REFIXIA subst sèche 1000 UI c solv

Principi attivi

nonacog beta pegol* (fattore IX della coagulazione umano (rDNA), pegilato)

*Prodotto da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) geneticamente modificato

Sostanze ausiliarie

Polvere: natrii chloridum, histidinum, saccharum, polysorbatum 80, mannitolum, natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), acidum hydrochloridum (per la regolazione del pH).

Solvente: histidinum, natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), histidinum, natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), aqua ad iniectabile.

Dopo la ricostituzione, il medicamento contiene 0.972 mg di sodio per ml.

Durante i processi di coltura cellulare, purificazione, coniugazione o formulazione di Refixia non vengono impiegati additivi di origine umana o animale.

Polvere e solvente per la preparazione di soluzione iniettabile.

Uso endovenoso.

Ciascun flaconcino contiene 500 UI, 1000 UI, 2000 UI o 3000 UI di nonacog beta pegol.

Dopo la ricostituzione con il solvente istidina incluso, 1 ml di Refixia contiene rispettivamente circa 125 UI, 250 UI, 500 UI o 750 UI di nonacog beta pegol.

Polvere da bianca a leggermente giallastra.

Dopo la ricostituzione, la soluzione si presenta come un liquido limpido e incolore o leggermente giallastro senza particelle visibili.

Il titolo (UI) viene determinato per mezzo del test di coagulazione one-stage della Farmacopea Europea. L'attività specifica di Refixia è di circa 152 UI/mg di proteina.

Trattamento e profilassi del sanguinamento in pazienti affetti da emofilia B (deficit congenito di fattore IX).

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Posologia abituale

L'attività di una Unità Internazionale (UI) di fattore IX è equivalente alla quantità di fattore IX contenuta in un millilitro di plasma umano normale.

Profilassi a lungo termine

40 UI/kg di peso corporeo una volta alla settimana.

I pazienti in profilassi a lungo termine che dimenticano una dose devono iniettarla non appena se ne accorgono e successivamente continuare con lo schema di mono somministrazione settimanale abituale. Deve essere evitata una dose doppia. Per le istruzioni su come trattare episodi emorragici durante il trattamento con Refixia, vedere la Tabella 1 (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Trattamento al bisogno

Il dosaggio e la durata del trattamento sostitutivo dipendono dal tipo e dalla gravità del sanguinamento; vedere la Tabella 1 per le istruzioni sul dosaggio da utilizzare in caso di episodi emorragici.

Tabella 1: Trattamento degli episodi emorragici con Refixia

Interventi chirurgici

Il livello di dose e gli intervalli di somministrazione per gli interventi chirurgici dipendono dalla procedura e dalla pratica locale. Raccomandazioni generali sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2: Trattamento con Refixia negli interventi chirurgici

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotechnologici, si raccomanda di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto a ogni somministrazione.

Indicazioni posologiche speciali

Monitoraggio della terapia

In generale, non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di attività di fattore IX per finalità di correzione della dose. Nel programma di studi clinici, non è stata effettuata nessuna correzione della dose. In tutte le fasce di età si sono osservati livelli di valle medi di fattore IX allo stato stazionario ≥15 %. Per ulteriori dettagli, vedere «Farmacocinetica».

Per i fattori modificati ad azione prolungata, è noto che i risultati del test di coagulazione one-stage dipendono in larga misura dal reagente aPTT e dallo standard di riferimento utilizzati. Per Refixia, il polietilenglicole (PEG) può causare interferenze nel test di coagulazione one-stage, mentre questo non avviene nel test cromogenico. Alcuni reagenti aPTT come Cephascreen^® e SynthaFax^® sono stati approvati in studi di laboratorio per fornire un monitoraggio affidabile dopo l'infusione di Refixia. Tuttavia, si raccomanda di non utilizzare reagenti a base di silicio in quanto possono portare a una marcata sovrastima. ll test cromogenico non è influenzato dal PEG e i kit di fattore IX ROX FACTOR IX e BIOPHEN Factor IX sono stati approvati in studi di laboratorio per l'uso con nonacog beta pegol. Possono essere utilizzati per un monitoraggio affidabile dopo la somministrazione di Refixia.

