ESBRIET cpr pell 801 mg

Principi attivi

Pirfenidonum.

Sostanze ausiliarie

Compressa rivestita con film:

Nucleo della compressa:

Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, povidonum K30, carmellosum natricum conexum (E 468) (corrispondente rispettivamente a 0,39 mg e 1,17 mg di sodio per la compressa rivestita con film da «267 mg» e quella da «801 mg»), magnesii stearas.

Pellicola di rivestimento:

Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum (solo compressa rivestita con film da 267 mg), ferrum oxydatum rubrum (solo compressa rivestita con film da 801 mg), ferrum oxydatum nigrum (solo compressa rivestita con film da 801 mg).

Compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film da 267 mg (gialle) e da 801 mg (marroni) di pirfenidone.

Esbriet è indicato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF) negli adulti.

Posologia abituale

Adulti

La dose giornaliera raccomandata di Esbriet nei pazienti affetti da IPF è di 801 mg 3 volte al giorno insieme al cibo, per cui la dose complessiva è pari a 2403 mg al giorno.

Adeguamento della dose/titolazione

Dopo l'avvio del trattamento la dose va titolata alla dose giornaliera raccomandata di 2403 mg al giorno lungo l'arco di 14 giorni come segue:

Dosi superiori a 2403 mg al giorno non sono consigliate a nessun tipo di paziente (cfr. la rubrica «Sovradosaggio»).

I pazienti che saltano il trattamento con Esbriet per 14 giorni di seguito o più devono riprendere la terapia ripartendo dalla fase iniziale di titolazione della dose, della durata di 2 settimane, fino al raggiungimento della dose giornaliera raccomandata.

In caso di interruzioni del trattamento di una durata inferiore a 14 giorni consecutivi, l'assunzione può essere ripresa alla precedente dose giornaliera raccomandata, senza titolazione.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Eventi gastrointestinali: ai pazienti che non sopportano la terapia per via di effetti collaterali di tipo gastrointestinale si dovrebbe ricordare di assumere il medicamento insieme al cibo. Se i sintomi persistono, la dose di Esbriet può essere ridotta a 267 mg 2-3 volte al giorno insieme al cibo, aumentandola poi successivamente alla dose giornaliera raccomandata, se questa è tollerata. Se i sintomi persistono, si può far interrompere il trattamento per 1-2 settimane ai pazienti, per consentire ai sintomi di regredire.

Reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea: ai pazienti in cui si sviluppa una reazione di fotosensibilità di entità da lieve a moderata o un'eruzione cutanea, andrebbe ricordato di applicare tutti i giorni sulla pelle una protezione solare ed evitare l'esposizione eccessiva alla luce solare (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). La dose di Esbriet può essere ridotta a 801 mg al giorno (267 mg 3 volte al giorno). Se l'eruzione cutanea persiste per più di 7 giorni, si deve sospendere Esbriet per 15 giorni e in seguito aumentarlo a poco a poco come nella fase di titolazione della dose fino al raggiungimento della dose giornaliera raccomandata.

I pazienti che sviluppano una reazione di fotosensibilità o un'eruzione cutanea di entità grave devono essere istruiti a interrompere l'assunzione e a consultare un medico (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Non appena l'eruzione cutanea è scomparsa, a discrezione del medico, la terapia con Esbriet può essere riavviata e la dose può essere aumentata fino alla dose giornaliera raccomandata.

Funzionalità epatica: se dopo l'avvio della terapia con Esbriet si produce un aumento dei livelli delle transaminasi a valori >3 e massimo ≤5 volte l'ULN, senza aumento dei livelli di bilirubina, si devono escludere altre cause e il paziente va monitorato strettamente. Ove possibile, andrebbe interrotta l'assunzione di altri medicamenti legati a tossicità epatica. Se clinicamente appropriato, si deve ridurre la dose di Esbriet oppure interrompere la terapia. Non appena gli indici di funzionalità epatica rientrano nella norma, la dose di Esbriet può essere aumentata gradualmente fino alla dose giornaliera raccomandata, se tollerata.

