MAVIRET cpr pell 100mg/40mg

Principi attivi

Glecaprevirum, pibrentasvirum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Copovidonum K28, tocofersolanum, silica colloidalis anhydrica, propylenglycoli monooctanoas, carmellosum natricum conexum, natrii stearylis fumaras, contenuto totale di sodio per compressa rivestite con film: 2.57 mg.

Film di rivestimento della compressa: Hypromellosum 2910, lactosum monohydricum (corrispondenti a 7.47 mg lattosio per compressa rivestite con film), titanii dioxidum (E171), macrogolum 3350, ferrum oxydatum rubrum (E172).

Compresse rivestite con film di colore rosa, ovali e biconvesse, con «NXT» impresso su un lato.

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di glecaprevir e 40 mg di pibrentasvir.

Maviret è idicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) di genotipo da 1 a 6 negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età (vedere «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Il trattamento con Maviret deve essere avviato e controllato da un medico con esperienza in pazienti affetti da epatite C cronica.

Posologia

La dose raccomandata di Maviret è di 300 mg glecaprevir/120 mg pibrentasvir (tre compresse da 100 mg/40 mg), assunta una volta al giorno contemporaneamente e alla stessa ora del cibo (vedere «Farmacocinetica»).

Nella Tabella 1 e Tabella 2 è riportata la durata di trattamento consigliata con Maviret per la rispettiva popolazione di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi).

Tabella 1: Durata del trattamento consigliata in pazienti non precedentemente trattati per l'HCV

Tabella 2: Durata di trattamento consigliata in pazienti dopo precedente trattamento con interferone pegilato con ribavirina con o senza sofosbuvir, oppure con sofosbuvir e ribavirina (PRS)

Somministrazione ritardata della dose

Se viene dimenticata una dose di Maviret, è possibile recuperare la dose prescritta entro 18 ore. Se sono trascorse più di 18 ore dal solito orario di assunzione di Maviret, la dose dimenticata non deve essere assunta e il paziente dovrà assumere la dose successiva come al solito. I pazienti devono essere istruiti a non assumere una doppia dose.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, compresi i pazienti in dialisi, non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»). Non si prevedono differenze nelle concentrazioni plasmatiche tra 12 e 16 settimane di trattamento. Tuttavia, in questo gruppo di pazienti una durata del trattamento superiore a 12 settimane non è stata valutata. Maviret va somministrato con cautela nei pazienti con durata di trattamento superiore a 12 settimane (vedere «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh A) non è necessario alcun adeguamento della dose di Maviret. Maviret è controindicato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da moderato a grave (Child-Pugh B e C; vedere «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario un adeguamento della dose di Maviret (vedere «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Maviret negli adolescenti a partire dai 12 anni (vedere «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

La sicurezza e l'efficacia di Maviret nei bambini al di sotto dei 12 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Co-infezione con HCV e HIV (virus dell'immunodeficienza umana)

Osservare le dosi raccomandate riportate nelle tabelle 1 e 2. Riguardo le dosi raccomandate relative ai virostatici per l'HIV si rimanda alla rubrica «Interazioni». Vedere «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica» per ulteriori informazioni. I dati sulla sicurezza e l'efficacia di Maviret sono disponibili solo per pazienti con terapie antiretrovirali HIV-1 stabili, che assumono raltegravir, dolutegravir, elvitegravir/cobicistat o rilpivirina in combinazione con due dei seguenti preparati: tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamide, emtricitabina, lamivudina, abacavir o zidovudina (vedere «Proprietà/effetti»).

Pazienti dopo un trapianto di fegato o di rene

Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di rene, Maviret può essere utilizzato per 12 settimane. Nei pazienti con un'infezione da HCV di genotipo 3 e precedentemente trattati con peg-IFN e ribavirina con o senza sofosbuvir, o con sofosbuvir e ribavirina, prendere in considerazione una terapia di 16 settimane. Tuttavia, una durata di trattamento superiore a 12 settimane non è stata valutata per questo gruppo di pazienti. Di conseguenza, Maviret con una durata di trattamento di più di 12 settimane va somministrato con cautela nei pazienti trapiantati (vedere «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Le compresse vanno assunte per via orale. Dire ai pazienti di assumere le compresse intere con del cibo e di non masticarle, romperle né spezzarle (vedere «Farmacocinetica»).

Ipersensibilità a uno dei principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).

Pazienti con disturbo della funzionalità epatica da moderato a grave (Child-Pugh B o C; vedere «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Somministrazione concomitante di induttori forti e moderati del P-gp e del CYP3A (ad es. efavirenz, rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoina e primidone), poiché questi principi attivi possono ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche del glecaprevir o del pibrentasvir, riducendo così l'efficacia di Maviret o causando una perdita della risposta virologica (vedere «Interazioni»).

Somministrazione concomitante di atazanavir, atorvastatina, simvastatina e dabigatran etexilato (vedere «Interazioni»).

Somministrazione concomitante di preparati contenenti etinilestradiolo, come ad es. la maggior parte dei contraccettivi combinati (pillole, anelli vaginali e cerotti), a causa del rischio di aumento dei livelli di ALT (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B

Nell'ambito del trattamento con virostatici per l'HCV ad azione diretta (DAA) in pazienti con una co-infezione HBV/HCV sono state segnalate riattivazioni del virus dell'epatite B (HBV), alcune delle quali hanno condotto a insufficienza epatica o al decesso. La riattivazione dell'HBV è caratterizzata da un improvviso aumento della replicazione dell'HBV, che si manifesta con un aumento delle concentrazioni sieriche del DNA dell'HBV o con la ricomparsa dell'HBsAG (antigene di superficie dell'HBV) in pazienti precedentemente HBsAG negativi e anti-HBc positivi. Con la riattivazione dell'HBV si osservano spesso risultati anomali dei test della funzionalità epatica, ovvero un aumento del livello di aminotransferasi e/o di bilirubina nel sangue.

Prima dell'inizio del trattamento, in tutti i pazienti è consigliato eseguire uno screening HBV. I pazienti con sierologia positiva all'HBV vanno monitorati e trattati secondo le attuali linee guida di pratica clinica.

Pazienti dopo un trapianto di fegato o di rene

La sicurezza e l'efficacia di Maviret in pazienti con cirrosi dopo un trapianto di fegato o di rene non sono state valutate.

Somministrazione concomitante di inibitori dell'OATP1B

La somministrazione concomitante di forti inibitori dell'OATP1B1/3 (ad es.: darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir o ciclosporina) è sconsigliata (vedere «Interazioni»).

Rischio di aumenti del livello sierico di ALT

Nell'ambito di studi di interazione sono stati osservati aumenti del livello sierico di ALT utilizzando Maviret in concomitanza con preparati contenenti atazanavir o etinilestradiolo. Aumenti rilevanti del livello di ALT sono stati osservati con altri inibitori della proteasi NS3/4A senza interazione con altri preparati. Sebbene negli studi clinici di fase II e III gli aumenti dei livelli di ALT superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) siano stati osservati solo molto di rado, occorre prestare attenzione ai segni e sintomi precoci di danno epatico (vedere « Effetti indesiderati»).

Rischio di angioedema

Nell'ambito degli studi clinici e nel quadro dei dati di sorveglianza post-marketing sono stati osservati occasionalmente angioedemi a seguito dell'assunzione di Maviret. Quando si presentano degli angioedemi occorre verificare il medicamento concomitante e, se opportuno, interrompere la terapia con Maviret (vedere « Effetti indesiderati»).