Per le istruzioni sul dosaggio in episodi emorragici, vedere la tabella 1.

Bambini e adolescenti

Nei bambini si utilizza la stessa dose degli adulti: 40 UI/kg di peso corporeo.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Refixia è somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo nell'arco di alcuni minuti dopo la ricostituzione della polvere liofilizzata per soluzione iniettabile con il solvente istidina. La velocità di somministrazione deve essere determinata in base ai livelli di confort del paziente, fino a un massimo di 4 ml/min.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il foglio illustrativo.

Prima di somministrare la preparazione si raccomanda una formazione adeguata.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati nella composizione.

Reazione allergica nota alle proteine di criceto.

Negli studi clinici sono stati osservati occasionali sanguinamenti spontanei, nonostante livelli di valle medi di fattore IX di circa il 15 % (vedere «Proprietà/effetti»). Per le istruzioni su come trattare episodi emorragici durante il trattamento con Refixia, vedere la tabella 1 (in «Posologia/impiego»).

Ipersensibilità

Come per tutti i prodotti per uso endovenoso contenenti proteine, anche Refixia può causare reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto. Se i sintomi di ipersensibilità insorgono, i pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento con il medicinale e contattare il medico. I pazienti devono essere informati circa le reazioni da ipersensibilità di tipo immediato che comprendono eruzione cutanea, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock anafilattico devono essere osservate le attuali procedure mediche standard per il trattamento dello shock.

Inibitori

Dopo un trattamento ripetuto con medicinali a base di fattore IX della coagulazione umano, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di anticorpi neutralizzanti (inibitori) da quantificare in Unità Bethesda (UB) mediante appropriati test biologici.

In letteratura sono stati descritti casi che mostrano una correlazione tra la comparsa di un inibitore del fattore IX e reazioni allergiche. Pertanto, nei pazienti che manifestano reazioni allergiche deve essere ricercata la presenza di un inibitore. È importante ricordare che i pazienti con inibitori del fattore IX possono presentare un rischio aumentato di anafilassi alla somministrazione successiva di fattore IX.

A causa del rischio di reazioni allergiche ai medicinali a base di fattore IX, la prime somministrazione di fattore IX deve essere effettuata, in base al giudizio del medico curante, sotto osservazione medica in una struttura in grado di fornire le cure mediche necessarie in caso di reazione allergica.

Tromboembolia

A causa del potenziale rischio di complicanze trombotiche, la sorveglianza clinica in merito ai segni precoci di coagulopatia trombotica e da consumo deve essere iniziata con appropriati test biologici quando si somministra il medicinale a pazienti con malattia epatica, pazienti nel post-operatorio, neonati o pazienti a rischio di fenomeni trombotici o coagulazione intravascolare disseminata (CID). Il beneficio del trattamento con Refixia in queste situazioni deve essere valutato in rapporto al rischio di tali complicanze.

Induzione di tolleranza immunologica

La sicurezza e l'efficacia d'uso di Refixia in relazione all'induzione di tolleranza immunologica non sono state stabilite.

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare esistenti, la terapia sostitutiva con fattore IX può aumentare il rischio cardiovascolare.

Sindrome nefrosica

È stata segnalata la comparsa di una sindrome nefrosica dopo il tentativo di induzione di tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX e anamnesi di reazione allergica.

Complicanze correlate all'uso del catetere

Se è richiesto l'uso di un sistema di accesso venoso centrale (CVC), il rischio di complicanze correlate all'uso di un catetere venoso centrale, inclusi infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito di cateterizzazione, deve essere considerato.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e precauzioni elencate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Sostanze ausiliarie

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Saccarosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento

Non sono state segnalate interazioni di medicinali a base di fattore IX della coagulazione (rDNA) con altri medicinali.