In caso di aumento dei livelli delle transaminasi a valori >3 e massimo ≤5 volte l'ULN e iperbilirubinemia concomitante oppure in caso di segni o sintomi clinici che indicano danno epatico, Esbriet va sospeso e non deve essere intrapreso alcun nuovo tentativo di terapia con Esbriet nel paziente.

In caso di aumento dei livelli delle transaminasi a valori ≥5 volte l'ULN, Esbriet va sospeso e non deve essere intrapreso alcun nuovo tentativo di terapia con Esbriet nel paziente.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (classe di Child-Pugh A e B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Siccome, tuttavia, i livelli plasmatici di pirfenidone in alcuni pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica possono essere elevati, è richiesta prudenza del trattare questo gruppo di pazienti con Esbriet. Nei pazienti vanno monitorati accuratamente gli eventuali segni di effetti tossici, specialmente se questi assumono contemporaneamente un inibitore noto del CYP1A2 (cfr. le rubriche «Interazioni» e «Farmacocinetica»). Esbriet non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o con insufficienza epatica terminale ed è sconsigliato in questo gruppo di pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Si raccomandata di sorvegliare la funzionalità epatica nel corso del trattamento. Inoltre possono rendersi necessari degli aggiustamenti della dose in caso di aumento dei livelli delle transaminasi (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali» nonché la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Esbriet va usato con prudenza nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da moderati (clearance della creatinina [CrCl] 30-50 ml/min) a gravi (CrCl <30 ml/min) (cfr. la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica»). Esbriet non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale terminale con obbligo di dialisi ed è sconsigliato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Nei pazienti a partire dai 65 anni di età non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia in bambini e adolescenti non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

Esbriet va ingerito intero con un po' di acqua e insieme al cibo, per ridurre la possibile comparsa di nausea e capogiro (cfr. le rubriche «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli altri componenti.
• Uso concomitante di fluvoxamina (cfr. la rubrica «Interazioni»).
• Grave compromissione della funzionalità epatica o insufficienza renale terminale (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Grave compromissione della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min) o insufficienza renale terminale con obbligo di dialisi (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Funzionalità epatica

In pazienti sotto trattamento con Esbriet è stato spesso osservato danno epatico indotto da medicamenti (DILI = Drug-Induced Liver Injury), sotto forma di un aumento transitorio e clinicamente silente dei livelli delle transaminasi. Occasionalmente questo aumento è stato accompagnato da un aumento concomitante dei livelli di bilirubina. Nel corso della fase di sorveglianza post-marketing sono state documentate conseguenze cliniche gravi, in casi isolati con esito letale.

Prima dell'avvio del trattamento con Esbriet vanno effettuati test di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina). Questi test vanno ripetuti 1 volta al mese durante i primi 6 mesi di terapia e ogni 3 mesi in seguito. Inoltre vanno eseguiti immediatamente dei test di funzionalità epatica nei pazienti che riportano sintomi indicanti un danno epatico, come ad esempio stanchezza, mancanza d'appetito, disturbi nella parte superiore destra dell'addome, urine di colore scuro o ittero. Nel caso di un aumento considerevole dei livelli delle transaminasi epatiche oppure in caso di segni o sintomi clinici di danno epatico va operato un aggiustamento della dose di Esbriet o ne va interrotto il trattamento, in conformità con le direttive esposte nella rubrica «Posologia/impiego». Nei pazienti con aumento confermato dei livelli di ALT, AST o bilirubina durante il trattamento possono rendersi necessari gli aggiustamenti della dose riportati (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). In caso di disturbi della funzionalità epatica vedere la rubrica «Istruzioni posologiche speciali» e la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica».

