CLOPIDOGREL Spirig HC cpr pell 75 mg

Principi attivi

Clopidogrel come clopidogrel idrogenosolfato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo: Mannitolo (E421), cellulosa microcristallina, macrogol 6000, idrossipropilcellulosa, olio di ricino idrogenato, crospovidone.

Rivestimento: Lattosio monoidrato 2.9 mg, ipromellosa, titanio diossido (E171), triacetina, rosso ossido di ferro (E172).

Compresse rivestite con film da 75 mg di clopidogrel.

Clopidogrel è indicato nei pazienti adulti per la prevenzione secondaria di eventi di origine aterotrombotica nei seguenti casi:

• Prevenzione di ictus ischemici di origine aterotrombotica quali infarto miocardico, ictus cerebrale o morte vascolare in pazienti che hanno subito un ictus recente (da 7 giorni fino a circa 6 mesi), un infarto miocardico (da qualche giorno fino a 5 settimane) o nel caso di arteropatia periferica conclamata degli arti inferiori.
• In associazione con l'acido acetilsalicilico (ASA) in pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina pectoris instabile o infarto miocardico senza onde Q).
• In associazione con ASA dopo fibrinolisi in pazienti con infarto miocardico acuto e innalzamento del tratto ST.
• In associazione con acido acetilsalicilico, clopidogrel è indicato per la prevenzione di eventi trombotici in seguito a posizionamento di stent coronarico percutaneo.

Clopidogrel è indicato anche in associazione con ASA nei pazienti adulti con fibrillazione atriale che presentano un fattore di rischio di ictus di CHA₂ DS₂ – punteggio VASc ≥1 e che rifiutano qualsiasi trattamento anticoagulante orale per motivi non legati a sanguinamenti.

Posologia abituale

Clopidogrel Spirig HC va somministrato in dose giornaliera singola durante o lontano dai pasti.

Prevenzione degli ictus ischemici:

1 compressa rivestita con film da 75 mg di Clopidogrel Spirig HC in dose giornaliera singola.

Sindrome coronarica acuta e in caso di posizionamento di stent

Sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST: iniziare il trattamento con Clopidogrel Spirig HC con una dose di carico di 300 mg (4 compresse rivestita con film da 75 mg) e continuare a lungo termine con una dose giornaliera di 1 compresse rivestita con film Clopidogrel Spirig HC da 75 mg (in associazione con ASA alla dose giornaliera di 75 mg-325 mg).

In pazienti con infarto miocardico e innalzamento del tratto ST dopo fibrinolisi: somministrare una dose giornaliera singola di 1 compressa di Clopidogrel Spirig HC da 75 mg con o senza dose di carico in associazione con ASA (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

In pazienti con fibrillazione atriale:

Somministrare una dose giornaliera singola di un compresse rivestita con film di Clopidogrel Spirig HC da 75 mg, in associazione con ASA alla dose giornaliera di 100 mg (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Se viene omessa una dose:

• se il paziente se ne accorge entro 12 ore dall'assunzione programmata: il paziente deve assumere immediatamente la dose e prendere quella successiva all'orario abituale;
• se il paziente se ne accorge dopo che sono trascorse più di 12 ore: il paziente deve prendere la dose successiva all'orario abituale e non deve prendere una dose doppia.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Pazienti con insufficienza renale ed epatica

I dati disponibili sull'utilizzo di clopidogrel in pazienti con insufficienza renale grave sono limitati. Pertanto dovrà essere utilizzato con prudenza in questa categoria di pazienti.

Inoltre, l'esperienza con clopidogrel in pazienti con insufficienza epatica grave che può comportare una diatesi emorragica è limitata. Pertanto dovrà essere utilizzato con prudenza in questa popolazione.

Pazienti anziani

In genere negli anziani non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La tolleranza e l'efficacia nei ragazzi di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Genotipo/polimorfismi genetici

Il metabolismo debole del CYP2C19 è associato a una diminuzione della risposta antiaggregante piastrinica al clopidogrel. Una posologia più elevata (dose di carico di 600 mg seguita dalla somministrazione di 150 mg/giorno) nei metabolizzatori lenti aumenta la risposta antiaggregante. Valutare l'utilizzo di dosi più elevate di clopidogrel nei metabolizzatori lenti. Non è stata stabilita una posologia adeguata per questa popolazione di pazienti sulla base di studi clinici.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualunque componente del prodotto; pregresse reazioni allergiche alle tienopiridine.
• Lesioni organiche che possono sanguinare: ad es. ulcera gastroduodenale in atto o ictus emorragico in fase acuta.
• Insufficienza epatica grave.
• Diatesi emorragiche.

Sanguinamenti e disturbi ematologici

A causa del rischio di sanguinamento e degli effetti ematologici indesiderati, bisogna prendere rapidamente in considerazione l'esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati ogni volta che insorge un sospetto clinico di sanguinamento durante il trattamento (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). A causa del rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di warfarin e clopidogrel deve essere intrapresa con la massima cautela.

Come gli altri antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere utilizzato con prudenza in caso di rischio emorragico legato a trauma, intervento chirurgico, lesione a tendenza emorragica (in particolare gastrointestinale e intraoculare) o a qualsiasi altra causa nonché nei pazienti trattati con eparina, con inibitori della glicoproteina IIb-IIIa, con un antinfiammatorio non steroideo (FANS) tra cui l'acido acetilsalicilico, con un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), o con un induttore potente del CYP2C19. A causa dell'aumento del rischio di emorragie, la triplice terapia anitaggregante (clopidogrel + aspirina + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell'ictus non è raccomandata nei pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o attacco ischemico transitorio (TIA) (cfr. la rubrica «Interazioni»)

Deve essere effettuata una ricerca accurata di tutti i segni di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici.

