzione (attention deficit disorder) o disturbi comportamentali, possono manifestarsi con maggiore frequenza aggressività, labilità emotiva e altri effetti collaterali psichici. In questi casi occorre effettuare una riduzione della dose o una sospensione di Gabapentin Spirig HC.

Gli effetti di un trattamento a lungo termine (>36 settimane) con Gabapentin Spirig HC sulla capacità di apprendimento, l'intelligenza e lo sviluppo di bambini e adolescenti non sono stati sufficientemente studiati. I benefici di una tale terapia prolungata devono essere quindi valutati in rapporto ai potenziali rischi.

Uso nei pazienti anziani (≥65 anni)

Non sono stati effettuati studi sistematici con gabapentin nei pazienti ≥65 anni. In uno studio in doppio cieco su pazienti con dolore neuropatico, nei pazienti ≥65 anni è stato riscontrato un lieve aumento della frequenza di sonnolenza, edemi periferici e astenia. A parte questi risultati, gli esami clinici non forniscono per questa fascia di età evidenze di effetti indesiderati differenti da quelli di pazienti più giovani.

Sindrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Nei pazienti che avevano assunto antiepilettici come gabapentin, sono state osservate reazioni da ipersensibilità gravi e potenzialmente letali come l'eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

In particolare, va osservato che segni precoci di ipersensibilità come febbre o linfoadenopatia possono insorgere anche in assenza di una reazione cutanea visibile. Nel caso in cui vengano individuati tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente esaminato. Qualora non vengano individuate altre cause, gabapentin dovrebbe essere sospeso.

Anafilassi e angioedemi

Gabapentin può causare anafilassi e angioedemi dopo la prima assunzione o durante il trattamento. Sono stati segnalati sintomi come disturbi respiratori, gonfiore di labbra, gola e lingua nonché calo della pressione arteriosa che hanno reso necessario un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere istruiti di interrompere la terapia e di rivolgersi immediatamente a un medico all'insorgere di sintomi di anafilassi o angioedemi.

Sospensione nei pazienti epilettici

Anche se non vi sono evidenze di crisi rebound associate all'uso di gabapentin, la sospensione improvvisa di anticonvulsivi può provocare uno stato epilettico nei pazienti epilettici (vedere «Posologia / impiego»).

Epilessia / assenze

Generalmente Gabapentin Spirig HC non è efficace contro le assenze e, in alcuni pazienti, può addirittura peggiorare questo tipo di crisi. Pertanto, Gabapentin Spirig HC deve essere usato con cautela nelle forme miste dell'epilessia che comprendono anche le assenze.

Depressione del SNC

Come altri antiepilettici, Gabapentin Spirig HC agisce a livello del sistema nervoso centrale (SNC) e può causare sedazione (sonnolenza, stanchezza), stordimento mentale o sintomi simili. Ciò può determinare un aumento delle lesioni causate da incidenti (cadute). In seguito all'introduzione sul mercato sono state inoltre segnalate confusione, perdita di coscienza e compromissione psichica. I pazienti devono quindi essere istruiti di usare cautela, specialmente all'inizio del trattamento e dopo l'aumento di una dose, fino a quando non avranno familiarizzato con i possibili effetti del trattamento.

Uso concomitante con oppioidi e altri medicamenti che deprimono il SNC

Nei pazienti che devono essere trattati contemporaneamente con oppioidi, i livelli di gabapentin possono risultare aumentati. Occorre quindi monitorare attentamente i pazienti che necessitano di un trattamento concomitante con medicamenti che deprimono il SNC (compresi gli oppioidi) per eventuali segni di depressione del SNC, come per es. sonnolenza, sedazione, depressione respiratoria e ridurre adeguatamente la dose di gabapentin o dei medicamenti che deprimono il SNC (compresi gli oppioidi) somministrati in concomitanza (vedere «Interazioni»).

È indicata cautela nel caso in cui gabapentin venga prescritto insieme ad oppioidi, in quanto sussiste il rischio di una depressione del SNC. In uno studio osservazionale caso-controllo nidificato basato sulla popolazione condotto in consumatori di oppioidi, la prescrizione concomitante di oppioidi e gabapentin è stata associata ad un aumento del rischio dei casi di decesso correlati agli oppioidi rispetto alla sola prescrizione di oppioidi (odds ratio aggiustato [aOR], 1.49 [IC 95%, 1.18-1.88, p<0.001]).