Angioedema/anafilassi

Casi di angioedema (alcuni dei quali gravi), quali gonfiore del volto, delle labbra e/o della lingua, che possono essere associati a difficoltà respiratoria o a respiro sibilante, sono stati riportati in associazione all'utilizzo di Esbriet dopo l'introduzione sul mercato. Inoltre vi sono state segnalazioni di reazioni anafilattiche. I pazienti che in seguito all'assunzione di Esbriet sviluppano segni o sintomi di angioedema o di gravi reazioni allergiche dovrebbero pertanto interrompere immediatamente il trattamento. I pazienti con angioedema o reazioni allergiche gravi dovrebbero essere curati in conformità con le terapie standard. Esbriet non deve essere utilizzato in pazienti con anamnesi di angioedema o di ipersensibilità provocata dall'assunzione di Esbriet (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Reazione di fotosensibilità ed eruzione cutanea

Durante il trattamento con Esbriet andrebbe evitata l'esposizione diretta alla luce solare (anche al solarium) oppure limitata al minimo. I pazienti devono essere istruiti a utilizzare tutti i giorni una protezione solare efficace, indossare indumenti che proteggano dalla luce solare ed evitare altri medicamenti che possano avere un effetto fotosensibilizzante. Inoltre i pazienti vanno esortati a informare il loro medico nel caso in cui subentrino sintomi di una reazione di fotosensibilità o eruzioni cutanee. In caso di reazioni di fotosensibilità o eruzioni cutanee possono essere necessari aggiustamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni cutanee gravi

Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di necrolisi epidermica tossica (NET), potenzialmente pericolose per la vita o fatali, sono stati segnalati, dopo l'introduzione sul mercato in associazione al trattamento con Esbriet. Se si manifestassero segni e sintomi indicativi di queste reazioni, il trattamento con Esbriet deve essere sospeso immediatamente. Se il paziente ha sviluppato SJS o NET durante l'uso di Esbriet, il trattamento con Esbriet non deve essere ripreso e deve essere interrotto definitivamente.

Disturbi della funzionalità renale

Vedere la rubrica «Istruzioni posologiche speciali» e la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica».

Disturbi della funzionalità epatica

Vedere la rubrica «Istruzioni posologiche speciali» e la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica».

Iponatriemia

Nei pazienti trattati con Esbriet sono stati riferiti casi di iponatriemia (cfr. «Effetti indesiderati»). Poiché i sintomi di iponatriemia possono essere lievi e mascherati dalla presenza di comorbilità, si raccomanda il regolare monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti, soprattutto al manifestarsi di segni e sintomi indicativi di iponatriemia quali nausea, cefalea o capogiri.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Induttori enzimatici

Fumo di sigaretta e induttori del CYP1A2

In uno studio delle interazioni di fase I è stato preso in esame l'effetto del fumo di sigaretta (induttore del CYP1A2) sulla farmacocinetica di Esbriet. L'esposizione a pirfenidone è risultata del 50% più bassa nei fumatori che nei non fumatori. Il fumo può indurre la produzione di enzimi epatici e quindi aumentare l'eliminazione di Esbriet e ridurre l'esposizione ad esso. L'uso concomitante di induttori potenti del CYP1A2, fumo compreso, andrebbe evitato durante la terapia con Esbriet, in ragione del nesso osservato tra il fumo di sigaretta e la sua potenziale abilità di indurre il CYP1A2. I pazienti vanno esortati a interrompere l'assunzione di induttori potenti del CYP1A2 e a non fumare durante il trattamento con pirfenidone.

Nel caso di induttori moderati del CYP1A2 (ad es. omeprazolo) l'uso concomitante può teoricamente portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di pirfenidone.

La somministrazione concomitante di medicamenti che agiscono come potenti induttori sia del CYP1A2 sia di altri isoenzimi del CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (ad es. rifampicina) può portare a una riduzione importante dei livelli plasmatici di pirfenidone. Questi medicamenti vanno evitati nella misura del possibile.

Inibitori enzimatici

Pirfenidone viene metabolizzato prevalentemente mediante il CYP1A2 e in piccola parte anche mediante altri isoenzimi del CYP, come il CYP2C9, il CYP2C19, il CYP2D6 e il CYP2E1.

Fluvoxamina e inibitori del CYP1A2

In uno studio di fase I la somministrazione concomitante di Esbriet e fluvoxamina (un potente inibitore del CYP1A2 che inibisce anche altri isoenzimi del CYP [CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6]) ha portato a un aumento dell'esposizione a pirfenidone di 4 volte nei non fumatori.

