PARSABIV sol inj 10 mg/2ml

Principi attivi

Etelcalcetide come etelcalcetide idrocloruro.

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, acido succinico, acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico (per la regolazione del pH), sodio idrossido (per la regolazione del pH).

Ogni flaconcino di Parsabiv contiene sodio sotto forma di cloruro di sodio e sodio idrossido:

un flaconcino di Parsabiv da 2,5 mg contiene 2 mg di sodio, un flaconcino di Parsabiv da 5 mg contiene 4 mg di sodio e un flaconcino di Parsabiv da 10 mg contiene 8 mg di sodio.

Soluzione iniettabile. Per uso endovenoso.

Parsabiv 2,5 mg: ogni flaconcino contiene 2,5 mg di etelcalcetide (come idrocloruro) in 0,5 ml di soluzione.

Parsabiv 5 mg: ogni flaconcino contiene 5 mg di etelcalcetide (come idrocloruro) in 1 ml di soluzione. Ogni ml contiene 5 mg di etelcalcetide.

Parsabiv 10 mg: ogni flaconcino contiene 10 mg di etelcalcetide (come idrocloruro) in 2 ml di soluzione. Ogni ml contiene 5 mg di etelcalcetide.

Parsabiv è indicato per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (SHPT) in pazienti adulti in emodialisi con malattia renale cronica.

Parsabiv può essere usato nell'ambito di un regime di trattamento che può includere leganti del fosfato e/o steroli della vitamina D, in base a quanto appropriato (cfr. «Proprietà/effetti»).

La dose iniziale raccomandata di etelcalcetide è di 5 mg, somministrata come iniezione in bolo tre volte alla settimana alla fine di ogni trattamento di emodialisi. Il livello di calcio sierico corretto (cCa sierico) deve essere pari o superiore al limite inferiore dell'intervallo normale prima di somministrare la prima dose di Parsabiv, aumentare la dose o riprendere il trattamento dopo l'interruzione (cfr. anche Adeguamenti della dose in base al livello di calcio sierico).

Parsabiv non deve essere somministrato con una frequenza superiore alle tre volte a settimana.

Se un trattamento di emodialisi programmato viene saltato, le dosi corrispondenti non devono essere somministrate. Parsabiv deve poi essere somministrato alla stessa dose in occasione del successivo trattamento di emodialisi. Se la somministrazione della dose viene omessa per più di 2 settimane, Parsabiv deve essere somministrato alla dose di 5 mg (o 2,5 mg, a seconda dell'ultima dose somministrata al paziente) e titolato per raggiungere il livello target di PTH.

Adeguamento/titolazione della dose

Parsabiv deve essere titolato in modo da ottenere dosi individuali comprese tra 2,5 mg e 15 mg. La dose può essere aumentata a incrementi di 2,5 mg o 5 mg, non più frequentemente di ogni 4 settimane e fino a un massimo di 15 mg tre volte a settimana, allo scopo di raggiungere il livello target di ormone paratiroideo (PTH).

Adeguamenti della dose in base al livello di PTH

I livelli di PTH devono essere misurati 4 settimane dopo l'inizio della terapia con Parsabiv o dopo un adeguamento della dose, e ogni 1‑3 mesi circa durante la fase di mantenimento. Gli adeguamenti della dose possono essere necessari in qualsiasi momento durante il trattamento, compresa la fase di mantenimento.

Se il livello di PTH è inferiore a 100 pg/ml (10,6 pmol/l), occorre ridurre la dose o interrompere temporaneamente la terapia. Se il livello di PTH non torna a valori > 100 pg/ml dopo la riduzione della dose, la terapia deve essere interrotta. Nei pazienti in cui la terapia viene interrotta, il trattamento con Parsabiv deve riprendere con una dose inferiore una volta che il livello di PTH raggiunge un valore > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) e il cCa sierico predialitico raggiunge un valore ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Se l'ultima dose somministrata al paziente era di 2,5 mg, il trattamento con Parsabiv può riprendere con la dose di 2,5 mg se il livello di PTH è > 300 pg/ml (31,8 pmol/l) e l'ultimo cCa sierico predialitico misurato è ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Adeguamenti della dose in base al livello di calcio nel siero

I livelli di calcio nel siero devono essere misurati entro 1 settimana dall'inizio della terapia con Parsabiv o dopo un adeguamento della dose. Una volta che il paziente è entrato nella fase di mantenimento, il cCa sierico dovrebbe essere determinato ogni 4 settimane circa. Negli studi, il calcio totale nel siero è stato determinato utilizzando un analizzatore Roche Modular. Il limite inferiore dell'intervallo normale per cCa sierico era 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Per altri test di laboratorio, il limite inferiore dell'intervallo normale può essere fissato a un valore diverso.