Depressione respiratoria

Gabapentin è stato associato a grave depressione respiratoria. I pazienti con funzionalità respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, assunzione concomitante di medicamenti che deprimono il SNC e i pazienti anziani presentano un rischio maggiore per questi gravi effetti collaterali. Per questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Ideazione e comportamento suicidari

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo condotti con antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo responsabile di questo effetto collaterale non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio durante l'assunzione di gabapentin.

Occorre quindi monitorare i pazienti per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari ed eventualmente considerare l'istituzione di un adeguato trattamento. I pazienti (e loro badanti) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui si manifestino segni di ideazione o comportamento suicidari.

Uso dannoso e dipendenza

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di uso dannoso e di dipendenza da gabapentin. Come con tutti gli agenti attivi sul SNC, occorre escludere accuratamente un'eventuale anamnesi di uso dannoso o dipendenza da medicamenti e/o da altre sostanze e/o disturbi psichiatrici.

Si raccomanda cautela con l'uso in pazienti con problemi di uso dannoso o dipendenza da sostanze, incl. medicamenti (in atto o in anamnesi), poiché questi sono maggiormente a rischio di uso dannoso di o dipendenza da gabapentin.

I pazienti trattati con gabapentin devono essere monitorati per segni e sintomi di uso dannoso di e di dipendenza da gabapentin, come lo sviluppo di tolleranza, l'aumento della dose o il comportamento di ricerca di sostanza d'abuso («drug-seeking behaviour») (vedere «Effetti indesiderati»).

Sintomi di astinenza

Dopo l'interruzione di una terapia di breve o lunga durata con gabapentin in alcuni pazienti sono stati osservati sintomi di astinenza. Nella maggior parte dei casi, i sintomi di astinenza possono insorgere entro il primo giorno e fino a 7 giorni dopo l'interruzione, in genere entro 48 ore. Per una descrizione dei possibili sintomi clinici di astinenza, vedere la rubrica «Effetti indesiderati». Sintomi di astinenza sono stati osservati anche nei neonati esposti in utero (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Donne in età fertile/contraccezione

L'uso di gabapentin durante il primo trimestre può causare gravi malformazioni nel nascituro. Gabapentin non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Rabdomiolisi

Nei pazienti trattati con gabapentin sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi. Questa eventualità deve essere valutata con diagnosi differenziale qualora, durante il trattamento con gabapentin, insorgano dolori, crampi o debolezza della muscolatura scheletrica e/o venga riscontrato un aumento dei valori di creatinchinasi senza che vi sia una spiegazione alternativa per tali alterazioni.

Ulteriori indicazioni

Sussiste il rischio dell'induzione di neoplasie (vedere «Dati preclinici»).

Gabapentin Spirig HC contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente «senza sodio».

Sono stati effettuati studi in vitro per esaminare la possibile inibizione di gabapentin sui più importanti enzimi del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4). Solo con la concentrazione più alta testata (171 μg/ml; 1 mM; ca. 15 volte la C_max con 3600 mg/d) si è potuto osservare un leggero effetto inibitorio (14-30%) dell'isoenzima CYP2A6. Negli altri isoenzimi testati non è stato osservato alcun effetto inibitorio a concentrazioni di gabapentin fino a 171 μg/ml.

Altri anticonvulsivi: studi mirati di farmacocinetica su possibili interazioni di gabapentin con altri medicamenti per il trattamento dell'epilessia (fenitoina, acido valproico, carbamazepina e fenobarbital) non hanno evidenziato effetti sui livelli sierici di gabapentin e degli altri antiepilettici somministrati contemporaneamente.

Il profilo farmacocinetico di gabapentin in caso di somministrazione ripetuta (farmacocinetica allo stato stazionario) è simile per i pazienti e per i soggetti sani.

Contraccettivi orali: la somministrazione concomitante di Gabapentin Spirig HC e contraccettivi orali (compresi noretisterone e/o etinilestradiolo) non ha influito in maniera clinicamente significativa sulla farmacocinetica allo stato stazionario dei rispettivi componenti.