In caso di intervento chirurgico elettivo per il quale un'attività antiaggregante piastrinica non è auspicabile, si consiglia di interrompere il trattamento con clopidogrel 7 giorni prima dell'intervento.

I medicamenti che possono provocare lesioni gastrointestinali (ad esempio gli antinfiammatori non steroidei) vanno somministrati con prudenza ai malati trattati con clopidogrel.

I pazienti devono essere informati che il trattamento con clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) può prolungare il tempo di sanguinamento e che devono consultare un medico in caso di sanguinamento anomalo (per localizzazione o durata). I pazienti devono informare il medico o il dentista che sono in trattamento con clopidogrel prima che sia loro prescritto un nuovo medicamento o prima di un intervento chirurgico programmato.

Ictus recente

In mancanza di dati, clopidogrel non è consigliato nei primi 7 giorni dopo un ictus ischemico acuto.

Nei pazienti che di recente hanno sofferto di un attacco ischemico transitorio o di ictus e che corrono il rischio di manifestare eventi ischemici ricorrenti, è stato dimostrato che l'associazione di ASA e clopidogrel aumenta i sanguinamenti importanti. Pertanto, questa associazione deve essere somministrata con cautela al di fuori delle situazioni cliniche in cui è stato dimostrato un effetto benefico.

Infarto miocardico recente

In caso di infarto miocardico recente, clopidogrel non deve essere utilizzato dopo un trattamento fibrinolitico con streptochinasi. In queste condizioni è stata evidenziata una maggiore frequenza dei sanguinamenti rispetto ad altri trattamenti trombolitici.

Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)

Sono stati segnalati casi rarissimi di porpora trombotica trombocitopenica (PPT) in seguito all'uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione. Questa patologia è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a disturbi neurologici, funzionalità renale compromessa o febbre. La PTT è una complicazione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato comprensivo di plasmaferesi (scambio plasmatico).

Emofilia acquisita

Sono stati segnalati casi di emofilia acquisita in seguito all'uso di clopidogrel. Nei casi confermati di prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) con o senza sanguinamento, dovrà essere presa in considerazione la presenza di un'emofilia acquisita. In caso di emorragia durante un trattamento con clopidogrel, il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) dovrà essere misurato in modo sistematico. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita dovrebbero essere gestiti e trattati da medici specialisti e il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto.

Citocromo P2C8:

A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e di medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (ad esempio paclitaxel, repaglinide, dasabuvir) deve essere intrapresa con cautela (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

I pazienti con una funzione del CYP2C19 geneticamente ridotta (metabolizzatori lenti) hanno tassi di metaboliti attivi inferiori del 70% rispetto ai pazienti con un'attività del CYP2C19 normale, così come un'inibizione minima dell'aggregazione piastrinica e possono presentare un'incidenza maggiore di eventi cardiovascolari, tra cui infarto miocardico e trombosi dello stent. I genotipi associati alla variabilità dell'attività del CYP2C19 possono essere identificati mediante test farmacogenetici. Tali test possono contribuire a definire la strategia terapeutica. Valutare l'utilizzo di dosi più elevate di clopidogrel nei metabolizzatori lenti (cfr. la rubrica «Posologia/impiego: farmacogenetica»).

L'uso di medicamenti che stimolano l'attività del CYP2C19 potrebbe causare l'innalzamento del livello del metabolita attivo del clopidogrel e aumentare il rischio disanguinamenti. Come misura precauzionale, si sconsiglia l'associazione di induttori potenti del CYP2C19 (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Reazioni crociate tra tienopiridine

Sono state segnalate reazioni crociate tra tienopiridine, pertanto si consiglia di ricercare nei pazienti un'eventuale storia clinica di ipersensibilità a una tienopiridina (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) (cfr. la rubrica 4.8). Le tienopiridine possono provocare reazioni allergiche da lievi a gravi come eruzione cutanea, angioedema o reazioni ematologiche crociate come piastrinopenia o neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica a una tienopiridina hanno un rischio maggiore di sviluppare la stessa o un'altra reazione a un'altra tienopiridina. Si consiglia di monitorare la comparsa di segni di ipersensibilità nei pazienti con pregressa allergia a una tienopiridina.

Altri

Si raccomanda cautela in caso di ipertensione mal controllata o non trattata.

Sostanze ausiliarie

Clopidogrel Spirig HC contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosiogalattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene olio di ricino idrogenato che può provocare disturbi gastrici o diarrea.

A integrazione delle informazioni sulle interazioni farmacologiche descritte sotto, i pazienti inclusi negli studi clinici su clopidogrel hanno ricevuto numerosi trattamenti concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (tra cui insulina), antiepilettici, terapia ormonale sostitutiva e anti-GP IIb/IIIa senza evidenza di interazioni clinicamente significative.

È opportuno essere prudenti nell'utilizzo di clopidogrel in pazienti trattati con ASA, antinfiammatori non steroidei, eparina, anti-GP IIb/IIIa o trombolitici.

Interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche

I citocromi 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 e 2A6 non sono stati inibiti dal metabolita carbossilico acido del clopidogrel. Il clopidogrel è un inibitore debole del CYP2B6.

In vitro, le vie metaboliche che conducono alla formazione del metabolita attivo coinvolgono CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. Uno studio clinico sull'associazione di clopidogrel 75 mg e ketoconazolo 200 mg in volontari sani indica un aumento della C_max e dell'AUC del principale metabolita inattivo del clopidogrel rispettivamente pari a 1,15 e 1,5 volte. In vitro (microsomi epatici), la formazione del metabolita attivo aumenta con la rifampicina, si osserva inoltre un'inibizione con l'eritromicina. Non è chiaro in che misura gli induttori o inibitori influenzano l'effetto clinico del clopidogrel, tuttavia la somministrazione concomitante deve essere effettuata con cautela. Per quanto possibile, si tratta di evitare nello specifico i medicamenti che sono al tempo stesso inibitori del CYP2C9 e del CYP3A4, come amiodarone, fluconazolo, voriconazolo, miconazolo, imatinib e delavirdina. L'attività farmacodinamica del clopidogrel non è stata influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fenobarbitale (induttore del CYP3A4). L'assorbimento del clopidogrel è aumentato dagli inibitori di MDR1 (p-Gp). Una terapia concomitante con gli inibitori di MDR1 come ciclosporina, verapamil e chinidina dovrà essere istituita con cautela.

Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche significative sul piano clinico con la somministrazione contemporanea di clopidogrel e atenololo, nifedipina o entrambi. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel non ha evidenziato cambiamenti significativi in caso di somministrazione contemporanea di fenobarbitale o di estrogeni.

La somministrazione concomitante di clopidogrel non ha modificato i parametri farmacocinetici di digossina e di teofillina. Gli antiacidi non hanno influenzato l'assorbimento del clopidogrel.

Induttori enzimatici

Induttori del CYP2C19

Poiché clopidogrel è trasformato in metabolita attivo in parte dal CYP2C19, l'utilizzo di medicamenti che stimolano l'attività di questo enzima potrebbe portare a un aumento del livello del metabolita attivo del clopidogrel.

La rifampicina è un induttore potente del CYP2C19 che comporta un aumento dei livelli del metabolita attivo del clopidogrel e dell'inibizione piastrinica. Come misura precauzionale, si sconsiglia di impiegare l'associazione di induttori potenti del CYP2C19 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori enzimatici

Medicamenti che inibiscono il CYP2C19

Poiché clopidogrel è trasformato in metabolita attivo in parte dal CYP2C19, l'utilizzo di medicamenti che inibiscono l'attività di questo enzima potrebbe portare a una riduzione del livello del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. In via precauzionale, è sconsigliata l'associazione di inibitori forti o moderati del CYP2C19 (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica: farmacogenetica»). Tra i medicamenti che inibiscono il CPY2C19, citiamo omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina e cloramfenicolo. Se deve essere somministrato un inibitore della pompa protonica, si consiglia di sceglierne uno che provoca una debole inibizione del CYP2C19, come il pantoprazolo.

Non esistono evidenze che dimostrano che gli altri medicamenti che riducono l'acidità gastrica come gli antistaminici H2 (tranne la cimetidina che è un inibitore del CYP2C19) o gli antiacidi interferiscono con l'attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel.

Come con altri inibitori del P2Y12 per uso orale, la somministrazione concomitante di agonisti oppioidi può ritardare e ridurre l'assorbimento di clopidogrel, presumibilmente a causa di uno svuotamento gastrico rallentato. Non è nota la rilevanza clinica. Valutare l'utilizzo di un antiaggregante piastrinico per via parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono la somministrazione concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Effetto di clopidogrel su altri medicamenti

Anticoagulanti orali

Sebbene la somministrazione di clopidogrel 75 mg/giorno in uno studio clinico controllato contro placebo non abbia modificato né la farmacocinetica di S-warfarin (substrato di CYP2C9) né l'INR (International Normalised Ratio) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, l'associazione di clopidogrel e di warfarin aumenta il rischio di sanguinamento, a causa degli effetti indipendenti sull'emostasi. Non sono da escludere effetti analoghi con altri anticoagulanti orali come fenprocumone e acenocumarolo. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali è sconsigliata, poiché queste associazioni possono aumentare l'intensità dei sanguinamenti (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti substrati del citocromo CYP2C8

È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l'esposizione al repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che l'aumento dell'esposizione a repaglinide è dovuto all'inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucurono-coniugato di clopidogrel. A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e di medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (ad esempio paclitaxel, repaglinide, dasabuvir) deve essere intrapresa con cautela.

Rosuvastatina

È stato dimostrato che nei pazienti clopidogrel aumenta l'esposizione alla rosuvastatina di 2 volte (AUC) e 1,3 volte (C_max) dopo la somministrazione di una dose di carico di 300 mg di clopidogrel e di 1,4 volte (AUC), senza effetto sulla C_max, dopo somministrazione ripetuta di una dose di 75 mg di clopidogrel.

Effetto di altri medicamenti sul clopidogrel

Medicamenti associati a un rischio di sanguinamento

La somministrazione concomitante di medicamenti associati a un rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con la massima cautela. Esiste un rischio elevato di sanguinamento a causa degli effetti additivi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Acido acetilsalicilico (ASA)

ASA non modifica l'inibizione esercitata da clopidogrel sull'aggregazione piastrinica ADP-indotta, mentre clopidogrel potenzia l'attività di ASA sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione simultanea di 500 mg di ASA due volte al giorno nell'arco di una giornata non ha prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. È possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel e ASA con un aumento del rischio di sanguinamento. Di conseguenza, la somministrazione simultanea di questi due prodotti deve essere effettuata con cautela (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Tuttavia, clopidogrel (75 mg/die dopo una dose di carico di 300 mg) e ASA (da 75 a 325 mg/die) sono stati somministrati in associazione per periodi fino a un anno.

Anticoagulanti iniettabili

In uno studio clinico condotto su soggetti sani, non è stato necessario modificare la posologia di eparina e l'effetto di eparina sulla coagulazione non è stato alterato. La somministrazione simultanea di eparina non ha modificato l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tuttavia, la sicurezza di questa associazione non è stata stabilita formalmente, quindi la somministrazione simultanea di questi due prodotti deve essere effettuata con cautela.