Pazienti dopo un fallimento terapeutico con un regime di trattamento con un inibitore NS5A e/o NS3/4A

Nello studio MAGELLAN-1 sono stati valutati pazienti con infezione di genotipo 1 (e un numero limitato di pazienti con infezione di genotipo 4) con un precedente fallimento terapeutico con regimi di trattamento che potrebbero trasmettere resistenze a glecaprevir/pibrentasvir. Il rischio di un fallimento era maggiore nei pazienti precedentemente trattati con entrambe le classi di medicamenti. In generale, è stato osservato un accumulo di resistenze contro entrambe le classi nei pazienti il cui ritrattamento con glecaprevir/pibrentasvir nello studio MAGELLAN-1 era fallito. Non esistono dati sul ritrattamento di pazienti con un'infezione di genotipo 2, 3, 5 o 6. Maviret è sconsigliato per il ritrattamento di pazienti precedentemente trattati con un inibitore NS3/4A e/o NS5A.

Possibili effetti sulla glicemia causati da antivirali ad azione diretta (direct-acting antivirals, DAA) (effetto della classe terapeutica)

Nei pazienti con diabete è possibile che il livello di glicemia cali dopo l'inizio della terapia con Maviret. In correlazione con l'impiego di terapie a base di DAA per l'HCV sono stati segnalati rari casi di ipoglicemia sintomatica. Di conseguenza, soprattutto nei primi tre mesi dall'inizio della terapia, è necessario monitorare attentamente i livelli di glicemia nei pazienti con diabete mellito ed, eventualmente, adeguare la dose del medicamento ipoglicemizzante. Informare il diabetologo curante nel caso in cui si inizi la terapia con Maviret in un paziente diabetico.

Lattosio

Maviret contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Potenziali effetti di Maviret su altri medicamenti

Glecaprevir e pibrentasvir sono inibitori della P-glicoproteina (P-gp), della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1/3. La somministrazione concomitante di Maviret può aumentare la concentrazione plasmatica di medicamenti che sono substrati di P-gp, BCRP, OATP1B1 oppure OATP1B3. Glecaprevir e pibrentasvir inibiscono inoltre la proteina BSEP (bile salt export pump, pompa di esportazione dei sali biliari) in vitro. A dosi terapeutiche, glecaprevir e pibrentasvir sono inibitori deboli dei citocromi P450 CYP3A e CYP1A2, nonché dell'uridina glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1. Glecaprevir e pibrentasvir hanno portato a una lieve riduzione dell'esposizione del substrato CYP2D6 destrometorfano. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di substrati del CYP3A, CYP1A2 o UGT1A1 con una finestra terapeutica stretta. Non si prevedono interazioni significative in caso di somministrazione concomitante di Maviret con substrati del CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o UGT1A4.

Potenziali effetti di altri medicamenti su Maviret

Glecaprevir e pibrentasvir sono substrati della P-gp e/o della BCRP. Glecaprevir è un substrato dell'OATP1B1/3 e del CYP3A4. La somministrazione di Maviret in concomitanza con medicamenti che inibiscono la P-gp epatica, la BCRP o l'OATP1B1/3 può risultare in un aumento della concentrazione plasmatica di glecaprevir e/o pibrentasvir. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di inibitori forti dell'OATP1B. Non è possibile escludere interazioni clinicamente rilevanti con inibitori forti del CYP3A4, pertanto si consiglia cautela nella loro somministrazione concomitante.

La somministrazione di Maviret con induttori di P-gp/CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir. È controindicata la somministrazione di Maviret in concomitanza con medicamenti che sono induttori forti o moderati di P-gp e CYP3A (ad es.: carbamazepina, erba di San Giovanni, fenobarbital e fenitoina; vedere «Controindicazioni»).

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Poiché la funzionalità epatica può alterarsi durante un trattamento con Maviret, si consiglia un attento monitoraggio del valore INR (International Normalised Ratio; rapporto internazionale normalizzato).

Interazioni comprovate e altre potenziali interazioni

La tabella 3 riporta il rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati della farmacocinetica per l'assunzione con/senza medicamento concomitante, con intervalli di confidenza (IC) del 90%.

La direzione della freccia indica la rispettiva direzione della variazione dell'esposizione (C_max, AUC e C_min) (↑ = aumento superiore al 25%, ↓ = riduzione superiore al 20%, ↔ = nessuna variazione (riduzione di massimo il 20% o aumento di massimo il 25%).

Tabella 3: Interazioni tra Maviret e altri medicamenti

GLE: glecaprevir, PIB: pibrentasvir

^a Effetto della rifampicina su glecaprevir e pibrentasvir 24 ore dopo l'ultima dose di rifampicina.

^b È stato segnalato un effetto di atazanavir e ritonavir sulla prima dose di glecaprevir e pibrentasvir.

^c È stato segnalato un effetto delle statine sulla prima dose di glecaprevir e pibrentasvir.

^d Sono disponibili solo dati limitati sull'efficacia di Maviret in pazienti con infezione HCV GT3 ^e trattamento precedente con PRS, che hanno ricevuto omeprazolo 40 mg o altri inibitori della pompa protonica equivalenti a omeprazolo 40 mg. La somministrazione concomitante richiede prudenza in questi pazienti.

^e I pazienti trapiantati che hanno assunto dosi di ciclosporina fino a 100 mg al giorno mostravano esposizioni al glecaprevir 2,4 volte superiori ai pazienti che non avevano assunto ciclosporina.

In confronto, i pazienti con infezione da HCV, senza cirrosi e senza trapianto, mostravano un'esposizione di glecaprevir 4,4 volte superiore.

Medicamenti senza interazioni cliniche rilevanti con Maviret

Non è necessario un adeguamento della dose in caso di somministrazione concomitante di Maviret con i seguenti medicamenti: abacavir, amlodipina, buprenorfina, caffeina, destrometorfano, dolutegravir, elvitegravir/cobicistat, emtricitabina, felodipina, lamivudina, lamotrigina, losartan, metadone, midazolam, naloxone, noretindrone o altri contraccettivi puramente gestageni, raltegravir, rilpivirina, sofosbuvir, tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil fumarato, tolbutamide e valsartan.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di glecaprevir o pibrentasvir in gravidanza.

Gli studi con glecaprevir o pibrentasvir condotti sugli animali non indicano effetti nocivi tossici diretti sulla riproduzione. A causa di effetti tossici sulla madre nei conigli, glecaprevir non è stato valutato nell'esposizione clinica (vedere «Dati preclinici»). Non utilizzare Maviret in gravidanza a meno che il vantaggio per la madre superi il possibile rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se, negli esseri umani, glecaprevir o pibrentasvir si trasmettano nel latte materno. I dati farmacocinetici disponibili sugli animali indicano che glecaprevir e pibrentasvir si trasmetta nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per il neonato/lattante. Considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il vantaggio di una terapia per la madre che allatta, si valuterà se interrompere l'allattamento oppure rinunciare al trattamento con Maviret.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di glecaprevir o di pibrentasvir sulla fertilità umana. Studi su animali con glecaprevir o pibrentasvir non hanno mostrato effetti negativi sulla fertilità a esposizioni superiori a quelle nell'uomo alla dose consigliata (vedere «Dati preclinici»).

Maviret non ha effetti, o solo effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Maviret si basa su dati da studi clinici di fase II e III con circa 2'300 pazienti adulti affetti da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi), che sono stati trattati per 8, 12 o 16 settimane con Maviret.

La percentuale di pazienti che ha interrotto definitivamente il trattamento con Maviret a causa di effetti indesiderati era dello 0,1%.

Nel trattamento di 8, 12 o 16 settimane con Maviret gli effetti indesiderati riportati più di frequente erano mal di testa e affaticamento (≥10% dei pazienti).

Sul totale dei pazienti trattati con Maviret che hanno manifestato un effetto indesiderato, l'80% era di entità lieve (grado 1).

Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1'000 a <1/100), raro (da ≥1/10'000 a <1/1'000) o molto raro (<1/10'000).