Studi sulla riproduzione animale non sono stati condotti con il fattore IX. Sulla base dei rari casi di emofilia B nelle donne, non sono disponibili dati clinici riguardanti l'impiego di fattore IX durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, durante la gravidanza e l'allattamento, il fattore IX deve essere usato solo se chiaramente indicato.

Refixia non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Ipersensibilità e reazioni allergiche (le quali possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede di iniezione, brividi, caldane, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) sono state osservate raramente con i medicinali a base di fattore IX ricombinante e possono in alcuni casi progredire ad anafilassi grave (incluso lo shock). In alcuni casi, queste reazioni sono progredite fino all'anafilassi grave e si sono manifestate in stretta correlazione temporale con la comparsa di inibitori del fattore IX (vedere anche «Avvertenze e precauzioni»). È stata segnalata la comparsa di una sindrome nefrosica dopo il tentativo di induzione di tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX e anamnesi di reazione allergica.

Reazioni da ipersensibilità, causate dalla formazione di anticorpi contro le proteine di criceto, sono state osservate molto raramente.

Pazienti affetti da emofilia B possono sviluppare anticorpi (inibitori) in grado di neutralizzare il fattore IX. Se si verifica la formazione di tali inibitori, i pazienti manifesteranno un'insufficiente risposta clinica al trattamento. In questi casi si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato per l'emofilia.

Esiste un rischio potenziale di episodi tromboembolici dopo somministrazione di medicinali a base di fattore IX e tale rischio è maggiore per i preparati a basso grado di purezza. L'uso di medicinali a base di fattore IX a basso grado di purezza è stato associato a casi di infarto miocardico, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. L'uso di medicinali a base di fattore IX ad alto grado di purezza, come Refixia, è raramente associato a queste reazioni avverse.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e in base alla frequenza secondo la seguente convenzione.

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Negli studi clinici completati e in corso, complessivamente 115 pazienti trattati precedentemente (PTP = Previously Treated Patients) e 50 pazienti non trattati precedentemente (PUP = Previously Untreated Patients), affetti da emofilia B moderata o grave, sono stati esposti a Refixia per un totale di 434 anni-paziente.

Tabella 3: Frequenza delle reazioni indesiderate riferite nelle sperimentazioni cliniche

*Frequenza basata sull'insorgenza nell'ambito dello studio PUP (N = 50)

**Il prurito comprende i termini prurito e prurito auricolare

***Le reazioni nella sede di iniezione comprendono dolore nella sede di iniezione, dolore nel sito di infusione, tumefazione nella sede di iniezione, eritema nella sede di iniezione ed eruzione cutanea nella sede di iniezione.

Popolazioni speciali

In pazienti precedentemente non trattati

Nei PTP non sono stati osservati casi di inibizione del fattore IX e reazione anafilattica. Le frequenze si basano pertanto su uno studio PUP condotto su 50 pazienti. Nell'ambito di questo studio sono insorte un'inibizione del fattore IX in 4 pazienti su 50 (8 %) e una reazione anafilattica in 1 paziente su 50 (2 %), per cui questi eventi sono stati classificati come comuni. Il caso della reazione anafilattica riguarda un paziente che ha sviluppato anche un'inibizione del fattore IX. La probabilità di sviluppare l'inibitore e una risposta anafilattica è aumentata nelle prime fasi del trattamento sostitutivo, vedere «Avvertenze e precauzioni».

Popolazione pediatrica

La frequenza, il tipo e il grado di gravità degli effetti collaterali sono in linea con le aspettative nei bambini così come negli adulti precedentemente trattati.

Nei pazienti precedentemente non trattati sono insorti eventi correlati a reazioni anafilattiche e inibitori del fattore IX durante la fase di introduzione al trattamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici sono stati segnalati sovradosaggi fino a 169 UI/kg. Non sono stati riportati sintomi associati al sovradosaggio.