Naproxene: la somministrazione concomitante di capsule di naproxene sodico (250 mg) e Gabapentin Spirig HC (125 mg) sembra aumentare del 12-15% la quantità di gabapentin assorbito. Gabapentin non ha avuto alcun effetto sui parametri farmacocinetici di naproxene. Per entrambe le sostanze, tali dosi sono più basse delle dosi terapeutiche. L'entità dell'interazione nei range posologici raccomandati di entrambe le sostanze non è nota.

Idrocodone: la somministrazione concomitante di Gabapentin Spirig HC (125-500 mg) riduce i valori di C_max e AUC dell'idrocodone (10 mg) in misura proporzionale alla dose rispetto alla sola somministrazione di idrocodone. I valori di C_max e AUC risultano inferiori del 3-4% dopo la somministrazione di 125 mg di Gabapentin Spirig HC e inferiori del 21-22% dopo la somministrazione di 500 mg di Gabapentin Spirig HC. Il meccanismo di queste interazioni non è noto. L'idrocodone aumenta del 14% il valore dell'AUC di gabapentin. L'entità dell'interazione con altri dosaggi non è nota.

Oppioidi e altri medicamenti che deprimono il SNC: vi sono segnalazioni spontanee e dati pubblicati in letteratura relativi a casi di depressione respiratoria, sedazione e casi di decesso associati a gabapentin e all'uso concomitante di medicamenti che deprimono il SNC (compresi gli oppioidi). In alcune di queste fonti, gli autori hanno ritenuto la combinazione di gabapentin con oppioidi particolarmente preoccupante nei pazienti fragili, nei pazienti anziani, nei pazienti con gravi patologie pregresse delle vie respiratorie, polimedicati e nei pazienti con dipendenze.

Morfina: in letteratura è stato descritto che la somministrazione di una capsula di morfina a rilascio controllato da 60 mg 2 h prima di una capsula di Gabapentin Spirig HC da 600 mg ha aumentato del 44% la AUC media rispetto alla somministrazione senza morfina. I parametri farmacocinetici della morfina non sono stati influenzati quando Gabapentin Spirig HC è stato somministrato 2 h dopo la morfina. L'entità dell'interazione ad altri dosaggi non è nota.

Cimetidina: dopo l'assunzione di 300 mg di cimetidina 4 volte al giorno, la clearance orale apparente di gabapentin si è ridotta del 14% e la clearance della creatinina del 10%. Di conseguenza, la cimetidina modifica l'eliminazione renale sia di gabapentin sia della creatinina, un marcatore endogeno della funzionalità renale. Non si prevede che la lieve riduzione dell'eliminazione di gabapentin indotta dalla cimetidina sia clinicamente rilevante. L'effetto di gabapentin sulla cimetidina non è stato studiato.

Antiacidi: l'assunzione concomitante di Gabapentin Spirig HC e magnesio o antiacidi contenenti magnesio può ridurre la biodisponibilità di gabapentin fino a un massimo del 24%. Gabapentin Spirig HC non deve quindi essere somministrato prima che siano trascorse 2 ore dall'assunzione di un tale antiacido.

Probenecid: l'eliminazione di gabapentin per via renale (eliminazione renale) non viene modificata da probenecid.

L'assunzione concomitante di cibo non influisce sulla farmacocinetica di gabapentin.

Gravidanza

Rischi correlati alle crisi epilettiche e ai medicamenti antiepilettici in generale

Il rischio di difetti alla nascita è di 2-3 volte maggiore nella prole delle madri trattate con un medicamento antiepilettico.

I difetti più frequentemente osservati sono labbro leporino, malformazioni del sistema cardiovascolare e difetti del tubo neurale. Una terapia antiepilettica farmacologica combinata può essere associata ad un maggiore rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, sicché è importante avvalersi della monoterapia ogniqualvolta possibile. Le donne con alta probabilità di intraprendere una gravidanza o in età fertile dovranno ricevere una consulenza specialistica e nelle donne che pianificano una gravidanza occorrerà verificare la necessità del trattamento antiepilettico. La terapia antiepilettica non deve essere interrotta improvvisamente poiché ciò potrebbe causare la ricomparsa di crisi con conseguenze potenzialmente gravi sia per la mamma che per il bambino. In casi rari è stato osservato un ritardo nello sviluppo nei bambini di madri con epilessia. Non è possibile distinguere se il ritardo nello sviluppo sia correlato a fattori genetici o sociali, all'epilessia della madre o al trattamento antiepilettico.