La tabella 4 riporta un riassunto degli effetti indesiderati (incidenza ≥2%) segnalati in pazienti trattati con Maviret. La frequenza degli effetti indesiderati si basa su studi di fase II e III (n=2'265).

Tabella 4: Effetti indesiderati in studi clinici di fase II e III

Altri effetti indesiderati dagli studi di fase II e III

I seguenti effetti indesiderati si sono manifestati nell'1-2% dei pazienti arruolati in studi clinici di fase II e III (n=2'265): calo dell'appetito (1,6%), disturbi digestivi (1,4%), costipazione (1,3%), disturbi all'addome inferiore (1,3%), artralgia (1,2%), disturbi all'addome superiore (1,1%), gonfiore addominale (1,0%).

Occasionalmente, negli studi clinici, sono stati osservati angioedemi.

Effetti indesiderati in pazienti adulti con disturbo della funzionalità renale, compresi pazienti in dialisi

La sicurezza di Maviret in pazienti con malattia renale cronica (stadio 4 o 5, compresi pazienti in dialisi) e infezione cronica da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) è stata valutata in 104 pazienti (EXPEDITION-4). Gli effetti indesiderati molto comuni (incidenza ≥10%) segnalati in pazienti trattati con Maviret per 12 settimane erano prurito (17,3%) e affaticamento (11,5%). Dopo un trattamento di 12 settimane con Maviret, nei pazienti sono stati osservati con frequenza comune nausea (8,7%), astenia (6,7%) e mal di testa (5,8%) (incidenza ≥5% e <10%). Sul totale dei pazienti trattati con Maviret che hanno manifestato un effetto indesiderato, il 55% era di entità lieve (grado 1). In nessuno dei pazienti si sono manifestati effetti indesiderati gravi. La percentuale di pazienti che ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti indesiderati era dell'1,9%.

Effetti indesiderati in pazienti adulti con co-infezione HCV/HIV-1

Il profilo di sicurezza generale in pazienti con co-infezione HCV/HIV-1 (ENDURANCE-1 ed EXPEDITION-2) era paragonabile a quello osservato nei pazienti con monoinfezione da HCV.

Effetti indesiderati in pazienti adulti dopo un trapianto di fegato o di rene

La sicurezza di Maviret è stata valutata in 100 destinatari di trapianto di fegato o di rene con infezione da HCV cronica di genotipo 1, 2, 3, 4 o 6 e assenza di cirrosi (MAGELLAN-2). Il profilo di sicurezza generale dei pazienti trapiantati era paragonabile a quello osservato nei pazienti arruolati in studi di fase II e III. Nel 5% o più dei pazienti trattati con Maviret per 12 settimane, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: cefalea (17%), affaticamento (16%), nausea (8%) e prurito (7%). Sul totale dei pazienti trattati con Maviret che hanno manifestato effetti indesiderati, l'81% era di entità lieve. Il 2% dei pazienti ha manifestato un effetto indesiderato grave e nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti indesiderati.

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di aumentata replicazione dei virus dell'epatite B (HBV) durante o dopo il trattamento con virostatici per l'HCV ad azione diretta (DAA). In caso di riattivazione dell'HBV possono verificarsi risultati anormali dei test di funzionalità epatica, ovvero un aumento dell'aminotransferasi e, in casi gravi, del livello di bilirubina nel sangue, insufficienze epatiche e anche decesso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aumento degli enzimi epatici

Negli studi clinici di fase II e III, nello 0,04% (1/2'367) dei pazienti, si è verificato un aumento del livello di ALT dal valore normale fino a cinque volte il limite superiore della norma. Non sono stati segnalati casi di danno epatico indotto da medicamenti.

Effetti indesiderati nelle persone che assumono droghe per via endovenosa (PWID: People Who Inject Drugs) o nei soggetti con disturbo da uso di oppiacei sottoposti a terapia sostitutiva con medicamenti (OST: Opioid Substitution Treatment)

La sicurezza di Maviret nelle PWID e nelle persone sottoposte a OST con infezione da HCV di genotipo 1-6 si basa sui dati di studi di fase 2 e 3, in cui 62 pazienti sono stati identificati come PWID attuali/recenti (per consumo autodichiarato di droghe per via endovenosa nei 12 mesi precedenti all’inizio della terapia con Maviret), 959 pazienti come ex PWID (per consumo autodichiarato di droghe per via endovenosa oltre 12 mesi prima dell’inizio della terapia con Maviret) e 3282 pazienti che hanno riferito di non aver assunto droghe per via endovenosa (non PWID). 225 pazienti hanno riferito di essere sottoposti a OST concomitante per il disturbo da uso di oppiacei, mentre 4098 pazienti hanno riferito di non esserlo. 

Effetti indesiderati di bassa gravità (frequenza ≥ 5%: mal di testa, stanchezza, nausea, diarrea) si sono verificati in pazienti che assumono droghe per via endovenosa o in quelli con un disturbo da uso di oppiacei sottoposti a OST con frequenza leggermente superiore rispetto ai pazienti che non avevano assunto in precedenza droghe per via endovenosa o che avevano riferito di non essere sottoposti a OST. Gli effetti indesiderati gravi erano simili nelle due popolazioni.

Effetti indesiderati in pazienti adolescenti

La sicurezza di Maviret in adolescenti con infezione da HCV di genotipo 1-6 è stata valutata sulla base dei dati di uno studio in aperto di fase 2/3 in cui 47 pazienti di età compresa tra 12<18 anni sono stati trattati con Maviret per 8-16 settimane (DORA Parte 1). Gli effetti indesiderati osservati erano equiparabili a quelli osservati negli studi clinici sugli adulti.

Aumento della bilirubina sierica

Nell'1,3% dei partecipanti agli studi sono stati osservati aumenti della bilirubina totale di minimo due volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN) a causa dell'inibizione causata dal glecaprevir del trasportatore della bilirubina e del metabolismo della bilirubina. Gli aumenti della bilirubina erano di natura asintomatica, transitoria e sono comparsi tipicamente all'inizio del trattamento. Gli aumenti della bilirubina erano prevalentemente indiretti e non associati ad aumenti di ALT. Un'iperbilirubinemia diretta è stata osservata nello 0,3% dei partecipanti agli studi.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati dopo l'introduzione sul mercato di glecaprevir/pribentasvir. Poiché tali effetti indesiderati sono stati denunciati volontariamente da un numero sconosciuto di persone, non è sempre possibile stimarne la frequenza in modo affidabile, oppure stabilire una relazione causa-effetto tra medicamento ed esposizione ad esso.

Disturbi del sistema immunitario: angioedema.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La dose massima documentata somministrata a volontari sani era di 1'200 mg di glecaprevir una volta al giorno per 7 giorni e di 600 mg di pibrentasvir una volta al giorno per 10 giorni. Sul totale dei volontari che hanno assunto una volta al giorno 700 mg o 800 mg di glecaprevir in dosi multiple, uno su 70 ha manifestato aumenti asintomatici del livello di ALT di grado 3. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di effetti indesiderati e di avviare immediatamente un trattamento sintomatico adeguato. L'emodialisi non ha pressoché alcun effetto sull'eliminazione di glecaprevir e pibrentasvir.

Codice ATC

J05AP57

Meccanismo d'azione

Maviret combina i due virostatici pangenotipici ad azione diretta, glecaprevir (inibitore della proteasi NS3/4A) e pibrentasvir (inibitore dell'NS5A), che attaccano il virus dell'epatite C in diverse fasi del ciclo di vita virale.

Glecaprevir

Il glecaprevir è un inibitore pangenotipico della proteasi NS3/4A dell'HCV necessaria alla divisione proteolitica della poliproteina codificata dell'HCV (nelle forme mature delle proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B), nonché essenziale alla replicazione del virus. In un test biochimico, glecaprevir ha inibito l'attività proteolitica dell'enzima ricombinante NS3/4A da isolati clinici dei genotipi di HCV 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a con valori IC50 compresi nel range tra 3,5 a 11,3 nM.