Codice ATC

B02BD04

Meccanismo di azione/Farmacodinamica

Refixia è un fattore IX ricombinante (rFIX) umano purificato coniugato a polietilenglicole (PEG) da 40 kDa. Il peso molecolare medio di Refixia è di circa 98 kDa e il peso molecolare della sola frazione proteica è di 56 kDa.

Il fattore IX è una glicoproteina a catena singola. È un fattore della coagulazione dipendente dalla vitamina K e viene sintetizzato nel fegato. Il fattore IX è attivato dal fattore XIa e dal complesso fattore VII/fattore tissutale. All'attivazione di Refixia, il peptide di attivazione comprendente la frazione di polietilenglicole da 40 kDa si separa, lasciando la molecola di fattore IX nativo. Il fattore IX attivato, in combinazione con il fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina, poi, converte il fibrinogeno in fibrina permettendo così la formazione di un coagulo.

L'emofilia B è una malattia della coagulazione a trasmissione ereditaria legata al sesso, dovuta a bassi livelli di fattore IX, che comporta sanguinamenti profusi nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, che si verificano sia in maniera spontanea o a seguito di trauma accidentale o chirurgico. Con la terapia sostitutiva vengono aumentati i livelli di fattore IX nel plasma, così da permettere una correzione temporanea della carenza di fattore e della tendenza al sanguinamento.

Efficacia clinica

Il programma di studi clinici completati ha compreso uno studio di fase 1 e cinque studi di fase 3, multicentrici, non controllati. Tutti i pazienti presentavano un'emofilia B grave (attività del fattore IX <1 %) o moderata (attività del fattore IX ≤2%).

Si noti che il tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) tra concentrati di fattore diversi e fra studi clinici diversi non è raffrontabile.

Il numero totale di pazienti di sesso maschile con emofilia B (attività del fattore IX ≤2 %) precedentemente trattati nel programma di studi clinici era di 115; 72 pazienti adulti (dai 18 anni in su), 18 adolescenti (tra 13 e 17 anni) e 25 bambini (tra 0 e 12 anni). Dieci pazienti hanno partecipato solo allo studio PK a dose singola. L'esposizione totale nel programma di studi clinici è stata di 8'801 giorni di esposizione a Refixia e 40 (35 %) dei 115 pazienti sono stati trattati per più di 2 anni. Di questi pazienti, 21 bambini hanno continuato il trattamento nella fase di estensione dello studio pediatrico in corso con almeno 2 anni di trattamento.

Nello studio pivotale sono stati inclusi 74 pazienti adolescenti (13–17 anni) e adulti (18–65 anni) trattati precedentemente. Lo studio comprendeva un braccio di trattamento in aperto al bisogno per circa 28 settimane e due bracci di trattamento profilattico con randomizzazione in singolo cieco a 10 UI/kg o 40 UI/kg una volta alla settimana per circa 52 settimane. Solo la dose profilattica di 40 UI/kg ha portato a una riduzione predefinita del tasso di emorragie annualizzato rispetto al tasso di emorragie annualizzato clinicamente rilevante dell'anamnesi precedente. Confrontando i trattamenti a 10 UI/kg e 40 UI/kg, il tasso annualizzato di emorragie per i pazienti nel braccio 40 UI/kg ha mostrato di essere inferiore del 49 % rispetto al tasso di emorragie per i pazienti nel braccio 10 UI/kg (p< 0.05).

È stata eseguita una valutazione complessiva dell'efficacia da parte del paziente (per il trattamento a domicilio) oppure dello sperimentatore del centro dello studio (per il trattamento sotto supervisione medica), utilizzando una scala a 4 punti: eccellente, buona, moderata o scarsa. Il tasso di successo complessivo (definito come eccellente o buono) per il trattamento delle emorragie è stato nei pazienti precedentemente trattati del 92 % (626 su 683). Delle 677 emorragie osservate in 84 (80 %) dei 105 pazienti trattati, 590 (86 %) si sono risolte con 1 iniezione di Refixia e 70 (10 %) si sono risolte con 2 iniezioni.