Esbriet è controindicato in pazienti che utilizzano contemporaneamente fluvoxamina (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). In ragione della clearance ridotta di pirfenidone la fluvoxamina va sospesa prima dell'inizio della terapia con Esbriet e va evitata nel corso della terapia.

Estrapolazioni da in vitro a in vivo mostrano che gli inibitori potenti e selettivi del CYP1A2 hanno il potenziale di aumentare l'esposizione a pirfenidone di circa 2-4 volte. Se l'uso concomitante di Esbriet e un inibitore potente e selettivo del CYP1A2 non può essere evitato, la dose di Esbriet va ridotta a 801 mg al giorno (267 mg 3 volte al giorno). Nei pazienti vanno monitorati accuratamente gli effetti collaterali che possono subentrare in relazione al trattamento con Esbriet. Se necessario, il trattamento con Esbriet va interrotto (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di Esbriet e 750 mg di ciprofloxacina (un inibitore moderato e selettivo del CYP1A2) ha provocato un aumento dell'esposizione a pirfenidone dell'81%. Se l'assunzione di ciprofloxacina alla dose di 750 mg 2 volte al giorno non può essere evitata, la dose di Esbriet va ridotta a 1602 mg al giorno (543 mg 3 volte al giorno). Se la ciprofloxacina viene somministrata alla dose di 250 mg o 500 mg 1 o 2 volte al giorno, Esbriet va impiegato con prudenza.

Nei pazienti che vengono trattati con altri inibitori moderati del CYP1A2, Esbriet va impiegato con prudenza.

I principi attivi o le combinazioni di principi attivi che hanno un effetto inibitorio moderato o forte sia sul CYP1A2 sia su altri isoenzimi del CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (ad es. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1) vanno evitati nel corso del trattamento con Esbriet.

Gravidanza

Effetti teratogeni

Non sono disponibili dati sull'uso di Esbriet in donne in gravidanza.

Negli animali, pirfenidone e/o i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare e possono accumularsi nel liquido amniotico.

La somministrazione di dosi elevate (≥1000 mg/kg/giorno) nei ratti è risultata in un prolungamento della durata della gravidanza e in una riduzione della vitalità dei feti. Esbriet non deve essere usato durante la gravidanza, salvo evidente necessità.

Allattamento

Non è noto se pirfenidone o i suoi metaboliti passino nel latte materno. I dati relativi alla farmacocinetica negli animali mostrano che pirfenidone e/o i suoi metaboliti passano nel latte e vi si possono accumulare (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non è possibile escludere rischi per il lattante.

Bisogna decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con Esbriet, tenendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia con Esbriet per la madre.

Fertilità

Nell'ambito di studi preclinici non sono stati riscontrati effetti indesiderati sulla fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito alla capacità di condurre veicoli o di impiegare macchine. Tuttavia Esbriet può provocare capogiro e stanchezza, effetti che possono avere ripercussioni negative sulla capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine.

Studi clinici

La sicurezza di Esbriet è stata valutata in 3 studi clinici di fase III su 623 pazienti e 624 pazienti trattati con placebo. La maggior parte degli effetti indesiderati del medicamento sono stati osservati entro le prime 24 settimane di terapia.

Vengono usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (20,7%), perdita di peso (10,1%).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (10,4%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (22,0%), capogiro (18,0%).

Comune: sonnolenza, disgeusia, letargia.

Patologie vascolari

Comune: vampate di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, tosse, tosse con muco.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dispepsia (18,5%), nausea (36,1%), diarrea (25,8%), vomito (13,3%), malattia da reflusso gastroesofageo (11,1%).

Comune: dolori addominali, gonfiore intestinale, disturbi addominali, dolori nella parte superiore dell'addome, disturbi di stomaco, gastrite, stipsi, flatulenza.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di gamma glutamil transferasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (30,3%).

Comune: prurito, reazione di fotosensibilità, eritema, pelle secca, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pruriginosa.

Non nota: sindrome di Stevens-Johnson¹, necrolisi epidermica tossica.¹

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (10,0%).

Comune: mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (26,0%).