Pibrentasvir

Il pibrentasvir è un inibitore pangenotipico della proteina dell'HCV NS5A essenziale per la replicazione dell'RNA virale e per la morfogenesi virale. Il meccanismo d'azione di pibrentasvir è stato caratterizzato sulla base dell'attività antivirale in coltura cellulare e di studi di mappatura per la resistenza al principio attivo.

Farmacodinamica

Attività antivirale

I valori di EC₅₀ di glecaprevir e pibrentasvir rispetto a repliconi accorciati o chimerici, codificati da ceppi di laboratorio di NS3 o NS5A, sono illustrati nella tabella 5.

Tabella 5: Attività di glecaprevir e pibrentasvir rispetto a linee cellulari di repliconi dei genotipi di HCV 1–6

n.d. = non disponibile

I valori di EC₅₀ di glecaprevir e pibrentasvir rispetto a repliconi chimerici, codificati da isolati clinici di NS3 o NS5A, sono illustrati nella Tabella 6.

Tabella 6: Attività di glecaprevir e pibrentasvir rispetto a repliconi transienti che contengono NS3 o NS5A da isolati clinici dei genotipi di HCV 1–6

n.d. = non disponibile

Effetto combinato in vitro

La valutazione della combinazione di glecaprevir e pibrentasvir, in test su colture cellulari con repliconi dell'HCV di genotipo 1, non ha mostrato alcuna attività antivirale antagonistica.

Resistenza

In coltura cellulare

I repliconi sono stati caratterizzati a livello fenotipico tramite colture cellulari selezionate o sostituzioni di aminoacidi importanti per la classe di inibitori in NS3 o NS5A.

Le sostituzioni importanti per la classe di sostanze degli inibitori della proteasi dell'HCV sulle posizioni NS3 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 o 170 non hanno avuto alcun effetto sull'attività di glecaprevir. Le sostituzioni sulla posizione dell'aminoacido 168 in NS3 non hanno avuto alcun effetto sul genotipo 2, mentre alcune sostituzioni sulla posizione 168 hanno ridotto la sensibilità rispetto a glecaprevir fino a 55 volte (genotipo 1, 3, 4) e fino a >100 volte (genotipo 6). Alcune sostituzioni sulla posizione 156 hanno ridotto la sensibilità rispetto a glecaprevir (genotipi da 1 a 4) di >100 volte. Le sostituzioni sulla posizione dell'aminoacido 80 non hanno portato a riduzioni della sensibilità rispetto a glecaprevir, a parte la sostituzione Q80R nel genotipo 3a, in conseguenza della quale la sensibilità rispetto a glecaprevir è stata ridotta di 21 volte.

Singole sostituzioni importanti per la classe di sostanze degli inibitori NS5A sulle posizioni NS5A 24, 28, 30, 31, 58, 92 o 93 nei genotipi da 1 a 6 non hanno avuto alcun effetto sull'attività di pibrentasvir. In particolare, la sostituzione A30K o Y93H nel genotipo 3a non ha avuto alcun effetto sull'attività di pibrentasvir. Alcune combinazioni di sostituzioni nei genotipi 1a e 3a (compresa A30K+Y93H per il genotipo 3a) hanno mostrato una riduzione della sensibilità rispetto a pibrentasvir.

Nel replicone di genotipo 3b, la presenza dei polimorfismi K30 e M31 naturalmente presente nell'NS5A, ha ridotto la sensibilità di pibrentasvir di 24 volte rispetto all'attività di pibrentasvir nel replicone del genotipo 3a.

Negli studi clinici

Studi su pazienti con o senza cirrosi, senza precedente trattamento o precedentemente trattati con peginterferone, ribavirina e/o sofosbuvir

23 dei circa 2'400 pazienti trattati per 8, 12 o 16 settimane con Maviret nell'ambito di studi clinici di omologazione di fase II e III hanno registrato un fallimento virologico (2 con infezione da genotipo 1, 2 con infezione da genotipo 2, 19 con infezione da genotipo 3).

Dei 2 pazienti con infezione da genotipo 1 che hanno registrato un fallimento virologico, un paziente ha mostrato sostituzioni correlate al trattamento, ovvero A156V in NS3 e Q30R/L31M/H58D in NS5A, mentre in un altro paziente era presente una sostituzione Q30R/H58D in NS5A (Y93N era presente all'inizio dello studio e dopo il trattamento).

Nei 2 pazienti con infezione da genotipo 2 non sono state osservate sostituzioni NS3 o NS5A correlate al trattamento (il polimorfismo M31 in NS5A era presente in entrambi i pazienti all'inizio dello studio e dopo il trattamento).

In 12 dei 19 pazienti con infezione da genotipo 3, trattati per 8, 12 o 16 settimane con Maviret e che hanno registrato un fallimento virologico, sono state osservate le sostituzioni NS3 correlate al trattamento Y56H/N, Q80K/R, A156G o Q168L/R. In 5 pazienti le sostituzioni A166S o Q168R erano presenti dall'inizio dello studio e dopo il trattamento. In 17 pazienti sono state osservate le sostituzioni NS5A correlate al trattamento S24F, M28G/K, A30G/K, L31F, P58T o Y93H e 13 pazienti mostravano all'inizio dello studio e dopo il trattamento le sostituzioni A30K (n=9) o Y93H (n=5).

Studi su pazienti con o senza cirrosi compensata, precedentemente trattati con inibitori della proteasi NS3/4A e/o inibitori dell'NS5A

10 pazienti su 113 trattati nello studio MAGELLAN-1 per 12 o 16 settimane con Maviret hanno registrato un fallimento virologico.

In 7 dei 10 pazienti con infezione da genotipo 1 con fallimento virologico sono state osservate le sostituzioni NS3 correlate al trattamento V36A/M, R155K/T, A156G/T/V o D168A/T. 5 dei 10 pazienti mostravano all'inizio dello studio e dopo il trattamento una combinazione di V36M, Y56H, R155K/T o D168A/E in NS3. Tutti i pazienti con infezione da genotipo 1 con fallimento virologico mostravano, all'inizio dello studio, almeno una sostituzione NS5A L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delezione P32, H58C/D o Y93H; al momento del fallimento virologico, in 7 pazienti sono state osservate le ulteriori sostituzioni NS5A correlate al trattamento M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D o Y93H.

Effetto dei polimorfismi aminoacidi dell'HCV sulla risposta alla terapia all'inizio dello studio

Per valutare la correlazione tra i polimorfismi presenti all'inizio dello studio e l'esito del trattamento, nonché per caratterizzare le sostituzioni dopo il fallimento virologico, sono stati valutati dati aggregati di pazienti senza precedente trattamento e trattati precedentemente con (peg)interferone, ribavirina e/o sofosbuvir, trattati con Maviret nell'ambito di studi clinici di fase II e III. I polimorfismi presenti all'inizio dello studio rispetto a una sequenza di riferimento specifica per il sottotipo sulle posizioni degli aminoacidi 155, 156 e 168 in NS3, nonché 24, 28, 30, 31, 58, 92 e 93 in NS5A sono stati valutati con un limite di rilevabilità del 15% mediante sequenziamento next-generation. La presenza di polimorfismi NS3 all'inizio dello studio è stata confermata nell'1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) e 2,9% (1/34) dei pazienti con infezione HCV rispettivamente di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6. La presenza di polimorfismi NS5A all'inizio dello studio è stata confermata nel 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) e 54,1% (20/37) dei pazienti con infezione HCV rispettivamente di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Genotipo 1, 2, 4, 5 e 6: la presenza di polimorfismi all'inizio dello studio per i genotipi 1, 2, 4, 5 e 6 non ha avuto alcun effetto sull'esito del trattamento.