Il tasso di successo e la dose necessaria per il trattamento degli episodi emorragici erano indipendenti dalla sede dell'emorragia. Il tasso di successo per il trattamento degli episodi emorragici era indipendente anche dal fatto che l'emorragia fosse di natura traumatica o spontanea.

Profilassi

101 dei pazienti precedentemente trattati e non precedentemente trattati di tutti i gruppi di età sono stati trattati con una dose profilattica settimanale di 40 UI/kg. In 40 (40 %) di questi pazienti non si sono verificati episodi di emorragia. Per informazioni dettagliate, vedere «Popolazione pediatrica» di seguito.

Nello studio pivotale con adolescenti e adulti, tutti i pazienti che hanno subito un'emorragia spontanea durante il periodo di profilassi settimanale con nonacog beta pegol da 40 UI/kg presentavano anche, a causa dell'emofilia B, malattie articolari preesistenti in una o più articolazioni all'inizio dello studio (basale).

29 pazienti adulti e adolescenti trattati, 13 pazienti con 20 articolazioni target sono stati trattati per un anno con una dose profilattica settimanale di 40 UI/kg. Diciotto di queste 20 articolazioni (90 %) non erano più considerate articolazioni target alla fine dello studio.

Trattamento al bisogno

Lo studio pivotale comprendeva un braccio non randomizzato in cui 15 pazienti sono stati trattati in un regime al bisogno con 40 UI/kg per le emorragie da lievi a moderate e con 80 UI/kg per le emorragie gravi. Il tasso di successo complessivo (definito come eccellente o buono) per il trattamento delle emorragie è stato del 95 %, e il 98 % delle emorragie è stato trattato con una o due iniezioni.

Interventi chirurgici

Tre studi, uno dei quali era uno studio dedicato agli interventi chirurgici, hanno compreso in totale 15 procedure chirurgiche maggiori e 26 minori (pazienti di 13-56 anni di età). L'effetto emostatico di Refixia durante l'intervento chirurgico è stato confermato da un tasso di successo del 100 % nei 15 interventi maggiori valutati negli studi. Tutti gli interventi chirurgici minori valutati sono stati eseguiti con successo.

In uno studio dedicato agli interventi chirurgici, l'analisi dell'efficacia ha compreso 13 procedure chirurgiche maggiori eseguite in 13 pazienti adulti e adolescenti trattati precedentemente. Le procedure hanno compreso 9 interventi ortopedici, 1 gastrointestinale e 3 nella cavità orale. I pazienti sono stati trattati con 1 iniezione pre-operatoria di 80 UI/kg nel giorno dell'intervento chirurgico e con iniezioni post-operatorie di 40 UI/kg.

Una dose pre-operatoria di 80 UI/kg di Refixia è risultata efficace e nessun paziente ha avuto necessità di ulteriori dosi nel giorno dell'intervento chirurgico. Nel periodo post-operatorio, giorni 1-6 e giorni 7-13, il numero mediano di ulteriori dosi di 40 UI/kg somministrate è stato rispettivamente di 2.0 e 1.5. Il consumo totale medio di Refixia durante e dopo l'intervento chirurgico è stato di 241 UI/kg (intervallo: 81–460 UI/kg).

Popolazione pediatrica

Pazienti precedentemente trattati (PTP)

L'efficacia e la sicurezza di Refixia per la profilassi e il trattamento di sanguinamenti sono state valutate nell'ambito di uno studio in aperto, a braccio singolo, non controllato, di Fase 3. Nella fase principale dello studio PTP pediatrico, 25 pazienti di età compresa fra 0 e 12 anni, che erano stati inclusi inizialmente, hanno ricevuto una somministrazione profilattica di routine di Refixia a una dose di 40 UI/kg per 52 settimane una volta alla settimana. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi di età: al momento della sottoscrizione della dichiarazione di consenso informato 12 pazienti avevano un'età compresa fra 0 e 6 anni e 13 pazienti avevano un'età compresa fra 7 e 12 anni, pertanto almeno 10 pazienti per gruppo. 22 pazienti sono stati inclusi nella fase di estensione, di cui 12 pazienti di età fino a 8 anni sono stati trattati con una terapia profilattica di routine. Considerata la lunga durata dello studio, diversi pazienti hanno cambiato gruppo di età e 10 pazienti che inizialmente erano stati inclusi con un'età ≤6 anni, sono stati inseriti nella categoria di età 7-12 anni. I risultati più importanti relativi all' efficacia nei pazienti ≤12 anni, suddivisi per fase principale e fase di estensione, sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4: Tassi di sanguinamento annualizzati (ABR)nella fase principale e di estensione dello studio PTP pediatrico