Comune: astenia, dolori al petto di origine non cardiaca.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Oltre alle reazioni indesiderate identificate nell'ambito di studi clinici, sono state osservate nel periodo di sorveglianza dopo l'omologazione di pirfenidone le reazioni indesiderate seguenti. Dal momento che queste reazioni si appoggiano su segnalazioni volontarie da parte di una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimarne la frequenza in modo affidabile.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: agranulocitosi².

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: angioedema².

Non nota: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iponatriemia.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento dei livelli di bilirubina in relazione all'aumento dei livelli di ALT e AST, danno epatico indotto da farmaci clinicamente rilevante, comprese segnalazioni di singoli casi con esito letale.

¹ Osservata dopo l'introduzione sul mercato.

² La categoria di frequenza per gli effetti indesiderati post-marketing è definita come il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% calcolato sulla base del numero totale di pazienti trattati con Esbriet negli studi pivotal IPF e UILD.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Si dispone solo di esperienze cliniche limitate relative al sovradosaggio. Sono state somministrate numerose dosi di Esbriet fino a una dose complessiva di 4806 mg/giorno sotto forma di 6 compresse da 267 mg 3 volte al giorno a dei volontari adulti sani nel corso di un periodo di aumento della dose di 12 giorni.

Segni e sintomi

Le reazioni indesiderate sono state di tipo lieve e transitorio e combaciavano con le reazioni indesiderate più spesso segnalate con Esbriet.

Trattamento

In caso di sospetto di sovradosaggio bisogna mettere in atto misure mediche di supporto tra cui monitoraggio dei segni vitali e sorveglianza stretta dello stato clinico del paziente.

Codice ATC

L04AX05

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di pirfenidone non è ancora completamente chiaro. I dati esistenti indicano tuttavia che pirfenidone possiede sia proprietà antifibrotiche sia antinfiammatorie in diversi sistemi in vitro di modelli animali di fibrosi polmonare (fibrosi indotta da bleomicina e da trapianto).

L'IPF è una malattia polmonare fibrotica e infiammatoria cronica sotto l'influsso della sintesi e del rilascio di citochine pro-infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e l'interleuchina-1 beta (IL-1β). È stato dimostrato che Esbriet riduce l'accumulo di cellule infiammatorie in risposta a vari stimoli.

Esbriet limita la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di proteine e citochine associate a fibrosi e l'aumento della biosintesi e l'accumulo di matrice extracellulare in risposta a fattori di crescita delle citochine, come ad esempio il fattore di crescita trasformante beta (TGF β) e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF).

Farmacodinamica

Nessun dato.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Esbriet sono state valutate in 3 studi internazionali, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di fase III su pazienti affetti da IPF.

Negli studi PIPF-004 e PIPF-006 il trattamento con 2403 mg di Esbriet al giorno è stato messo a confronto con un placebo. L'impostazione dei 2 studi era più o meno identica, a parte qualche piccola eccezione, come ad esempio un gruppo con dosaggio intermedio (1197 mg/giorno) nello studio PIPF-004. In entrambi gli studi il trattamento è stato somministrato 3 volte al giorno per almeno 72 settimane. L'endpoint primario in entrambi gli studi era la variazione della capacità vitale forzata (forced vital capacity, FVC) dal basale alla settimana 72, espressa come percentuale rispetto al valore predetto.

Nello studio PIPF-004 la riduzione della FVC come percentuale rispetto al valore predetto dopo 72 settimane di trattamento è risultata significativamente più bassa nei pazienti sotto trattamento con Esbriet (n=174) che nei pazienti del gruppo con placebo (n=174; p=0,001, rank ANCOVA). Anche dopo 24 settimane (p=0,014), 36 settimane (p<0,001), 48 settimane (p<0,001) e 60 settimane (p<0,001) sotto trattamento con Esbriet la FVC in percentuale del valore predetto si abbassava significativamente rispetto al valore al basale. Dopo 72 settimane, nel 20% dei pazienti sotto Esbriet e nel 35% dei pazienti del gruppo con placebo è stata registrata una riduzione della FVC come percentuale del valore predetto pari a ≥10% (un valore soglia che indica un rischio di mortalità elevato nella IPF) (tabella 1).