Genotipo 3: la presenza di polimorfismi NS3 all'inizio dello studio non ha avuto alcun effetto sull'esito del trattamento nei 313 pazienti con infezione da genotipo 3. Tutti i pazienti (100%, 15/15) con Y93H in NS5A all'inizio dello studio hanno raggiunto una SVR12 (risposta virologica sostenuta a 12 settimane). Sul totale dei pazienti che hanno ricevuto il regime consigliato, il 77% (17/22) con A30K in NS5A all'inizio dello studio ha raggiunto una SVR12. La prevalenza globale di A30K e 93HY all'inizio della terapia era rispettivamente del 7,0% e 4,8%. La determinazione dell'influsso dei polimorfismi al basale in NS5A nei partecipanti naïve alla terapia con cirrosi e nei partecipanti precedentemente trattati è risultata limitata a causa della bassa prevalenza di A30K (3,0%, 4/132) e di Y93H (3,8%, 5/132).

Resistenza crociata

I dati in vitro indicano che non era compromessa la sensibilità rispetto a pibrentasvir nella maggior parte delle sostituzioni in NS5A associate a resistenza sulle posizioni di aminoacidi 24, 28, 30, 31, 58, 92 o 93, che portano a una resistenza a ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir o velpatasvir. Glecaprevir, rispetto a sostituzioni associate a resistenza in NS5A, ha mostrato un'efficacia senza limitazioni, mentre pibrentasvir rispetto a sostituzioni in NS3 associate a resistenza era pienamente efficace. Sia glecaprevir sia pibrentasvir sono risultati pienamente efficaci rispetto a sostituzioni che portavano a una resistenza agli inibitori NS5B nucleosidici e non nucleosidici.

Efficacia clinica

Nella tabella 7 è riportato un riassunto degli studi clinici effettuati con Maviret in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Tabella 7: Studi clinici con Maviret in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6

TN= treatment naïve (non precedentemente trattato), TE= treatment experienced (precedentemente trattato, compreso trattamento con pegIFN [o IFN] e/o RBV e/o sofosbuvir), IP= inibitore della proteasi, MRC= malattia renale cronica

^a VOYAGE-1 e VOYAGE-2 sono studi condotti in Asia a livello regionale

Durante gli studi clinici sono stati misurati i valori di HCV-RNA nel siero utilizzando il test HCV COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan di Roche (versione 2.0) con un limite di quantificazione inferiore (LLOQ) di 15 UI/ml (tranne nello studio SURVEYOR-2, in cui è stato utilizzato il test in tempo reale della trascrittasi inversa (RT-PCR) COBAS TaqMan V. 2.0 con un LLOQ di 25 UI/ml). L'endpoint primario per la rilevazione del tasso di guarigione dall'HCV era in tutti gli studi la risposta virologica a lungo termine (SVR12), definita come valore di HCV-RNA inferiore all'LLOQ 12 settimane dopo la fine del trattamento.

Studi clinici su pazienti adulti precedentemente trattati e non, con o senza cirrosi

L'età mediana dei 2'496 pazienti con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) trattati, che non avevano ricevuto alcun trattamento precedente o che erano stati trattati con una combinazione di (peg)interferone, ribavirina e/o sofosbuvir era di 54 anni (range: da 19 a 88); di cui il 76,2% non era mai stato precedentemente trattato, il 23,8% era stato trattato con una combinazione di sofosbuvir, ribavirina e/o (peg)interferone; il 47,4% era infetto da HCV di genotipo 1; il 17,0% di genotipo 2; il 24,9% di genotipo 3; il 7,5% di genotipo 4; il 3,2% di genotipo 5–6; il 14,8% aveva ≥65 anni; il 57,3% era costituito da uomini; il 6,7% da neri; il 24,5% soffriva di cirrosi; il 4,2% aveva un disturbo grave della funzionalità renale o un'insufficienza renale allo stadio terminale; il 21,0% aveva un indice di massa corporea di minimo 30 kg per m²; il livello di HCV-RNA mediano all'inizio dello studio era di 6,2 log₁₀ UI/ml e il 7,5% aveva una co-infezione da HIV-1.

Pazienti con infezione di genotipo 1, 2, 4, 5 o 6

L'efficacia di Maviret in pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite C di genotipo 1, 2, 4, 5 o 6, non precedentemente trattati o trattati con una combinazione di (peg)interferone, ribavirina e/o sofosbuvir è stata confermata in otto studi della durata di 8 o 12 settimane: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-2 (parte 4), EXPEDITION-1, EXPEDITION-2, EXPEDITION-4 e EXPEDITION-8.

ENDURANCE-1 era uno studio randomizzato (1:1), in aperto, volto a confrontare l'efficacia di un trattamento di 8 settimane rispetto a uno di 12 settimane con Maviret in pazienti non cirrotici con infezione da genotipo 1, che presentavano una monoinfezione da HCV o una co-infezione da HCV/HIV-1. ENDURANCE-2 era uno studio randomizzato (2:1), controllato verso placebo, volto a confrontare la sicurezza di Maviret per 12 settimane rispetto a placebo per 12 settimane in pazienti non cirrotici con infezione da genotipo 2.

ENDURANCE-4 era uno studio a braccio singolo, in aperto, in pazienti non cirrotici con infezione da genotipo 4, 5 o 6. SURVEYOR-2 (parte 4) era uno studio a braccio singolo, in aperto, in pazienti non cirrotici con infezione da genotipo 2, 4 o 6 trattati per 8 settimane. EXPEDITION-1 è uno studio a braccio singolo, in aperto condotto su pazienti che non sono stati precedentemente trattati o che sono stati precedentemente trattati con peginterferone, ribavirina e/o sofosbuvir con cirrosi compensata e un'infezione di genotipo 1, 2, 4 o 6 che hanno ricevuto Maviret per 12 settimane. EXPEDITION-8 è uno studio a braccio singolo, in aperto, condotto su pazienti precedentemente trattati con cirrosi compensata con infezione di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6, che hanno ricevuto Maviret per 8 settimane. EXPEDITION-2 era uno studio in aperto in pazienti con co-infezione da genotipo 1-6/HIV. I pazienti senza cirrosi hanno ricevuto Maviret per 8 settimane e quelli con cirrosi per 12 settimane. EXPEDITION-4 era uno studio a braccio singolo, in aperto, in pazienti con infezione da genotipo 1–6 con malattia renale cronica allo stadio 4 e 5.

Tabella 8: ENDURANCE-1a, SURVEYOR-2 ed EXPEDITION-1, 2a, -4 e -8: SVR12 in pazienti non precedentemente trattati e trattati con peginterferone, ribavirina e/o sofosbuvir con infezione da genotipo 1, 2, 4, 5 o 6, trattati per la durata consigliata

^a Tra cui, in totale, 132 pazienti con co-infezione da HIV-1 negli studi ENDURANCE-1 o EXPEDITION-2, trattati per la durata consigliata.

^b Una recidiva è definita come HCV-RNA ≥LLOQ dopo la risposta alla fine dello studio, nei pazienti che avevano concluso il trattamento.

^c Comprende pazienti con interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati, pazienti non rintracciabili durante il follow-up (LFU) e pazienti che hanno abbandonato lo studio.

Dei pazienti arruolati nello studio EXPEDITION-4 con infezione da genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 e malattia renale allo stadio terminale, il 97,8% (91/93) ha raggiunto la SVR12 e non è stato registrato alcun fallimento virologico.