*Alcuni pazienti appartenevano a entrambi i gruppi di età; IC = intervallo di confidenza; IQR = scarto interquartile (Interquartile Range)

L'ABR mediano/stimato di Poisson era in totale 0.55/1.02 (IC al 95 %: 0.68; 1.54) nei pazienti ≤6 anni e 0.52/0.84 (IC al 95 %: 0.41; 1.75) nei pazienti di 7-12 anni. L'ABR mediano/stimato di Poisson era 0/0.2 (IC al 95 %: 0.09; 0.47) e 0/0.23 (IC al 95 %: 0.05; 0.96 per sanguinamenti spontanei nonché 0.53/0.82 (IC al 95 %: 0.55; 1.23) e 0.33/0.56 (IC al 95 %: 0.25; 1.27) per sanguinamenti traumatici in pazienti di età ≤6 anni e pazienti di 7-12 anni. Il successo del trattamento (definito come risposta eccellente o buona) è stato constatato nell'88.6 % e nel 93.7 % degli episodi di sanguinamento che sono insorti durante la profilassi nei pazienti ≤6 anni e nei pazienti di 7-12 anni. In 5 pazienti su 25 (20 %) non si sono manifestati episodi di sanguinamento durante l'intera durata dello studio. 2208.6 (SD: 78.8) UI/kg e 2324.8 (SD: 83.3) UI/kg è stato il consumo annuale medio per la profilassi nei pazienti ≤6 anni e nei pazienti di 7-12 anni. All'inizio del trattamento due pazienti presentavano emartri che durante la fase principale sono stati considerati guariti. Nessuno dei pazienti ha sviluppato emartri de novo nel corso dello studio.

Pazienti precedentemente non trattati (PUP)

L'efficacia e la sicurezza di Refixia per la profilassi e il trattamento di sanguinamenti sono state valutate nell'ambito di uno studio in aperto, a braccio singolo, multicentrico, non controllato, di Fase 3. Nella fase principale dello studio PUP pediatrico, 47 pazienti su 50 pazienti con meno di 6 anni hanno ricevuto una volta alla settimana 40 UI/kg e 38 pazienti hanno proseguito il trattamento nella fase di estensione. La durata di trattamento media per la terapia profilattica è stata 0.75 anni per la fase principale e 2.23 anni per la fase di estensione. I risultati più importanti relativi all'efficacia, suddivisi per fase principale e di estensione, sono riassunti nella Tabella 5.

Tabelle 5: Tassi di sanguinamento annualizzati (ABR) nella fase principale e di estensione dello studio PUP pediatrico

IC = intervallo di confidenza; IQR = scarto interquartile (Interquartile Range)

La mediana totale dell'ABR era 0 per sanguinamenti spontanei, traumatici e articolari. Nella fase principale e di estensione dello studio, l'ABR mediano/stimato di Poisson era 0.25/0.65 (IC al 95 %: 0.34; 1.25) per i PUP in terapia profilattica. Nel corso dell'intero periodo dello studio l'ABR stimato di Poisson per sanguinamenti spontanei e traumatici era 0.14 (IC al 95 %: 0.05; 0.43) e 0.2 (IC al 95 %: 0.05; 0.81) (la mediana dell'ABR era per entrambi 0). Il 46.8 % dei PUP non ha manifestato episodi di sanguinamento. Nessuno dei pazienti pediatrici, nel corso dello studio, ha sviluppato emartri. Il tasso di successo complessivo (definito come eccellente o buono) per il trattamento di sanguinamenti in pazienti non precedentemente trattati è risultato del 96 % (135 su 140). Dei 140 episodi di sanguinamento che sono stati osservati in 34 pazienti (68 %) su 50, 124 (89 %) degli episodi di sanguinamento sono stati risolti con una iniezione e 13 (9 %) episodi di sanguinamento con due iniezioni di Refixia.