Rischi correlati a gabapentin

Gabapentin attraversa la placenta umana.

I dati aggregati provenienti da uno studio osservazionale con più di 1'700 esposizioni a gabapentin durante la gravidanza basati su dati raccolti di routine da registri amministrativi e sanitari in Danimarca, Finlandia, Norvegia e Svezia non indicano un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite, esiti avversi alla nascita e anomalie del neurosviluppo post-natale dopo l'esposizione a gabapentin durante la gravidanza.

Per le malformazioni congenite gravi, il rapporto di prevalenza aggiustato (adjusted prevalence ratio, aPR) e gli intervalli di confidenza (IC) al 95% nelle metanalisi standard per le gravidanze esposte a gabapentin nel primo trimestre sono stati di 0.99 (0.80-1.23) rispetto alle gravidanze non esposte ad antiepilettici. Per le singole malformazioni congenite, i rapporti di prevalenza aggiustati sono stati: malformazioni della parete addominale 10.52 (2.45-45.17), malformazioni del sistema nervoso 2.30 (0.83-6.36), difetti cardiaci congeniti 1.12 (0.80 -1.58), malformazioni dell'apparato respiratorio 3.99 (0.51-31.41) e malformazioni del tratto digerente 1.15 (0.47-2.79).

Nel confronto tra gravidanze esposte a gabapentin in qualsiasi momento della gravidanza e gravidanze non esposte a qualsivoglia antiepilettico, i rapporti di prevalenza aggiustati sono stati: prematurità 1.16 (1.00-1.35), basso peso alla nascita 1.21 (1.02-1.44), parto di feto morto 1.24 (0.66-2.34), neonato piccolo per l'età gestazionale 1.10 (0.83-1.46), punteggio di Apgar basso 1.09 (0.80-1.48) e microcefalia 0.88 (0.62-1.23).

Nella popolazione pediatrica con esposizione intrauterina nota a gabapentin, gli studi non hanno fornito evidenze di un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo come disturbi ipercinetici, incluso il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), disturbo dello spettro autistico (ADS) e disabilità intellettiva.

Nei neonati esposti a gabapentin in utero, è stata riportata sindrome da astinenza neonatale (Neonatal Abstinence Syndrome (NAS)). La somministrazione concomitante di gabapentin e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sindrome da astinenza neonatale.

Gabapentin non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Allattamento

Gabapentin viene escreto nel latte materno. Poiché molti medicamenti vengono escreti nel latte materno e non è possibile escludere con certezza che Gabapentin Spirig HC causi effetti collaterali gravi al lattante, occorre interrompere l'allattamento o il trattamento con Gabapentin Spirig HC (tenendo conto dell'importanza del trattamento antiepilettico con Gabapentin Spirig HC per la madre) (vedere «Gravidanza»).

Anche se usato conformemente alle istruzioni, Gabapentin Spirig HC può alterare la capacità di reazione al punto da compromettere la capacità di condurre veicoli o di impiegare macchine. Tale effetto risulta particolarmente accentuato in associazione all'alcol.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito provengono da studi clinici controllati con placebo condotti per diverse condizioni, tra cui la terapia aggiuntiva per le crisi parziali e generalizzate, la monoterapia per le crisi di assenza (petit mal), l'epilessia pediatrica, il dolore neuropatico e l'insonnia transitoria con gabapentin, con oltre 5900 pazienti che hanno ricevuto gabapentin.

I dati relativi all'esperienza successiva all'introduzione sul mercato descrivono le reazioni avverse spontanee descritte in letteratura e segnalate dalle autorità di tutto il mondo.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati in questi studi clinici controllati con placebo sono stati vertigini (12,1%), dolore (8,3%), sonnolenza (7,6%), cefalea (7,6%) e affaticamento (5,3%).

I gruppi di frequenza sono classificati secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000) e non nota (non può essere stimato dai dati disponibili).

* Effetti indesiderati identificati dopo l'immissione sul mercato.