Trombolitici

La tolleranza della somministrazione simultanea di clopidogrel, di trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di eventi emorragici clinicamente significativi è stata simile a quella osservata con la somministrazione contemporanea di ASA, trombolitici ed eparine. Tuttavia, l'uso simultaneo di clopidogrel e trombolitici, in particolare streptochinasi, impone prudenza, (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Antinfiammatori non steroidei (FANS)

In uno studio clinico effettuato su volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento delle emorragie digestive occulte. Tuttavia, la mancanza di studi di interazione con altri FANS non consente di stabilire chiaramente se esiste un rischio aumentato di sanguinamenti gastrointestinali anche con altri FANS. Di conseguenza, l'associazione clopidogrel/FANS va eseguita con cautela (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Dal momento che gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela.

Gravidanza

Non sono disponibili studi specifici e controllati sull'utilizzo in gravidanza. Dal momento che gli studi sulla riproduzione negli animali non consentono sempre di prevedere la risposta nella specie umana, durante la gravidanza clopidogrel sarà somministrato esclusivamente se l'indicazione è indispensabile.

Allattamento

Gli studi effettuati sul ratto hanno dimostrato che clopidogrel e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Non sono disponibili dati sull'escrezione del medicamento nel latte materno umano. Non allattare durante il trattamento con clopidogrel.

Durante la somministrazione di clopidogrel non è stata osservata alcuna incidenza sulla capacità di condurre veicoli né sulle prestazioni psicometriche.

La tolleranza di clopidogrel è stata studiata in più di 42.000 pazienti, di cui 9.000 sono stati trattati per un anno o più. Gli effetti indesiderati clinicamente significativi sono stati osservati negli studi clinici controllati CAPRIE, CURE e CLARITY; il primo confrontava il clopidogrel in monoterapia con ASA 325 mg/die, gli altri due l'associazione di clopidogrel e ASA 75-325 mg/die rispetto ad ASA in monoterapia. I sanguinamenti sono gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza, sia negli studi clinici sia dopo l'introduzione sul mercato. Sono principalmente segnalati nel primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, clopidogrel 75 mg al giorno è stato ben tollerato rispetto ad ASA 325 mg al giorno, indipendentemente da età, sesso ed etnia.

Nei malati trattati con clopidogrel, il tasso complessivo di sanguinamento è stato del 9,3%, la frequenza degli episodi severi è stata dell'1,4% e dei sanguinamenti gastrointestinali del 2,0% (con ospedalizzazione 0,7%). Il tasso di frequenza dei sanguinamenti intracranici è stato dello 0,4%.

Nello studio CURE, la somministrazione di clopidogrel più ASA rispetto a placebo più ASA ha aumentato l'incidenza di sanguinamenti importanti in modo significativo (3,7% vs. 2,7%, IC95% 1,13-1,67), ma non ha provocato l'aumento di sanguinamenti che mettono in pericolo di vita (2,2% vs 1,8%) o hanno esiti letali (0,2% vs 0,2%). Le percentuali di sanguinamenti intracranici è stata 0,1% vs 0,1%, sanguinamenti importanti che non mettono in pericolo di vita 1,6% vs 1,0%, sanguinamenti gastrointestinali 1,3% vs. 0,7% o nella sede della puntura arteriosa 0,6% vs. 0,3% ed episodi minori 5,1% vs 2,4%.

Non è stato osservato l'aumento di sanguinamenti importanti (4,4% vs. 5,3%) nei 7 giorni successivi a un bypass coronarico nei malati che avevano interrotto il trattamento più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. In coloro che hanno continuato il trattamento durante questi 5 giorni, la frequenza è stata pari a 9,6% vs. 6,3%.

Nello studio CLARITY è stato osservato un aumento complessivo dei sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA rispetto al gruppo trattato con placebo più ASA (17,4% vs. 12,9%). Per contro, l'incidenza di sanguinamenti maggiori è stata simile nei due gruppi (rispettivamente 1,3% vs 1,1%). L'incidenza di sanguinamenti mortali (0,8% vs 0,6%) e di emorragia intracranica (0,5% vs 0,7%) è stata bassa e simile nei due gruppi.

Gli effetti indesiderati sono stati ordinati per classi di sistemi e organi e per frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000) e molto raro (<1/10000).

Gli eventi riportati con frequenza molto rara provengono dalla base di dati post-marketing, mentre quelli con frequenza più elevata provengono dagli studi clinici.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni anafilattoidi, malattia da siero, angioedema.

Frequenza non nota: reazione crociata d'ipersensibilità con un'altra tienopiridina (come ticlopidina o prasugrel) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome autoimmune da insulina («insulin autoimmune syndrome») che può portare a grave ipoglicemia, specialmente nei pazienti con tipo HLA DRA4 (più frequente nella popolazione giapponese).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: sanguinamento globale ed episodi gravi di sanguinamenti gastrointestinali (che hanno occasionalmente richiesto il ricovero ospedaliero), porpora, ecchimosi ed ematoma.

Non comune: leucopenia, eosinofilia, aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione delle piastrine.

Raro: neutropenia grave (<0,45 × 10⁹/l), piastrinopenia (<80 × 10⁹/l).

Molto raro: anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, piastrinopenia grave (≤30 × 10⁹/l), porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati segnalati casi gravi di sanguinamento cutaneo (porpora), muscolo-articolare (emartrosi, ematoma), oculare (sanguinamentodella congiuntiva, intraoculare, retinico), epistassi, sanguinamento delle vie respiratorie (emottisi, emorragia polmonare), ematuria ed emorragia della ferita chirurgica; sono stati segnalati alcuni casi di sanguinamento con esito fatale (in particolare emorragia intracranica, gastrointestinale e retroperitoneale).

Frequenza non nota: emofilia acquisita di tipo A

Patologie cardiache

Frequenza non nota: sindrome di Kounis (tonsillite allergica vasospastica/infarto miocardico allergico) nel contesto di reazioni d'ipersensibilità dovute a clopidogrel.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea, capogiri, parestesia.

Raro: vertigini.