Se si dovesse verificare una riduzione clinicamente rilevante di cCa sierico al di sotto del limite inferiore dell'intervallo normale e/o se dovessero manifestarsi sintomi di ipocalcemia, si raccomanda la seguente procedura:

*Il calcio totale è stato determinato utilizzando l'analizzatore Roche Modular. Per valori di albumina < 4,0 g/dl: cCa (mg/dl) = Ca totale (mg/dl) + (4 - albumina[g/dl])*0,8.

Passaggio da Cinacalcet a Parsabiv

Il trattamento con Parsabiv non deve essere iniziato nei pazienti finché non sono trascorsi 7 giorni dall'ultima somministrazione di Cinacalcet e quando il cCa sierico non risulta pari o superiore al limite inferiore dell'intervallo normale (cfr. «Proprietà/effetti»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di etelcalcetide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati a riguardo.

Pazienti anziani

La posologia raccomandata per i pazienti anziani è la stessa dei pazienti adulti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari adeguamenti specifici della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Parsabiv non deve essere diluito.

I medicamenti da somministrare per via parenterale devono essere ispezionati visivamente per escludere l'eventuale presenza di particelle e alterazioni del colore.

Parsabiv viene somministrato attraverso l'accesso venoso del circuito di dialisi alla fine del trattamento di emodialisi durante il lavaggio post-dialisi o per via endovenosa dopo il lavaggio post-dialisi. Quando viene somministrato durante il lavaggio post-dialisi, dopo l'iniezione è necessario somministrare un volume di lavaggio di almeno 150 ml. Se il lavaggio post-dialisi viene completato senza somministrare Parsabiv, il medicamento può essere somministrato per via endovenosa. Dopodiché occorre eseguire un lavaggio con almeno 10 ml di soluzione fisiologica.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Il trattamento con Parsabiv non deve essere iniziato se il cCa sierico è al di sotto del limite inferiore dell'intervallo normale.

Ipocalcemia

Il trattamento con Parsabiv non deve essere iniziato se i pazienti presentano un livello di cCa sierico al di sotto del limite inferiore dell'intervallo normale (cfr. «Controindicazioni»).

Le possibili manifestazioni dell'ipocalcemia includono parestesie, mialgie, crampi muscolari e crisi convulsive.

Poiché l'etelcalcetide abbassa i livelli di calcio nel siero, occorre indicare ai pazienti di consultare un medico se manifestano sintomi di ipocalcemia. Inoltre, devono essere monitorati per l'insorgenza di ipocalcemia (cfr. «Posologia/impiego»). I livelli di calcio nel siero devono essere misurati prima di iniziare il trattamento, e precisamente 1 settimana dopo aver iniziato o adeguato la dose di Parsabiv e ogni 4 settimane durante il trattamento. Se si verifica una riduzione clinicamente rilevante del cCa sierico, è necessario intervenire con misure per aumentare i livelli di calcio nel siero (cfr. «Posologia/impiego»).

I pazienti che ricevono un trattamento concomitante con altri medicamenti che riducono anch'essi il calcio nel siero sono a maggior rischio di ipocalcemia. In questi pazienti è necessario un attento monitoraggio del cCa sierico.

Aritmie ventricolari e prolungamento QT dovuti all'ipocalcemia

Una riduzione dei livelli di calcio nel siero può portare a un prolungamento dell'intervallo QT, che può provocare un'aritmia ventricolare (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, anamnesi di prolungamento QT, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa o altre condizioni che predispongono al prolungamento QT e ad aritmie ventricolari, occorre monitorare con particolare attenzione i livelli di calcio nel siero durante il trattamento con Parsabiv.

Peggioramento dell'insufficienza cardiaca

Una diminuzione significativa dei livelli di calcio nel siero può provocare una riduzione della gittata muscolare cardiaca, ipotensione o insufficienza cardiaca scompensata (CHF). Nei pazienti con un'anamnesi di insufficienza cardiaca, occorre monitorare i livelli di calcio nel siero durante il trattamento con Parsabiv (cfr. «Posologia/impiego»), poiché questo medicamento può essere associato a una riduzione dei livelli di calcio nel siero.