Pazienti con infezione da genotipo 5 o 6

Lo studio ENDURANCE-5,6 era uno studio in aperto su 84 pazienti non precedentemente trattati o trattati con una combinazione di peginterferone, ribavirina e/o sofosbuvir con infezione da HCV GT5 (N=23) o GT6 (N=61). I pazienti senza cirrosi hanno ricevuto Maviret per 8 settimane e i pazienti con cirrosi compensata hanno ricevuto Maviret per 12 settimane.

Degli 84 pazienti trattati, l'età mediana era di 59 anni (intervallo: 24-79), il 27% aveva un'infezione da HCV genotipo 5, il 73% aveva un'infezione da HCV genotipo 6; il 30% era bianco, il 68% era asiatico; il 90% era naïve al trattamento; l'11% aveva una cirrosi compensata.

Il tasso di SVR12 globale era del 97,6% (82/84). Il tasso di SVR12 era del 95,7% (22/23) per i pazienti con infezione GT5 e del 98,4% (60/61) per i pazienti con infezione GT6. Un paziente naïve al trattamento con infezione GT5 senza cirrosi ha manifestato una recidiva e un paziente naïve al trattamento con infezione GT6 con cirrosi compensata ha manifestato fallimento virologico durante il trattamento.

Pazienti con infezione da genotipo 3

L'efficacia di Maviret in pazienti con infezione cronica da epatite C di genotipo 3 è stata dimostrata negli studi ENDURANCE-3 (pazienti non precedentemente trattati senza cirrosi), EXPEDITION-8 (pazienti non precedentemente trattati con cirrosi compensata) e nello studio clinico SURVEYOR-2 parte 3 (pazienti con e senza cirrosi e/o precedentemente trattati).

ENDURANCE-3 era uno studio parzialmente randomizzato, in aperto, controllato attivamente in pazienti non precedentemente trattati con infezione cronica da epatite C di genotipo 3. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) ad un trattamento con Maviret per 12 settimane o con una combinazione di sofosbuvir e daclatasvir per 12 settimane; in un successivo terzo braccio (non randomizzato) i pazienti hanno ricevuto un trattamento con Maviret per 8 settimane. EXPEDITION-8 era uno studio a braccio singolo, in aperto, in pazienti non precedentemente trattati con cirrosi compensata e infezione da genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6, che hanno ricevuto il trattamento con Maviret per 8 settimane. SURVEYOR-2 parte 3 era uno studio in aperto in cui è stata valutata l'efficacia di Maviret in pazienti precedentemente trattati con PRS, con infezione da genotipo 3, senza cirrosi e con cirrosi compensata, per un periodo di 16 settimane. Dei pazienti con precedente trattamento, il 46% (42/91) non aveva risposto a una precedente terapia con sofosbuvir.

Tabella 9: ENDURANCE-3: SVR12 in pazienti non precedentemente trattati, senza cirrosi, con infezione da genotipo 3

^a Una recidiva è definita come HCV-RNA ≥LLOQ dopo la risposta alla fine dello studio, nei pazienti che avevano concluso il trattamento.

^b Comprende pazienti con interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati, pazienti non rintracciabili durante il follow-up (LFU) e pazienti che hanno abbandonato volontariamente lo studio.

In un'analisi aggregata con partecipanti naïve alla terapia senza cirrosi (che comprendeva dati di fase II e III), la SVR12 nei pazienti con un livello di HCV-RNA all'inizio dello studio <1 000 000 UI/ml era del 97,6% (80/82) e del 97,4% (111/114), e nei pazienti con un livello di HCV-RNA all'inizio dello studio ≥1 000 000 UI/ml era del 93,3% (97/104) e del 93,8% (137/146), rispettivamente in pazienti trattati per 8 o 12 settimane. La SVR12 nei pazienti con grado di fibrosi F0-F2 era del 96,7% (148/153) e del 95,3% (223/234), e nei pazienti con grado di fibrosi F3 dell'87,9% (29/33) e del 96,2% (25/26), rispettivamente nei pazienti trattati per 8 o 12 settimane.

In un'analisi aggregata con partecipanti naïve alla terapia senza cirrosi (che comprendeva dati di fase II e III), la SVR12 è stata valutata in termini di presenza di A30K all'inizio della terapia. I partecipanti con A30K trattati per 8 settimane hanno raggiunto un tasso di SVR12 numericamente inferiore rispetto ai pazienti trattati per 12 settimane [78% (14/18) vs. 93% (13/14)].

Tabella 10: SURVEYOR-2 parte 3 ed EXPEDITION-8: SVR12 in pazienti senza precedente trattamento con o senza cirrosi, con infezione da genotipo 3, trattati per la durata consigliata

^a Una recidiva è definita come HCV-RNA ≥ LLOQ dopo la risposta alla fine dello studio, nei pazienti che avevano concluso il trattamento.

^b Comprende pazienti con interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati, pazienti non rintracciabili durante il follow-up (LFU) e pazienti che hanno abbandonato lo studio.

Dei pazienti arruolati nello studio EXPEDITION-4 con infezione da genotipo 3 e malattia renale allo stadio terminale, il 100% (11/11) ha raggiunto la SVR12.

Dei pazienti arruolati nello studio EXPEDITION-2 con infezione da genotipo 3 e co-infezione HIV-1/HCV, il 92,3% (24/26) ha raggiunto la SVR12. In un paziente mancavano i dati di SVR12; un altro paziente non era stato precedentemente trattato, presentava una cirrosi compensata e ha registrato un fallimento virologico durante il trattamento.

Pazienti con infezione da genotipo 3b

Il genotipo 3b è un sottotipo riscontrato in un numero relativamente esiguo di pazienti con infezione da HCV in Cina e in pochi paesi del sud e sud-est asiatico.

Gli studi VOYAGE-1 e VOYAGE-2 sono stati condotti in Cina, a Singapore e nella Corea del sud in pazienti con infezione da genotipo 1-6, non trattati precedentemente o trattati con una combinazione di (peg)interferone, ribavirina e/o sofosbuvir (TE-PRS), senza cirrosi (VOYAGE-1) o con cirrosi compensata (VOYAGE-2). Tutti i pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata hanno ricevuto Maviret per 8 o 12 settimane, ad eccezione dei pazienti GT3 precedentemente trattati (TE-PRS), che sono stati trattati con Maviret per 16 settimane.

Il tasso globale di SVR12 in entrambi questi studi era coerente con i tassi di SVR12 emersi negli studi di omologazione di Maviret; tuttavia, fra i pazienti GT3b senza cirrosi si è osservato un tasso di SVR12 numericamente più esiguo pari al 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) nei pazienti non trattati precedentemente e 50% (2/4) nei pazienti precedentemente trattati (TE-PRS)] rispetto ai pazienti GT3a senza cirrosi (92,9% (13/14)). Tre pazienti GT3b non trattati precedentemente hanno sviluppato una recidiva e in 2 pazienti GT3b precedentemente trattati (TE-PRS) si è verificato un fallimento virologico durante il trattamento. Fra i pazienti con cirrosi compensata, il tasso globale di SVR12 per i pazienti con infezione da GT3b era di 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) nei pazienti non trattati precedentemente e 100% (1/1) nei pazienti precedentemente trattati (TE-PRS)] e per i pazienti GT3a del 100% (6/6).

Un paziente GT3b non trattato precedentemente ha sviluppato una recidiva.

Tasso globale di SVR12 in studi clinici su pazienti senza precedente trattamento, con o senza cirrosi

In tutti i pazienti, indipendentemente da funzionalità renale, stato della cirrosi o presenza di co-infezione da HIV-1, non precedentemente trattati (TN) o trattati con una combinazione di (peg)interferone, ribavirina e/o sofosbuvir (TE-PRS) e trattati per la durata consigliata con Maviret, il tasso globale di SVR12 era del 97,6% (1'278/1'310), nello 0,2% (3/1'310) si è verificato un fallimento virologico durante il trattamento e lo 0,9% (11/1'289) ha sviluppato una recidiva dopo la conclusione del trattamento.