^# Si riferisce all'uso intenzionale del medicamento in modo non conforme alla sua destinazione d'uso.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale

Con alte dosi, così come nelle persone anziane, gli effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (cfr. Elenco degli effetti indesiderati) possono insorgere più frequentemente.

Sintomi di astinenza

Dopo l'interruzione di un trattamento di breve o lunga durata con gabapentin in alcuni pazienti sono stati osservati sintomi di astinenza, soprattutto dopo la sospensione improvvisa (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»). I sintomi più comunemente riportati includono, tra gli altri, stati d'ansia, confusione, insonnia, nausea, tremore, depressione, cefalea, dolore, sudorazione, sensazioni anormali, capogiri, tachicardie, ipertensione, crisi epilettiche incluso stato epilettico e malessere.

Uso pediatrico

Gli eventi avversi più frequentemente osservati nei bambini dai 3 ai 12 anni durante l'utilizzo di gabapentin in combinazione con altri antiepilettici che non si sono verificati con la stessa frequenza nei pazienti trattati con placebo sono stati infezioni virali (10,9% rispetto al 3,1% del placebo), febbre (10,1%/3,1%), nausea e/o vomito, sonnolenza.

Nel 7% dei pazienti la terapia è stata interrotta a causa di effetti indesiderati. Poiché gabapentin è stato somministrato in combinazione con altri medicamenti per il trattamento dell'epilessia, non è possibile escludere in maniera univoca l'esistenza di un possibile nesso causale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Singoli casi di sovradosaggio di gabapentin nell'uomo sono stati riportati con una dose singola fino a 49 g di gabapentin. In tutti i casi si è verificato un recupero totale; una tossicità acuta potenzialmente letale non è stata osservata.

Come sintomi di un sovradosaggio sono insorti stordimento mentale, visione doppia, disturbi dell'eloquio, sonnolenza, perdita di coscienza, letargia e leggera diarrea.

Sembra che il ridotto assorbimento di gabapentin osservato con dosi più elevate (e quindi in caso di sovradosaggio) sia la causa della limitata tossicità di gabapentin in caso di sovradosaggio.

Gabapentin può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Normalmente, l'esperienza dimostra che ciò non è necessario.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, l'emodialisi potrebbe essere indicata.

Codice ATC

N02BF01

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

L'esatto meccanismo d'azione relativo all'attività anticonvulsiva e analgesica di gabapentin non è noto.

Gabapentin è strutturalmente correlato al neurotrasmettitore GABA (acido γ-aminobutirrico) ma il suo meccanismo d'azione si differenzia da quello di altre sostanze medicinali che sviluppano interazioni con le sinapsi del GABA, come per es. valproato, barbiturici, benzodiazepine, inibitori delle transaminasi del GABA, agenti inibitori della captazione del GABA, antagonisti del GABA o profarmaci del GABA.

Nei modelli animali, gabapentin attraversa leggermente la barriera ematoencefalica e previene le crisi in diversi modelli animali di epilessia. Gabapentin non possiede affinità per i recettori GABA_A o GABA_B né altera il metabolismo del GABA. Non si lega ad altri recettori di neurotrasmettitori cerebrali e non interagisce con i canali del sodio. Gabapentin si lega con alta affinità alla subunità α2δ (alfa-2-delta) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. Il legame alla subunità α2δ sembra correlato all'effetto anticonvulsivante di gabapentin negli animali. Uno screening ad ampio spettro non ha dimostrato per gabapentin altri bersagli a parte α2δ.

Evidenze emerse in diversi modelli preclinici suggeriscono che l'attività farmacologica di gabapentin potrebbe essere mediata dal legame a α2δ attraverso una riduzione del rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori (per es. glutammato, sostanza P) in alcune regioni del sistema nervoso centrale. Tale attività potrebbe essere alla base dell'attività anticonvulsivante di gabapentin. La rilevanza clinica di questi risultati deve essere ancora quantificata.