Crisi convulsive

La soglia convulsiva può diminuire a causa di una riduzione significativa dei livelli di calcio nel siero. Nei pazienti con un'anamnesi di disturbi convulsivi, occorre monitorare con attenzione i livelli di calcio nel siero durante il trattamento con Parsabiv.

Malattia ossea adinamica

La malattia ossea adinamica può svilupparsi quando i livelli di PTH scendono cronicamente sotto i 100 pg/ml. Se il livello di PTH scende al di sotto dell'intervallo target raccomandato, occorre ridurre la posologia degli steroli della vitamina D e/o di Parsabiv, oppure interrompere il trattamento. Dopo l'interruzione, il trattamento può essere ripreso a una dose inferiore per mantenere il valore del PTH all'interno dell'intervallo target (cfr. «Posologia/impiego»).

Reazioni di ipersensibilità

Con l'uso di Parsabiv sono state riportate reazioni di ipersensibilità come eruzione cutanea, prurito e orticaria e, meno frequentemente, reazioni anafilattiche.

Immunogenicità

Negli studi clinici, il 7,1% dei pazienti con SHPT trattati con Parsabiv per un massimo di 6 mesi è risultato positivo agli anticorpi leganti. Nell'80,3% di questi pazienti, gli anticorpi erano già presenti prima del trattamento. Non c'era alcuna evidenza che eventuali cambiamenti nel profilo farmacocinetico, nella risposta clinica o nel profilo di sicurezza fossero legati alla presenza o allo sviluppo di anticorpi contro l'etelcalcetide.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non ci sono rischi noti di interazioni farmacocinetiche con etelcalcetide.

In vitro, etelcalcetide non ha inibito o indotto gli enzimi CYP450 e non era un substrato per il metabolismo degli enzimi CYP450. In vitro etelcalcetide non era un substrato per le proteine di trasporto di efflusso e di assorbimento. Etelcalcetide non era un inibitore delle comuni proteine di trasporto.

La somministrazione concomitante di Parsabiv e altri medicamenti che hanno dimostrato di abbassare i livelli di calcio nel siero può aumentare il rischio di ipocalcemia. Cinacalcet non deve essere somministrato a pazienti che ricevono Parsabiv.

Gravidanza

Non vi sono dati disponibili, o lo sono in misura molto limitata, sull'impiego di etelcalcetide nelle donne in gravidanza. Anche se gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti avversi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, Parsabiv non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se etelcalcetide passi nel latte materno. I dati disponibili nei ratti hanno dimostrato che etelcalcetide viene escreto nel latte (cfr. «Dati preclinici»).

Non è possibile escludere un rischio per i neonati o i lattanti che vengono allattati al seno. Valutare il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino rispetto al beneficio dell'impiego della terapia per la madre e decidere di conseguenza se interrompere l'allattamento o sospendere il trattamento con Parsabiv, rispettivamente rinunciare al trattamento.

Fertilità

Non vi sono dati disponibili sull'effetto di etelcalcetide sulla fertilità dell'essere umano. Gli studi sperimentali sugli animali non indicano alcun effetto negativo diretto o indiretto sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicamento sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Tuttavia, le possibili manifestazioni dell'ipocalcemia possono compromettere la capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati molto comuni di Parsabiv includono livelli ridotti di calcio nel sangue (63,8%), crampi muscolari (11,5%), diarrea (10,7%), nausea (10,7%) e vomito (13,3%). Si trattava di effetti transitori nella maggior parte dei pazienti. L'interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati era principalmente dovuta a livelli ridotti di calcio nel sangue, nausea e vomito.

Di seguito viene riportato un elenco di effetti indesiderati per classe di sistemi di organi e frequenza che sono stati osservati negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing con l'uso di Parsabiv. Le frequenze sono classificate come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1'000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); non nota (si basa principalmente su segnalazioni spontanee dalla sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere stabilita).

Disturbi del sistema immunitario

Non noti: reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi; cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: riduzione dei valori di calcio nel sangue (63,8%).

Comuni: ipocalcemia (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali» di seguito), iperkaliemia, ipofosfatemia.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: cefalee, parestesie, ipoestesie.

Non comuni: crisi convulsive (a seguito di un'ipocalcemia).

Disfunzioni cardiache

Comuni: peggioramento dell'insufficienza cardiaca, prolungamento QT.