Molto raro: patologie del gusto, ageusia.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: confusione, allucinazioni.

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite, ipotensione.

Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche

Molto raro: broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali

Comuni: dispepsia, dolore addominale, diarrea.

Non comune: nausea, gastrite, flatulenza, stipsi, vomito, ulcera gastrica, ulcera duodenale.

Molto raro: colite, pancreatite, stomatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, insufficienza epatica acuta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: prurito.

Molto raro: dermatite bollosa (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG)), eruzione eritematosa, esfoliazione della cute, eruzione maculopapulare, orticaria, sindrome da ipersensibilità medicamentosa (sindrome DRESS Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) o Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczema, lichen planus.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: artralgia, artrite, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: glomerulopatia, innalzamento della creatinina.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: febbre.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito swissmedic.ch.

Una somministrazione massiccia di clopidogrel può determinare un allungamento del tempo di sanguinamento e, di conseguenza, complicanze emorragiche.

Non esistono antidoti noti all'attività farmacologica di clopidogrel. Qualora fosse necessaria una correzione rapida di un tempo di sanguinamento aumentato, una trasfusione piastrinica può correggere gli effetti di clopidogrel.

Codice ATC

B01AC04

Meccanismo d'azione

Il clopidogrel è un profarmaco che deve essere metabolizzato dagli enzimi del CYP450 per fornire il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica inibendo in modo selettivo e irreversibile il legame dell'adenosindifosfato (ADP) con il suo recettore piastrinico P2Y₁₂ e la conseguente attivazione del complesso GPIIb/IIIa mediata dall'ADP. L'aggregazione piastrinica provocata da agonisti diversi dall'ADP è anch'essa inibita neutralizzando l'amplificazione dell'attivazione piastrinica dell'ADP liberata.

L'attività di clopidogrel è legata a una modifica irreversibile del recettore piastrinico dell'ADP. Le piastrine dei soggetti trattati con clopidogrel sono modificate per la restante durata di vita (ossia 7-10 giorni circa) e il ritorno a una funzione piastrinica normale coincide con il ricambio piastrinico.

Farmacodinamica

È stata osservata una inibizione dell'aggregazione piastrinica statisticamente significativa e dose-dipendente 2 ore dopo l'assunzione per via orale di una dose unica di clopidogrel. La somministrazione reiterata di 75 mg al giorno si è tradotta in un'inibizione importante dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP a partire dal 1° giorno di trattamento; tale inibizione aumenta progressivamente fino a stabilizzarsi tra il giorno 3 e il giorno 7. Nello stato di equilibrio, la dose giornaliera di 75 mg al giorno ha permesso di ottenere un tasso medio d'inibizione dal 40 al 60%. È stato possibile ottenere questo tasso d'inibizione dalla prima ora (55% d'inibizione) dopo la somministrazione di una dose di carico di 300 mg e mantenerlo nel tempo con la somministrazione quotidiana di 75 mg.

L'aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento sono tornati progressivamente ai valori iniziali, in genere entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento.

Poiché il metabolita attivo è sintetizzato dagli enzimi del citocromo P450 di cui alcuni sono polimorfi o inibiti da altri medicamenti, non tutti i pazienti avranno una inibizione piastrinica adeguata (cfr. le rubriche «Interazioni»; «Avvertenze e misure precauzionali: farmacogenetica»).

Efficacia clinica

Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti che hanno avuto un infarto miocardico negli ultimi 35 giorni, o un ictus ischemico nei 6 mesi precedenti e fino a 1 settimana prima dello studio, o un'arteriopatia periferica sintomatica. I malati sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/die oppure con acido acetilsalicilico 325 mg/die e sono stati osservati per 1-3 anni (media 1,6 anni).

L'efficacia di clopidogrel è stata valutata in base alla frequenza di manifestazione di nuovi attacchi ischemici (criterio di valutazione combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte di origine vascolare) rispetto ad ASA.

Nell'analisi intention-to-treat (ITT), sono stati osservati 939 eventi nel gruppo trattato con clopidogrel e 1.020 eventi nel gruppo trattato con ASA (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4]; (p = 0,045). L'analisi della mortalità totale (criterio secondario) non mostra alcuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).

Nell'analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico, arteriopatia obliterante degli arti inferiori), il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica di p = 0,003) nei pazienti inclusi per una arteriopatia obliterante degli arti inferiori (più specificatamente in coloro che presentavano anche un precedente d'infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso dall'ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da -5,7 a 18,7). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, il risultato nel trattamento con clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da quello del trattamento con ASA (RRR= -4,0%; IC da -22,5 a 11,7). Inoltre, un'analisi dei sottogruppi per età ha evidenziato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti di età superiore a 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei malati di età inferiore a 75 anni. I risultati delle analisi dei sottogruppi devono essere interpretati con cautela, poiché la potenza statistica dello studio non è sufficiente per trarre conclusioni definitive su queste analisi.

Lo studio CURE è stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q) che avevano presentato l'inizio del loro più recente episodio di angina o sintomi coerenti con ischemia nelle 24 ore precedenti. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg al giorno) o con placebo; entrambi gruppi hanno ricevuto in associazione ASA (75 – 325 mg al giorno) e altri trattamenti standard. 823 pazienti (6,6%) sono stati trattati in modo concomitante con anti GPIIb-IIIa. Eparina è stata somministrata a oltre il 90% dei pazienti e il rischio relativo di sanguinamento tra i gruppi clopidogrel più ASA e ASA in monoterapia non è stato influenzato in modo significativo dal trattamento concomitante con eparina. I pazienti sono stati trattati per un periodo fino a 1 anno. La durata media del trattamento è stata di 9 mesi. L'endpoint primario sommava la morte cardiovascolare, l'infarto miocardico o l'ictus. Il numero di malati che ha manifestato un elemento di questo endpoint primario è stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel e ASA vs. 719 (11,4%) nel gruppo trattato con placebo e ASA, corrispondente a una riduzione del rischio relativo (RRR) del 20% (p <0,001). Oltre i 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel più ASA non è aumentato, mentre persisteva il rischio emorragico. Il numero di pazienti che ha manifestato un endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA e di 1.187 (18,8%) nel gruppo trattato con ASA in monoterapia (riduzione clinicamente significativa con RRR del 14% e p <0,001).