Gabapentin si dimostra efficace anche in diversi modelli di dolore negli animali. Il legame specifico di gabapentin alla subunità α2δ dà origine probabilmente a diverse attività che nei modelli animali sono responsabili dell'efficacia analgesica. L'effetto analgesico di gabapentin avviene probabilmente sia nel midollo spinale sia nei centri più alti del cervello mediante un'interazione con le vie inibitorie discendenti del dolore. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, le massime concentrazioni plasmatiche di gabapentin vengono raggiunte entro 2-3 ore. Non vi è una linearità della dose per l'AUC e i massimi livelli plasmatici già a partire da dosi di 100 mg. La concentrazione plasmatica aumenta all'aumentare della dose; tuttavia, già a partire da dosi basse di gabapentin, risulta meno che proporzionale alla quantità di principio attivo somministrato. La biodisponibilità di gabapentin si riduce all'aumentare della dose ed è pari a circa il 59% o 51% con capsule da 300 mg e 400 mg, del 47% o del 34% con 1200 mg e 2400 mg. L'assunzione concomitante di cibo non influisce sulla farmacocinetica di gabapentin.

La farmacocinetica di gabapentin non viene alterata dalla somministrazione ripetuta; le concentrazioni plasmatiche di gabapentin allo stato stazionario sono deducibili dai dati farmacocinetici relativi alla singola somministrazione. Sebbene negli studi clinici le concentrazioni plasmatiche di gabapentin siano generalmente risultate comprese tra 2 µg/ml e 20 µg/ml, non vi è alcuna diretta correlazione tra la concentrazione plasmatica e la tollerabilità o l'efficacia.

Distribuzione

Gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche e ha un volume di distribuzione di 57.7 l. Nei pazienti epilettici, le concentrazioni di gabapentin nel liquido cerebrospinale sono pari a circa il 20% dei relativi livelli plasmatici pre-dose di gabapentin allo stato stazionario.

Metabolismo

Non vi sono evidenze di una metabolizzazione di gabapentin nell'uomo.

Gabapentin non determina una riduzione enzimatica degli enzimi responsabili della metabolizzazione di sostanze medicinali (ossidasi a funzione mista del fegato).

Eliminazione

Gabapentin viene eliminato esclusivamente per via renale. Fondamentalmente si può affermare che a basse dosi l'eliminazione del principio attivo dal plasma segue una farmacocinetica lineare. L'emivita di eliminazione è in media di 5-7 ore. In singoli casi, e specialmente ad alte dose, essa può raggiungere le 15 ore; ciò è riconducibile a una cinetica di eliminazione in due fasi. Tuttavia, ciò non è clinicamente rilevante.

Tabella riassuntiva

Riassunto dei parametri farmacocinetici di gabapentin (% deviazione standard relativa) allo stato stazionario dopo una somministrazione orale effettuata a intervalli di 8 ore.

C_max = concentrazione plasmatica massima

t_max = tempo alla C_max

t_½ = emivita di eliminazione

AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo

Ae = quantità di gabapentin escreta nelle urine

ND = non disponibile

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, le alterazioni della funzionalità renale correlate all'età determinano sia una riduzione della clearance plasmatica sia un aumento dell'emivita di eliminazione di gabapentin. La costante di velocità di eliminazione, la clearance plasmatica e la clearance renale di gabapentin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina.

Bambini

Sono disponibili dati sulla farmacocinetica di gabapentin in popolazioni pediatriche relativi a 48 bambini piccoli sani e bambini di età compresa tra 1 mese e 12 anni. Generalmente, con un dosaggio in base al peso, i livelli plasmatici di gabapentin nei bambini a partire dai 5 anni sono simili a quelli degli adulti sani. Rispetto a bambini più grandi, i bambini piccoli e i bambini sotto i 5 anni hanno mostrato un'esposizione (AUC) più bassa di circa il 30%, concentrazioni plasmatiche massime più basse e una clearance maggiore in relazione al peso corporeo.

Disturbi della funzionalità renale

Gabapentin può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e nei pazienti che si sottopongono a emodialisi, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (vedere «Posologia / impiego»).

Mutagenicità/genotossicità

Gabapentin non è risultato né mutageno né genotossico in 3 studi in vitro e 2 studi in vivo.

Cancerogenicità

Studi della durata di due anni sulla cancerogenicità di gabapentin sono stati condotti su topi (200, 600 e 2000 mg/kg di peso corporeo/die p.o.) e ratti (250, 1000 e 2000 mg/kg di peso corporeo/die p.o.). Nei ratti di sesso maschile è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di tumori pancreatici (tumori a cellule aciniche) all'interno del gruppo che ha ricevuto il dosaggio più alto.