Tabella 1: Valutazione per categorie della variazione della FVC come percentuale del valore predetto a 72 settimane nello studio PIPF-004

Nonostante nello studio PIPF-004 non siano state osservate differenze a 72 settimane per quanto riguarda la variazione della distanza percorsa durante un test del cammino dei 6 minuti (6MWT) tra i pazienti sotto trattamento con Esbriet e i pazienti del gruppo con placebo (analisi con rank ANCOVA predefinito), in un'analisi ad hoc si è verificato un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel 6MWT solo nel 37% dei pazienti trattati con Esbriet, contro il 47% dei pazienti nel gruppo con placebo.

Nello studio PIPF-006, con il trattamento con Esbriet (n=171) non si è assistito a una riduzione significativa (p=0,501) della FVC come percentuale del valore predetto all'endpoint primario a 72 settimane rispetto al gruppo con placebo (n=173). Tuttavia il trattamento con Esbriet (n=171) ha ridotto il declino della FVC come percentuale del valore predetto dal basale alle settimane 24 (p<0,001), 36 (p=0,011), e 48 (p=0,005) in confronto al placebo (n=173, tabella 2).

Tabella 2: Valutazione per categorie della variazione della FVC come percentuale del valore predetto dal basale alla settimana 72 nello studio PIPF-006

Nello studio PIPF-006 il declino della distanza percorsa nel 6MWT a 72 settimane è stato significativamente più contenuto che con la somministrazione del placebo (p<0,001, rank ANCOVA). Anche nell'analisi ad hoc solo il 33% dei pazienti trattati con Esbriet nello studio PIPF-006 ha presentato un declino della distanza percorsa nel 6MWT di ≥50 m, contro il 47% dei pazienti nel gruppo con placebo.

In un'analisi aggregata della sopravvivenza di PIPF-004 e PIPF-006, la mortalità nel gruppo trattato con 2403 mg di Esbriet al giorno è risultata pari al 7,8%, contro il 9,8% del gruppo con placebo (HR 0,77 [IC al 95%: 0,47-1,28]).

Nello studio PIPF-016 il trattamento con 2403 mg di Esbriet al giorno è stato messo a confronto con un placebo. Il trattamento è stato somministrato 3 volte al giorno per 52 settimane. L'endpoint primario era la variazione della FVC dal basale alla settimana 52, espressa come percentuale rispetto al valore predetto.

Nello studio PIPF-016 la riduzione della FVC come percentuale rispetto al valore predetto dal basale alla settimana 52 del trattamento è risultata significativamente più bassa nei pazienti sotto trattamento con Esbriet (n=278) che nei pazienti del gruppo con placebo (n=277; p<0,000001, rank ANCOVA). Anche dopo 13 settimane (p<0,000001), 26 settimane (p<0,000001) e 39 settimane (p=0,000002) sotto trattamento con Esbriet la FVC in percentuale del valore predetto si abbassava significativamente rispetto al valore al basale. Dal basale alla settimana 52, nel 17% dei pazienti sotto trattamento con Esbriet e nel 32% dei pazienti del gruppo con placebo si sono registrati una riduzione della FVC come percentuale del valore predetto pari a ≥10% oppure il decesso (tabella 3).

Tabella 3: Valutazione per categorie della variazione della FVC come percentuale del valore predetto dal basale alla settimana 52 nello studio PIPF-016

Nello studio PIPF-016, il declino della distanza percorsa nel 6MWT dal basale alla settimana 52 è stato significativamente inferiore nei pazienti sotto trattamento con Esbriet che nel gruppo con placebo (p=0,036, rank ANCOVA); il 26% dei pazienti trattati con Esbriet ha presentato un declino della distanza percorsa nel 6MWT pari a ≥50 m contro il 36% dei pazienti nel gruppo con placebo.