Nel corso dello studio 2.253 pazienti hanno necessitato di una rivascolarizzazione coronarica (chirurgica o percutanea con o senza posizionamento dello stent); essi hanno beneficiato in modo simile dell'associazione clopidogrel + ASA vs. ASA (p= 0,002).

Questo beneficio è stato soprattutto legato alla riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di infarti miocardico (287 [4,6%] nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA versus 363 [5,8%] nel gruppo ASA da solo). Non sono stati osservati effetti sulla percentuale di reospedalizzazione per angina instabile. Le differenze non sono state significative per quanto riguarda gli ictus, la morte cardiovascolare e la mortalità totale.

La riduzione del rischio osservata è coerente nell'insieme dei sottogruppi analizzati. Tuttavia, nel sottogruppo dei non fumatori, l'effetto osservato è stato minore rispetto alla popolazione dei pazienti fumatori o ex-fumatori. In un'analisi multivariata che include altri fattori di rischio importanti, il rapporto dei tassi d'incidenza (intervallo di confidenza al 95%) è stato pari a 0,62 (0,48, 0,81) nei pazienti che fumavano ancora, a 0,76 (0,64, 0,90) negli ex fumatori e a 0,94 (0,79, 1,11) nei non fumatori.

L'efficacia di clopidogrel è stata osservata indipendentemente dalla dose di aspirina (75 – 325 mg al giorno).

La tolleranza e l'efficacia di clopidogrel sono state valutate in pazienti in fase acuta di un infarto miocardico con innalzamento del tratto ST in uno studio randomizzato controllato contro placebo in doppio cieco.

Lo studio CLARITY è stato condotto su 3.491 pazienti che si sono presentati entro 12 ore da un infarto miocardico con innalzamento del tratto ST e candidati a un trattamento trombolitico.

Quarantacinque minuti dopo il trattamento trombolitico (streptochinasi, alteplasi, reteplasi, tenecteplasi), i pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, n=1.752) o un placebo (n=1.739), entrambi in associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75 a 162 mg/die), un inibitore della GP IIb/IIIa e, laddove necessario, di eparina. I pazienti sono stati osservati per 30 giorni. L'endpoint primario combinato era rappresentato dalla percentuale di riocclusione delle arterie correlate all'infarto, riscontrabile all'angiografia pre-dimissione, oppure dalla morte, o da una recidiva di infarto miocardico prima della coronarografia. L'incidenza dell'endpoint primario è stata del 15% nei pazienti del gruppo trattato con clopidogrel più ASA e del 21,7% nei pazienti del gruppo in trattamento con ASA da solo, con una riduzione del rischio del 6,7% e una riduzione dell'odds ratio del 36% a favore di clopidogrel (IC 95% da 0,24 a 0,47; p <0,001), principalmente dovuta ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all'infarto. Tale beneficio è stato coerente nei sottogruppi predefiniti inclusi i sottogruppi per età (il 29,2% dei pazienti era di età ≥65 anni) e sesso (il 19,7% dei pazienti era costituito da donne), localizzazione dell'infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.

La tollerabilità di clopidogrel in associazione con aspirina dopo l'inserimento di uno stent coronarico è stata esaminata nello studio CLASSICS (N = 1.020), in cui sono stati confrontati tre gruppi: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg il primo giorno e a seguire 75 mg e ticlopidina 250 mg 2 volte al giorno; i tre gruppi hanno ricevuto anche 325 mg di ASA per 28 giorni. La comparsa di eventi individuati come endpoint primari (complicanze vascolari locali o sanguinamento maggiore, neutropenia, piastrinopenia o interruzione prematura della terapia a causa di effetti indesiderati di origine extracardiaca) si è verificata nel 4,56% dei casi (N = 31) con il trattamento con clopidogrel (con o senza dose di carico) più ASA e nel 9,12% (N = 31) con ticlopidina più ASA. La differenza si è rivelata statisticamente significativa (p = 0,005). A livello statistico, non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi in termini di insorgenza di gravi eventi cardiaci (endpoint secondario, che includeva infarto miocardico, morte cardiovascolare e nuovo intervento coronarico).

Fibrillazione atriale

Gli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, studi distinti facenti parte del programma ACTIVE, hanno incluso pazienti con affetti da fibrillazione atriale (FA) che possedevano almeno un fattore di rischio per accidenti vascolari (CHADS₂ ≥1). Sulla base dei criteri di arruolamento, nello studio ACTIVE-W sono stati inclusi unicamente i pazienti eleggibili al trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) (come warfarin). I pazienti inclusi nello studio ACTIVE-A non erano eleggibili a un trattamento con AVK, perché controindicato o i pazienti non erano propensi a sottoporsi al trattamento.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che il trattamento con AVK era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel e ASA.

Lo studio ACTIVE-A (N = 7.554) ha confrontato l'azione di clopidogrel 75 mg/die più ASA (N = 3.772) con quella di placebo più ASA (N = 3.782). La dose raccomandata di ASA era compresa tra 75 e 100 mg/die. I pazienti sono stati trattati fino a un massimo di 5 anni.

I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE presentavano FA documentata e almeno un fattore di rischio vascolare. Il punteggio CHADS₂ medio era di 2,0 (range: da 0 a 6).