Nei pazienti TN senza cirrosi, trattati come consigliato per 8 settimane con Maviret, il tasso di SVR12 era del 97,6% (647/663), nello 0,2% (1/663) si è verificato un fallimento virologico durante il trattamento e lo 0,8% (5/653) ha sviluppato una recidiva dopo la conclusione del trattamento.

Nei pazienti TE-PRS senza cirrosi, trattati per la durata consigliata con Maviret, il tasso di SVR12 era del 98,1% (203/207), nello 0,5% (1/207) si è verificato un fallimento virologico durante il trattamento e l'1,5% (3/206) ha sviluppato una recidiva dopo la conclusione del trattamento.

Nei pazienti TN o TE-PRS con cirrosi compensata, trattati per la durata consigliata con Maviret, il tasso di SVR12 era del 97,3% (428/440); (di cui il 97,7% (335/343) dei pazienti TN ha raggiunto una SVR12), nello 0,2% (1/440) si è verificato un fallimento virologico durante il trattamento e lo 0,7% (3/430) ha sviluppato una recidiva dopo la conclusione del trattamento.

Una co-infezione da HIV-1 non ha avuto alcun influsso sull'efficacia. In uno studio sulla co-infezione da HIV-1 (EXPEDITION-2), il tasso globale di SVR12 in pazienti con co-infezione HCV/HIV-1 era del 98% (150/153). Nei pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1 in entrambi gli studi ENDURANCE-1 ed EXPEDITION-2, che erano TN o TE-PRS e che sono stati trattati per la durata consigliata, il tasso globale di SVR12 era del 98,2% (165/168). In un paziente dello studio EXPEDITION-2 (senza precedente trattamento, cirrosi compensata) si è verificato un fallimento virologico durante il trattamento e nessun paziente ha avuto recidive.

Studio clinico in pazienti dopo un trapianto di fegato o di rene

MAGELLAN-2 era uno studio a braccio singolo, in aperto, in cui 100 pazienti senza cirrosi con una recidiva da HCV sono stati trattati per 12 settimane con Maviret dopo un trapianto di fegato o di rene. Nello studio sono stati inclusi pazienti con infezione da genotipo HCV 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Sono stati inclusi pazienti non precedentemente trattati o trattati in precedenza con combinazioni di (peg)interferone, ribavirina e/o sofosbuvir. Un'eccezione era costituita dai pazienti con infezione da genotipo 3, poiché non erano stati precedentemente trattati.

L'età mediana dei 100 pazienti era di 60 anni (range: da 39 a 78); il 57% era infetto da genotipo 1, il 13% da genotipo 2, il 24% da genotipo 3, il 4% da genotipo 4, il 2% da genotipo 6; il 75% era costituito da uomini; l'8% da neri; l'80% dei pazienti aveva ricevuto un trapianto di fegato e il 20% un trapianto di rene. Era ammessa l'assunzione concomitante dei seguenti immunosoppressivi: ciclosporina ≤100 mg, tacrolimus, sirolimus, everolimus, azatoprina, acido micofenolico, prednisone e prednisolone.

Il tasso globale di SVR12 era del 98,0% (98/100) nei pazienti con trapianto. Si è verificata una recidiva e nessun fallimento virologico.

Pazienti anziani

Gli studi clinici con Maviret comprendevano 328 pazienti di età minima 65 anni (13,8% della popolazione totale di pazienti). I tassi di risposta osservati nei pazienti di età ≥65 anni erano equiparabili a quelli dei pazienti di età <65 anni in tutti i gruppi di trattamento.

Persone che assumono droghe per via endovenosa (PWID: People Who Inject Drugs) o soggetti con un disturbo da uso di oppiacei sottoposti a terapia sostitutiva con medicamenti (OST: Opioid Substitution Treatment)

Negli studi clinici, l’efficacia di Maviret nei pazienti che si sono identificati come PWID attuali/recenti era simile a quella riscontrata negli ex PWID o nei pazienti che hanno affermato di non aver assunto droghe per via endovenosa. L’efficacia di Maviret nei pazienti che hanno riferito di essere sottoposti a OST concomitante per un disturbo da uso di oppiacei è stata simile a quella riscontrata nei pazienti che hanno riferito di non esserlo.

Studio clinico in pazienti adolescenti

DORA (Parte 1) è uno studio in aperto condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia di Maviret negli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni che sono stati trattati per 8, 12 o 16 settimane.

47 pazienti sono stati inclusi nello studio DORA (Parte 1). L'età media era di 14 anni (range: da 12 a 17); il 79% aveva HCV di genotipo 1, il 6% aveva HCV di genotipo 2, il 9% aveva HCV di genotipo 3, il 6% aveva HCV di genotipo 4, nessuno dei pazienti aveva HCV di genotipo 5 e 6; il 55% era di sesso femminile; l'11% era di razza nera; il 77% non era stato precedentemente trattato con terapia per HCV; il 23% era stato precedentemente trattato con interferone; il 4% aveva una coinfezione da HIV; nessuno dei pazienti aveva cirrosi; il peso medio era di 59 kg (range: da 32 a 109 kg).

Il tasso globale di SVR12 era del 100% (47/47). In nessun paziente si è registrato un fallimento virologico.

Durata della risposta virologica sostenuta

In uno studio di follow-up a lungo termine (M13-576), il 99,5% (374/376) dei pazienti adulti che hanno raggiunto la SVR12 in un precedente studio clinico con Maviret ha riportato una SVR stabile fino all’ultima visita di follow-up (follow-up mediano a 35,5 mesi). Sono inclusi tutti gli 87 pazienti che erano stati trattati con Maviret per 8 settimane. Dei 2 pazienti che non sono riusciti a mantenere la SVR, uno è stato infettato da un ago contaminato o tramite l’assunzione di droghe per via endovenosa e ha avuto una ricaduta 390 giorni dopo 12 settimane di terapia con Maviret. L’altro paziente è stato reinfettato con un diverso genotipo di HCV 191 giorni dopo 16 settimane di trattamento con Maviret.

Concordanza tra SVR4 e SVR12

La concordanza tra SVR4 (definita come HCV-RNA al di sotto dell'LLOQ 4 settimane dopo il termine del trattamento) e SVR12 negli adulti e adolescenti dopo un trattamento con Maviret evidenzia, ai fini dell'utilizzo di SVR4 come elemento predittivo di SVR12, un valore predittivo positivo del 99,8% e un valore predittivo negativo del 100%.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una dose singola di glecaprevir e pibrentasvir in volontari sani, sono state osservate concentrazioni plasmatiche massime 5,0 ore dopo la somministrazione (sia per glecaprevir che pibrentasvir). La biodisponibilità assoluta di glecaprevir e pibrentasvir non è stata valutata.

Effetto degli alimenti

Dopo la somministrazione di Maviret sotto forma di dose singola da 300 mg/120 mg insieme a pasti a medio-alto contenuto di grassi, i valori di AUC erano, rispetto ai valori a digiuno, per glecaprevir superiori dell'83-163% e per pibrentasvir superiori del 40-53%.

Negli studi pivotali di fase II e III, glecaprevir e pibrentasvir venivano somministrati con del cibo il cui contenuto di grassi e calorie era irrilevante.

Distribuzione

Glecaprevir e pibrentasvir si legano fortemente alle proteine plasmatiche (97,5% e >99,9%). Ex vivo, il rapporto sangue-plasma era di 0,57 (glecaprevir) e di 0,62 (pibrentasvir). Con una somministrazione concomitante, glecaprevir e pibrentasvir hanno raggiunto lo stato di equilibrio dinamico (steady state) entro 5-6 giorni. Analisi farmacocinetiche sulla popolazione hanno mostrato un accumulo limitato dopo una somministrazione quotidiana di Maviret 300 mg/120 mg (aumento AUC ≤21%) di glecaprevir o pibrentasvir.