In un'analisi aggregata, specificata in anticipo, della sopravvivenza negli studi PIPF-016, PIPF-004 e PIPF-006, la mortalità complessiva a 12 mesi è risultata significativamente ridotta con la somministrazione di 2403 mg di Esbriet al giorno (3,5%, 22 pazienti su 623) che nel gruppo con placebo (6,7%, 42 pazienti su 624), il che corrisponde a una riduzione del 48% della mortalità complessiva nei primi 12 mesi (HR 0,52 [IC al 95%: 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank test).

Assorbimento

La somministrazione di Esbriet insieme al cibo porta a una forte riduzione della C_max (del 50%) e a un impatto minore sull'AUC rispetto all'assunzione a digiuno. La somministrazione orale di una dose singola da 801 mg a volontari adulti di mezza età (50-66 anni) in buona salute dopo l'assunzione di cibo ha rallentato la velocità di assorbimento di pirfenidone, mentre l'AUC dopo l'assunzione di cibo è risultata pari a circa l'80-85% dell'AUC misurata a digiuno.

La bioequivalenza è stata dimostrata a digiuno confrontando la compressa da 801 mg con 3 capsule da 267 mg ciascuna. Con l'assunzione a stomaco pieno la compressa da 801 mg ha soddisfatto i criteri di bioequivalenza in base alle misurazioni dell'AUC in confronto alle capsule, mentre gli intervalli di confidenza al 90% per la C_max (108,26-125,60%) hanno leggermente superato l'estremo superiore del limite standard di bioequivalenza (80-125%). Gli effetti del cibo sull'esposizione a pirfenidone sono risultati equivalenti tra la formulazione in compresse e quella in capsule.

Si è riscontrata un'incidenza più bassa di effetti indesiderati (nausea e capogiro) nei soggetti che hanno assunto il medicamento a stomaco pieno rispetto a quelli del gruppo a digiuno. Si raccomanda pertanto di assumere Esbriet insieme al cibo per ridurre l'incidenza di nausea e capogiro.

La biodisponibilità assoluta di pirfenidone nell'uomo non è stata determinata.

Distribuzione

Pirfenidone è legato nell'uomo alle proteine plasmatiche, soprattutto all'albumina del siero. L'entità complessiva di tale legame alle concentrazioni osservate negli studi clinici (1-100 μg/ml) è risultata compresa tra il 50% e il 58% in media. Con la somministrazione orale, il volume di distribuzione medio apparente allo stato stazionario è pari a circa 70 l, il che indica che la distribuzione di pirfenidone nei tessuti è contenuta.

Metabolismo

Studi in vitro sul metabolismo con microsomi epatici dimostrano che pirfenidone viene metabolizzato prevalentemente mediante il CYP1A2 e in piccola parte anche mediante altri isoenzimi del CYP, come il CYP2C9, il CYP2C19, il CYP2D6 e il CYP2E1. Nell'ambito di studi in vitro e in vivo non si è apprezzata sinora alcuna attività per il metabolita principale (5-carbossi-pirfenidone), neppure a concentrazioni o dosi considerevolmente più elevate di quelle che per lo stesso pirfenidone sono associate ad attività.

Eliminazione

La clearance orale di pirfenidone sembra essere legata a un debole grado di saturabilità. In uno studio per la determinazione del dosaggio con dosi multiple a soggetti adulti anziani in buona salute, che hanno ricevuto dosi comprese tra 267 mg e 1335 mg 3 volte al giorno, la clearance media è diminuita del 25% circa al di sopra di una dose di 801 mg 3 volte al giorno. Dopo la somministrazione di una dose singola di pirfenidone a soggetti adulti anziani in buona salute l'emivita di eliminazione terminale apparente è risultata pari a 2,4 ore in media. L'80% circa di una dose di pirfenidone somministrata per via orale viene eliminato con le urine nel giro di 24 ore. Pirfenidone viene eliminato per gran parte sotto forma del suo metabolita 5-carbossi-pirfenidone (>95% della quantità recuperata), una porzione di pirfenidone inferiore all'1% viene eliminata con le urine in forma non modificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di pirfenidone e del metabolita 5-carbossi-pirfenidone nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (classe Child-Pugh B) è stata messa a confronto con quella di soggetti con funzionalità epatica normale. I risultati hanno dimostrato che nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica si assiste in media a un aumento del 60% dell'esposizione a pirfenidone in seguito alla somministrazione di una dose singola da 801 mg di pirfenidone (3 capsule da 267 mg). Pirfenidone va impiegato con prudenza in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata. Nei pazienti vanno inoltre monitorati accuratamente gli eventuali segni di effetti tossici, specialmente se questi assumono contemporaneamente un inibitore noto del CYP1A2 (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