Il 73% dei pazienti arruolati nello studio ACTIVE-A non era idoneo ad assumere un AVK in seguito a valutazione medica, a causa dell'incapacità di conformarsi al monitoraggio dell'INR (International Normalized Ratio), della predisposizione a cadere o a subire un trauma cranico, o di un rischio specifico di sanguinamento; per il 26% dei pazienti la decisione del medico si basava sulla riluttanza del paziente ad assumere un AVK.

La popolazione di pazienti era costituita per il 41,8% da donne. L'età media era di 71 anni, 41,6% dei pazienti era di età ≥75 anni. In totale, il 23,0% dei pazienti è stato trattato con antiaritmici, il 52,1% con beta bloccanti, il 54,6% con ACE inibitori e il 25,4% con statine.

Il numero di pazienti che ha raggiunto l'endpoint primario (comparsa di ictus, infarto miocardico, embolia sistemica non a carico del SNC o morte vascolare) è stato di 832 pazienti (22,1%) nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA e di 924 pazienti (24,4%) nel gruppo trattato con placebo + ASA (RRR = 11,1%; IC 95%: 2,4% - 19,1%; p = 0,013).

La riduzione del rischio era dovuta principalmente a una riduzione significativa dell'incidenza di ictus (296 pazienti [7,8%] vs. 408 (10,8%), RRR, 28,4% (IC 95% da 16,8% a 38,3%) p=0,00001].

Il beneficio dell'associazione di clopidogrel e ASA si è manifestato rapidamente ed è stato mantenuto per l'intera durata dello studio fino a 5 anni.

La frequenza di ictus ischemico è risultata significativamente minore con il trattamento con clopidogrel più ASA rispetto al placebo più ASA (6,2% vs. 9,1%; RRR = 32,4%; IC 95%: dal 20,2% al 42,7%).

Nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA è stata osservata una minore incidenza di infarto miocardico (RRR = 21,9%; IC 95%: da -3% al 40,7%; p = 0,08). La frequenza di embolie sistemiche non a carico del SNC e di morte vascolare è risultata simile in entrambi i gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, il tasso di sanguinamenti maggiori è risultato superiore nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA rispetto al gruppo in trattamento con placebo + ASA (6,7% vs. 4,3%). I sanguinamenti maggiori erano principalmente di origine extracranica in entrambi i gruppi (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA; 3,5% nel gruppo placebo + ASA), per lo più nel tratto gastrointestinale (3,5% vs. 1,8%). Nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA è stato osservato un tasso superiore di sanguinamenti intracranici rispetto al gruppo trattato con placebo (1,4% vs. 0,8%). Il tasso di sanguinamenti fatali è stato dell'1,1% vs. 0,7%, mentre il tasso di ictus emorragico è stato rispettivamente dello 0,8% nel gruppo clopidogrel + ASA e dello 0,6% nel gruppo placebo + ASA.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito. I livelli plasmatici medi di picco di clopidogrel come tale (2.490 ± 7.630 pg/ml) sono raggiunti 45 minuti circa dopo la somministrazione. L'assorbimento è almeno del 50% sulla base dell'escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.

Distribuzione

In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita inattivo in circolo si legano in modo perlopiù reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.

Una parte ridotta si lega in modo irreversibile.

Metabolismo

Clopidogrel è un profarmaco e subisce una biotrasformazione a livello epatico. In vitro e in vivo, clopidogrel è metabolizzato secondo due vie metaboliche principali: una mediata dalle esterasi che porta all'idrolisi nel suo derivato acido carbossilico inattivo (85% dei metaboliti circolanti) e una mediata da molteplici citocromi P450. Nella seconda via metabolica, clopidogrel è dapprima metabolizzato al metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La tappa metabolica successiva porta alla formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel.

Il metabolita attivo si forma principalmente per azione del citocromo CYP2C19 con il contributo di diversi altri citocromi, tra cui CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

Il metabolita tiolico attivo, che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell'aggregazione piastrinica.

Dopo somministrazione di una singola dose di carico da 300 mg di clopidogrel, la C_max del metabolita attivo è risultata due volte superiore a quella dopo somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg per la durata di 4 giorni. La C_max si osserva approssimativamente tra 30 e 60 minuti dalla somministrazione.

Eliminazione

Nell'uomo, dopo una dose orale di clopidogrel marcato con ¹⁴C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 75 mg, clopidogrel ha un'emivita di circa 6 ore. L'emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.

Farmacogenetica

Il CYP2C19 è coinvolto nella sintesi sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. Le proprietà farmacocinetiche e antipiastriniche del metabolita attivo di clopidogrel, misurate con metodiche di aggregazione piastrinica ex vivo, variano a seconda del genotipo del CYP2C19. L'allele CYP2C19*1 è responsabile di un metabolismo pienamente funzionante mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono associati a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior parte degli alleli a ridotta funzionalità nei metabolizzatori lenti caucasici (85%) e asiatici (99%). Altri alleli associati ad un metabolismo assente o ridotto sono meno frequenti e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un soggetto metabolizzatore lento possiederà 2 alleli non funzionanti come riportato sopra. Le frequenze pubblicate per i genotipi del CYP2C19 appartenenti a metabolizzatori lenti sono approssimativamente del 2% per i caucasici, 4% per i neri e 14% per i cinesi.

Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 dei pazienti.