La concentrazione massima di gabapentin e l'area sotto la curva concentrazione-tempo nei ratti che hanno ricevuto 2000 mg/kg di peso corporeo di gabapentin al giorno sono risultate 14 volte superiori alle concentrazioni di gabapentin terapeutiche ottenute nei pazienti con una dose giornaliera di 2400 mg. Dosi più basse, con le quali non si è potuto osservare un aumento dell'incidenza di tali tumori, hanno determinato nei ratti concentrazioni plasmatiche 3-6 volte superiori a quelle riscontrate nell'uomo dopo una dose di 3600 mg al giorno.

Dal punto di vista istologico, i tumori pancreatici osservati nei ratti di sesso maschile si sono differenziati nettamente dai tumori pancreatici nell'uomo.

I tumori dei ratti sono simili ai tumori pancreatici spontanei osservati in confronti istologici e nel gruppo di controllo.

A differenza dei tumori pancreatici dell'uomo, i tumori riscontrati nei ratti erano non metastatici, non invasivi, non presentavano alcuna mutazione di K-ras, si sono manifestati in ritardo e non hanno influenzato il tempo di sopravvivenza. Tenendo conto di questi dati e dell'accumulo di gabapentin nel pancreas dei ratti, si presume che alla base dello sviluppo di tumori vi sia un meccanismo ormonale epigenetico. Sembra improbabile, data anche la distanza di sicurezza osservata, che questi tumori pancreatici a cellule aciniche nei ratti di sesso maschile siano rilevanti per un potenziale rischio cancerogeno nell'uomo.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

In uno studio sulla fertilità, con la somministrazione di una dose fino a 2000 mg/kg/die di gabapentin nei ratti (corrispondenti a 27 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo) non sono stati osservati effetti indesiderati relativi alla fertilità o alla capacità riproduttiva.

In studi sulla tossicità per lo sviluppo, gabapentin ha indotto un ritardo nel processo di ossificazione del cranio, della colonna vertebrale nonché degli arti anteriori e posteriori dei roditori, il che è indicativo di un ritardo nella crescita fetale. Questi effetti si sono manifestati con la somministrazione orale di 1000 o 3000 mg/kg/die in femmine di topo gravide durante l'organogenesi e con 2000 mg/kg/die somministrati nei ratti prima o durante l'accoppiamento e durante l'intera gestazione, senza che insorgesse tossicità nella madre. Queste dosi corrispondono ad almeno 14 volte la dose giornaliera di 72 mg/kg/die somministrata nell'uomo.

Nei topi, con la somministrazione di 500 mg/kg/die (ca. 7 volte la dose giornaliera somministrata nell'uomo), non sono stati osservati effetti tossici per lo sviluppo o teratogeni.

Un aumento dell'incidenza di idrouretere e/o idronefrosi si è verificato nei ratti trattati con 2000 mg/kg/die in uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione in generale, con 1500 mg/kg/die in uno studio di teratogenicità e con 500, 1000 e 2000 mg/kg/die (corrispondenti ad almeno 7 volte la dose giornaliera somministrata nell'uomo) in uno studio perinatale e postnatale. La rilevanza di questi risultati non è nota; tuttavia, essi sono stati associati ad un ritardo nello sviluppo.

In uno studio di teratogenicità condotto sui conigli, con la somministrazione di dose giornaliere di 1500 mg/kg (ca. 20 volte la dose giornaliera somministrata nell'uomo) si è verificato un aumento dell'incidenza di aborti ma nessun aumento dell'incidenza di alterazioni scheletriche o di teratogenicità.

In uno studio sulla tossicità peri e postnatale sui ratti, a partire da 1000 mg/kg/die (corrispondenti a 14 volte la dose massima terapeutica) è stata riscontrata una riduzione dell'aumento ponderale nella prole di sesso maschile.

Influenza su metodi diagnostici

Per la misurazione delle proteine nell'urina si raccomanda l'utilizzo del più specifico metodo della precipitazione con acido solfosalicilico. I test con strisce reattive (per es. con Ames N-Multistix SG^®) possono produrre risultati falso-positivi, se gabapentin viene somministrato in aggiunta a un trattamento in corso con antiepilettici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura non superiore ai 30 °C nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

66594 (Swissmedic).

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Aprile 2025.