Refixia ha un'emivita prolungata rispetto al fattore IX non modificato. Tutti gli studi di farmacocinetica con Refixia sono stati condotti in pazienti precedentemente trattati affetti da emofilia B (fattore IX ≤2%). L'analisi dei campioni di plasma è stata condotta utilizzando il test di coagulazione one-stage.

I parametri di farmacocinetica allo steady state per gli adolescenti e gli adulti sono riportati nella tabella 6.

Tabella 6: Parametri di farmacocinetica di Refixia (40 UI/kg) allo steady state per adolescenti e adulti precedentemente trattati (media geometrica [CV%])

Clearance = clearance corretta per il peso corporeo; Recupero incrementale = recupero incrementale 30 minuti dopo la somministrazione, Volume di distribuzione = volume di distribuzione corretto per il peso corporeo allo steady state. CV = coefficiente di variazione.

Tutti i pazienti valutati nella sessione di farmacocinetica allo steady state presentavano livelli di attività del fattore IX superiori a 0.24 UI/ml 168 ore dopo la somministrazione a una dose settimanale di 40 UI/kg.

I parametri di farmacocinetica di una singola dose di Refixia in pazienti pediatrici, adolescenti e adulti sono elencati nella tabella 7 in funzione dell'età.

Tabella 7: Parametri di farmacocinetica di una singola dose di Refixia (40 UI/kg) in pazienti pediatrici, adolescenti e adulti precedentemente trattati in funzione dell'età (media geometrica (CV %))

Clearance = clearance corretta per il peso corporeo; Recupero incrementale = recupero incrementale 30 minuti dopo la somministrazione, Volume di distribuzione = volume di distribuzione corretto per il peso corporeo allo steady state. CV = coefficiente di variazione.

Come ci si aspettava, la clearance corretta per il peso corporeo in pazienti pediatrici e adolescenti era più elevata rispetto agli adulti. Non era richiesta una correzione della dose per i pazienti pediatrici o adolescenti.

I livelli medi di valle allo steady state, osservati per tutti i pazienti trattati con 40 UI/kg una volta alla settimana, sono riportati nella tabella 8.

Tabella 8: Media dei livelli di valle* di fattore IX Refixia (40 UI/kg) allo steady state

* Livelli di valle di fattore IX = attività di fattore IX misurato durante tutte le visite prima della dose settimanale successiva (da 5 a 10 giorni dopo la somministrazione).

I profili di attività del fattore IX allo steady state sono stati simulati utilizzando un modello di distribuzione a uno compartimento con cinetica di eliminazione di primo ordine con i parametri PK per la clearance (CL) e il volume di distribuzione (Vss) allo steady state. I pazienti con emofilia B (di età superiore ai 13 anni) che vengono trattati una volta alla settimana con 40 UI/kg di Refixia hanno un'attività prevista del fattore IX superiore a 0.40 UI/ml per 130 delle 168 ore, che corrisponde all'80% della settimana.

La farmacocinetica è stata studiata in 16 adulti e adolescenti, dei quali 6 pazienti normopeso (IMC 18.5-24.9 kg/m²) e 10 in sovrappeso (IMC 25-<29.9 kg/m²). Non ci sono state differenze evidenti nei profili farmacocinetici dei pazienti normopeso e in sovrappeso. I parametri farmacocinetici non sono influenzati dall'IMC.

Nell'ambito dello studio PTP pediatrico i livelli minimi medi del fattore IX allo steady state, indipendentemente dall'età, si sono situati nello spettro dell'emofilia lieve (ovvero 0.05-0.4 UI/ml).