Uno studio «cross-over» su 40 soggetti sani, 10 soggetti per ciascuno dei 4 gruppi di metabolizzatori del CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e lento), ha valutato la risposta farmacocinetica e antipiastrinica dopo la somministrazione di clopidogrel 300 mg, seguito da 75 mg/die oppure 600 mg seguito da 150 mg/die per una durata di 5 giorni (stato stazionario). Non sono state rilevate differenze sostanziali nell'esposizione al metabolita attivo e nell'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IPA) tra i soggetti metabolizzatori ultrarapidi, estensivi ed intermedi. Nei soggetti metabolizzatori lenti, l'esposizione al metabolita attivo è diminuita del 63-71% rispetto ai metabolizzatori estensivi. La risposta antipiastrinica in seguito a un regime posologico di 300 mg/75 mg di clopidogrel era diminuita nei soggetti metabolizzatori lenti con IPA media (5 μM ADP) del 24% (24 ore) e del 37% (giorno 5). L'IPA riscontrata nei metabolizzatori estensivi era pari al 39% (24 ore) e al 58% (giorno 5) e quella osservata nei metabolizzatori intermedi era pari al 37% (24 ore) e al 60% (giorno 5). Quando i metabolizzatori lenti hanno ricevuto un regime posologico di 600 mg/150 mg, l'esposizione al metabolita attivo è stata superiore rispetto all'esposizione riscontrata nel gruppo trattato con 300 mg/75 mg. Inoltre, l'IPA è stata del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), un valore superiore a quello osservato nel gruppo di metabolizzatori lenti trattati con un regime posologico di 300 mg/75 mg e simile a quello degli altri gruppi di metabolizzatori del CYP2C19 trattati con un regime posologico di 300 mg/75 m. Non è stata stabilita una posologia ottimale per questa popolazione di pazienti sulla base di studi clinici.

In accordo con i risultati sopra riportati, una meta-analisi che comprendeva 6 studi per un totale di 335 soggetti trattati con clopidogrel allo stato stazionario, ha mostrato una diminuzione dell'esposizione al metabolita attivo del 28% per i metabolizzatori intermedi e del 72% per i metabolizzatori lenti, mentre l'IPA (5 μM ADP) era diminuita con differenze nell'IPA del 5,9% e del 21,4% rispettivamente in confronto ai metabolizzatori estensivi.

L'influenza del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stata valutata in studi clinici prospettici, randomizzati e controllati. Tuttavia, sono state condotte diverse analisi retrospettive al fine di valutare gli effetti nei pazienti trattati con clopidogrel in funzione del genotipo: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1.477) e ACTIVE-A (n=601), ed un certo numero di studi di coorte pubblicati.

Nello studio TRITON-TIMI 38 ed in 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti) il gruppo combinato di pazienti metabolizzatori sia intermedi che lenti ha riportato una incidenza maggiore di eventi cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Nello studio CHARISMA e in uno studio di coorte (Simon) si è osservato un aumento dell'incidenza di eventi solo nei soggetti metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Negli studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno degli studi di coorte (Trenk) non si è osservato alcun aumento dell'incidenza di eventi sulla base del tipo di metabolizzatori.

Nessuno di questi studi includeva un numero adeguato di pazienti per rilevare differenze in termini di risultati clinici nei metabolizzatori lenti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è nota in popolazioni speciali.

Disturbi della funzionalità epatica

Sia dopo la somministrazione singola che allo stato stazionario (somministrazione ripetuta), la C_max di clopidogrel nei pazienti con cirrosi epatica (Child Pugh A o B) era notevolmente più elevata rispetto a quella dei soggetti sani. I pazienti con cirrosi hanno inoltre evidenziato una concentrazione plasmatica (AUC) lievemente maggiore del metabolita principale in circolo. La farmacocinetica di clopidogrel non è stata studiata in pazienti con cirrosi epatica grave. Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con insufficienza epatica severa, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP è risultata simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il prolungamento del tempo medio di sanguinamento era simile fra i due gruppi.

Disturbi della funzionalità renale

Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg di clopidogrel in pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era più bassa (25%) di quella osservata nei volontari sani. Tuttavia, il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato nei volontari sani che avevano ricevuto 75 mg di clopidogrel al giorno.

Pazienti anziani

Le concentrazioni plasmatiche del principale metabolita in circolo di clopidogrel erano notevolmente maggiori. Tali concentrazioni plasmatiche più elevate non hanno tuttavia influito sull'aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.

Polimorfismi genetici

La prevalenza di diversi alleli del CYP2C19 che portano ad una attività metabolica ridotta e intermedia varia in base all'etnia (cfr. la rubrica «Farmacocinetica: farmacogenetica»). Dalla letteratura sono disponibili solo dati limitati per valutare le implicazioni cliniche in funzione del genotipo di CYP2C19 nelle popolazioni asiatiche.

Nel corso di studi preclinici condotti nel ratto e nel babbuino, le modifiche epatiche sono state l'effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte la dose terapeutica di 75 mg/die somministrata nell'uomo, ed era conseguenza dell'effetto di clopidogrel sugli enzimi del metabolismo epatico. Nessun effetto sugli enzimi del metabolismo epatico è stato osservato nell'uomo alle dosi terapeutiche di clopidogrel.

A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, ulcere gastriche e/o vomito).

Cancerogenicità

Non è stato osservato alcun effetto carcinogeno in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (corrispondente ad almeno 25 volte l'esposizione che si verifica alla dose terapeutica di 75 mg/die nell'uomo).

Clopidogrel è stato testato in studi di genotossicità in vitro e in vivo e non ha evidenziato alcuna attività genotossica.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sugli effetti sulla fertilità condotti nei ratti con dosi fino a 500 mg/kg/die e nei conigli con dosi fino a 300 mg/kg/die, clopidogrel non ha evidenziato effetti sulla fertilità o sulle condizioni del feto.

Quando somministrato in ratti che allattavano, clopidogrel ha causato un lieve ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel radiomarcato hanno dimostrato che la molecola non modificata o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Di conseguenza, non può essere escluso un effetto diretto (tossicità lieve) o indiretto (scarsa palabilità).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare le compresse rivestite nella confezione originale, a temperature non superiori a 30°C e fuori dalla portata dei bambini.

Flaconi: Usare entro 6 mese dopo l'apertura.

66612 (Swissmedic).

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Settembre 2022.