Disfunzioni vascolari

Comuni: ipotensione.

Disturbi gastrointestinali

Molto comuni: vomito (13,3%), nausea (10,7%), diarrea (10,7%).

Disfunzioni cutanee

Non note: dermatite bollosa.

Disfunzioni del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Molto comuni: crampi muscolari (11,5%).

Comuni: mialgie.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Ipocalcemia

La maggior parte degli eventi di ipocalcemia sintomatica o di bassi livelli di calcio nel siero asintomatici erano di gravità da lieve a moderata. Negli studi combinati controllati con placebo, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo Parsabiv rispetto ai pazienti nel gruppo placebo ha sviluppato almeno un livello di cCa sierico < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv, 3,1% placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv, 5,5% placebo) e < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv, 19,4% placebo). In questi studi, l'1% dei pazienti nel gruppo Parsabiv e lo 0% dei pazienti nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa dei bassi livelli di calcio nel siero. Per maggiori informazioni sulle possibili manifestazioni dell'ipocalcemia e sul monitoraggio del calcio nel siero, cfr. le sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia/impiego».

Prolungamento QTc dovuto all'ipocalcemia

Negli studi combinati controllati con placebo, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo Parsabiv rispetto al gruppo placebo ha evidenziato un aumento massimo del QTcF di 60 msec rispetto al basale - (1,2% Parsabiv; 0% placebo). L'incidenza di un valore QTcF massimo predialitico > 500 msec al basale è stata del 4,8% con Parsabiv e dell'1,9% con il placebo.

Peggioramento dell'insufficienza cardiaca

Negli studi combinati controllati con placebo, l'incidenza dei casi di insufficienza cardiaca che hanno richiesto un'ospedalizzazione è stata del 2,2% nel gruppo Parsabiv e dell'1,2% nel gruppo placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono state condotte sperimentazioni cliniche sulla posologia eccessiva con Parsabiv.

Dosi singole fino a 60 mg e dosi multiple fino a 22,5 mg tre volte alla settimana alla fine della dialisi nei pazienti in emodialisi si sono dimostrate sicure durante la somministrazione in studi clinici. La posologia eccessiva con etelcalcetide può provocare ipocalcemia con o senza sintomi clinici e può richiedere un trattamento. In caso di posologia eccessiva, occorre controllare il livello di calcio nel siero. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi di ipocalcemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») e occorre intervenire con misure appropriate (cfr. «Posologia/impiego»).

L'etelcalcetide viene eliminato con la dialisi. Tuttavia, l'emodialisi non è stata studiata come trattamento per una posologia eccessiva.

Codice ATC: H05BX04

Gruppo farmacoterapeutico: Omeostasi del calcio, antagonisti dell'ormone paratiroideo.

Meccanismo d'azione

Il recettore sensibile al calcio sulla superficie delle cellule principali delle paratiroidi è un regolatore chiave della secrezione dell'ormone paratiroideo. L'etelcalcetide è un agente peptidico sintetico calciomimetico che riduce la secrezione di PTH legandosi e attivando il recettore sensibile al calcio. La riduzione dei livelli di PTH è associata a una riduzione concomitante dei livelli di calcio e fosfato nel siero.

Farmacodinamica

Dopo una singola iniezione endovenosa in bolo di 5 mg di etelcalcetide, i livelli di PTH sono diminuiti rapidamente entro 30 minuti dalla somministrazione. La diminuzione massima si è mantenuta per 1 ora. Dopodiché i livelli di PTH sono tornati ai valori basali. L'entità e la durata della riduzione dei livelli di PTH aumentavano con l'aumentare della dose. La riduzione dei livelli di PTH è correlata alle concentrazioni plasmatiche di etelcalcetide nei pazienti in emodialisi. L'effetto sulla riduzione dei livelli di PTH si è mantenuto durante il periodo di trattamento di 6 mesi in cui etelcalcetide è stato somministrato come iniezione endovenosa in bolo tre volte alla settimana.