Nell'ambito dello studio PUP pediatrico i livelli minimi medi stimati del fattore IX allo steady state in pazienti con meno di 6 anni sono risultati pari a 0.15 UI/ml, ovvero nello spettro dell'emofilia lieve.

Assorbimento

Nessuna indicazione.

Distribuzione

Nessuna indicazione.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

Nessuna indicazione.

I dati preclinici non mostrano rischi particolari per l'uomo in base a studi convenzionali di sicurezza, farmacologia e di tossicità a dosi ripetute.

Nell'ambito di uno studio sulla neurotossicità condotto su animali giovani è stata valutata la potenziale neurotossicità di Refixia dopo somministrazione per via endovenosa due volte alla settimana di una dose di 120-200 UI/kg del medicamento in ratti non maturi di sesso maschile di età compresa fra 3 e 13 settimane (corrispondenti a un'età compresa fra 2 e 16 anni nell'uomo), seguita da un periodo senza trattamento di 13 settimane. Le dosi erano di 6-60 volte maggiori della dose clinica settimanale di 40 UI/kg, il che corrisponde a un'esposizione maggiore di 1-9 volte. La presenza di PEG è stata dimostrata tramite colorazione immunoistochimica nel plesso coroideo, nell'ipofisi, negli organi circumventricolari e nei motoneuroni cranici. La somministrazione di Refixia in ratti giovani non ha determinato effetti funzionali o patologici.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di Refixia né studi per determinare gli effetti di Refixia su genotossicità, fertilità, sviluppo o riproduzione. È stata effettuata una valutazione del potenziale cancerogeno di Refixia e non è stato riscontrato alcun rischio in tal senso.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, Refixia non deve essere miscelato con altri medicinali o ricostituito con soluzioni per infusione diversi dal solvente istidina fornito.

Non somministrare Refixia ricostituito tramite gli stessi tubi e contenitori di altri farmaci.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non aperto:

30 mesi a 2-8°C, durante i quali Refixia può essere conservato per non più di 12 mesi a temperatura ambiente (non più di 30°C). Una volta che il prodotto è stato preso dal frigorifero, non deve essere conservato in frigorifero nuovamente. Registrare l'inizio del periodo di conservazione a temperatura ambiente sulla confezione del prodotto.

Stabilità dopo apertura

Dopo ricostituzione:

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore conservato in frigorifero (2-8°C) e 4 ore conservato a temperatura ambiente (≤30°C). Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 4 ore a temperatura ambiente (≤30°C) o le 24 ore in frigorifero (2-8°C), a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

I preparati inutilizzati che sono stati conservati a temperatura ambiente per più di 4 ore devono essere smaltiti.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori della portata dei bambini.

Per la conservazione a temperatura ambiente e le condizioni di conservazione di Refixia dopo la ricostituzione, vedere «Altre avvertenze: Stabilità» e «Altre avvertenze: Stabilità dopo apertura».

Indicazioni per la manipolazione

Refixia deve essere somministrato per via endovenosa dopo la ricostituzione della polvere con il solvente contenuto nella siringa. Dopo la ricostituzione la soluzione è limpida e incolore, priva di particelle visibili. Il medicinale ricostituito deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione per la presenza di particelle e alterazione del colore. Non usare soluzioni che appaiono torbide o presentano depositi.

La velocità di somministrazione deve essere determinata in base ai livelli di confort del paziente, fino a un massimo di 4 ml/min.

È necessario anche un set di infusione (tubicino e ago a farfalla), tamponi sterili imbevuti di alcool, garze e cerotti. Questi non sono inclusi nella confezione di Refixia.

Utilizzare sempre una tecnica asettica.

Smaltimento

Smaltire in sicurezza la siringa con il set di infusione e il flaconcino con l'adattatore dopo l'iniezione. Smaltire il prodotto inutilizzato e gli altri materiali di scarto in conformità alle normative locali.

66216 (Swissmedic)

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicilio: Zürich

Ottobre 2024