Metabolismo

Nel plasma sono stati rilevati esclusivamente glecaprevir e pibrentasvir immutati; il 41,7% della dose veniva escreto sotto forma di metabolita formato dai batteri intestinali. Inoltre, nelle feci sono stati rilevati diversi metaboliti ossidativi di glecaprevir e dei suoi sottoprodotti (26% della dose). Si presume che il metabolismo avvenga prevalentemente per mezzo del CYP3A e in minor misura per mezzo del CYP2D6, CYP2C8 e CYP2C9. Pibrentasvir non è stato metabolizzato.

Eliminazione

Glecaprevir e pibrentasvir vengono eliminati prevalentemente per via biliare-fecale. Con somministrazione concomitante su volontari sani, è stata osservata un'emivita media di 6 ore (glecaprevir) e di 13 ore (pibrentasvir). Dopo una dose singola di 14C-glecaprevir, il 92,1% della dose radioattiva è stata ritrovata nelle feci e lo 0,7% nelle urine. Dopo una dose singola di 14C-pibrentasvir, il 96,6% della dose radioattiva è stata ritrovata nelle feci e nessuna percentuale nelle urine. Glecaprevir immutato costituiva il 22,6% della dose radioattiva somministrata e rilevata nelle feci. Pibrentasvir è stato trovato esclusivamente come sostanza immutata nelle feci.

Le medie geometriche dei parametri farmacocinetici allo stato di equilibrio dinamico di glecaprevir e pibrentasvir in pazienti con infezione da HCV sono riportati nella tabella 11 secondo le analisi farmacocinetiche della popolazione.

Tabella 11: Parametri farmacocinetici allo stato di equilibrio dinamico di glecaprevir e pibrentasvir, dopo somministrazione di Maviret in pazienti con infezione da HCV senza cirrosi

^a Media geometrica (% KV) dei valori di Cmax e AUC24,ss stimati individualmente

Come si può evincere dalla tabella, i parametri farmacocinetici di glecaprevir mostrano una considerevole variabilità interindividuale. In confronto ai volontari sani (N=230), il C_max di glecaprevir in pazienti con infezione da HCV senza cirrosi era inferiore del 51%, mentre l'AUC₂₄,_ss era simile (differenza del 10%); il C_max e l'AUC_24,ss di pibrentasvir erano inferiori del 63% e del 34%.

Linearità/non linearità

Il valore AUC di glecaprevir aumentava in tutti i dosaggi valutati in modo più che proporzionale alla dose (con 1200 mg/die, l'esposizione era 516 volte superiore a 200 mg/die). Fino a un dosaggio di 120, anche il valore AUC di pibrentasvir aumentava in modo più che proporzionale alla dose (con 120 mg/die l'esposizione era 10 volte superiore a 30 mg/die), tuttavia con dosi ≥120 mg la farmacocinetica appariva lineare.

In caso di somministrazione concomitante di glecaprevir, la biodisponibilità di pibrentasvir risulta tre volte maggiore rispetto alla somministrazione di pibrentasvir da solo. La biodisponibilità di glecaprevir è meno interessata dalla somministrazione concomitante di pibrentasvir (aumento di 1,2-1,8 volte).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Appartenenza etnica

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Maviret sulla base dell'appartenenza etnica o razziale.

Sesso/peso

Secondo un'analisi di cinetica sulla popolazione, l'esposizione di glecaprevir era superiore del 39% e quella di pibrentasvir del 37% nelle donne rispetto agli uomini. Non è necessario alcun adeguamento della dose di Maviret sulla base del peso o del sesso.

Bambini e adolescenti

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Maviret negli adolescenti a partire dai 12 anni di età. L'esposizione di glecaprevir e di pibrentasvir in adolescenti era equiparabile a quella degli studi di fase 2/3 negli adulti.

La farmacocinetica di glecaprevir e pibrentasvir non è stata studiata in bambini di età inferiore ai 12 anni (vedere «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Maviret nei pazienti anziani. L'analisi di farmacocinetica sulla popolazione di pazienti con infezione da HCV ha mostrato che un aumento dell'età da 55 a 65 anni è correlato ad un aumento dell'esposizione di glecaprevir del 32% e di pibrentasvir del 13%.

Disturbi della funzionalità renale

Rispetto ai valori dei volontari con funzionalità renale nella norma, l'AUC di glecaprevir e pibrentasvir era maggiore del ≤56% in pazienti senza infezione da HCV, non in dialisi e con insufficienza renale lieve, moderata, grave o allo stadio terminale. Nei pazienti senza infezione da HCV dipendenti da dialisi, l'AUC di glecaprevir e pibrentasvir era simile con e senza dialisi (differenza di ≤18%). In analisi farmacocinetiche sulla popolazione di pazienti con infezione da HCV, in confronto ai partecipanti degli studi con funzionalità renale nella norma, è stato riscontrato un AUC superiore dell'86% per glecaprevir e del 54% per pibrentasvir in pazienti con e senza dialisi con malattia renale allo stadio terminale.

Disturbi della funzionalità epatica

A dosaggi terapeutici e in confronto a volontari senza infezione da HCV con funzionalità epatica nella norma, l'AUC di glecaprevir risultava superiore del 33% in pazienti con Child-Pugh-A, del 100% in pazienti con Child-Pugh-B e 11 volte superiore in pazienti con Child-Pugh-C. L'AUC di pibrentasvir risultava equiparabile in pazienti con Child-Pugh-A, superiore del 26% in pazienti con Child-Pugh-B e superiore del 114% in pazienti con Child-Pugh-C.

Nell'analisi farmacocinetica sulla popolazione, l'esposizione di glecaprevir dopo la somministrazione di Maviret in pazienti con infezione da HCV con cirrosi compensata era approssimativamente il doppio, mentre l'esposizione di pibrentasvir era equiparabile a quella di pazienti con infezione da HCV senza cirrosi.

Glecaprevir e ipibrentasvir non hanno mostrato caratteristiche genotossiche in una serie di test in vitro e in vivo, compresi test della mutagenesi microbica, dell'aberrazione cromosomica dei linfociti dal sangue periferico umano nonché dei micronuclei in vivo sui roditori. Non sono stati effettuati test sulla carcinogenicità di glecaprevir e pibrentasvir.

Alle dosi massime testate, nei roditori non sono stati osservati effetti sul comportamento riproduttivo, sulla fertilità maschile o femminile, né sul primo sviluppo embrionale. L'esposizione sistemica (AUC) di glecaprevir e pibrentasvir era 63 e 102 volte superiore rispetto all'esposizione negli esseri umani alla dose raccomandata.

Negli studi di tossicità per la riproduzione sugli animali, dopo la somministrazione separata dei singoli componenti di Maviret a esposizioni da 53 a 0,07 volte (ratti e conigli; glecaprevir) e da 51 a 1,5 volte (topi e conigli; pibrentasvir) superiori rispetto all'esposizione negli esseri umani alla dose raccomandata di Maviret, non sono stati osservati effetti negativi sullo sviluppo. A causa della tossicità per la madre (anoressia, riduzione del peso corporeo e ridotto aumento di peso), non è stato possibile valutare glecaprevir nei conigli all'esposizione clinica. Negli studi sullo sviluppo perinatale e postnatale nei roditori, in cui l'esposizione sistemica (AUC) materna di glecaprevir e pibrentasvir è stata rispettivamente di circa 47 e 74 volte l'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata corrisipondente, nessuna delle sostanze ha mostrato alcun effetto.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori ai 30 °C.

66472 (Swissmedic)

AbbVie AG, 6330 Cham

Gennaio 2024