Efficacia clinica

Studi controllati con placebo

Sono stati condotti due studi clinici della durata di 6 mesi, in doppio cieco, controllati con placebo, in pazienti con SHPT e malattia renale cronica, i quali ricevevano un'emodialisi tre volte a settimana (n = 1'023). I pazienti hanno ricevuto Parsabiv o placebo tre volte a settimana alla fine dell'emodialisi con una dose iniziale di 5 mg. La dose è stata titolata ogni 4 settimane fino alla settimana 17, fino a raggiungere una dose massima di 15 mg tre volte a settimana per ottenere un livello target di PTH ≤300 pg/ml. La dose media settimanale mediana di Parsabiv durante il periodo di valutazione dell'efficacia (Efficacy Assessment Period, EAP: definito dalla settimana 20 alla settimana 27 compresa) era di 20,4 mg (6,8 mg per somministrazione). I pazienti che presentavano livelli di PTH più bassi allo screening richiedevano generalmente dosi più basse (dosi mediane settimanali di 15,0 mg, 21,4 mg e 27,1 mg per i pazienti con livelli di PTH < 600 pg/ml, da 600 a ≤1'000 pg/ml e > 1'000 pg/ml allo screening, rispettivamente). Nei pazienti è stata mantenuta una concentrazione di calcio nel dialisato ≥2,25 meq/l.

L'endpoint primario in entrambi gli studi era la percentuale di pazienti con una riduzione del livello di PTH > 30% durante l'EAP rispetto al valore basale. Gli endpoint secondari erano la percentuale di pazienti con un livello medio di PTH durante l'EAP ≤300 pg/ml e la variazione percentuale nel livello di PTH, Ca sierico, fosfato e prodotto calcio-fosfato (Ca x P) durante l'EAP rispetto ai valori basali.

In entrambi gli studi, i dati demografici e le caratteristiche al basale erano simili in entrambi i gruppi. L'età media dei pazienti in entrambi gli studi era di 58,2 anni (da 21 a 93 anni). I livelli medi di PTH al basale (SE) di entrambi gli studi erano 846,9 (21,8) pg/ml nel gruppo Parsabiv e 835,9 (21,0) pg/ml nel gruppo placebo. Circa il 21% dei pazienti inclusi negli studi aveva un livello basale di PTH > 1'000 pg/ml. La durata media dell'emodialisi prima dell'ingresso nello studio era di 5,4 anni, e al basale il 68% dei pazienti riceveva steroli della vitamina D e l'83% leganti del fosfato.

Entrambi gli studi hanno dimostrato che Parsabiv ha ridotto i livelli di PTH, calcio, fosfato e il Ca x P. I risultati di tutti gli endpoint primari e secondari sono stati statisticamente significativi e confrontabili in entrambi gli studi. Nello studio 1, la percentuale di pazienti con una riduzione del PTH medio > 30% durante l'EAP rispetto al basale era significativamente più elevata nel gruppo Parsabiv rispetto al gruppo placebo (74,0% Parsabiv vs. 8,3% placebo; odds ratio (OR) [intervallo di confidenza (IC) 95%] 32,46 [18,71; 56,31]; p < 0,001). Nello studio 2, la percentuale di pazienti con una riduzione del PTH medio > 30% durante l'EAP rispetto al basale era significativamente più elevata nel gruppo Parsabiv rispetto al gruppo placebo (75,3% Parsabiv vs. 9,6% placebo; OR [95% KI] 30,80 [18,18; 52,17]; p < 0,001).

In entrambi gli studi, una percentuale significativamente più alta di pazienti nel gruppo Parsabiv ha raggiunto un livello medio di PTH ≤300 pg/ml durante l'EAP rispetto al gruppo placebo (49,6% vs. 5,1% e 53,3% vs. 4,6%, rispettivamente). Le riduzioni percentuali medie del livello PTH, cCa sierico, fosfato e cCa x P sierico con Parsabiv durante l'EAP sono state del 55%, 7%, 8%, e 14%, rispettivamente, nello studio 1, e del 57%, 7%, 10%, e 16%, rispettivamente, nello studio 2.

Parsabiv ha ridotto i livelli di PTH indipendentemente dal livello basale di PTH, dalla durata della dialisi e dal fatto che i pazienti avessero ricevuto o meno steroli della vitamina D.

Alla fine dello studio (settimana 27), rispetto al placebo, Parsabiv è stato associato a una riduzione dei marcatori del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina specifica dell'osso e telopeptide del collagene C di tipo I) e del fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF 23) (endpoint esplorativi).