In confronto a soggetti con funzionalità renale nella norma, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti per quanto riguarda la farmacocinetica di pirfenidone nei soggetti con insufficienza renale da lieve a moderata. Il composto precursore viene metabolizzato prevalentemente a 5-carbossi-pirfenidone. L'AUC_0-∞ di 5-carbossi-pirfenidone è risultata significativamente più alta nei gruppi con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave (rispettivamente p=0,009 e p<0,0001) che nel gruppo con funzionalità renale nella norma. L'accumulo previsto per il metabolita allo stato stazionario è insignificante dal punto di vista farmacodinamico, poiché l'emivita di eliminazione terminale in queste persone è pari solo a 1-2 ore.

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e del potenziale cancerogeno, i dati preclinici non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Genotossicità

Pirfenidone non ha mostrato segni di attività mutagena o genotossica in una batteria di test standard e non è risultato mutageno se testato con esposizione a luce UV. Pirfenidone è risultato positivo a un test di foto-clastogenicità effettuato in cellule polmonari di criceto cinese se testato con esposizione a luce UV.

Cancerogenicità

In studi di tossicità con somministrazione ripetuta è stato osservato un aumento di peso del fegato in topi, ratti e cani, spesso accompagnato da ipertrofia epatica centrolobulare. Questi effetti sono reversibili con la sospensione del trattamento. In studi di cancerogenicità su ratti e topi si è assistito a un'incidenza più elevata di tumori del fegato. Questi referti a livello epatico sono riconducibili a un'induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto che non è stato osservato nei pazienti sotto trattamento con Esbriet. Questi referti sono considerati non rilevanti per l'uomo.

Nei ratti di sesso femminile, cui sono stati somministrati 1500 mg/kg/giorno, cioè 37 volte la dose umana di 2403 mg/giorno, si è assistito a un aumento significativo dei tumori dell'utero. I risultati di studi sul meccanismo dimostrano che la comparsa di tumori dell'utero è probabilmente correlata con uno squilibrio cronico degli ormoni sessuali mediato dalla dopamina, in cui entra in gioco un meccanismo endocrino specie-specifico assente nell'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Compromissione della fertilità

Negli animali, pirfenidone e/o i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare e possono accumularsi nel liquido amniotico. A dosi elevate (≥450 mg/kg/giorno) si sono prodotti prolungamento del periodo estrale e un'incidenza più alta di cicli irregolari nei ratti. La somministrazione di dosi elevate (≥1000 mg/kg/giorno) nei ratti è risultata in un prolungamento della durata della gravidanza e in una riduzione della vitalità dei feti.

Teratogenicità

Studi di tossicità per la riproduzione non hanno evidenziato effetti indesiderati sulla fertilità maschile e femminile o sullo sviluppo post-natale della progenie nei ratti e non vi sono stati neppure indizi di teratogenicità nei ratti (1000 mg/kg/giorno) o nei conigli (300 mg/kg/giorno).

Secrezione nel latte

Studi su ratti in fase di allattamento dimostrano che pirfenidone e/o i suoi metaboliti passano nel latte e vi si possono accumulare.

Altri dati

Fototossicità e irritazione

Fototossicità e irritazione sono state osservate nel porcellino d'India dopo somministrazione orale di pirfenidone ed esposizione a luce UVA/UVB. Il grado di severità delle lesioni fototossiche è stato ridotto al minimo con l'applicazione di una protezione solare.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Si deve minimizzare il rilascio di prodotti farmaceutici nell'ambiente. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico e va evitato anche lo smaltimento con i rifiuti domestici. Si devono usare i sistemi di raccolta appositi, ove presenti.

66422 (Swissmedic).

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Agosto 2022.