Studi con controllo attivo

Uno studio della durata di 6 mesi, in doppio cieco, con controllo attivo, è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Parsabiv rispetto a Cinacalcet in 683 pazienti con SHPT e malattia renale cronica in emodialisi. Il regime posologico di Parsabiv era paragonabile a quello utilizzato negli studi controllati con placebo (dose iniziale di 5 mg, titolata ogni 4 settimane con incrementi da 2,5 mg a 5 mg fino a una dose massima di 15 mg tre volte a settimana). La dose iniziale di Cinacalcet era di 30 mg al giorno. È stata titolata a una dose massima di 180 mg al giorno ogni 4 settimane, secondo quanto riportato nell'informazione professionale per Cinacalcet. La dose media settimanale mediana durante l'EAP era di 15,0 mg (5,0 mg per somministrazione) per Parsabiv e di 360,0 mg (51,4 mg per somministrazione) per Cinacalcet. L'endpoint primario era la non-inferiorità per quanto riguarda la percentuale di pazienti che hanno mostrato una riduzione del livello medio di PTH > 30% rispetto al basale durante l'EAP (settimane 20-27). Importanti endpoint secondari erano la percentuale di pazienti che mostravano una riduzione del livello medio di PTH > 50% e > 30% rispetto al basale durante l'EAP e il numero medio di giorni con vomito o nausea a settimana nelle prime 8 settimane. Sono stati testati per la superiorità in sequenza. I valori medi di PTH al basale (SE) erano 1'092,12 (33,8) pg/ml nel gruppo Parsabiv e 1'138,71 (38,2) pg/ml nel gruppo Cinacalcet. I dati demografici e altre caratteristiche di base erano paragonabili a quelli degli studi controllati con placebo.

Parsabiv non era inferiore a Cinacalcet rispetto all'endpoint primario ed era superiore rispetto ai seguenti endpoint secondari: percentuale di pazienti con riduzione del livello medio di PTH >30% rispetto al basale durante l'EAP (68,2% Parsabiv vs. 57,7% Cinacalcet; p = 0,004); percentuale di pazienti con riduzione del livello medio di PTH >50% rispetto al basale durante l'EAP (52,4% Parsabiv vs. 40,2% Cinacalcet; p = 0,001). Non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi rispetto all'endpoint secondario del numero medio di giorni con vomito o nausea a settimana nelle prime 8settimane.

«Studio sul cambio di terapia (Switch)»

I risultati di uno studio che ha esaminato la variazione di cCa nel siero quando i pazienti sono passati da Cinacalcet a Parsabiv hanno evidenziato che il trattamento con Parsabiv a una dose iniziale di 5 mg può essere avviato in modo sicuro dopo una sospensione di 7 giorni del trattamento con Cinacalcet, a condizione che il cCa nel siero sia ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Studio di estensione in aperto

Uno studio di estensione di 52 settimane, a braccio singolo, riferito agli studi controllati con placebo e sul cambio di terapia («switch») descritti sopra, è stato condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di Parsabiv in 891 pazienti con SHPT e malattia renale cronica in emodialisi. Tutti i pazienti hanno ricevuto Parsabiv a una dose iniziale di 5 mg tre volte a settimana. La dose di Parsabiv poteva essere titolata fino a una dose massima di 15 mg alle settimane 5, 9, 17, 25, 33, 41 e 49 per raggiungere un livello target di PTH ≤300 pg/ml e mantenere la concentrazione sierica di cCa.

Al termine delle 52 settimane, Parsabiv non è stato associato a nuovi risultati di sicurezza e ha mostrato un'efficacia continuativa.

Assorbimento

Con la somministrazione endovenosa di etelcalcetide a pazienti in dialisi tre volte a settimana alla fine dell'emodialisi, lo stato stazionario è stato quasi raggiunto dopo 4 settimane, con un accumulo osservato di un fattore 2-3. La farmacocinetica di etelcalcetide è lineare e non cambia nel tempo dopo dosi endovenose singole (da 5 a 60 mg) e multiple (da 2,5 a 20 mg) in pazienti con SHPT e malattia renale cronica in emodialisi.

Distribuzione

Nel modello farmacocinetico riferito alla popolazione, il volume di distribuzione allo stato stazionario era di circa 796 litri. L'etelcalcetide si lega all'albumina plasmatica principalmente tramite un legame covalente reversibile. Il legame non covalente dell'etelcalcetide alle proteine plasmatiche è limitato. Il rapporto della frazione non legata è 0,53. Il rapporto tra le concentrazioni di [¹⁴C]-etelcalcetide nel sangue e nel plasma è di circa 0,6.

Metabolismo

Etelcalcetide non viene metabolizzato dagli enzimi CYP450. Etelcalcetide viene convertito nel sangue per biotrasformazione tramite scambio disolfuro reversibile con i tioli endogeni per formare principalmente un coniugato con l'albumina sierica. L'esposizione plasmatica dei prodotti di biotrasformazione era circa 5 volte superiore a quella dell'etelcalcetide e il loro profilo di concentrazione era simile a quello dell'etelcalcetide. Il principale prodotto di biotrasformazione (legato all'albumina) presentava un'attività minima in vitro.

Eliminazione

La somministrazione per via endovenosa tre volte a settimana alla fine della sessione di emodialisi ha portato a un'emivita effettiva di 3-5 giorni. L'etelcalcetide viene eliminato rapidamente nei pazienti con funzione renale normale. Nei pazienti con malattia renale cronica in emodialisi, l'etelcalcetide è stato eliminato principalmente con l'emodialisi. L'etelcalcetide è stato eliminato in modo efficace con l'emodialisi con un valore di clearance di 7,66 l/h. Dopo la somministrazione di una singola dose di etelcalcetide radiomarcato in pazienti con malattia renale cronica in emodialisi e SHPT, circa il 60% del [¹⁴C]-etelcalcetide somministrato è stato recuperato nel dialisato e circa il 7% è stato recuperato nelle urine e nelle feci entro un periodo di raccolta complessivo di 175 giorni. La variabilità fra individui nella clearance sistemica è stata di circa il 70% nella popolazione di pazienti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale

La farmacocinetica di etelcalcetide è stata studiata in pazienti con malattia renale cronica in emodialisi. L'etelcalcetide è destinato a pazienti con malattia renale cronica in emodialisi.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con insufficienza epatica.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di etelcalcetide è stata studiata esclusivamente negli adulti.

Peso corporeo, sesso, età, etnia

Nei pazienti adulti esaminati non sono state osservate differenze farmacocinetiche per quanto riguarda peso corporeo, sesso, età o etnia.

L'effetto farmacologico atteso di riduzione dei livelli di PTH e calcio nel sangue è stato osservato in studi su animali a esposizioni equivalenti a quelle osservate in clinica. Ai livelli di esposizione clinica, si è osservata una riduzione dei livelli di calcio nel siero unitamente allo sviluppo di tremori, convulsioni ed esiti legati allo stress. Tutti gli effetti sono stati reversibili a seguito dell'interruzione del trattamento.

L'etelcalcetide è risultato mutageno in alcuni ceppi batterici (Ames) ma non genotossico nei test di genotossicità in vitro e in vivo su mammiferi e viene quindi considerato non genotossico. A esposizioni fino a 0,4 volte il livello di esposizione clinica, non si sono riscontrati tumori associati all'etelcalcetide in studi di cancerogenicità su topi e ratti.

Non ci sono stati effetti sulla fertilità maschile o femminile nei ratti con un'esposizione all'etelcalcetide fino a 1,8 volte il livello di esposizione clinica.

Non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo embrionale/fetale in ratti e conigli con esposizioni all'etelcalcetide fino a 1,8-4,3 volte il livello di esposizione clinica durante l'organogenesi.

In uno studio sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti, con esposizioni all'etelcalcetide che superavano di 1,8 volte i livelli di esposizione clinica, sono stati osservati aumenti minimi della mortalità perinatale della prole, ritardi alla nascita e riduzioni transitorie della crescita postnatale in associazione alla tossicità legata all'ipocalcemia, tremori e riduzioni del peso corporeo e dell'assunzione di cibo nella madre.

Studi sui ratti hanno evidenziato che [¹⁴C]-etelcalcetide viene escreto nel latte materno a concentrazioni simili a quelle plasmatiche.

Incompatibilità

Nessuna incompatibilità nota.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 °C ‑ 8 °C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Dopo la rimozione dal frigorifero:

• Se conservato nella confezione originale, Parsabiv è stabile per un periodo cumulativo massimo di 7 giorni. Non è necessario osservare requisiti speciali per quanto riguarda la temperatura durante la conservazione.
• Una volta rimosso dalla confezione originale, Parsabiv ha una durata massima di conservazione di 4 ore, a condizione che sia tenuto lontano dalla luce solare diretta.

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Soluzione trasparente, incolore.

Esclusivamente monouso.

Il medicamento non utilizzato e altro materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

66338 (Swissmedic)

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Domicilio: 6343 Rotkreuz

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Minervum 7061

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Paesi Bassi

Aprile 2021

Versione #011220